Anidulafungina

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ANIDULAFUNGINA

Composizione:

Principio attivo: anidulafungina;

1 flaconcino contiene anidulafungina 100 mg;

Eccipienti: fruttosio, mannitolo (E 421), polisorbato 80, acido lattico,
acido cloridrico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: massa porosa o polvere di colore bianco o quasi bianco.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antifungini per uso sistemico.
Codice ATC J02A X06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Anidulafungina è un echinocandina semisintetica, un lipopeptide prodotto mediante fermentazione dei derivati di Aspergillus nidulans. L'anidulafungina inibisce selettivamente la β-(1,3)-D-glucano sintetasi, un enzima fondamentale nella parete cellulare fungina, assente nelle cellule dei mammiferi. Questo porta ad un'alterazione nella sintesi del β-(1,3)-D-glucano, componente chiave della parete cellulare fungina. L'anidulafungina esercita attività fungicida nei confronti di diversi ceppi del genere Candida e attività nei confronti delle aree di crescita attiva delle ife di Aspergillus fumigatus.

Attività in vitro

L'anidulafungina ha dimostrato attività in vitro nei confronti di C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei e C. tropicalis. L'importanza clinica di questi dati è descritta più avanti («Efficacia clinica e sicurezza»). I ceppi con mutazioni nelle regioni «hot spot» del gene bersaglio non hanno risposto alla terapia o sono stati classificati come infezioni resistenti. Nella maggior parte dei casi clinici è stato utilizzato caspofungina. Tuttavia, negli studi sugli animali, tali mutazioni conferiscono resistenza crociata a tutti e tre gli echinocandini; pertanto, tali ceppi sono classificati come resistenti agli echinocandini, in attesa di ulteriori dati clinici specifici sull'anidulafungina.

L'attività in vitro dell'anidulafungina nei confronti dei diversi ceppi di Candida non è uniforme. In particolare, le concentrazioni inibitorie minime (CIM) dell'anidulafungina nei confronti di C. parapsilosis sono più elevate rispetto ad altri ceppi di Candida. Il Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST) ha stabilito una metodologia standardizzata per la determinazione della sensibilità dei ceppi di Candida all'anidulafungina, nonché i corrispondenti valori soglia di riferimento.

Concentrazioni soglia stabilite da EUCAST

Attività in vivo.

Dopo somministrazione parenterale, l'anidulafungina si è dimostrata efficace nei confronti dei funghi del genere Candida, come mostrato in modelli di topi e conigli immunocompetenti e immunocompromessi. L'utilizzo dell'anidulafungina ha aumentato la sopravvivenza negli animali e ridotto il carico degli organi da Candida rilevato tra le 24 e le 96 ore successive all'ultima somministrazione del farmaco.

Efficacia e sicurezza clinica.

Candidemia e altre forme di candidiasi invasiva.

L'efficacia e la sicurezza dell'anidulafungina sono stati valutati in uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di Fase 3, condotto su pazienti senza neutropenia primaria affetti da candidemia, e su un numero limitato di pazienti con candidiasi di tessuti profondi o con infezione associata a formazione di ascessi. Sono stati esclusi dallo studio pazienti con endocardite da Candida, osteomielite o meningite, nonché coloro i cui casi erano causati da C. krusei. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere o anidulafungina (dose di carico endovenosa di 200 mg seguita da 100 mg endovena una volta al giorno) oppure fluconazolo (dose di carico endovenosa di 800 mg seguita da 400 mg endovena una volta al giorno), e stratificati in base al punteggio APACHE II (≤ 20 e > 20) e alla presenza o assenza di neutropenia. Il trattamento è stato somministrato per almeno 14 giorni e fino a un massimo di 42 giorni. Ai pazienti di entrambi i gruppi dello studio è stato consentito passare alla somministrazione orale di fluconazolo dopo almeno 10 giorni di terapia endovenosa, a condizione che fossero in grado di tollerare la terapia orale, non avessero febbre da almeno 24 ore e gli ultimi emocolture fossero risultati negativi per Candida.

I pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio ed erano risultati positivi per Candida in colture provenienti da siti normalmente sterili prima dell'inizio dello studio sono stati inclusi nella popolazione modificata in studio, che comprendeva tutti i pazienti che avevano ricevuto il trattamento (popolazione MITT). Nell'analisi primaria di efficacia, che valutava la risposta completa nella popolazione MITT al termine della terapia endovenosa, l'anidulafungina è stata confrontata con il fluconazolo mediante un predefinito confronto statistico a due fasi (inizialmente con approccio di non inferiorità, seguito da approccio di superiorità). Una risposta completa di successo doveva includere miglioramento clinico ed eradicazione del patogeno micotico. Il follow-up dei pazienti è stato effettuato per

6 settimane dopo il completamento di tutta la terapia. 256 pazienti di età compresa tra 16 e 91 anni sono stati randomizzati al trattamento e hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Il ceppo più comune isolato al basale è risultato essere

C. albicans (63,8% nel gruppo anidulafungina e 59,3% nel gruppo fluconazolo). Altri ceppi meno comuni includevano C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%), con 20, 13 e 15 ceppi rispettivamente di questi ultimi tre nel gruppo anidulafungina. La maggior parte dei pazienti aveva un punteggio APACHE II ≤ 20 e vi era un numero molto ridotto di pazienti con neutropenia.

I dati sull'efficacia, sia per l'intera popolazione che per diverse sottopopolazioni, sono riportati nella

Tabella 1.

Risposta completa di successo nella popolazione MITT: endpoint primari e secondari

Tabella 1

a Calcolo: anidulafungina meno fluconazolo.

b Con o senza candidemia concomitante.

c Intraperitoneale.

d Dati presentati per pazienti con singolo patogeno al basale.

e Intervalli di confidenza al 98,3 %, successivamente corretti per confronti multipli di punti temporali secondari.

La mortalità in entrambi i gruppi (anidulafungina e fluconazolo) è riportata nella tabella 2 di seguito:

Mortalità

Tabella 2

Dati aggiuntivi nei pazienti con neutropenia

L'efficacia di Anidulafungina (somministrata come dose di carico endovenosa da 200 mg seguita da 100 mg del farmaco una volta al giorno per via endovenosa) in pazienti adulti con neutropenia (definita secondo i criteri: numero assoluto di neutrofili ≤ 500 cellule/mm³, leucociti ≤ 500 cellule/mm³ oppure il paziente classificato dallo sperimentatore come neutropenico al basale) e candidiasi invasiva microbiologicamente documentata è stata valutata mediante analisi dei dati combinati di 5 studi prospettici (uno studio comparativo versus caspofungina e quattro studi aperti non comparativi). La terapia nei pazienti è durata almeno 14 giorni. Il passaggio ad una terapia orale con azoli era consentito nei pazienti clinicamente stabili dopo un trattamento con anidulafungina della durata di almeno 5-10 giorni. In totale, 46 pazienti sono stati inclusi in questa analisi. La maggior parte dei pazienti presentava soltanto candidemia (84,8 %; 39/46). I patogeni più comuni isolati al basale sono risultati essere C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) e C. glabrata (15,2 %; 7/46). Una risposta completa e soddisfacente al termine della terapia endovenosa (endpoint primario) è stata osservata nel 26/46 (56,5 %) dei casi, e al termine di tutta la terapia nel 24/46 (52,2 %). La mortalità per tutte le cause al termine dello studio (visita di follow-up alla settimana 6) è stata del 21/46 (45,7 %).

