Амиодарон

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АМИДАРОН (AMIDARON)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит амиодарона гидрохлорид 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скосом краев и риской, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антиаритмические препараты III класса. Код АТХ С01В D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противоаритмические свойства амиодарона. Удлинение фазы 3 потенциала действия миокарда, главным образом обусловленное ингибированием калиевых каналов (класс III по классификации Вогана — Уильямса).

Замедление сердечного ритма за счёт подавления автоматизма синусового узла. Этот эффект не блокируется атропином.

Неконкурентное альфа- и бета-антиадренергическое действие.

Замедление синоатриальной, предсердной и узловой проводимости, которое усиливается при ускорении сердечного ритма.

Отсутствие изменений со стороны внутрижелудочковой проводимости.

Увеличение рефрактерного периода и снижение возбудимости миокарда на предсердном, узловом и желудочковом уровнях.

Замедление проводимости и удлинение рефрактерных периодов в дополнительных атриовентрикулярных проводящих путях.

Другие свойства амиодарона. Снижение потребления кислорода за счёт умеренного снижения периферического сопротивления сосудов и уменьшения частоты сердечных сокращений.

Увеличение коронарного кровотока за счёт прямого действия на гладкие мышцы сосудов миокарда и поддержания сердечного выброса на фоне снижения артериального давления и периферического сопротивления сосудов при отсутствии негативных инотропных эффектов.

Согласно литературным данным, был проведён метаанализ данных 13 проспективных, рандомизированных, контролируемых исследований, в которых приняли участие 6553 пациента, недавно перенесших инфаркт миокарда (78 %) или хроническую сердечную недостаточность (22 %).

Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составляла от 0,4 до 2,5 лет. Средняя суточная поддерживающая доза амиодарона варьировала от 200 до 400 мг.

Этот метаанализ показал, что амиодарон достоверно снижает общую смертность на 13 % (95 % ДИ [доверительный интервал]: 0,78–0,99; p = 0,030) и смертность от нарушений ритма — на 29 % (95 % ДИ: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за гетерогенности различных исследований (различия обусловлены в основном включёнными популяциями пациентов, продолжительностью периода наблюдения, использованной методологией и результатами исследований).

Процент пациентов, у которых была отмена препарата, в группе приёма амиодарона был выше (41 %), чем в группе плацебо (27 %).

У 7 % пациентов, принимавших амиодарон, развился гипотиреоз по сравнению с 1 % в группе плацебо. Гипертиреоз был диагностирован у 1,4 % пациентов в группе приёма амиодарона по сравнению с 0,5 % в группе плацебо.

Интерстициальная пневмопатия развилась у 1,6 % пациентов в группе приёма амиодарона по сравнению с 0,5 % в группе плацебо.

Педиатрическая популяция. У детей не проводилось ни одного контролируемого клинического исследования. Согласно литературным данным, безопасность применения амиодарона изучалась у 1118 детей с различными типами аритмий.

В рамках этих клинических исследований детям назначались следующие дозы препарата:

• нагрузочная доза: 10–20 мг/кг/сут в течение 7–10 дней (т.е. 500 мг/м²/сут в пересчёте на площадь поверхности тела);
• поддерживающая доза: применяли минимальную эффективную дозу; на основании индивидуального ответа она варьировала от 5 до 10 мг/кг/сут (т.е. 250 мг/м²/сут в пересчёте на площадь поверхности тела).

Фармакокинетика.

Амиодарон — соединение, характеризующееся медленным транспортом и высокой тканевой аффинностью.

Его биодоступность при пероральном приёме в зависимости от индивидуальных особенностей пациента может составлять от 30 % до 80 % (в среднем — 50 %). После однократного приёма дозы препарата максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 3–7 часов.

Терапевтическая активность проявляется в среднем в течение одной недели приёма препарата (от нескольких дней до двух недель).

Период полувыведения амиодарона продолжительный и характеризуется значительной межсубъектной вариабельностью (от 20 до 100 дней). В первые дни лечения амиодарон кумулируется в большинстве тканей организма, особенно в жировой ткани. Элиминация начинается через несколько дней, и соотношение поступления/выведения препарата достигает равновесия в течение одного или нескольких месяцев, в зависимости от пациента.

Такие характеристики обосновывают применение нагрузочных доз для быстрого достижения уровня насыщения тканей препаратом, необходимого для проявления его терапевтической активности.

Часть йода отделяется от соединения и выводится с мочой в виде йодида; при применении амиодарона в суточной дозе 200 мг выведение йода составляет 6 мг/24 часа. Остаток соединения и, соответственно, большая часть йода экскретируются с калом после печеночного метаболизма.

Поскольку с мочой выводится незначительное количество препарата, пациентам с почечной недостаточностью можно применять обычные дозы.

После отмены препарата его элиминация продолжается в течение нескольких месяцев. Следует отметить, что остаточная активность препарата может проявляться в течение периода от 10 дней до 1 месяца.

