Amiodarone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AMIDARONE (AMIDARON)

Composizione:

Principio attivo: 1 compressa contiene 200 mg di amiodarone cloridrato;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di mais, sodio carbossimetilcellulosa, polivinilpirrolidone, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie piatta e bordi smussati, dotate di incisione, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiaritmici di classe III. Codice ATC C01B D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Proprietà antiaritmiche dell'amiodarone. Prolungamento della fase 3 del potenziale d'azione del miocardio, principalmente dovuto all'inibizione dei canali del potassio (classe III secondo la classificazione di Vaughan Williams).

Riduzione della frequenza cardiaca grazie all'inibizione dell'automatismo del nodo senoatriale. Questo effetto non è bloccato dall'atropina.

Azione antiadrenergica alfa e beta non competitiva.

Rallentamento della conduzione senoatriale, atriale e nodale, che diventa più marcato con l'aumento della frequenza cardiaca.

Assenza di modifiche della conduzione intraventricolare.

Aumento del periodo refrattario e riduzione dell'eccitabilità del miocardio a livello atriale, nodale e ventricolare.

Rallentamento della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari nei percorsi di conduzione atrioventricolari accessori.

Altre proprietà dell'amiodarone. Riduzione del consumo di ossigeno grazie a un moderato calo della resistenza vascolare periferica e della frequenza cardiaca.

Aumento del flusso ematico coronarico dovuto all'azione diretta sui muscoli lisci dei vasi del miocardio e al mantenimento della gittata cardiaca nonostante la riduzione della pressione arteriosa e della resistenza vascolare periferica, e in assenza di effetti inotropi negativi.

Secondo dati letterari è stato effettuato un meta-analisi di 13 studi prospettici, randomizzati e controllati, ai quali hanno partecipato 6553 pazienti recentemente affetti da infarto miocardico (78%) o insufficienza cardiaca cronica (22%).

La durata media del follow-up è stata compresa tra 0,4 e 2,5 anni. La dose giornaliera media di mantenimento di amiodarone è variata da 200 a 400 mg.

Questo meta-analisi ha dimostrato che l'amiodarone riduce in modo statisticamente significativo la mortalità totale del 13% (IC 95%: 0,78–0,99; p = 0,030) e la mortalità dovuta ad aritmie del 29% (IC 95%: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Tuttavia, questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa dell'eterogeneità degli studi (differenze principalmente legate alle popolazioni incluse, alla durata del follow-up, alla metodologia utilizzata e ai risultati degli studi).

La percentuale di pazienti nei quali è stata interrotta la terapia è risultata più alta nel gruppo trattato con amiodarone (41%) rispetto al gruppo placebo (27%).

Nel 7% dei pazienti trattati con amiodarone si è sviluppato ipotiroidismo, rispetto all'1% nel gruppo placebo. L'ipertiroidismo è stato diagnosticato nell'1,4% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo.

Una pneumopatia interstiziale si è sviluppata nell'1,6% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo.

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi clinici controllati nei bambini. Secondo dati letterari, la sicurezza dell'amiodarone è stata valutata in 1118 bambini con diversi tipi di aritmie.

All'interno di questi studi clinici, ai bambini sono state somministrate le seguenti dosi:

• dose di carico: 10–20 mg/kg/die per 7–10 giorni (ovvero 500 mg/m²/die in base alla superficie corporea);
• dose di mantenimento: è stata utilizzata la dose minima efficace; in base alla risposta individuale, questa variava da 5 a 10 mg/kg/die (ovvero 250 mg/m²/die in base alla superficie corporea).

Farmacocinetica.

L'amiodarone è una sostanza caratterizzata da un trasporto lento e da un'elevata affinità tissutale.

La sua biodisponibilità per via orale varia, in base alle caratteristiche individuali del paziente, dal 30% all'80% (in media 50%). Dopo una singola dose, le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 3–7 ore.

L'attività terapeutica si manifesta mediamente entro una settimana di trattamento (da alcuni giorni a due settimane).

L'emivita di eliminazione dell'amiodarone è lunga e caratterizzata da una notevole variabilità interindividuale (da 20 a 100 giorni). Nei primi giorni di trattamento, l'amiodarone si accumula nella maggior parte dei tessuti corporei, in particolare nel tessuto adiposo. L'eliminazione inizia dopo alcuni giorni e il rapporto assunzione/eliminazione del farmaco raggiunge l'equilibrio entro uno o più mesi, a seconda del paziente.

Queste caratteristiche giustificano l'uso di dosi di carico per raggiungere rapidamente il livello di saturazione tissutale necessario per l'attività terapeutica.

Una parte dello iodio viene scissa dal composto ed escreto nelle urine come ioduro; con una dose giornaliera di amiodarone di 200 mg, l'escrezione di iodio è di 6 mg/24 ore. Il resto del composto e, di conseguenza, la maggior parte dello iodio, viene escreto nelle feci dopo il trasporto epatico.

Poiché una quantità trascurabile di farmaco viene eliminata attraverso le urine, nei pazienti con insufficienza renale possono essere utilizzate le dosi abituali.