L'efficacia di Anidulafungina in pazienti adulti con neutropenia (definita come numero assoluto di neutrofili ≤ 500 cellule/mm³ al basale) e candidiasi invasiva è stata valutata in uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato. I pazienti eleggibili hanno ricevuto o Anidulafungina (dose di carico endovenosa da 200 mg seguita da 100 mg del farmaco una volta al giorno per via endovenosa) oppure Caspofungina (dose di carico endovenosa da 70 mg seguita da 50 mg del farmaco una volta al giorno per via endovenosa) (randomizzazione 2:1). La terapia nei pazienti è durata almeno 14 giorni. Il passaggio a una terapia orale con azoli era consentito nei pazienti clinicamente stabili dopo un trattamento con il farmaco in studio della durata di almeno 10 giorni. In totale, 14 pazienti con neutropenia e candidiasi invasiva microbiologicamente documentata (popolazione MITT) sono stati inclusi nello studio (11 nel gruppo anidulafungina e 3 nel gruppo caspofungina). La maggior parte dei pazienti presentava soltanto candidemia. I patogeni più comuni isolati al basale sono stati C. tropicalis (4 anidulafungina, 0 caspofungina), C. parapsilosis (2 anidulafungina, 1 caspofungina), C. krusei (2 anidulafungina, 1 caspofungina) e C. ciferrii (2 anidulafungina, 0 caspofungina). Una risposta completa e soddisfacente al termine della terapia endovenosa (endpoint primario) è stata osservata nel 8/11 (72,7 %) dei casi con anidulafungina e nel 3/3 (100,0 %) con caspofungina (differenza -27,3; IC 95% -80,9; 40,3); una risposta completa e soddisfacente al termine di tutta la terapia è stata osservata nel 8/11 (72,7 %) con anidulafungina e nel 3/3 (100,0 %) con caspofungina (differenza -27,3; IC 95% -80,9; 40,3). La mortalità per tutte le cause alla visita di follow-up alla settimana 6 è stata del 4/11 (36,4 %) con anidulafungina e del 2/3 (66,7 %) con caspofungina.

I pazienti con candidiasi invasiva microbiologicamente documentata sono stati identificati nell’analisi combinata di dati di quattro studi prospettici aperti non comparativi con disegno identico. L’efficacia di Anidulafungina (somministrata come dose di carico endovenosa da 200 mg seguita da 100 mg del farmaco una volta al giorno per via endovenosa) è stata valutata in 35 pazienti adulti con neutropenia, definita in 22 pazienti secondo i criteri: numero assoluto di neutrofili ≤ 500 cellule/mm³ oppure leucociti ≤ 500 cellule/mm³, mentre 13 pazienti sono stati classificati dallo sperimentatore come neutropenici al basale. La terapia in tutti i pazienti è durata almeno 14 giorni. Il passaggio a una terapia orale con azoli era consentito nei pazienti clinicamente stabili dopo un trattamento con anidulafungina della durata di almeno 5-10 giorni. La maggior parte dei pazienti presentava soltanto candidemia (85,7 %). I patogeni più comuni isolati al basale sono stati C. tropicalis (12 pazienti), C. albicans (7 pazienti), C. glabrata (7 pazienti), C. krusei (7 pazienti) e C. parapsilosis (6 pazienti). Una risposta completa e soddisfacente al termine della terapia endovenosa (endpoint primario) è stata osservata nel 18/35 (51,4 %) dei casi, e al termine di tutta la terapia nel 16/35 (45,7 %). La mortalità per tutte le cause al giorno 28 è stata del 10/35 (28,6 %). Una risposta completa e soddisfacente al termine della terapia endovenosa e al termine di tutta la terapia è stata osservata con la stessa frequenza di 7/13 (53,8 %) nei 13 pazienti con neutropenia classificati dallo sperimentatore al basale.