Амиодарон в основном метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4, а также с участием цитохрома CYP2C8. Амиодарон и его метаболит дезэтиламиодарон in vitro являются потенциальными ингибиторами цитохромов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8. Амиодарон и дезэтиламиодарон могут также ингибировать функцию транспортных белков, таких как Р-гликопротеин и органический катионный транспортер 2-го типа (OCT2). Результаты исследования свидетельствуют о повышении концентрации креатинина на 1,1 % (субстрат OCT2).

В исследованиях in vivo наблюдались взаимодействия между амиодароном и субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-гликопротеина.

Педиатрическая популяция. У детей не проводилось ни одного контролируемого клинического исследования. Существующие ограниченные данные не указывают на различия в фармакокинетических параметрах между взрослыми и детьми.

Данные доклинических исследований. Согласно литературным данным, результаты 2-летнего исследования канцерогенности у животных показали, что амиодарон вызывает увеличение количества фолликулярных опухолей щитовидной железы (аденом и/или карцином) у животных обоих полов при клинически значимых уровнях экспозиции.

Поскольку результаты исследования мутагенности были отрицательными, развитие этого типа опухолей, скорее всего, объясняется эпигенетическим, а не генотоксическим механизмом.

Результаты исследований на животных не свидетельствуют о развитии каких-либо карцином, однако отмечалась дозозависимая фолликулярная гиперплазия щитовидной железы. Эти эффекты на щитовидную железу у животных, возможно, были обусловлены влиянием амиодарона на синтез и/или высвобождение тиреоидных гормонов. Приведённые данные имеют низкую значимость для применения препарата у людей.

Клинические характеристики.

Показания.

Для профилактики рецидивов:

• желудочковой тахикардии, угрожающей жизни пациента: лечение необходимо начинать в условиях стационара с постоянным контролем состояния больного;
• симптоматической желудочковой тахикардии (документально подтвержденной), приводящей к нетрудоспособности;
• наджелудочковой тахикардии (документально подтвержденной), требующей лечения, в тех случаях, когда другие лекарственные средства не оказывают терапевтического эффекта или противопоказаны;
• фибрилляции желудочков.

Для лечения наджелудочковой тахикардии: замедление или уменьшение фибрилляции или трепетания предсердий.

Ишемическая болезнь сердца и/или нарушение функции левого желудочка (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Синусовая брадикардия, синоатриальная блокада сердца, за исключением случаев наличия имплантированного кардиостимулятора.

Синдром слабости синусового узла (риск остановки синусового узла), за исключением случаев наличия имплантированного кардиостимулятора.

Тяжелые нарушения атриовентрикулярной проводимости, за исключением случаев наличия имплантированного кардиостимулятора.

Гипертиреоз — из-за возможного обострения при приеме амиодарона.

Повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или к одному из вспомогательных веществ.

Второй и третий триместры беременности.

Период лактации.

Комбинация с лекарственными средствами, способными вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «torsades de pointes» (за исключением противопаразитарных средств, нейролептиков и метадона):

• антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства III класса (соталол, дофетилид, ибутилид);
• другие лекарственные средства, такие как соединения мышьяка, бепридила, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон внутривенно (в/в), домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен, винкамин в/в (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• телапревир;
• кобицитстат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антиаритмические лекарственные средства.

Многие антиаритмические лекарственные средства угнетают автоматизм, проводимость и сократимость миокарда.

Одновременное применение антиаритмических средств, относящихся к разным классам, может быть полезным, но чаще всего лечение такой комбинацией требует тщательного клинического и ЭКГ-мониторирования. Одновременное применение антиаритмических средств, способных индуцировать развитие «torsades de pointes» (таких как амиодарон, дизопирамид, производные хинидина, соталол и др.), противопоказано.

Одновременное применение антиаритмических средств одного и того же класса не рекомендуется, за исключением исключительных случаев, поскольку такое лечение увеличивает риск развития кардиальных побочных эффектов.

Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, оказывающими отрицательное инотропное действие, способствует брадикардии и/или замедлению атриовентрикулярной проводимости, поэтому требует тщательного клинического и ЭКГ-мониторирования.

Лекарственные средства, способные индуцировать развитие «torsades de pointes».

Эта серьезная аритмия может быть индуцирована некоторыми лекарственными средствами независимо от их принадлежности к антиаритмическим препаратам. Провоцирующими факторами являются гипокалиемия (см. подраздел «Лекарственные средства, снижающие содержание калия»), брадикардия (см. подраздел «Лекарственные средства, замедляющие сердечный ритм») или уже существующее врожденное или приобретенное удлинение интервала QT.

К лекарственным средствам, способным вызывать развитие «torsades de pointes», относятся, в частности, антиаритмические средства Ia и III классов, а также некоторые нейролептики. Для долазетрона, эритромицина, спирамицина и винкаминина такое взаимодействие возникает только при применении лекарственных форм для внутривенного введения.

