Анасома

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АНАСОМА (ANASOMA)

Состав:

действующее вещество: анастрозол (anastrozole);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1 мг анастрозола;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; натрия крахмалгликолят; повидон К-30; спирт изопропиловый; магния стеарат; пленочная оболочка Опадрай белый 03B58625: (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол); вода очищенная.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые, белого цвета, с гравировкой «А1» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и сходные средства. Ингибиторы ароматазы. Код АТХ L02BG03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Анастрозол является мощным высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы. У женщин в постменопаузе эстрадиол в основном образуется путем превращения в периферических тканях андростендиона в эстрон с помощью ферментного комплекса ароматазы. Эстрон далее превращается в эстрадиол. Было показано, что снижение уровня циркулирующего эстрадиола обеспечивает терапевтический эффект у женщин с раком молочной железы. У женщин в постменопаузе прием анастрозола в суточной дозе 1 мг приводил к снижению уровня эстрадиола более чем на 80 %, что было подтверждено с помощью высокочувствительного теста.

Анастрозол не обладает прогестагенной, андрогенной или эстрогенной активностью.

Анастрозол в суточных дозах до 10 мг не влиял на секрецию кортизола и альдостерона, измеренную до и после стандартного теста со стимуляцией адренокортикотропного гормона (АКТГ). Следовательно, необходимость в заместительном введении кортикостероидов отсутствует.

Клиническая эффективность и безопасность

Распространенный рак молочной железы

Терапия первой линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы

Два двойных слепых контролируемых клинических исследования с аналогичным дизайном (исследование 1033IL/0030 и исследование 1033IL/0027) проводились с целью оценки эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном как терапии первой линии местнораспространенного или метастатического рака молочной железы с положительными или неизвестными показателями гормональных рецепторов у женщин в постменопаузе. Всего 1021 пациентку рандомизировали для применения анастрозола в дозе 1 мг один раз в сутки или тамоксифена в дозе 20 мг один раз в сутки. Первичными конечными точками в обоих исследованиях были время до прогрессирования опухоли, частота объективного ответа опухоли и безопасность.

Оценка первичных конечных точек исследования 1033IL/0030 продемонстрировала, что анастрозол имел статистически значимое преимущество перед тамоксифеном по времени до прогрессирования опухоли (отношение рисков (ОР) 1,42; 95 % доверительный интервал (ДИ) [1,11; 1,82], медиана времени до прогрессирования — 11,1 и 5,6 месяца для анастрозола и тамоксифена соответственно, р = 0,006); частота объективного ответа опухоли была одинаковой для анастрозола и тамоксифена. Исследование 1033IL/0027 показало, что частота объективного ответа опухоли и время до прогрессирования опухоли для анастрозола и тамоксифена были сопоставимыми. Результаты вторичных конечных точек подтверждали результаты первичных конечных точек эффективности. Достаточно низкий уровень летальности в группах лечения обоих исследований не позволил сделать выводы о различиях показателей общей выживаемости.

Терапия второй линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы

Анастрозол изучали в ходе двух контролируемых клинических исследований (исследование 0004 и исследование 0005) с участием женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало после лечения тамоксифеном при метастатическом раке молочной железы или раке молочной железы на ранней стадии. Всего

764 пациентки были рандомизированы для применения анастрозола в дозе 1 мг или 10 мг один раз в сутки или мегестрола ацетата в дозе 40 мг четыре раза в сутки. Время до прогрессирования и частота объективного ответа были основными показателями эффективности. Также оценивали частоту случаев пролонгированной (более 24 недель) стабилизации заболевания, частоту прогрессирования и общую выживаемость. В обоих исследованиях значимых различий между группами лечения по какому-либо из параметров эффективности выявлено не было.

Адъювантное лечение инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях

В ходе крупного исследования III фазы с участием 9366 женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы, которые лечились в течение 5 лет (см. ниже), было показано, что анастрозол статистически превосходит тамоксифен по показателю выживаемости без признаков заболевания. Значительно большие преимущества по показателю выживаемости без признаков заболевания наблюдались в пользу анастрозола по сравнению с тамоксифеном в проспективно определенной популяции с положительными показателями гормональных рецепторов.

Сводная таблица конечных точек, полученных в ходе исследования АТАС:

анализ после завершения лечения, продолжавшегося 5 лет

Таблица 1

аПоказатель выживания без признаков заболевания включает все случаи рецидивов и определяется как первый эпизод местного или регионарного рецидива, нового рака контралатеральной молочной железы, отдалённого рецидива или летальный исход (по любой причине).

bВыживание без признаков метастазирования заболевания определяется как первый эпизод рецидива с метастазами или летальный исход (по любой причине).