Dopo l'interruzione del farmaco, l'eliminazione prosegue per diversi mesi. Va sottolineato che l'attività residua del farmaco può persistere per un periodo compreso tra 10 giorni e 1 mese.

L'amiodarone è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4, nonché dal citocromo CYP2C8. L'amiodarone e il suo metabolita, il desetilamiodarone, in vitro sono potenziali inibitori dei citocromi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 e CYP2C8. L'amiodarone e il desetilamiodarone possono inoltre inibire la funzione di proteine trasportatrici come la glicoproteina-P e il trasportatore di cationi organici di tipo 2 (OCT2). I risultati degli studi indicano un aumento della concentrazione di creatinina dello 1,1% (substrato OCT2).

Negli studi in vivo sono state osservate interazioni tra amiodarone e substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e glicoproteina-P.

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi clinici controllati nei bambini. I dati disponibili, sebbene limitati, non indicano differenze nei parametri farmacocinetici tra adulti e bambini.

Dati degli studi preclinici. Secondo dati letterari, gli studi di carcinogenicità di due anni negli animali hanno mostrato che l'amiodarone provoca un aumento delle neoplasie follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) in animali di entrambi i sessi a esposizioni clinicamente rilevanti.

Poiché i risultati degli studi di mutagenicità sono risultati negativi, lo sviluppo di questo tipo di tumori è più probabilmente spiegato da un meccanismo epigenetico piuttosto che genotossico.

Gli studi sugli animali non indicano lo sviluppo di carcinomi, ma è stata osservata una iperplasia follicolare tiroidea dose-dipendente. Questi effetti sulla tiroide negli animali potrebbero essere dovuti all'influenza dell'amiodarone sulla sintesi e/o sul rilascio degli ormoni tiroidei. Tali dati hanno scarsa rilevanza per l'uso del farmaco nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la prevenzione delle ricadute di:

• tachicardia ventricolare a rischio per la vita del paziente: il trattamento deve essere iniziato in condizioni ospedaliere con monitoraggio costante dello stato del paziente;
• tachicardia ventricolare sintomatica (documentata) che porta all'incapacità lavorativa;
• tachicardia sopraventricolare (documentata) che richiede trattamento e nei casi in cui altri farmaci non mostrano effetto terapeutico o sono controindicati;
• fibrillazione ventricolare.

Per il trattamento della tachicardia sopraventricolare: rallentamento o riduzione della fibrillazione o del flutter atriale.

Malattia coronarica e/o disfunzione del ventricolo sinistro (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Bradicardia sinusale, blocco cardiaco atrioventricolare, salvo nei casi in cui sia presente un pacemaker impiantato.

Sindrome da bradicardia sinusale (rischio di arresto del nodo senoatriale), salvo nei casi in cui sia presente un pacemaker impiantato.

Gravi alterazioni della conduzione atrioventricolare, salvo nei casi in cui sia presente un pacemaker impiantato.

Ipertiroidismo — a causa del possibile peggioramento con l’assunzione di amiodarone.

Ipersensibilità allo iodio, all'amiodarone o a uno dei componenti eccipienti.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Periodo di allattamento.

Combinazione con farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsades de pointes» (salvo farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone):

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• altri farmaci come composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanile, dolasetrone endovenoso (e.v.), domperidone, dronedarone, eritromicina e.v., levofloxacina, mequitazina, mizolastina, moxifloxacina, prucalopride, spirmacina e.v., toremifene, vincamina e.v. (vedere sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»);
• telaprevir;
• cobicistat.

Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione.

farmaci antiaritmici.

Molti farmaci antiaritmici inibiscono l'automatismo cardiaco, la conduzione e la contrattilità del miocardio.

L'uso contemporaneo di farmaci antiaritmici appartenenti a classi diverse può essere utile, ma spesso richiede un attento monitoraggio clinico ed ECG. L'associazione contemporanea di farmaci antiaritmici che possono indurre «torsades de pointes» (come amiodarone, disopiramide, derivati della chinidina, sotalolo, ecc.) è controindicata.

L'associazione contemporanea di farmaci antiaritmici della stessa classe non è raccomandata, salvo in casi eccezionali, poiché aumenta il rischio di effetti collaterali cardiaci.

L'associazione di amiodarone con farmaci che esercitano un'azione inotropa negativa favorisce la bradicardia e/o rallenta la conduzione atrioventricolare, pertanto richiede un attento monitoraggio clinico ed ECG.

Farmaci che possono indurre lo sviluppo di «torsades de pointes».

Questa aritmia grave può essere indotta da alcuni farmaci, indipendentemente dal fatto che appartengano o meno ai farmaci antiaritmici. I fattori scatenanti includono ipokaliemia (vedere sottosezione «Farmaci che riducono il contenuto di potassio»), bradicardia (vedere sottosezione «Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco») o un allungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT già presente.

Tra i farmaci che possono indurre «torsades de pointes» rientrano, in particolare, i farmaci antiaritmici di classe Ia e III e alcuni neurolettici. Per dolasetrone, eritromicina, spirmacina e vincamina, tale interazione si verifica solo con formulazioni per somministrazione endovenosa.

L'uso contemporaneo di due farmaci che favoriscono l'insorgenza di «torsades de pointes» è generalmente controindicato.