Dati aggiuntivi nei pazienti con infezioni dei tessuti profondi

L'efficacia di Anidulafungina (somministrata come dose di carico endovenosa da 200 mg seguita da 100 mg del farmaco una volta al giorno per via endovenosa) in pazienti adulti con candidiasi dei tessuti profondi microbiologicamente documentata è stata valutata nell’analisi combinata di dati di cinque studi prospettici (uno studio comparativo e quattro studi aperti). La terapia nei pazienti è durata almeno 14 giorni. In quattro studi aperti, il passaggio a una terapia orale con azoli era consentito dopo un trattamento con anidulafungina della durata di almeno 5-10 giorni. In totale, 129 pazienti sono stati inclusi in questa analisi. Ventuno di questi (16,3 %) avevano una candidemia concomitante. Il punteggio medio della scala APACHE II era di 14,9 (range: 2-44). Le localizzazioni più comuni dell’infezione includevano la cavità addominale (54,3 %; 70 su 129), il tratto epatobiliare (7,0 %; 9 su 129), la cavità pleurica (5,4 %; 7 su 129) e il rene (3,1 %; 4 su 129). I patogeni più comuni isolati al basale dal sito nell’area dei tessuti profondi sono risultati essere C. albicans (64,3 %; 83 su 129), C. glabrata (31,0 %; 40 su 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 su 129) e C. krusei (5,4 %; 7 su 129). I dati relativi alla risposta completa e soddisfacente al termine della terapia endovenosa (endpoint primario) e al termine di tutta la terapia, nonché alla mortalità per tutte le cause alla visita di follow-up alla settimana 6 sono riportati nella Tabella 3.

Frequenza di risposta completa e soddisfacente e mortalità per tutte le cause nei pazienti con candidiasi dei tessuti profondi – analisi combinata

Tabella 3

Farmacocinetica.

Proprietà farmacocinetiche generali.

La farmacocinetica dell’anidulafungina è stata descritta in volontari sani, in sottogruppi speciali e in pazienti trattati con anidulafungina. È stata osservata una bassa variabilità intersoggetto nell’esposizione sistemica al farmaco (il coefficiente di variazione era di circa il 25%). La condizione di equilibrio è stata raggiunta entro il primo giorno dopo la somministrazione della dose di carico (dose di mantenimento doppia).

Distribuzione.

La farmacocinetica dell’anidulafungina è caratterizzata da un breve emivita (0,5–1 ora) e da un volume di distribuzione di 30–50 litri, simile al volume totale dei liquidi corporei. L’anidulafungina si lega in larga misura (> 99%) alle proteine plasmatiche umane. Non sono stati condotti studi specifici sulla distribuzione dell’anidulafungina nei tessuti umani. Pertanto, attualmente non vi è informazione riguardo al passaggio dell’anidulafungina nel liquido cerebrospinale e/o attraverso la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione.

Non è stato osservato alcun metabolismo epatico dell’anidulafungina. L’anidulafungina non è un substrato, induttore o inibitore clinicamente significativo degli isoenzimi del citocromo P450. È improbabile che l’anidulafungina eserciti un effetto clinicamente significativo sul metabolismo di farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450.

A temperature e valori di pH fisiologici, l’anidulafungina subisce una lenta degradazione chimica in un composto peptidico ad anello aperto, privo di attività antifungina. L’emivita dell’anidulafungina in vitro in condizioni fisiologiche è di circa 24 ore. In vivo, il composto ad anello aperto si trasforma successivamente in prodotti peptidici di degradazione ed è eliminato principalmente attraverso l’escrezione biliare.

Eliminazione.

La clearance dell’anidulafungina è di circa 1 l/ora. La fase principale dell’emivita di eliminazione dell’anidulafungina è di circa 24 ore, corrispondente alla maggior parte del profilo «concentrazione plasmatica del farmaco-tempo», mentre la fase terminale dell’emivita è di 40–50 ore, corrispondente alla fase terminale di eliminazione di questo profilo.

In uno studio clinico con somministrazione singola a soggetti sani, è stata somministrata anidulafungina marcata con isotopo radioattivo (14C) (~ 88 mg). Circa il 30% della dose radioattiva somministrata è stata eliminata con le feci dopo oltre 9 giorni, di cui meno del 10% come farmaco inalterato. Meno dell’1% della dose radioattiva somministrata è stata eliminata con le urine, indicando una clearance renale trascurabile. Entro 6 giorni dalla somministrazione, le concentrazioni di anidulafungina sono scese al di sotto del limite inferiore della quantificazione. Otto settimane dopo la somministrazione, è stata rilevata una quantità trascurabile di composti radioattivi nel sangue, nelle urine e nelle feci.