сВремя до наступления рецидива определяется как первый эпизод местного или регионарного рецидива, нового рака контралатеральной молочной железы, отдалённый рецидив или летальный исход по причине рака молочной железы.

dВремя до наступления рецидива с метастазами определяется как первый эпизод рецидива с метастазами или летальный исход по причине рака молочной железы.

еКоличество (%) пациентов, умерших.

Комбинация анастразола и тамоксифена не продемонстрировала большей эффективности по сравнению с тамоксифеном у всех пациентов, а также в популяции с положительными показателями гормональных рецепторов. Эта лечебная группа была исключена из исследования.

Согласно обновлённым данным дальнейшего наблюдения с медианой 10 лет, долгосрочные эффекты лечения анастразолом по сравнению с тамоксифеном согласуются с предыдущим анализом.

Адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин, которым ранее проводилась адъювантная терапия тамоксифеном

В ходе клинического исследования III фазы (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), в котором приняли участие 2579 женщин в постменопаузальном периоде, страдавших ранней стадией рака молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов, которым было проведено хирургическое вмешательство с последующей лучевой терапией или без неё, но которым химиотерапия не проводилась (см. ниже), показатели выживания без признаков заболевания в группе, переведённой на анастразол после 2 лет адъювантной терапии тамоксифеном, статистически превосходили аналогичные показатели в группе, продолжавшей лечение тамоксифеном, при периоде дальнейшего наблюдения с медианой 24 месяца.

Сводная таблица конечных точек и результатов исследования ABCSG 8

Таблица 2

Два дополнительных подобных исследования (GABG/ARNO 95 и ITA), в одном из которых пациентки получали хирургическое лечение и химиотерапию, а также комбинированный анализ исследований ABCSG 8 и GABG/ARNO 95 подтверждают эти результаты.

Профиль безопасности анастрозола в этих трёх исследованиях соответствовал профилю безопасности, установленному у женщин в постменопаузе с гормонозависимым раком молочной железы на ранних стадиях.

Минеральная плотность костной ткани (МПК)

В исследовании III/IV фазы (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 женщинам в постменопаузе с ранним гормонозависимым раком молочной железы, которым планировалось назначение анастрозола в дозе 1 мг/сут, были распределены по группам низкого, среднего и высокого риска в зависимости от существующего у них риска возникновения остеопоротического перелома. Первичным параметром эффективности был анализ плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования DEXA. Все пациентки получали витамин D и кальций. Пациентки в группе низкого риска получали только анастрозол (N = 42), пациентки в группе среднего риска были рандомизированы и получали анастрозол плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю (N = 77) или анастрозол плюс плацебо (N = 77), пациентки в группе высокого риска получали анастрозол плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю (N = 38). Первичной конечной точкой была изменение плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.

Основной анализ через 12 месяцев показал, что у пациенток со средним и высоким риском возникновения остеопоротического перелома не наблюдалось снижения плотности костной ткани (оценивалась минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования DEXA) при лечении анастрозолом в дозе 1 мг/сут в комбинации с ризедронатом в дозе 35 мг один раз в неделю. Кроме того, наблюдалось снижение МПК, не являвшееся статистически значимым, в группе низкого риска при лечении только анастрозолом в дозе 1 мг/сут. Эти результаты были отражены вторичным показателем эффективности — изменением общей МПК бедра через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.

Это исследование подтверждает целесообразность рассмотрения применения бисфосфонатов при возможном снижении минеральной плотности костной ткани у женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы, получающих лечение анастрозолом.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание анастрозола является быстрым, максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается в течение 2 часов (натощак). Пища несколько замедляет скорость, но не степень всасывания. Незначительные изменения скорости всасывания не оказывают клинически значимого влияния на равновесные концентрации в плазме крови при применении таблеток анастрозола один раз в сутки. Приблизительно 90–95 % равновесных концентраций анастрозола в плазме крови достигаются после 7 дней ежедневного применения препарата, накопление составляет 3–4-кратное. Сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы не имеется.

Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.

Распределение

Только 40 % анастрозола связывается с белками плазмы крови.

Выведение

Анастрозол выводится медленно, период полувыведения из плазмы крови составляет 40–50 часов. Анастрозол подвергается интенсивному метаболизму у женщин в постменопаузе, менее 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде в течение 72 часов после введения. Метаболизм анастрозола осуществляется путём N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит в плазме крови, не ингибирует ароматазу.

Нарушение функции почек или печени

По сравнению с соответствующим контролем у добровольцев со скомпенсированным циррозом печени видимый клиренс (CL/F) анастрозола после перорального применения был приблизительно на 30 % ниже (исследование 1033IL/0014). Однако концентрации анастрозола в плазме крови добровольцев с циррозом печени находились в пределах диапазона концентраций, наблюдавшихся у здоровых участников других исследований. Плазменные концентрации анастрозола, наблюдавшиеся в длительных исследованиях эффективности у пациентов с нарушением функции печени, находились в пределах диапазона плазменных концентраций анастрозола, наблюдавшихся у пациентов без нарушения функции печени.

В исследовании 1033IL/0018 у добровольцев с тяжёлым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 30 мл/мин) видимый клиренс (CL/F) анастрозола после перорального применения не изменялся, что согласуется с тем фактом, что анастрозол выводится преимущественно путём метаболизма. Концентрации анастрозола в плазме крови, наблюдавшиеся в ходе долгосрочных исследований эффективности у пациентов с нарушением функции почек, находились в пределах диапазона концентраций анастрозола в плазме крови, наблюдавшихся у пациентов без нарушения функции почек. Применение анастрозола пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Анасома показан для:

• адъювантного лечения инвазивного рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде;
• адъювантного лечения инвазивного рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде, которым проводилась адъювантная терапия тамоксифеном в течение 2–3 лет;
• лечения распространенного рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузальном периоде.

Противопоказания.

Препарат Анасома противопоказан пациенткам:

• в период беременности или грудного вскармливания;
• с известной гиперчувствительностью к анастрозолу или к любому из вспомогательных веществ.

Меры предосторожности.

Все неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Анастрозол in vitro подавляет ферменты CYP 1A2, 2C8/9 и 3A4. Клинические исследования с применением антипирином и варфарином показали, что анастрозол в дозе 1 мг существенно не подавляет метаболизм антипирином и R- и S-варфарина, и эти данные свидетельствуют, что одновременное применение анастрозола с другими лекарственными средствами вряд ли приведет к клинически значимым взаимодействиям лекарственных средств, опосредованным ферментами CYP.

Ферменты, участвующие в метаболизме анастрозола, не были идентифицированы. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP, не влияет на концентрации анастрозола в плазме. Данные о влиянии мощных ингибиторов CYP отсутствуют.

Анализ базы данных о безопасности препарата, накопленных в ходе клинических исследований, не выявил сведений о клинически значимом лекарственном взаимодействии у пациенток, которые одновременно принимали анастрозол и другие препараты, часто назначаемые. О клинически значимых взаимодействиях с бисфосфонатами не сообщалось (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Следует избегать одновременного применения тамоксифена или средств, содержащих эстрогены, с анастрозолом, поскольку это может ослабить его фармакологическое действие (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Особенности применения.

Общие

Препарат не следует применять женщинам в пременопаузальном периоде. Менопауза должна быть подтверждена результатами биохимических исследований (уровни лютеинизирующего гормона [ЛГ], фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] и/или эстрадиола) при наличии сомнений в менопаузальном статусе пациентки. Отсутствуют данные, обосновывающие применение Анасомы с аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ).

Следует избегать одновременного применения тамоксифена или средств, содержащих эстрогены, с препаратом Анасома, поскольку это может снизить его фармакологическое действие (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Влияние на минеральную плотность костей

Поскольку анастрозол снижает уровни циркулирующего эстрогена, это может привести к снижению минеральной плотности костей с возможным увеличением риска переломов (см. раздел «Побочные реакции»).

У женщин с остеопорозом или с риском развития остеопороза следует оценивать минеральную плотность костей в начале лечения и с регулярными интервалами после начала терапии. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки. Применение специфических средств, например бисфосфонатов, может остановить дальнейшую потерю минеральной плотности костей, вызванную анастрозолом у женщин в постменопаузальном периоде, и целесообразность такого применения следует оценить (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения функции печени

Применение анастрозола у пациенток с раком молочной железы и умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось. У пациенток с нарушением функции печени экспозиция анастрозола может быть увеличена (см. раздел «Фармакологические свойства»); применение анастрозола у пациенток с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени требует осторожности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение должно основываться на оценке соотношения пользы и риска для каждой конкретной пациентки.

Нарушения функции почек

Применение анастрозола у пациентов с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции почек не изучалось. Экспозиция анастрозола не увеличивается у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 30 мл/мин, см. раздел «Фармакологические свойства»); применение препарата у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек следует проводить с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Препарат Анасома не показан для применения детям, поскольку безопасность и эффективность для этой группы пациентов не установлены.

Мальчикам с дефицитом гормона роста анастрозол не следует применять в качестве дополнения к лечению гормоном роста. В базовом клиническом исследовании эффективность не была продемонстрирована, а безопасность не установлена. Поскольку анастрозол снижает уровни эстрадиола, препарат не следует применять девочкам с дефицитом гормона роста в качестве дополнения к лечению гормоном роста. Отсутствуют данные длительного наблюдения по безопасности применения у детей.

Гиперчувствительность к лактозе

Препарат содержит лактозу. Пациенткам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или лактации.

Данные о применении анастрозола у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Препарат противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Данные о применении анастрозола в период лактации отсутствуют. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Влияние анастрозола на фертильность человека не изучалось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Анастрозол не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако были получены сообщения о случаях астении и сонливости, связанных с приемом анастрозола, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, если наблюдаются такие симптомы.

Способ применения и дозы.

Препарат Анасома принимать перорально.

Рекомендуемая доза для взрослых, включая женщин пожилого возраста, составляет 1 таблетку (1 мг) 1 раз в сутки.

При инвазивном раке молочной железы с положительными показателями гормональных рецепторов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде рекомендуемая продолжительность адъювантной эндокринной терапии составляет 5 лет.

Нарушение функции почек

Пациенткам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Применение препарата Анасома пациенткам с тяжёлыми нарушениями функции почек требует осторожности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Пациенткам с заболеваниями печени лёгкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациенткам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Препарат Анасома не рекомендуется назначать детям в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Клинический опыт при случайной передозировке ограничен. В исследованиях на животных анастрозол продемонстрировал низкую острую токсичность. В ходе клинических исследований применяли различные дозы анастрозола: до 60 мг однократно здоровым мужчинам-добровольцам и до 10 мг ежедневно женщинам в постменопаузальном периоде с распространённым раком молочной железы; эти дозы хорошо переносились. Однократная доза анастрозола, приводящая к симптомам, угрожающим жизни, не установлена. Специфического антидота при передозировке не существует, лечение должно быть симптоматическим.

При лечении передозировки следует учитывать возможность приёма нескольких веществ. Если пациент не потерял сознание, можно вызвать рвоту. Может быть полезным диализ, поскольку анастрозол не имеет значительной степени связывания с белками. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, включая частый мониторинг жизненных функций и тщательное наблюдение за пациентом.

Побочные реакции.

В таблице 3 приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических и пострегистрационных исследований или полученные в виде спонтанных сообщений. Если не указано иное, категории частоты были рассчитаны на основе количества побочных реакций, наблюдавшихся в крупном исследовании III фазы с участием 9366 женщин в постменопаузальном периоде с операбельным раком молочной железы, получавших адъювантную терапию в течение пяти лет (исследование Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]).

Ниже перечисленные побочные реакции классифицированы по частоте и по классам систем органов (КСО). Классификация по частоте проводилась по следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных). Наиболее часто сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль, приливы, тошнота, сыпь, артралгия, нарушение подвижности в суставах, артрит и астения.

Таблица 3

*Частота возникновения синдрома запястного канала была выше у пациенток, получавших анастрозол в ходе клинических исследований, по сравнению с таковой у пациенток, получавших тамоксифен. Однако большинство этих случаев возникало у пациенток с установленными факторами риска развития этого состояния.

**Поскольку в исследовании ATAC случаи кожного васкулита и пурпуры Генока–Шенлейна не наблюдались, частота этих явлений может считаться редкой (от ≥0,01 % до <0,1 %) на основании наихудшего значения точечной оценки.

***Вагинальные кровотечения возникали часто, в основном у пациенток с распространённым раком молочной железы в течение первых нескольких недель после замены гормональной терапии на лечение анастрозолом. Если кровотечения продолжаются, следует провести дальнейшее обследование.

В таблице 4 представлена частота заранее определённых побочных реакций в ходе исследования АТАС (период наблюдения со средним значением 68 месяцев) независимо от причин их возникновения, наблюдавшихся у пациенток, получавших исследуемую терапию, а также в течение периода до 14 дней после прекращения лечения.

Частота заранее определённых побочных реакций в исследовании АТАС

Таблица 4

В группах анастразола и тамоксифена наблюдалось следующее количество переломов: 22 на 1000 пациенто-лет и 15 на 1000 пациенто-лет соответственно (период наблюдения с медианой 68 месяцев). Частота переломов в группе анастразола была сопоставима с частотой, наблюдавшейся у пациенток соответствующего возраста в постменопаузальном периоде. Частота случаев остеопороза составляла 10,5 % у пациенток, получавших анастразол, и 7,3 % у пациенток, получавших тамоксифен.

Не установлено, отражает ли частота переломов и частота остеопороза, наблюдавшиеся в исследовании АТАС у пациенток, получавших анастразол, защитный эффект тамоксифена, специфический эффект анастразола или оба этих эффекта.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Юджиа Фарма Спешэлитиз Лимитед / Eugia Pharma Specialities Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сервей № 550, 551 и 552, деревня Колтур, Шамирпет Мандал, район Медчал-Малкаджир, 500101, штат Телангана, Индия / SY No. 550, 551 and 552, Village Kolthur, Shamirpet Mandal, Medchal - Malkajgiri District, 500101, Telangana state, India.