Tuttavia, metadone, farmaci antiparassitari (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) e neurolettici, il cui uso è considerato assolutamente necessario, non sono controindicati, ma non sono raccomandati in associazione con altri farmaci che favoriscono l'insorgenza di «torsades de pointes».

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco.

Molti farmaci possono causare bradicardia, in particolare: farmaci antiaritmici di classe Ia, beta-bloccanti, alcuni antiaritmici di classe III, alcuni bloccanti dei canali del calcio, digitale, pilocarpina e farmaci anticolinesterasici.

Effetti dell'amiodarone su altri farmaci.

L'amiodarone e/o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina P e possono aumentare l'esposizione ai loro substrati. Data la lunga durata d'azione dell'amiodarone, tali interazioni possono verificarsi anche per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento con amiodarone.

Effetti di altri farmaci sull'amiodarone.

Gli inibitori del CYP3A4 e del CYP2C8 possono inibire il metabolismo dell'amiodarone e quindi aumentarne l'esposizione.

Gli inibitori del CYP3A4 (ad esempio, succo di pompelmo e alcuni farmaci) in genere non devono essere assunti durante il trattamento con amiodarone.

Combinazioni controindicate (vedere sezione «Controindicazioni»).

Farmaci che possono indurre «torsades de pointes» (salvo farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone; vedere sottosezione «Combinazioni non raccomandate»):

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (dofetilide, ibutilide, sotalolo);
• altri farmaci come: composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanile, dolasetrone e.v., domperidone, dronedarone, eritromicina e.v., levofloxacina, mequitazina, mizolastina, vincamina e.v., moxifloxacina, prucalopride, spirmacina e.v., toremifene.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente «torsades de pointes».

Telaprevir. Alterazioni dell'automatismo e della conduzione dei cardiomiociti con rischio di bradicardia eccessiva.

Cobicistat. Rischio di aumento degli effetti collaterali indotti dall'amiodarone a causa della riduzione del metabolismo.

Combinazioni non raccomandate (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Sofosbuvir. L'uso contemporaneo di amiodarone con farmaci contenenti sofosbuvir può causare bradicardia sintomatica grave. Tale combinazione deve essere utilizzata solo in assenza di alternative terapeutiche. È raccomandato un attento monitoraggio quando questi farmaci vengono usati contemporaneamente (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Substrati del CYP3A4. L'amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4, aumentando potenzialmente la tossicità di questi substrati.

Ciclosporina. Aumento delle concentrazioni sieriche di ciclosporina a causa della riduzione del suo metabolismo epatico, con rischio di effetti nefrotossici.

Durante il trattamento con amiodarone, è necessario effettuare la determinazione quantitativa delle concentrazioni di ciclosporina nel sangue, monitorare la funzionalità renale e adeguare la dose di ciclosporina.

Diltiazem per iniezione. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare.

Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, è necessario effettuare un attento monitoraggio clinico e ECG.

Fingolimod. Potenziamento degli effetti indotti dalla bradicardia, potenzialmente con esito letale. Ciò è particolarmente rilevante per i beta-bloccanti che inibiscono i meccanismi di compenso adrenergico. Dopo la somministrazione della prima dose, è necessario effettuare monitoraggio clinico e ECG per 24 ore.

Verapamil per iniezione. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare.

Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, è estremamente importante effettuare un attento monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo.

Farmaci antiparassitari che possono indurre «torsades de pointes» (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente «torsades de pointes». Se possibile, si dovrebbe sospendere uno dei due farmaci. Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, è estremamente importante valutare preliminarmente l'intervallo QT ed effettuare un monitoraggio ECG.

Neurolettici che possono indurre «torsades de pointes» (amisulpride, clorpromazina, tiaciprazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopentixolo). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente torsades de pointes.

Metadone. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente torsades de pointes.

Fluorochinoloni, salvo levofloxacina e moxifloxacina (combinazioni controindicate). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente torsades de pointes.

Lassativi stimolanti. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, specialmente tachicardia ventricolare torsades de pointes (in questo caso il fattore scatenante è l'ipokaliemia). Prima dell'assunzione del farmaco è necessario correggere qualsiasi ipokaliemia ed effettuare monitoraggio ECG, monitoraggio clinico e controllo dei livelli di elettroliti.

Fidaxomicina. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso.

Substrati della glicoproteina P. L'amiodarone è un inibitore della glicoproteina P. Si prevede che l'uso contemporaneo con substrati della glicoproteina P aumenti la loro concentrazione nel sangue.

Digitale. Inibizione dell'automatismo (bradicardia eccessiva) e alterazione della conduzione atrioventricolare.

Nel caso di digossina, si osserva un aumento del livello ematico di digossina a causa della riduzione del suo clearance, richiedendo monitoraggio ECG e clinico. Se necessario, si deve monitorare il livello ematico di digossina e adeguare la dose di digossina.

Dabigatran. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran con aumento del rischio di emorragie. Se dabigatran viene utilizzato dopo un intervento chirurgico, è necessario effettuare monitoraggio clinico e, se necessario, adeguare la dose di dabigatran, ma non superando i 150 mg/giorno.