Linearità.

L’anidulafungina presenta una farmacocinetica lineare in un ampio intervallo di dosi (15–130 mg) quando somministrata una volta al giorno.

Popolazioni particolari.

Pazienti con infezioni fungine.

La farmacocinetica dell’anidulafungina nei pazienti con infezioni fungine è simile a quella osservata in soggetti sani, in base ai risultati degli analisi farmacocinetiche di popolazione. Con una dose giornaliera di 200/100 mg e una velocità di infusione di 1,1 mg/min, le concentrazioni massime (Cmax) e minime (Cmin) all’equilibrio possono essere rispettivamente di circa 7 e 3 mg/l, con un valore medio dell’AUC all’equilibrio di circa 110 mg·h/l.

Peso corporeo.

Le variazioni della farmacocinetica correlate al peso corporeo hanno avuto un impatto clinico trascurabile.

Sesso.

Le concentrazioni plasmatiche di anidulafungina in uomini e donne sani sono state simili. Negli studi con dosi ripetute nei pazienti, la clearance del farmaco negli uomini è risultata leggermente più rapida.

Pazienti anziani.

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che il valore medio della clearance differiva leggermente nel gruppo di pazienti anziani (pazienti di età ≥ 65 anni; mediana della clearance di 1,07 l/ora) rispetto al gruppo più giovane (pazienti di età < 65 anni; mediana della clearance di 1,22 l/ora), ma l’intervallo dei valori di clearance nei due gruppi era simile.

Appartenenza etnica.

La farmacocinetica dell’anidulafungina è risultata simile nei soggetti di razza caucasica, afroamericani, asiatici e ispanici.

Pazienti HIV-positivi.

Indipendentemente dall’uso concomitante di terapia antiretrovirale, non è necessaria alcuna correzione della dose di anidulafungina nei pazienti HIV-positivi senza neutropenia.

Insufficienza epatica.

L’anidulafungina non è metabolizzata nel fegato. La farmacocinetica dell’anidulafungina è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica di classe A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh. Le concentrazioni di anidulafungina nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza epatica non sono aumentate. Sebbene nei pazienti con insufficienza epatica di classe C secondo Child-Pugh sia stata osservata una leggera riduzione dell’AUC, tale riduzione rientrava nell’intervallo dei livelli di AUC ottenuti nei soggetti sani.

Insufficienza renale.

L’anidulafungina ha una clearance renale trascurabile (< 1%). In uno studio clinico condotto su pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave o con insufficienza renale allo stadio terminale (pazienti in dialisi), la farmacocinetica dell’anidulafungina in questi pazienti è risultata simile a quella osservata in soggetti con funzionalità renale normale. L’anidulafungina non è dializzabile e può essere somministrata indipendentemente dal momento dell’emodialisi.

Pediatria.

La farmacocinetica dell’anidulafungina dopo almeno 5 dosi giornaliere è stata studiata in 24 pazienti immunocompromessi di età pediatrica (2–11 anni) e adolescenziale (12–17 anni) con neutropenia. Lo stato di equilibrio veniva raggiunto già dal primo giorno dopo la dose di carico (doppia rispetto alla dose di mantenimento), e i parametri di equilibrio Cmax e AUCss aumentavano proporzionalmente alla dose. I livelli di esposizione sistemica dopo somministrazione di dosi di mantenimento giornaliere di 0,75 e 1,5 mg/kg/giorno in questa popolazione erano paragonabili a quelli osservati negli adulti dopo dosi di 50 e 100 mg/giorno rispettivamente. Entrambi gli schemi terapeutici sono stati ben tollerati da questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Candidosi invasiva in adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipersensibilità ad altri medicinali della classe degli echinocandini.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Anidulafungina non è una sostanza clinicamente significativa, né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Va tuttavia precisato che gli studi in vitro non escludono completamente possibili interazioni in condizioni in vivo.