Одновременное применение двух лекарственных средств, способствующих развитию «torsades de pointes», как правило, противопоказано.

Однако метадон, противопаразитарные лекарственные средства (галофантрин, люмефантрин, пентамидин) и нейролептики, применение которых считается абсолютно необходимым, не противопоказаны, но не рекомендуются к одновременному применению с другими средствами, способствующими развитию «torsades de pointes».

Лекарственные средства, замедляющие сердечный ритм.

Многие лекарственные средства могут вызывать брадикардию, в частности: антиаритмические средства Ia класса, бета-блокаторы, некоторые антиаритмические препараты III класса, некоторые блокаторы кальциевых каналов, препараты наперстянки, пилокарпин и антихолинэстеразные лекарственные средства.

Влияние амиодарона на другие лекарственные средства.

Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-гликопротеин и могут увеличивать экспозицию их субстратов. Учитывая длительный период действия амиодарона, такие взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Влияние других лекарственных средств на амиодарон.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C8 могут угнетать метаболизм амиодарона и, таким образом, увеличивать его экспозицию.

Ингибиторы CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок и некоторые лекарственные средства), как правило, не следует применять во время лечения амиодароном.

Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, способные индуцировать развитие «torsades de pointes» (за исключением противопаразитарных средств, нейролептиков и метадона; см. подраздел «Не рекомендуемые комбинации»):

• антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, соталол);
• другие лекарственные средства, такие как: соединения мышьяка, бепридила, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен.

Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes».

Телапревир. Нарушения автоматизма и проводимости кардиомиоцитов с риском развития чрезмерной брадикардии.

Кобицитстат. Существует риск увеличения частоты побочных эффектов, индуцированных амиодароном, вследствие снижения метаболизма.

Не рекомендуемые комбинации (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир. Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, содержащими софосбувир, может вызвать тяжелую симптоматическую брадикардию. Такую комбинацию следует применять только в случае отсутствия альтернативных методов лечения. Рекомендуется тщательное мониторирование при одновременном применении этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты CYP3A4. Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови, что потенциально увеличивает токсичность этих субстратов.

Циклоспорин. Увеличение сывороточных концентраций циклоспорина вследствие снижения его метаболизма в печени, с риском развития нефротоксических эффектов.

Во время лечения амиодароном следует проводить количественное определение концентраций циклоспорина в крови, мониторирование функции почек и коррекцию дозы циклоспорина.

Дилтиазем для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если применение этой комбинации избежать невозможно, следует осуществлять тщательное клиническое наблюдение и ЭКГ-мониторирование.

Финголимод. Потенцирование индуцированных брадикардией эффектов, возможно с летальным исходом. Особенно это актуально для бета-блокаторов, которые ингибируют механизмы адренергической компенсации. После применения первой дозы препарата необходимо осуществлять клиническое наблюдение и ЭКГ-мониторинг в течение 24 часов.

Верапамил для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если применение этой комбинации избежать невозможно, чрезвычайно важно осуществлять тщательное клиническое наблюдение и непрерывное ЭКГ-мониторирование.

Противопаразитарные лекарственные средства, способные индуцировать «torsades de pointes» (галофантрин, люмефантрин, пентамидин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes». Если возможно, следует отменить один из двух лекарственных средств. Если применение этой комбинации избежать невозможно, чрезвычайно важно предварительно оценить интервал QT и осуществлять ЭКГ-мониторирование.

Нейролептики, способные индуцировать «torsades de pointes» (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Метадон. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Фторхинолоны, за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина (противопоказанные комбинации). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Стимулирующие слабительные средства. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes (при этом провоцирующим фактором является гипокалиемия). Перед применением препарата необходимо провести коррекцию любой гипокалиемии и осуществлять ЭКГ-мониторирование, клиническое наблюдение и контроль уровней электролитов.

Фидаксомицин. Повышение концентраций фидаксомицина в плазме крови.

Комбинации, требующие предосторожностей при применении.

Субстраты Р-гликопротеина. Амиодарон является ингибитором Р-гликопротеина. Ожидается, что при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина будет увеличиваться их концентрация в крови.

Препараты наперстянки. Угнетение автоматизма (чрезмерная брадикардия) и нарушение атриовентрикулярной проводимости.

При применении дигоксина наблюдается увеличение уровня дигоксина в крови вследствие снижения клиренса дигоксина, что требует мониторирования ЭКГ и клинического состояния. При необходимости следует мониторировать уровень дигоксина в крови и корректировать дозу дигоксина.

Дабигатран. Увеличение плазменных концентраций дабигатрана с повышением риска геморрагических явлений. Если дабигатран применяется после хирургического вмешательства, необходимо проводить клиническое мониторирование и коррекцию дозы дабигатрана при необходимости, но не выше 150 мг/сут.