Poiché l'amiodarone ha un lungo emivita, le interazioni possono verificarsi per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento con amiodarone.

Substrati del CYP2C9. L'amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di sostanze che sono substrati del CYP2C9, come antagonisti della vitamina K o fenitoina, a causa dell'inibizione degli enzimi citocromo P450 2C9.

Antagonisti della vitamina K. Potenziamento degli effetti degli antagonisti della vitamina K e aumento del rischio di emorragie. Il controllo del rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere effettuato più frequentemente. La dose dell'antagonista della vitamina K deve essere adeguata durante il trattamento con amiodarone e per 8 giorni dopo la sua interruzione.

Fenitoina (e fosfenitoina). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina con segni di sovradosaggio, specialmente segni neurologici (a causa dell'inibizione del metabolismo epatico della fenitoina). È necessario effettuare monitoraggio clinico, monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina e, se necessario, adeguare la dose di fenitoina.

Substrati del CYP2D6:

• Flecainaide. L'amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di flecainaide inibendo il citocromo CYP2D6. Pertanto, è necessario adeguare la dose di flecainaide.

Substrati del CYP3A4: l'amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati di questo citocromo, aumentando di conseguenza la tossicità di questi substrati.

• Statiniche (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). L'uso contemporaneo di amiodarone e statine metabolizzate tramite CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina e lovastatina, aumenta il rischio di tossicità muscolare (ad esempio rabdomiolisi). Nell'uso concomitante con amiodarone, si raccomanda l'uso di statine che non sono metabolizzate tramite CYP3A4.

Altri farmaci metabolizzati tramite CYP3A4 (lidocaina, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). L'amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche di queste molecole, aumentando potenzialmente la loro tossicità.

Lidocaina. Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina, che può portare a effetti collaterali neurologici e cardiaci a causa dell'inibizione da parte dell'amiodarone del metabolismo epatico. È necessario effettuare monitoraggio clinico ed ECG e, se necessario, determinazione quantitativa delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina. Se necessario, adeguare la dose di lidocaina durante e dopo il trattamento con amiodarone.

Tacrolimus. Aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus a causa dell'inibizione del suo metabolismo da parte dell'amiodarone. È necessario effettuare determinazione quantitativa delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue, monitorare la funzionalità renale e adeguare la dose di tacrolimus durante e dopo l'uso concomitante con amiodarone.

Beta-bloccanti, eccetto sotalolo (combinazione controindicata) ed esmolol (combinazione che richiede precauzioni nell'uso). Alterazione dell'automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Beta-bloccanti utilizzati per insufficienza cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo, nebivololo). Alterazione dell'automatismo e della conduzione del miocardio con rischio di bradicardia eccessiva. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente «torsades de pointes». Si raccomanda un monitoraggio clinico ed ECG regolare.

Esmololo. Alterazione della contrattilità, dell'automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Diltiazem per uso orale. Rischio di sviluppo di bradicardia o blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Verapamil per uso orale. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare (AV), specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Alcuni macrolidi (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente «torsades de pointes». Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico durante l'uso concomitante di questi farmaci con amiodarone.

Farmaci che riducono il contenuto di potassio: diuretici che riducono il potassio (singoli o in combinazione), lassativi stimolanti, anfotericina B (per somministrazione e.v.), glucocorticoidi (per uso sistemico), tetracosactide.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente «torsades de pointes» (l'ipokaliemia è un fattore scatenante). È necessario correggere l'ipokaliemia prima della somministrazione del farmaco e monitorare ECG, livelli di elettroliti e monitoraggio clinico.

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente «torsades de pointes». Si raccomanda monitoraggio clinico ed ECG.

Orlistat. Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e del suo metabolita attivo. Si raccomanda monitoraggio clinico e, se necessario, monitoraggio ECG.

Tamsulosina. Rischio di potenziamento degli effetti indesiderati indotti da tamsulosina a causa dell'inibizione del suo metabolismo epatico. È necessario effettuare monitoraggio clinico e, se necessario, adeguare la dose di tamsulosina durante e dopo il trattamento con inibitori enzimatici.

Voriconazolo. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, specialmente tachicardia ventricolare «torsades de pointes», poiché può verificarsi una riduzione del metabolismo dell'amiodarone. È necessario effettuare monitoraggio clinico ed ECG e, se necessario, adeguare la dose di amiodarone.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione.

Pilocarpina. Rischio di sviluppo di bradicardia eccessiva (effetti additivi di farmaci che rallentano il ritmo cardiaco).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetti sul cuore. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale è necessario eseguire un ECG.

Nei pazienti di età avanzata, l'assunzione del medicinale può accentuare il rallentamento della frequenza cardiaca.

L'amiodarone induce modifiche dell'ECG. Queste modifiche includono l'allungamento dell'intervallo QT dovuto ad un prolungamento della ripolarizzazione, con possibile comparsa dell'onda U. Questo fenomeno rappresenta un segno di attività terapeutica del medicinale e non di tossicità.

L'insorgenza, durante il trattamento, di blocco atrioventricolare di II o III grado, blocco sinoatriale o blocco bifascicolare richiede l'interruzione del medicinale. L'insorgenza di blocco atrioventricolare di I grado richiede un monitoraggio più stretto del paziente.