Sono stati condotti studi sull'interazione tra anidulafungina e altri medicinali che possono essere somministrati contemporaneamente. Quando anidulafungina viene somministrata contemporaneamente a ciclosporina, voriconazolo o tacrolimus, non è raccomandata alcuna correzione della dose di questi medicinali; quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente ad anfotericina B o rifampicina, non è necessaria alcuna correzione della dose di anidulafungina.

Popolazione pediatrica.

Gli studi sull'interazione tra medicinali sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche d'uso.

L'uso del farmaco Anidulafungina in pazienti con Candida endocarditis, osteomielite o meningite non è stato studiato.

L'efficacia del farmaco è stata valutata solo in un numero limitato di pazienti con neutropenia (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Effetto sul fegato.

Negli individui sani e nei pazienti trattati con anidulafungina sono stati osservati aumenti dei livelli degli enzimi epatici. In alcuni pazienti con gravi malattie di base, che ricevevano contemporaneamente anidulafungina e numerosi farmaci, sono stati osservati disturbi epatici clinicamente significativi. Sono stati riportati casi isolati di disfunzione epatica, epatite o insufficienza epatica. I pazienti nei quali durante il trattamento con anidulafungina si verifica un aumento dei livelli degli enzimi epatici devono essere monitorati attentamente per individuare tempestivamente segni di peggioramento della funzionalità epatica e per valutare il rapporto rischio/beneficio del proseguimento della terapia con anidulafungina.

Reazioni anafilattiche.

Durante l'uso di anidulafungina sono state riportate reazioni anafilattiche, compreso lo shock. In caso di comparsa di tali reazioni, l'anidulafungina deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento appropriato.

Reazioni correlate all'infusione del farmaco.

Durante l'uso di anidulafungina sono state osservate reazioni avverse correlate all'infusione del farmaco, che includevano eruzioni cutanee, orticaria, arrossamento patologico, prurito, dispnea, broncospasmo e ipotensione. Le reazioni avverse correlate all'infusione del farmaco sono poco comuni se la velocità di infusione non supera 1,1 mg/min.

Negli studi preclinici è stata osservata un'intensificazione delle reazioni correlate all'infusione del farmaco quando l'anidulafungina è stata somministrata contemporaneamente agli anestetici. L'importanza clinica di questo fenomeno è sconosciuta. Tuttavia, si deve prestare cautela quando si somministra anidulafungina contemporaneamente a farmaci anestetici.

Contenuto di fruttosio.

Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rara intolleranza ereditaria al fruttosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Anidulafungina non deve essere somministrata durante la gravidanza.

Non è noto se l'anidulafungina passi nel latte materno umano. La decisione di continuare o interrompere l'allattamento al seno o il trattamento con anidulafungina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il neonato o il beneficio del trattamento con anidulafungina per la madre.

Capacità di influire sulla velocità delle reazioni nel guidare autoveicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari; tuttavia, si deve tenere in considerazione l'informazione riportata nella sezione «Effetti indesiderati».

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con Anidulafungina deve essere effettuato da un medico esperto nella gestione delle infezioni fungine invasive. Prima dell'inizio della terapia devono essere prelevati campioni per l'isolamento della coltura fungina. La terapia può essere iniziata prima di ottenere i risultati di tali analisi e, successivamente, può essere adeguatamente modificata in base ai risultati ottenuti.

Anidulosi invasiva negli adulti

Iniziare il trattamento con una dose di carico singola nel primo giorno di 200 mg, seguita da una dose giornaliera di 100 mg del farmaco.

La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica del paziente alla terapia. In generale, la terapia antifungina deve essere proseguita per almeno 14 giorni dopo il riscontro di risultati di laboratorio che confermino l'assenza di funghi.

Durata del trattamento

I dati disponibili sull'uso del farmaco per oltre 35 giorni con una dose di 100 mg sono insufficienti.

Modalità di somministrazione Anidulafungina deve essere somministrata per via endovenosa in infusione. Il farmaco non deve essere somministrato come iniezione bolus.