Поскольку амиодарон имеет длительный период полувыведения, возникновение взаимодействий может наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Субстраты CYP2C9. Амиодарон увеличивает плазменные концентрации веществ, являющихся субстратами CYP2C9, таких как антагонисты витамина К или фенитоин, за счет угнетения ферментов цитохрома P450 2C9.

Антагонисты витамина К. Усиление эффектов антагонистов витамина К и повышение риска кровотечения. Контроль международного нормализованного отношения (МНО) должен осуществляться чаще. Дозу антагониста витамина К следует корректировать во время лечения амиодароном и в течение 8 дней после завершения лечения.

Фенитоин (а также фосфенитоин). Увеличение плазменных концентраций фенитоина с признаками передозировки, особенно неврологическими признаками (вследствие угнетения метаболизма фенитоина в печени). Следует проводить клиническое мониторирование, мониторирование концентраций фенитоина в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу фенитоина.

Субстраты CYP2D6:

• Флекаинид. Амиодарон повышает плазменные концентрации флекаинида путем ингибирования цитохрома CYP2D6. Поэтому следует проводить коррекцию дозы флекаинида.

Субстраты CYP3A4: амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрацию в плазме субстратов этого цитохрома, в результате чего усиливается токсическое действие этих субстратов.

• Статины (симвастатин, аторвастатин, ловастатин). При одновременном применении амиодарона и статинов, метаболизирующихся с участием CYP3A4, таких как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, повышается риск развития мышечной токсичности (например, рабдомиолиза). При одновременном применении с амиодароном рекомендуется применять статины, не метаболизирующиеся с участием CYP3A4.

Другие лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием CYP3A4 (лидокаин, сиролимус, такролимус, силденафил, мидазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин, триазолам). Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации этих молекул в плазме крови, что потенциально увеличивает их токсичность.

Лидокаин. Риск увеличения плазменных концентраций лидокаина, что может привести к неврологическим и кардиальным побочным эффектам вследствие угнетения амиодароном печеночного метаболизма. Следует проводить клиническое и ЭКГ-мониторирование, а также, при необходимости, количественное определение плазменных концентраций лидокаина. При необходимости — коррекция дозы лидокаина на фоне лечения амиодароном и после его отмены.

Такролимус. Увеличение концентраций такролимуса в крови вследствие угнетения его метаболизма амиодароном. Следует проводить количественное определение концентраций такролимуса в крови, мониторирование функции почек и коррекцию дозы такролимуса при одновременном его применении с амиодароном и после отмены последнего.

Бета-блокаторы, за исключением соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая предосторожностей при применении). Нарушение автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендуется ЭКГ и клиническое мониторирование.

Бета-блокаторы, применяемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол). Нарушение автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерной брадикардии. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes». Рекомендуется регулярное клиническое и ЭКГ-мониторирование.

Эсмолол. Нарушение сократимости, автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендуется ЭКГ и клиническое мониторирование.

Дилтиазем для перорального применения. Риск развития брадикардии или атриовентрикулярной блокады, особенно у пожилых пациентов. Рекомендуется ЭКГ и клиническое мониторирование.

Верапамил для перорального применения. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной (АВ) блокады, особенно у пожилых пациентов. Рекомендуется ЭКГ и клиническое мониторирование.

Некоторые макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes». Рекомендуется ЭКГ и клиническое мониторирование при одновременном применении этих лекарственных средств с амиодароном.

Лекарственные средства, снижающие содержание калия: диуретики, снижающие содержание калия (в монотерапии или в комбинации), стимулирующие слабительные, амфотерицин В (при в/в введении), глюкокортикоиды (при системном применении), тетракозактид.

Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes» (гипокалиемия является провоцирующим фактором). Необходимо устранить гипокалиемию до назначения лекарственного средства и осуществлять мониторирование ЭКГ, содержания электролитов и клиническое наблюдение.

Препараты, замедляющие сердечный ритм. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes». Рекомендуется клиническое и ЭКГ-мониторирование.

Орлистат. Риск снижения плазменных концентраций амиодарона и его активного метаболита. Рекомендуется клиническое мониторирование и, при необходимости, ЭКГ-мониторирование.

Тамсулозин. Риск усиления нежелательных эффектов, обусловленных тамсулозином, вследствие угнетения его метаболизма в печени. Следует проводить клиническое мониторирование и, при необходимости, провести коррекцию дозы тамсулозина во время лечения ингибитором фермента и после прекращения его применения.

Вориконазол. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии «torsades de pointes», поскольку может наблюдаться снижение метаболизма амиодарона. Необходимо осуществлять клиническое наблюдение и ЭКГ-мониторирование и, при необходимости, провести коррекцию дозы амиодарона.

Комбинации, требующие особого внимания.

Пилокарпин. Риск развития чрезмерной брадикардии (аддитивные эффекты лекарственных средств, замедляющих сердечный ритм).