Sono stati riportati casi di comparsa di una nuova aritmia o di peggioramento di un'aritmia preesistente (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Questo effetto proaritmico può verificarsi soprattutto in presenza di fattori favorenti l'allungamento dell'intervallo QT, come l'uso di determinate associazioni di medicinali o l'ipokaliemia (vedere sezioni «Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il rischio di tachicardia indotta da farmaci di tipo torsades de pointes con l'amiodarone è considerato inferiore rispetto ad altri farmaci antiaritmici nei pazienti con analogo grado di allungamento dell'intervallo QT.

Disturbi della tiroide. Questo medicinale contiene iodio e pertanto influenza i risultati di alcuni parametri funzionali della tiroide (assorbimento di iodio radioattivo, livelli di iodio legato alle proteine). Tuttavia, i parametri funzionali della tiroide T3, T4 e il dosaggio sensibile dell'ormone tireotropo (TSH) rimangono interpretabili.

L'amiodarone può causare alterazioni della funzione tiroidea, specialmente nei pazienti con anamnesi di disfunzione tiroidea. Si raccomanda la determinazione quantitativa del TSH in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, regolarmente durante la terapia e per diversi mesi dopo l'interruzione del medicinale, nonché in caso di sospetto clinico di disfunzione tiroidea (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi polmonari. L'insorgenza di dispnea o tosse non produttiva, isolata o associata a peggioramento delle condizioni generali, deve essere considerata come possibile segno di tossicità polmonare del medicinale, ad esempio lo sviluppo di polmonite interstiziale, e richiede un esame radiologico del paziente (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatici. Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica all'inizio del trattamento e periodicamente durante la terapia con amiodarone (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi neuro-muscolari. L'amiodarone può causare neuropatia periferica sensoriale, motoria o mista e miopatia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi oculari. In caso di comparsa di visione offuscata o riduzione dell'acuità visiva, è necessario effettuare immediatamente un esame oculistico completo, compresa l'oftalmoscopia. Lo sviluppo di neuropatia o nevrite ottica indotta da amiodarone richiede l'interruzione del medicinale, poiché la prosecuzione del trattamento può portare a un peggioramento fino alla cecità (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee gravi. Possono verificarsi reazioni cutanee potenzialmente letali o letali, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. In caso di comparsa di segni o sintomi che indicano tali condizioni (ad esempio eruzioni cutanee progressive con formazione di vesciche o coinvolgimento delle mucose), il trattamento con amiodarone deve essere interrotto immediatamente.

Bradicardia grave e disturbi della conduzione cardiaca. Sono stati osservati casi di bradicardia grave, potenzialmente pericolosa per la vita, e disturbi della conduzione in pazienti che assumevano amiodarone in combinazione con sofosbuvir e altri antivirali ad azione diretta (AAD) per il trattamento dell'epatite C, come daklatasvir, simprevir o ledipasvir.

La bradicardia si manifesta generalmente entro alcune ore o giorni, ma sono stati riportati casi con insorgenza tardiva, principalmente entro 2 settimane dall'inizio del trattamento antivirale per l'epatite C (HCV).

I pazienti che ricevono trattamenti contenenti sofosbuvir devono assumere amiodarone solo in caso di intolleranza ad altri farmaci antiaritmici o di controindicazione al loro utilizzo.

Se l'associazione di amiodarone con questi medicinali è necessaria, si raccomanda un monitoraggio cardiaco in regime ospedaliero per le prime 48 ore di co-somministrazione, seguito da monitoraggio ambulatoriale o auto-monitoraggio della frequenza cardiaca giornaliera per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa del lungo tempo di emivita dell'amiodarone, il monitoraggio cardiaco sopra descritto deve essere effettuato anche nei pazienti che hanno interrotto l'amiodarone nei mesi precedenti e che devono iniziare un trattamento con medicinali contenenti sofosbuvir, da soli o in combinazione con altri antivirali ad azione diretta (AAD).

Tutti i pazienti che assumono o hanno recentemente assunto amiodarone in combinazione con medicinali contenenti sofosbuvir devono essere informati sui sintomi di bradicardia e disturbi della conduzione cardiaca e devono essere avvertiti di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Disturbi legati alle interazioni con altri medicinali. Le associazioni (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») con i seguenti medicinali:

• beta-bloccanti, ad eccezione di sotalolo (associazione controindicata) ed esmololo (associazione che richiede precauzioni),
• verapamil e diltiazem

devono essere considerate solo per la prevenzione di aritmie ventricolari pericolose per la vita.

L'uso concomitante di amiodarone non è raccomandato con i seguenti medicinali:

ciclosporina, diltiazem (per iniezione) o verapamil (per iniezione), alcuni antiparassitari (halofantrina, lumefantrina e pentamidina), alcuni neurolettici (amisulpride, clorpromazina, tiacizina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopentixolo), fluorochinoloni (ad eccezione di levofloxacina e moxifloxacina), lassativi stimolanti, metadone o fingolimod (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi legati agli eccipienti. Questo medicinale contiene lattosio e pertanto non è raccomandato per pazienti con intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio (malattie ereditarie rare).