Anidulafungina deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili fino a una concentrazione di 3,33 mg/ml e successivamente diluita fino a una concentrazione di 0,77 mg/ml. Le istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima della somministrazione sono descritte nella sezione «Preparazione del farmaco per la somministrazione».

Preparazione del farmaco per la somministrazione Anidulafungina deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili e successivamente diluita ESCLUSIVAMENTE con soluzione fisiologica al 0,9 % (9 mg/ml) di cloruro di sodio per infusione oppure con soluzione al 5 % (50 mg/ml) di glucosio per infusione. La compatibilità della soluzione ricostituita di Anidulafungina con altre soluzioni per uso endovenoso e con altri medicinali somministrati per infusione endovenosa, oltre alla soluzione di cloruro di sodio al 9 mg/ml (0,9 %) per infusione o alla soluzione di glucosio al 5 mg/ml (5 %) per infusione, non è stata studiata.

Ricostituzione

Il contenuto di ciascuna fiala deve essere ricostituito in condizioni asettiche con 30 ml di acqua per preparazioni iniettabili, al fine di ottenere una concentrazione di 3,33 mg/ml. Il tempo di ricostituzione può richiedere fino a 5 minuti. Se dopo ulteriore diluizione si osservano particelle visibili o un cambiamento di colore della soluzione, questa non deve essere utilizzata.

Diluizione e infusione

Il contenuto della fiala con la soluzione ricostituita deve essere trasferito in condizioni asettiche in un contenitore per infusioni endovenose contenente soluzione di cloruro di sodio al 9 mg/ml (0,9 %) oppure soluzione di glucosio al 50 mg/ml (5 %) per infusione, al fine di ottenere una concentrazione di anidulafungina pari a 0,77 mg/ml. Nella tabella seguente sono indicati i volumi necessari per ciascuna dose.

Requisiti di diluizione per la somministrazione del farmaco Anidulafungina

A Oppure 9 mg/ml (0,9 %) di sodio cloruro per infusione, oppure 50 mg/ml (5 %) di glucosio per infusione.

B Concentrazione della soluzione per infusione 0,77 mg/ml.

La velocità raccomandata di infusione non deve superare 1,1 mg/min, corrispondente a 1,4 ml/min per la soluzione ricostituita e diluita, come indicato nelle istruzioni. Reazioni correlate all'infusione di anidulafungina si verificano raramente se la velocità di somministrazione non supera 1,1 mg/min.

Prima dell'uso, i medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati attentamente ogni volta che possibile al fine di individuare particelle solide visibili e variazioni di colore. Se si osservano particelle solide o variazioni di colore, la soluzione non deve essere utilizzata.

Eventuali scarti del medicinale o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Pazienti con compromissione renale ed epatica.

Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave, nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale, compresi i pazienti in dialisi. Anidulafungina può essere somministrata indipendentemente dal momento dell'emodialisi.

Altre popolazioni speciali.

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti adulti in base al sesso, al peso corporeo, all'etnia, alla presenza di infezione da HIV o all'età avanzata.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia di anidulafungina nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Farmacocinetica», ma non è possibile fornire raccomandazioni relative alla posologia.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi reazioni avverse descritte nella sezione «Reazioni avverse».

Durante gli studi clinici è stato riportato un caso di somministrazione accidentale di una dose di carico singola di anidulafungina da 400 mg. In tale caso non sono stati riportati effetti avversi clinicamente rilevanti. In uno studio condotto su 10 volontari sani ai quali è stata somministrata una dose di carico singola da 260 mg di anidulafungina seguita da 130 mg di anidulafungina al giorno, non è stata riscontrata tossicità tale da richiedere un limite alla dose. In tre pazienti su dieci è stato osservato un aumento asintomatico dei livelli delle transaminasi (fino a ≤ 3 volte il limite superiore della norma), che si è risolto spontaneamente. Come in ogni caso di sovradosaggio, devono essere adottate le misure terapeutiche generali, da attuare se necessario.