Особенности применения.

Эффекты со стороны сердца. Перед началом применения лекарственного средства необходимо выполнить ЭКГ.

У пациентов пожилого возраста на фоне приема лекарственного средства может усиливаться замедление частоты сердечных сокращений.

Амиодарон вызывает изменения на ЭКГ. Эти изменения включают удлинение интервала QT вследствие удлиненной реполяризации, с возможным появлением зубца U. Это является признаком терапевтического действия лекарственного средства, а не его токсичности.

Появление при лечении АВ-блокады II или III степени, синоатриальной блокады или бифасцикулярной блокады требует отмены лекарственного средства. Развитие АВ-блокады I степени требует усиленного наблюдения за пациентом.

Сообщалось о случаях появления новой аритмии или ухудшения уже существующей аритмии, которую лечат (см. раздел «Побочные реакции»).

Такой проаритмогенный эффект может наблюдаться особенно при наличии факторов, способствующих удлинению интервала QT, в частности применение определенных комбинаций лекарственных средств и гипокалиемия (см. разделы «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск появления индуцированной приемом лекарственных средств тахикардии torsades de pointes при применении амиодарона считается ниже по сравнению с другими антиаритмическими препаратами у пациентов с одинаковой степенью удлинения интервала QT.

Нарушения со стороны щитовидной железы. Это лекарственное средство содержит йод, вследствие чего влияет на результаты некоторых показателей функции щитовидной железы (поглощение радиоактивного йода, уровни белково-связанного йода). Однако показатели функции щитовидной железы T3, T4, высокочувствительный анализ на ТТГ остаются интерпретируемыми.

Амиодарон может вызывать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе. Количественное определение уровня ТТГ рекомендовано всем пациентам перед началом применения лекарственного средства, а затем регулярно во время лечения и в течение нескольких месяцев после его отмены, а также при клинической подозрении на дисфункцию щитовидной железы (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны легких. Появление одышки или непродуктивного кашля, как изолированных, так и ассоциированных с ухудшением общего состояния, следует рассматривать как возможный признак легочной токсичности лекарственного средства, например, развития интерстициального пневмонита, и требует рентгенологического обследования пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны печени. Регулярный мониторинг функции печени рекомендован в начале приема лекарственного средства, а затем периодически в течение лечения амиодароном (см. раздел «Побочные реакции»).

Нервно-мышечные нарушения. Амиодарон может вызывать периферическую сенсомоторную или смешанную нейропатию и миопатию (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны органов зрения. При возникновении нечеткости зрения или снижения остроты зрения необходимо немедленно провести полное офтальмологическое обследование, включая офтальмоскопию. Развитие нейропатии или неврита зрительного нерва, обусловленных амиодароном, требует отмены лекарственного средства, поскольку продолжение лечения может привести к прогрессированию нарушений до слепоты («Побочные реакции»).

Тяжелые кожные реакции. Могут возникать опасные для жизни или даже летальные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. При появлении признаков или симптомов, указывающих на эти состояния (например, прогрессирующая сыпь на коже с образованием пузырей или поражением слизистых оболочек), следует немедленно прекратить лечение амиодароном.

Тяжелая брадикардия и нарушения сердечной проводимости. Наблюдались случаи возникновения тяжелой, потенциально опасной для жизни брадикардии и нарушений проводимости у пациентов, принимавших амиодарон в комбинации с софосбувиром и другими противовирусными препаратами прямого действия (ПППД) для лечения гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир или ледипасвир.

Брадикардия обычно возникала в течение нескольких часов до нескольких дней, однако отмечались случаи появления симптомов и через более длительное время, преимущественно в течение 2 недель после начала противовирусной терапии гепатита С (ВГС).

Пациентам, получающим лечение препаратами, содержащими софосбувир, следует принимать амиодарон только в случае непереносимости других антиаритмических средств или наличия противопоказаний к их применению.

Если одновременное применение амиодарона с этими лекарственными средствами необходимо, пациентам рекомендуется кардиомониторинг в условиях стационара в течение первых 48 часов одновременного применения этих медицинских препаратов, после чего необходимо осуществлять мониторинг амбулаторно или самостоятельно контролировать частоту сердечных сокращений ежедневно в течение как минимум первых 2 недель лечения.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона кардиомониторинг, описанный выше, также необходимо проводить пациентам, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и планируют начать лечение лекарственными средствами, содержащими софосбувир, отдельно или в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами прямого действия (ПППД).

Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон в комбинации с лекарственными средствами, содержащими софосбувир, необходимо предупредить о симптомах брадикардии и нарушений сердечной проводимости, а также рекомендовать им в случае возникновения таких симптомов немедленно обратиться за медицинской помощью.

Нарушения, связанные с взаимодействиями с другими лекарственными средствами. Комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») с такими лекарственными средствами, как:

• бета-блокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая предосторожностей при применении),
• верапамил и дилтиазем

следует рассматривать только для профилактики опасных для жизни желудочковых аритмий.