Alterazioni elettrolitiche, in particolare ipokaliemia: è importante considerare qualsiasi situazione in cui il paziente possa essere a rischio di ipokaliemia, poiché questa condizione può favorire effetti proaritmici. L'ipokaliemia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con amiodarone.

Gli effetti indesiderati indicati di seguito sono più frequentemente associati a un sovradosaggio del medicinale; possono essere evitati o minimizzati con un attento rispetto della dose di mantenimento minima.

Durante il trattamento con il medicinale, si raccomanda ai pazienti di evitare l'esposizione al sole o di adottare misure di protezione contro l'esposizione solare.

L'efficacia e la sicurezza dell'amiodarone nei bambini non sono state valutate in studi clinici controllati.

A causa del possibile aumento della soglia di defibrillazione e/o della soglia di stimolazione nei pazienti con defibrillatore cardiaco impiantabile o pacemaker, è necessario verificare questa soglia prima dell'inizio dell'amiodarone, più volte dopo l'inizio del trattamento e ogni volta che si modifica la dose del medicinale.

Anestesia. L'anestesista deve essere informato prima dell'intervento chirurgico che il paziente sta assumendo amiodarone.

Gli effetti indesiderati del trattamento cronico con amiodarone possono aumentare il rischio emodinamico associato all'anestesia generale o locale. Tali effetti includono, in particolare, bradicardia, ipotensione arteriosa, riduzione della gittata cardiaca e disturbi della conduzione cardiaca.

Inoltre, alcuni casi di sindrome da distress respiratorio acuto sono stati osservati nel periodo postoperatorio precoce in pazienti trattati con amiodarone. Per questo motivo si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti durante la ventilazione meccanica (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Trapianto

Studi retrospettivi nei riceventi di trapianto hanno associato l'uso di amiodarone prima del trapianto cardiaco a un aumento del rischio di disfunzione primitiva del trapianto (DPT).

La DPT è una complicanza potenzialmente letale dopo trapianto cardiaco, che si manifesta entro le prime 24 ore dal trapianto con disfunzione del ventricolo sinistro, del ventricolo destro o di entrambi, per cui non è possibile identificare una causa secondaria (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La DPT grave può essere irreversibile.

È necessario valutare la possibilità di iniziare un farmaco antiaritmico alternativo il più precocemente possibile prima del trapianto nei pazienti in attesa di trapianto cardiaco.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti teratogeni, pertanto non si prevedono malformazioni nell'uomo. Attualmente, le sostanze che causano malformazioni nell'uomo si sono dimostrate teratogene negli animali in studi condotti su due specie.

I dati clinici disponibili non sono sufficienti per valutare possibili effetti teratogeni o fetotossici dell'amiodarone somministrato a dosi terapeutiche durante il I trimestre di gravidanza.

Poiché la tiroide fetale inizia a fissare lo iodio a partire dalla 14ª settimana, non si prevede alcun effetto sulla tiroide embrionale se il farmaco è stato somministrato prima di tale periodo.

L'eccesso di iodio fornito dal medicinale durante il trattamento può causare ipotiroidismo nel feto o addirittura lo sviluppo di un quadro clinico di ipotiroidismo fetale (sviluppo di gozzo).

Considerando l'effetto dell'amiodarone sulla tiroide fetale, il medicinale è controindicato a partire dal II trimestre di gravidanza.

Allattamento. Amiodarone e i suoi metaboliti, insieme allo iodio, vengono escreti nel latte materno in concentrazioni superiori rispetto a quelle presenti nel plasma materno. Considerato il rischio di sviluppo di ipotiroidismo nel neonato, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con amiodarone.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Si deve considerare la possibilità di sviluppare effetti indesiderati a carico del sistema nervoso e degli organi visivi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Trattamento iniziale. La dose raccomandata abituale del medicinale è di 200 mg (1 compressa) 3 volte al giorno per 8–10 giorni. In alcuni casi, al paziente potrebbero essere necessarie dosi più elevate (4–5 compresse al giorno), ma sempre per un breve periodo e sotto controllo elettrocardiografico.

Trattamento di mantenimento. Deve essere utilizzata la dose minima efficace, che è individuale per ogni paziente e può variare da ½ compressa al giorno (1 compressa ogni 2 giorni) fino a 2 compresse al giorno.

Bambini. Sicurezza ed efficacia dell’uso di amiodarone nei bambini non sono state stabilite; pertanto, l’uso del medicinale nei bambini non è raccomandato. I dati attualmente disponibili sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Sovradosaggio.

I casi di sovradosaggio acuto di amiodarone per via orale sono insufficientemente documentati. Sono stati riportati alcuni casi di insorgenza di bradicardia sinusale, aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes», e alterazioni epatiche. Il trattamento deve essere sintomatico. Considerando il profilo farmacocinetico di questo medicinale, è raccomandato il monitoraggio dello stato del paziente, in particolare della funzione cardiaca, per un periodo piuttosto prolungato.

L’amiodarone e i suoi metaboliti non vengono eliminati mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 10 %); comune (≥ 1 %, < 10 %); non comune (≥ 0,1 %, < 1 %); raro (≥ 0,01 %, < 0,1 %); molto raro (< 0,01 %); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi dell'occhio.