Anidulafungina non è dializzabile.

Effetti indesiderati.

1565 pazienti negli studi clinici hanno ricevuto anidulafungina per via endovenosa in modo singolo o ripetuto: 1308 pazienti negli studi di fase 2/3 (923 pazienti con candidemia/candidosi invasiva, 355 pazienti con candidosi orale/esofagea, 30 pazienti con aspergillosi invasiva) e 257 pazienti nello studio di fase 1.

Il profilo di sicurezza dell'anidulafungina si basa sui dati ottenuti da 840 pazienti con candidemia/candidosi invasiva che hanno assunto il medicinale alle dosi raccomandate di 100 mg al giorno in 9 studi. Inizialmente, in tre studi (uno in confronto con fluconazolo, due non comparativi) sono stati valutati 204 pazienti; la durata media di somministrazione endovenosa del medicinale per questi pazienti è stata di 13,5 giorni (intervallo: 1-38 giorni), e 119 pazienti hanno ricevuto anidulafungina per ≥ 14 giorni. In sei ulteriori studi (due in confronto con caspofungina e quattro non comparativi) sono stati valutati 636 pazienti, compresi 53 pazienti con neutropenia e 131 pazienti con infezione dei tessuti profondi; la durata media di somministrazione endovenosa del medicinale nei pazienti con neutropenia e nei pazienti con infezione dei tessuti profondi in questi studi è stata rispettivamente di 10,0 giorni (intervallo: 1-42 giorni) e 14,0 giorni (intervallo: 1-42 giorni). Gli effetti indesiderati erano generalmente da lievi a moderati e raramente portavano all'interruzione del trattamento. Gli effetti indesiderati legati all'infusione osservati negli studi clinici durante l'uso di anidulafungina sono riportati di seguito, inclusi arrossamento patologico, vampate, prurito, eruzioni cutanee e orticaria.

Tutti gli effetti indesiderati (MedDRA) che si sono verificati in 840 soggetti in seguito all'assunzione di anidulafungina alla dose di 100 mg sono elencati di seguito.

Classificazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal sistema emolinfopoietico. Non comune: coagulopatia.

Dal sistema immunitario. Frequenza non nota: shock anafilattico, reazione anafilattica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipokaliemia; comune: iperglicemia.

Dal sistema nervoso. Comune: convulsioni, cefalea.

Disturbi vascolari. Comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa; non comune: arrossamento patologico, vampate.

Dal tratto respiratorio, organi toracici e mediastino. Comune: broncospasmo, dispnea.

Dal tratto gastrointestinale. Molto comune: diarrea, nausea; comune: vomito; non comune: dolore addominale superiore.

Dal sistema epatobiliare. Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di bilirubina nel sangue, colestasi; non comune: aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi.

Da cute e tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea, prurito; non comune: orticaria.

Da rene e sistema urinario. Comune: aumento della creatinina nel sangue.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione. Non comune: dolore nel sito di somministrazione del farmaco.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati è importante. Permette di monitorare costantemente il rapporto rischio/beneficio associato all'uso del medicinale. Si raccomanda ai professionisti della salute di segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto.

Periodo di validità. 36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale in frigorifero (2-8 °C).

È consentito un cambiamento di temperatura fino a 25 °C per un massimo di 96 ore; dopo un cambiamento delle condizioni di temperatura di conservazione, la polvere può essere riportata in frigorifero.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Soluzione ricostituita.

La soluzione ricostituita può essere conservata a una temperatura non superiore a 25 °C per 24 ore.

Soluzione pronta per infusione.

La soluzione pronta per infusione può essere conservata a una temperatura fino a 25 °C per 48 ore oppure congelata per 72 ore.

Incompatibilità. L'anidulafungina non deve essere mescolata con altri medicinali o soluzioni, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezione.

1 flaconcino con polvere in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

TOO «Farmideja», Lettonia/Limited Liability Company «PHARMIDEA», Latvia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Latvia.