Одновременное применение амиодарона не рекомендуется с такими лекарственными средствами:

циклоспорин, дилтиазем (для инъекций) или верапамил (для инъекций), некоторые противопаразитарные средства (галофантрин, люмефантрин и пентамидин), некоторые нейролептики (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол), фторхинолоны (за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина), стимулирующие слабительные средства, метадон или финголимод (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения, связанные с вспомогательными веществами. Это лекарственное средство содержит лактозу, поэтому не рекомендовано к применению пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы (редкие наследственные заболевания).

Электролитные нарушения, особенно гипокалиемия: важно учитывать любую ситуацию, при которой у пациента может быть риск возникновения гипокалиемии, поскольку гипокалиемия может провоцировать проаритмогенные эффекты. Гипокалиемию необходимо устранить до начала применения амиодарона.

Нежелательные эффекты, указанные ниже, чаще всего связаны с чрезмерным приемом лекарственного средства; их можно избежать или минимизировать тщательным соблюдением минимальной поддерживающей дозы.

Во время лечения лекарственным средством пациентам рекомендовано избегать солнечного облучения или применять защитные меры против солнечного облучения.

Безопасность и эффективность амиодарона у детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях.

Из-за возможного повышения порога дефибрилляции и/или порога стимуляции у пациентов с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами или кардиостимуляторами необходимо проверять этот порог до применения амиодарона и несколько раз после начала его применения, а также каждый раз при коррекции дозы лекарственного средства.

Анестезия. Анестезиолог должен быть предупрежден перед операцией о том, что пациент принимает амиодарон.

Побочные эффекты хронического лечения амиодароном могут усиливать гемодинамический риск, связанный с общей или местной анестезией. Эти эффекты включают, в частности, брадикардию, артериальную гипотензию, снижение сердечного выброса и нарушения сердечной проводимости.

Кроме того, некоторые случаи острого респираторного дистресс-синдрома наблюдались в ранний послеоперационный период у пациентов, получавших амиодарон. В связи с этим рекомендовано осуществлять за такими пациентами тщательное наблюдение во время искусственной вентиляции легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Трансплантация

В ретроспективных исследованиях у реципиентов трансплантата применение амиодарона перед выполнением трансплантации сердца ассоциировалось с повышенным риском первичной дисфункции трансплантата (ПДТ).

ПДТ является опасным для жизни осложнением после трансплантации сердца, которое проявляется в первые 24 часа после трансплантации дисфункцией левого желудочка, правого желудочка или обоих желудочков, для которой не может быть идентифицирована никакая вторичная причина (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелая ПДТ может быть необратимой.

Необходимо рассмотреть возможность как можно более раннего назначения альтернативного антиаритмического препарата перед трансплантацией пациентам, ожидающим получения трансплантата сердца.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. В исследованиях на животных не было выявлено никаких тератогенных эффектов, поэтому не ожидается эффектов мальформации у людей. На сегодняшний день вещества, вызывающие врожденные пороки развития у людей, оказались тератогенными у животных при проведении исследований у двух видов.

Соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможных тератогенных или фетотоксических эффектов амиодарона при его введении в терапевтических дозах в период I триместра беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14-й недели, не ожидается никакого влияния на эмбриональную щитовидную железу, если препарат применялся до этого времени.

Избыточное количество йода, поступающего в организм при применении этого лекарственного средства, в период приема препарата может привести к возникновению гипотиреоза у плода или даже к развитию клинической картины гипотиреоза плода (развитие зоба).

С учетом влияния амиодарона на щитовидную железу плода, этот препарат противопоказан со II триместра беременности.

Период кормления грудью. Амиодарон и его метаболиты, вместе с йодом, выделяются в грудное молоко в большей концентрации, чем присутствуют в плазме матери. С учетом риска развития гипотиреоза у младенца кормление грудью противопоказано в период лечения амиодароном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует учитывать возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

Способ применения и дозы.

Начальное лечение. Обычная рекомендуемая доза лекарственного средства — по 200 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки в течение 8–10 дней. В некоторых случаях пациенту могут потребоваться более высокие дозы (4–5 таблеток в сутки), однако всегда кратковременно и под электрокардиографическим контролем.

Поддерживающая терапия. Следует применять минимальную эффективную дозу, которая является индивидуальной для каждого пациента и может составлять от ½ таблетки в сутки (1 таблетка каждые 2 дня) до 2 таблеток в сутки.

Дети. Безопасность и эффективность применения амиодарона у детей не установлены, поэтому применение препарата детям не рекомендуется. Современные данные приведены в разделе «Фармакологические свойства».

Передозировка.