Molto comune. Microdepositi nella cornea, riscontrati in quasi tutti gli adulti, generalmente localizzati nell'area sotto la pupilla e non richiedono l'interruzione dell'amiodarone. In casi eccezionali, sono associati a fenomeni di aloni colorati in presenza di luce accecante o ad annebbiamento della vista.

I microdepositi corneali consistono in complessi depositi lipidici ed sono sempre completamente reversibili dopo l'interruzione del farmaco.

Molto raro. Neuropatia del nervo ottico (neurite ottica), con visione sfocata e deterioramento della vista, e, all'esame del fondo oculare, con edema della papilla ottica, che può progredire verso una riduzione più o meno grave dell'acuità visiva. La relazione causale di questo effetto indesiderato con l'assunzione di amiodarone non è stata stabilita al giorno d'oggi. Tuttavia, in assenza di altre cause evidenti, si raccomanda di interrompere l'amiodarone.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto comune. Fotosensibilizzazione. Si raccomanda di evitare l'esposizione alla radiazione solare (e alla radiazione ultravioletta in generale) durante il trattamento con il farmaco.

Comune. Pigmentazione della cute di colore bluastro o grigio-bluastro, che si sviluppa dopo un uso prolungato di alte dosi giornaliere del farmaco e scompare lentamente dopo l'interruzione del trattamento (nell'arco di 10-24 mesi).

Molto raro. Eritema in seguito a radioterapia. Eruzioni cutanee, generalmente aspecifiche. Dermatite esfoliativa, sebbene la relazione causale di questo effetto indesiderato con l'assunzione del farmaco non sia chiaramente stabilita al giorno d'oggi. Alopecia.

Frequenza non nota. Eczema. Reazioni cutanee gravi, talvolta letali, inclusa necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson. Dermatite bollosa. Sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici).

Disturbi endocrini.

Effetti indesiderati a carico della tiroide.

Molto comune. A eccezione dei casi in cui siano presenti segni clinici di disfunzione tiroidea, variazioni nei livelli ormonali tiroidei nel sangue (aumento del livello di T4, livello di T3 normale o leggermente ridotto) non richiedono l'interruzione del farmaco.

Comune. Ipotiroidismo, caratterizzato da sintomi tipici: aumento di peso, intolleranza al freddo, apatia, sonnolenza. Un significativo aumento dei livelli di TSH conferma tale diagnosi. Dopo l'interruzione del trattamento, la funzione tiroidea normale si ripristina gradualmente nell'arco di 1-3 mesi. L'interruzione del farmaco non è obbligatoria: se l'uso di amiodarone è necessario, il trattamento può proseguire in combinazione con terapia ormonale sostitutiva con levotiroxina. Le dosi di L-tiroxina possono essere aggiustate in base ai livelli di TSH.

L'ipertiroidismo è più difficile da diagnosticare: la sintomatologia è meno evidente (lieve perdita di peso senza causa apparente, ridotta efficacia dei farmaci antianginosi e/o antiaritmici); nei pazienti anziani possono comparire sintomi psichici, fino al tireotossicosi.

Una significativa riduzione dei livelli di TSH ad alta sensibilità conferma tale diagnosi. In questo caso, è necessario interrompere immediatamente l'amiodarone, il che di solito è sufficiente per ottenere la normalizzazione clinica entro 3-4 settimane. Poiché casi gravi di questo effetto indesiderato possono essere letali, è necessario iniziare immediatamente un trattamento adeguato.

Se il problema è causato da tireotossicosi (direttamente o attraverso il suo effetto sull'equilibrio miocardico compromesso), la variabilità dell'efficacia dei farmaci antitiroidei sintetici impone di raccomandare l'assunzione di alte dosi di corticosteroidi (1 mg/kg) per un periodo sufficientemente lungo (3 mesi). Sono stati riportati casi di ipertiroidismo che persistono per diversi mesi dopo l'interruzione dell'amiodarone.

Casi molto rari di SDRA (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico), specialmente se l'amiodarone viene assunto contemporaneamente a farmaci che possono indurre iponatriemia. Vedere anche «Risultati degli studi» di seguito.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino.

Comune. Sono stati riportati casi di pneumonite interstiziale diffusa o alveolare e bronchiolite obliterante con polmonite di tipo sclerotico, talvolta con esito fatale. L'insorgenza di dispnea durante sforzo fisico o tosse secca, isolata o associata a peggioramento delle condizioni generali (aumentata affaticabilità, perdita di peso e lieve aumento della temperatura corporea), richiede un esame radiologico e, se necessario, l'interruzione del farmaco, poiché queste malattie polmonari possono portare a fibrosi polmonare.

L'interruzione precoce dell'amiodarone, con o senza terapia con corticosteroidi, porta alla graduale scomparsa della sintomatologia. I sintomi clinici di solito scompaiono entro 3-4 settimane; il miglioramento radiologico e della funzione polmonare avviene più lentamente (nell'arco di diversi mesi).

Sono stati segnalati alcuni casi di pleurite, generalmente associati a pneumopatia interstiziale.

