Амлодипин

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АМЛОДИПИН (AMLODIPINE)

Состав:

действующее вещество: амлодипина беcилат;

1 таблетка содержит амлодипина беcилата в пересчете на амлодипин 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), повидон 25, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, индигокармин (Е 132).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: однослойные таблетки круглой формы белого или белого с голубым оттенком цвета, верхняя и нижняя поверхности которых выпуклые. На изломе под лупой видна относительно однородная структура.

Фармакотерапевтическая группа.

Селективные антагонисты кальция с преобладающим действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Амлодипин. Код АТХ С08СА01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Амлодипин — антагонист кальция (производное дигидропиридина), блокирующий поступление ионов кальция в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен непосредственным расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм антиангинального эффекта амлодипина недостаточно изучен, однако определённую роль играют следующие эффекты:

1. Амлодипин расширяет периферические артериолы, тем самым снижая периферическое сопротивление (постнагрузку). Снижение нагрузки на сердце приводит к уменьшению энергозатрат и потребности миокарда в кислороде.
2. Расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол, возможно, также участвует в механизме действия амлодипина. Такое расширение повышает насыщение миокарда кислородом у пациентов со спазмом коронарной артерии (стенокардия Принцметала или вариационная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией применение препарата 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лёжа, так и стоя. Из-за медленного начала действия амлодипина острая артериальная гипотензия обычно не наблюдается.

У пациентов со стенокардией при применении одной суточной дозы препарата увеличивается общее время физической нагрузки. Препарат снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина.

Амлодипин не ассоциируется с какими-либо побочными метаболическими эффектами или изменениями уровня липидов в плазме крови; его можно применять пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Фармакокинетика.

Всасывание/распределение. После перорального применения терапевтических доз амлодипин постепенно абсорбируется в плазму крови. Одновременный приём пищи не влияет на всасывание амлодипина. Абсолютная биодоступность неизменённой молекулы составляет приблизительно 64–80 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6–12 часов после приёма.

Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг; константа диссоциации кислоты (рКа) амлодипина составляет 8,6. Исследования in vitro показали, что связывание амлодипина с белками плазмы крови составляет приблизительно 97,5 %.

Метаболизм/выведение. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 35–50 часов. Равновесная концентрация в плазме достигается через 7–8 дней непрерывного применения препарата. Амлодипин в основном метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. Около 60 % введённой дозы выводится с мочой, из которых приблизительно 10 % составляет амлодипин в неизменённом виде.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения равновесных концентраций амлодипина в плазме у пациентов пожилого возраста сопоставимо с таковым у взрослых пациентов. Клиренс амлодипина обычно несколько снижен, что у пациентов пожилого возраста приводит к увеличению площади под кривой «концентрация–время» (AUC) и периода полувыведения препарата.

Пациенты с нарушением функции почек. Амлодипин подвергается обширной биотрансформации до неактивных метаболитов. 10 % амлодипина выводится в неизменённом виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Пациентам с нарушением функции почек можно применять обычные дозы амлодипина. Амлодипин не удаляется при диализе.

Пациенты с нарушением функции печени. Информация о применении амлодипина пациентам с нарушением функции печени весьма ограничена. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению продолжительности периода полураспада и увеличению AUC приблизительно на 40–60 %.

Дети. Фармакокинетические исследования проводились с участием 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 12 до 17 лет (а также 34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), которые принимали амлодипин в дозах 1,25–20 мг в сутки в 1 или 2 приёма. Обычно клиренс при пероральном применении у детей в возрасте от 6 до 12 лет и от 13 до 17 лет составлял 22,5 и 27,4 л/час соответственно для мальчиков и 16,4 и 21,3 л/час соответственно для девочек. Отмечается значительная вариабельность экспозиции у разных пациентов. Информация о пациентах в возрасте до 6 лет ограничена.

Клинические характеристики.

Показания.

• Артериальная гипертензия.
• Хроническая стабильная стенокардия.
• Вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала).

Противопоказания.

• Известная повышенная чувствительность к дигидропиридинам, амлодипину или к любому другому компоненту препарата.
• Артериальная гипотензия тяжелой степени.
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция выводящего тракта левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на амлодипин.

Имеются данные о безопасном применении амлодипина с тиазидными диуретиками, альфа-блокаторами, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами пролонгированного действия, сублингвальной формой нитроглицерина, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС), антибиотиками, оральными гипогликемическими средствами.

Данные, полученные при in vitro исследованиях с плазмой крови человека, свидетельствуют об отсутствии влияния амлодипина на связывание с белками крови изучаемых лекарственных средств (дигоксин, фенитоин, варфарин или индометацин).

Ингибиторы CYP3A4.

Одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP3A4 сильного или умеренного действия (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному повышению экспозиции амлодипина, что также может увеличить риск развития гипотензии. Клиническое значение таких изменений может быть более выраженным у пожилых пациентов. Может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Не рекомендуется одновременное применение амлодипина и грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность амлодипина, что, в свою очередь, приводит к усилению гипотензивного действия.

Индукторы CYP3A4.

Концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться при одновременном применении известных индукторов CYP3A4. Поэтому следует проводить мониторинг артериального давления и корректировать дозу с учетом одновременного приема этих лекарственных средств как во время, так и после сопутствующей терапии, особенно это касается сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя обыкновенного).

Дантролен (инфузии).

У животных наблюдались желудочковая фибрилляция с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, ассоциированные с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства.

Гипотензивный эффект амлодипина может потенцировать гипотензивное действие других антигипертензивных средств.

Такролимус.

Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при сопутствующем применении амлодипина, необходим регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови и, при необходимости, коррекция дозировки.

Ингибиторы mTOR (mammalian target of rapamycin — мишени рапамицина у млекопитающих).

Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении амлодипина с ингибиторами mTOR возможно усиление их действия.

Циклоспорин.

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или в других группах не проводились, за исключением применения у пациентов с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось переменное повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40 %). Пациентам с трансплантированной почкой, принимающим амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, при необходимости, уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин.

Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Пациентам, принимающим амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

Силденафил.

Однократный прием 100 мг силденафила пациентами с эссенциальной гипертензией не влиял на фармакокинетику амлодипина. При одновременном применении амлодипина и силденафила в качестве комбинированной терапии каждый из препаратов проявлял гипотензивный эффект независимо от другого.

Этанол.

Однократный и многократный прием 10 мг амлодипина не оказывал существенного влияния на фармакокинетику этанола.

Другие лекарственные средства.

Клинические исследования взаимодействия препарата показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Совместное применение амлодипина с циметидином не оказывало влияния на фармакокинетику амлодипина.

Совместное применение препаратов алюминия/магния (антацидов) с однократной дозой амлодипина не оказывало существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Лабораторные тесты.

Влияние на показатели лабораторных тестов неизвестно.

Особенности применения.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не оценивались.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Препарат следует применять у данной категории пациентов с осторожностью. В ходе длительного плацебо-контролируемого исследования у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) при применении амлодипина частота развития отека легких была выше по сравнению с применением плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных исходов в будущем.

Пациенты с нарушением функции печени.

Период полувыведения амлодипина и параметры AUC выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендаций по дозировке препарата нет. Поэтому данной категории пациентов следует начинать применение препарата с минимальной дозы. Необходимо соблюдать осторожность как при начале применения препарата, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленная титрация дозы и тщательный контроль состояния пациента.

Пациенты пожилого возраста.

Повышать дозу препарата у данной категории пациентов следует с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек.

Данной категории пациентов следует применять обычные дозы препарата. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится при диализе.

Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность применения амлодипина у женщин в период беременности не установлена.

Применять амлодипин в период беременности рекомендуется только в тех случаях, когда нет более безопасной альтернативы, а риск, связанный с самим заболеванием, превышает возможный вред от лечения для матери и плода.

В ходе исследований на животных при применении высоких доз наблюдалась репродуктивная токсичность.

Период кормления грудью. Амлодипин проникает в грудное молоко. Соотношение дозы, полученной новорожденным от матери, в межквартильном диапазоне оценивается как 3–7 %, максимум — 15 %. Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно.

При принятии решения о продолжении кормления грудью или о применении амлодипина необходимо оценить пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу от применения препарата для матери.

Фертильность.

Сообщалось о обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Скорость реакции может быть снижена при наличии таких симптомов, как головокружение, головная боль, спутанность сознания или тошнота.

Следует соблюдать осторожность, особенно в начале терапии.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Для лечения артериальной гипертензии и стенокардии обычная начальная доза препарата составляет 5 мг 1 раз в сутки. В зависимости от реакции пациента на терапию дозу можно увеличить до максимальной дозы, составляющей 10 мг 1 раз в сутки.

Пациентам со стенокардией препарат можно применять как монотерапию или в комбинации с другими антиангинальными лекарственными средствами при резистентности к нитратам и/или адекватным дозам бета-блокаторов.

Имеется опыт применения препарата в комбинации с тиазидными диуретиками, альфа-блокаторами, бета-блокаторами или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с артериальной гипертензией.

Нет необходимости в подборе дозы препарата при одновременном применении с тиазидными диуретиками, бета-блокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Дети в возрасте от 6 лет с артериальной гипертензией.

Рекомендуемая начальная доза препарата для этой категории пациентов составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. Если необходимый уровень артериального давления не будет достигнут в течение 4 недель, дозу можно увеличить до 5 мг в сутки. Применение препарата в дозах выше 5 мг для данной категории пациентов не изучалось.

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в подборе дозы для данной категории пациентов. Повышение дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек.

Рекомендуется применять обычные дозы препарата, поскольку изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью тяжести почечной недостаточности. Амлодипин не выводится путем диализа.

Пациенты с нарушением функции печени.

Дозы препарата для применения пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не установлены, поэтому подбор дозы следует проводить с осторожностью и начинать применение препарата с наименьшей дозы в диапазоне доз (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Фармакокинетику амлодипина не изучали у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени применение амлодипина следует начинать с наименьшей дозы и постепенно ее увеличивать.

Таблетки по 5 мг препарата не предназначены для деления пополам с целью получения дозы 2,5 мг.

Дети.

Препарат можно применять детям в возрасте от 6 лет.

Влияние амлодипина на артериальное давление у пациентов младше 6 лет неизвестно.

Передозировка.

Опыт преднамеренной передозировки препарата ограничен.

Симптомы передозировки: значительная передозировка препарата приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии значительной и, возможно, продолжительной системной артериальной гипотензии, включая шок с летальным исходом.

Редко сообщалось о развитии некардиогенного отека легких как следствия передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приема) и требовать искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.

Лечение: клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной поддержки деятельности сердечно-сосудистой системы, включая постоянный мониторинг функций сердца и дыхания, приподнимание нижних конечностей, мониторинг объема циркулирующей жидкости и диуреза.

Для восстановления тонуса сосудов и артериального давления можно применять сосудосуживающие препараты, убедившись в отсутствии противопоказаний к их применению. Применение кальция глюконата внутривенно может быть полезным для устранения эффектов блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Применение активированного угля здоровым добровольцам в течение 2 часов после введения 10 мг амлодипина значительно снижает уровень его всасывания.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками крови, эффект диализа незначителен.

Побочные реакции.

При применении амлодипина наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как: сонливость, головокружение, головная боль, учащенное сердцебиение, приливы, боль в животе, тошнота, отеки голеней, отеки и повышенная утомляемость.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении амлодипина, приведены ниже по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), неизвестно (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко: аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко: гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто: депрессия, изменения настроения (включая тревожность), бессонница; редко: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто: сонливость, головокружение, головная боль (преимущественно в начале лечения); нечасто: тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезия; очень редко: гипертонус, периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения: часто: нарушение зрения (включая диплопию).

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердца: часто: учащенное сердцебиение; нечасто: аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий); очень редко: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: часто: приливы; нечасто: артериальная гипотензия; очень редко: васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: одышка; нечасто: кашель, ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: боль в животе, тошнота, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (включая диарею и запор); нечасто: рвота, сухость во рту; очень редко: панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко: гепатиты, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов (чаще всего ассоциировалось с холестазом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема, крапивница; очень редко: ангионевротический отек, мультиформная эритема, экссудативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность; неизвестно: токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: отеки голеней, судороги мышц; нечасто: артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: нарушение мочеиспускания, никтурия, повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто: импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто: отеки; часто: повышенная утомляемость, астения; нечасто: боль в груди, боль, недомогание.

Исследования: нечасто: увеличение или уменьшение массы тела.

Сообщалось об исключительных случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Дети.

Амлодипин хорошо переносится при применении у детей. Профиль побочных реакций был схожим с таковым у взрослых. В исследовании с участием 268 детей наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях: головная боль, головокружение, расширение кровеносных сосудов, носовое кровотечение, боль в животе, астения.

Большинство побочных реакций имели легкую или умеренную степень тяжести. Тяжелые побочные реакции (преимущественно головная боль) наблюдались у 7,2 % при применении 2,5 мг амлодипина, у 4,5 % при применении 5 мг амлодипина и у 4,6 % — в группе плацебо. Наиболее частой причиной исключения из исследования была неконтролируемая гипертензия. Ни одного случая исключения из исследования, вызванного отклонениями лабораторных показателей от нормы, не было. Существенных изменений пульса не отмечалось.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением данного лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки 5 мг:

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеров в пачке из картона;

по 10 таблеток в блистере; по 100 блистеров в коробке из картона.

Для дозировки 10 мг:

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеров в пачке из картона;

по 10 таблеток в блистере; по 90 блистеров в коробке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ПАО «Технолог».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 20300, Черкасская обл., г. Умань, ул. Старая Прорезная, д. 8.