Случаи острой передозировки амиодарона при приёме внутрь недостаточно задокументированы. Зарегистрированы отдельные случаи развития синусовой брадикардии, желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes», и поражения печени. Лечение должно быть симптоматическим. С учётом фармакокинетического профиля этого лекарственного средства рекомендуется мониторинг состояния пациента, особенно функции сердца, в течение достаточно продолжительного периода.

Амиодарон и его метаболиты не выводятся при помощи диализа.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 %, < 10 %); нечасто (≥ 0,1 %, < 1 %); редко (≥ 0,01 %, < 0,1 %); очень редко (< 0,01 %); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Расстройства со стороны органов зрения.

Очень часто. Микродепозиты в роговице, почти у всех взрослых пациентов, как правило, локализуются в области под зрачком и не требуют отмены амиодарона. В исключительных случаях они ассоциированы с цветными ореолами при ярком свете или с помутнением зрения.

Микродепозиты в роговице представляют собой сложные липидные отложения и всегда полностью обратимы после отмены препарата.

Очень редко. Нейропатия зрительного нерва (неврит зрительного нерва), с нечеткостью и ухудшением зрения, а также, по данным осмотра глазного дна, с отеком диска зрительного нерва, что может прогрессировать до более или менее тяжелого снижения остроты зрения. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом амиодарона на сегодняшний день не установлена. Однако в случае отсутствия других очевидных причин развития данного побочного эффекта рекомендуется отменить амиодарон.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто. Фотосенсибилизация. Рекомендуется избегать воздействия солнечного излучения (а также ультрафиолетового излучения в целом) во время лечения препаратом.

Часто. Пигментация кожи синюшного или синюшно-серого цвета, возникающая на фоне длительного приема высоких суточных доз препарата и медленно исчезающая после его отмены (в течение 10–24 месяцев).

Очень редко. Эритема на фоне лучевой терапии. Кожные высыпания, как правило, неспецифические. Эксфолиативный дерматит, хотя причинно-следственная связь этого побочного эффекта с приемом препарата на сегодняшний день четко не установлена. Алопеция.

Частота неизвестна. Экзема. Тяжелые, иногда смертельные кожные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона. Буллезный дерматит. Синдром DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой).

Эндокринные расстройства.

Побочные эффекты со стороны щитовидной железы.

Очень часто. За исключением случаев, когда присутствуют клинические признаки дисфункции щитовидной железы, изменения уровня гормонов щитовидной железы в крови (повышенный уровень Т4, нормальный или несколько сниженный уровень Т3), не связанные с приемом препарата, не требуют его отмены.

Часто. Гипотиреоз проявляется типичными симптомами: увеличение массы тела, непереносимость холода, апатия, сонливость. Значительное повышение уровней ТТГ подтверждает этот диагноз. После прекращения лечения препаратом нормальная функция щитовидной железы постепенно восстанавливается в течение 1–3 месяцев. Отмена препарата не обязательна: если применение амиодарона необходимо, лечение этим препаратом может продолжаться в комбинации с заместительной гормональной терапией гормонами щитовидной железы с использованием левотироксина. Дозы L-тироксина могут корректироваться в зависимости от уровней ТТГ.

Гипертиреоз установить сложнее: симптоматика менее выражена (незначительное снижение массы тела без видимых причин, недостаточная эффективность антиангинальных и/или антиаритмических препаратов); у пожилых пациентов наблюдаются психические симптомы, вплоть до тиреотоксикоза.

Значительное снижение уровней чувствительного ТТГ подтверждает этот диагноз. В таком случае необходимо обязательно отменить амиодарон, чего, как правило, достаточно для наступления клинической нормализации в течение 3–4 недель. Поскольку серьезные случаи этого побочного эффекта могут быть летальными, необходимо незамедлительно начать соответствующую терапию.

Если причиной проблем является тиреотоксикоз (как непосредственно, так и через его влияние на уязвимый баланс миокарда), вариабельность эффективности синтетических антитиреоидных препаратов обуславливает необходимость рекомендовать прием высоких доз кортикостероидов (1 мг/кг) в течение достаточно длительного периода (3 месяца). Сообщалось о случаях гипертиреоза, продолжавшихся в течение нескольких месяцев после отмены амиодарона.

Очень редкие случаи СНСАГ (синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона), особенно если амиодарон применяется одновременно с препаратами, которые могут индуцировать гипонатриемию. См. также «Результаты исследований» ниже.

Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Часто. Сообщалось о случаях диффузного интерстициального или альвеолярного пневмонита и облитерирующего бронхиолита с пневмонией склеротического типа, иногда с летальным исходом. Появление одышки при физической нагрузке или сухого кашля, как изолированных, так и в сочетании с ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и незначительное повышение температуры тела), требует рентгенологического обследования и, при необходимости, отмены препарата, поскольку эти заболевания легких могут приводить к легочному фиброзу.

Ранняя отмена амиодарона, с назначением терапии кортикостероидами или без нее, приводит к постепенному исчезновению симптоматики. Клинические признаки обычно исчезают в течение 3–4 недель; улучшение рентгенологической картины и функции легких происходит медленнее (в течение нескольких месяцев).

Зарегистрировано несколько случаев развития плеврита, как правило, ассоциированного с интерстициальной пневмопатией.

Очень редко. Бронхоспазм у пациентов с острым дыхательным недостатком, особенно у пациентов с бронхиальной астмой. Острый респираторный дистресс-синдром, в отдельных случаях — с летальным исходом, иногда в раннем периоде после хирургического вмешательства (предполагалась возможная взаимодействие с высокими дозами кислорода) (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна. Сообщалось о случаях легочной кровотечи, которые в некоторых случаях могут проявляться кровохарканьем. Эти легочные побочные эффекты часто ассоциированы с пневмопатией, индуцированной амиодароном.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто. Тремор или другая экстрапирамидная симптоматика. Нарушения сна, включая ночные кошмары. Периферическая сенсорно-моторная или смешанная периферическая нейропатия.

Нечасто. Миопатия. Периферическая сенсорная, моторная или смешанная нейропатия и миопатия могут развиться через несколько месяцев лечения, но иногда возникают через несколько лет. Эти побочные эффекты, как правило, обратимы после прекращения лечения. Однако восстановление может быть неполным, очень медленным и наблюдаться только через несколько месяцев после прекращения приема препарата.

Очень редко. Мозжечковая атаксия. Доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль. При возникновении изолированной головной боли необходимо провести обследование для определения ее возможной причины.

Частота неизвестна. Синдром паркинсонизма, паросмия.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей.

Известны случаи поражения печени; эти случаи диагностировались по повышению уровней трансаминаз в сыворотке крови. Сообщались следующие побочные эффекты:

Очень часто. Обычно умеренное и изолированное повышение уровней трансаминаз (в 1,5–3 раза выше нормы), которое исчезало после снижения дозы препарата или даже спонтанно.

Часто. Острое поражение печени с повышением уровней трансаминаз в сыворотке крови и/или с желтухой, включая печеночную недостаточность, иногда летальную, требующую отмены препарата.

Очень редко. Хроническое поражение печени, требующее длительного лечения. Гистологические изменения соответствуют картине псевдоалкогольного гепатита или цирроза печени. Поскольку клинические и лабораторные признаки нечетко выражены (вариабельная гепатомегалия, повышение уровней трансаминаз в крови в 1,5–5 раз выше нормы), показано регулярное мониторирование функции печени. При повышении уровней трансаминаз в крови, даже умеренном, возникающем после приема препарата более 6 месяцев, необходимо заподозрить развитие хронического поражения печени. Эти клинические и биологические изменения обычно исчезают после отмены препарата. Зарегистрировано несколько обратимых случаев таких изменений.

Расстройства со стороны сердца.

Часто. Брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая.

Нечасто. Нарушения проводимости миокарда (синусовая блокада, АВ-блокада различной степени).

Очень редко. Выраженная брадикардия и, в исключительных случаях, синдром «отказа» синусового узла (на фоне дисфункции синусового узла, у пожилых пациентов). Возникновение или ухудшение существующей аритмии, иногда сопровождающееся остановкой сердца.

Частота неизвестна. Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «torsade de pointes».

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто. Умеренные расстройства пищеварения (тошнота, рвота, дисгевзия), которые обычно возникают в начале лечения препаратом и исчезают после снижения его дозы.

Частота неизвестна. Панкреатит / острый панкреатит, сухость во рту, запоры.

Расстройства со стороны молочных желез и репродуктивной системы.

Очень редко. Эпидидимит. Причинно-следственная связь этого побочного эффекта с приемом данного препарата на сегодняшний день четко не установлена.

Частота неизвестна. Снижение либидо.

Расстройства со стороны сосудов.

Очень редко. Васкулит.

Результаты исследований.

Редко. Редкие случаи гипонатриемии могут свидетельствовать о развитии СНСАГ.

Очень редко. Поражение почек с повышением уровней креатинина в сыворотке.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко. Гемолитическая анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения.

Частота неизвестна. Нейтропения, агранулоцитоз.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна. Зарегистрированы случаи ангионевротического отека (отек Квинке) и/или крапивницы, анафилактической/анафилактоидной реакции, включая шок.

Общие расстройства.

Частота неизвестна. Зарегистрированы случаи гранулемы, преимущественно гранулемы костного мозга.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания.

Частота неизвестна. Снижение аппетита.

Психические нарушения.

Часто. Снижение либидо.

Частота неизвестна. Спутанность сознания, бред, галлюцинации.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

Частота неизвестна. Красная волчанка.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Частота неизвестна. Первичная дисфункция трансплантата после трансплантации сердца, потенциально летальная (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного препарата. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копылевская, 38.

Веб-сайт: www.vitamin.com.ua