Molto raro. Broncospasmo in pazienti con insufficienza respiratoria acuta, specialmente in pazienti con asma bronchiale. Sindrome da distress respiratorio acuto, in singoli casi con esito fatale, talvolta nei primi giorni dopo intervento chirurgico (si sospetta una possibile interazione con alte dosi di ossigeno) (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del farmaco»).

Frequenza non nota. Sono stati riportati casi di emorragia polmonare, che in alcuni casi può manifestarsi con emottisi. Questi effetti indesiderati polmonari sono spesso associati a pneumopatia indotta da amiodarone.

Disturbi del sistema nervoso.

Comune. Tremore o altra sintomatologia extrapiramidale. Disturbi del sonno, inclusi incubi notturni. Neuropatia periferica sensorio-motoria o mista periferica.

Non comune. Miotonia. Neuropatia periferica sensoriale, motoria o mista e miotonia possono svilupparsi dopo alcuni mesi di trattamento, ma talvolta insorgono dopo diversi anni. Questi effetti indesiderati sono generalmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento. Tuttavia, la guarigione può essere incompleta, molto lenta e osservata solo dopo diversi mesi dall'interruzione del farmaco.

Molto raro. Atassia cerebellare. Ipertensione intracranica benigna, cefalea. In caso di cefalea isolata, è necessario effettuare un esame per determinarne la possibile causa.

Frequenza non nota. Sindrome parkinsoniana, parosmia.

Disturbi epatici e delle vie biliari.

Sono noti casi di danno epatico; questi casi sono stati diagnosticati in base all'aumento dei livelli di transaminasi nel siero. Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Molto comune. Aumento generalmente moderato e isolato dei livelli di transaminasi (1,5-3 volte superiore alla norma), che scompare dopo la riduzione della dose del farmaco o anche spontaneamente.

Comune. Danno epatico acuto con aumento dei livelli di transaminasi nel siero e/o con ittero, inclusa insufficienza epatica, talvolta fatale, che richiede l'interruzione del farmaco.

Molto raro. Danno epatico cronico, che richiede un trattamento prolungato. Le alterazioni istologiche corrispondono a un quadro di epatite pseudo-alcolica o cirrosi epatica. Poiché i segni clinici e di laboratorio non sono chiaramente definiti (epatomegalia variabile, aumento dei livelli di transaminasi nel sangue da 1,5 a 5 volte superiore alla norma), è indicato un monitoraggio regolare della funzionalità epatica. In caso di aumento dei livelli di transaminasi nel sangue, anche moderato, che insorge dopo un periodo di assunzione del farmaco superiore a 6 mesi, è necessario sospettare lo sviluppo di danno epatico cronico. Queste alterazioni cliniche e biologiche di solito scompaiono dopo l'interruzione del farmaco. Sono stati registrati diversi casi reversibili di tali alterazioni.

Disturbi cardiaci.

Comune. Bradicardia, generalmente moderata e dose-dipendente.

Non comune. Disturbi della conduzione miocardica (blocco seno-atriale, blocco AV di diverso grado).

Molto raro. Bradicardia marcata e, in casi eccezionali, arresto del nodo seno (in presenza di disfunzione del nodo seno, in pazienti anziani). Insorgenza o peggioramento di aritmia preesistente, talvolta accompagnata da arresto cardiaco.

Frequenza non nota. Tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes.

Disturbi del sistema gastrointestinale.

Molto comune. Disturbi digestivi moderati (nausea, vomito, disgeusia), che generalmente compaiono all'inizio del trattamento e scompaiono dopo la riduzione della dose del farmaco.

Frequenza non nota. Pancreatite / pancreatite acuta, secchezza della bocca, stitichezza.

Disturbi delle ghiandole mammarie e del sistema riproduttivo.

Molto raro. Epididimite. La relazione causale di questo effetto indesiderato con l'assunzione di questo farmaco non è chiaramente stabilita al giorno d'oggi.

Frequenza non nota. Riduzione del desiderio sessuale.

Disturbi vascolari.

Molto raro. Vasculite.

Risultati degli studi.

Raro. Casi rari di iponatriemia possono indicare lo sviluppo di SDRA.

Molto raro. Danno renale con aumento dei livelli di creatinina nel siero.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Molto raro. Anemia emolitica, anemia aplastica, trombocitopenia.

Frequenza non nota. Neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario.

Frequenza non nota. Sono stati registrati casi di angioedema (edema di Quincke) e/o orticaria, reazione anafilattica/anafilattoide, inclusa anafilassi.

Disturbi generali.

Frequenza non nota. Sono stati registrati casi di granulomatosi, principalmente granulomatosi del midollo osseo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Frequenza non nota. Riduzione dell'appetito.

Disturbi psichici.

Comune. Riduzione del desiderio sessuale.

Frequenza non nota. Confusione mentale, delirio, allucinazioni.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo.

Frequenza non nota. Lupus eritematoso.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure.

Frequenza non nota. Disfunzione primitiva del trapianto dopo trapianto cardiaco, potenzialmente letale (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del farmaco»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del farmaco è di grande importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dell'uso di questo farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in blister; 3 blister in confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. A.T. «FABBRICA VITAMINE DI KIEV».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

04073, Ucraina, città di Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua