Амелив

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АМЕЛИВУ (AMELIVU)

Состав:

действующее вещество: ранибизумаб;

1 флакон содержит 2,3 мг ранибизумаба в 0,23 мл раствора (10 мг/мл);

вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат; гистидина гидрохлорид моногидрат; гистидин;
полисорбат 20; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный водный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при сосудистых заболеваниях глаз. Антиангиогенные средства. Ранибизумаб.

Код АТХ S01L A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ранибизумаб представляет собой фрагмент рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела против человеческого сосудистого эндотелиального фактора роста А (VEGF-A). Он обладает высокой аффинностью к изоформам VEGF-A (например, VEGF110, VEGF121 и VEGF165) и, таким образом, предотвращает связывание VEGF-A с его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2. Связывание VEGF-A с его рецепторами приводит к пролиферации эндотелиальных клеток и неоваскуляризации, а также к повышенной проницаемости сосудов, что, как считается, способствует развитию неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), патологической миопии (ПМ) и хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ), или нарушению зрения, вызванному диабетическим макулярным отеком (ДМО) или макулярным отеком, возникшим вследствие тромбоза вен сетчатки (ТВС).

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение экссудативной ВМД

Клиническую безопасность и эффективность применения ранибизумаба изучали в ходе трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо- или активно контролируемых исследований продолжительностью 24 месяца с участием пациентов с неоваскулярной ВМД. Всего в этих исследованиях приняли участие 1323 пациента (879 активной и 444 контрольной группы).

В исследовании FVF2598g (MARINA) 716 пациентов с минимальными проявлениями классической или скрытой неклассической формы заболевания были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для ежемесячного введения ранибизумаба в дозе 0,3 мг, ранибизумаба в дозе 0,5 мг или плацебо.

В исследовании FVF2587g (ANCHOR) 423 пациента с преимущественно классической формой ХНВ были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для ежемесячного введения ранибизумаба в дозе 0,3 мг, ранибизумаба в дозе 0,5 мг или фотодинамической терапии вертепорфином (вФДТ) (в начале исследования и каждые 3 месяца далее, если флюоресцентная ангиография указывала на сохранение или рецидив проницаемости сосудов).

Результаты обоих исследований свидетельствуют, что продолжение лечения ранибизумабом может также улучшить состояние у тех пациентов, которые потеряли ≥ 15 букв максимально скорректированной остроты зрения (МСОЗ) в течение первого года лечения.

Статистически значимое улучшение зрительных функций, сообщаемых пациентами, согласно опроснику Национального института глазных болезней (NEI VFQ-25), наблюдалось при лечении ранибизумабом по сравнению с контрольной группой как в исследовании MARINA, так и в исследовании ANCHOR.

В исследовании FVF3192g (PIER) 184 пациента со всеми формами неоваскулярной ВМД были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для ежемесячного введения ранибизумаба в дозе 0,3 мг, ранибизумаба в дозе 0,5 мг или плацебо в течение 3 последовательных месяцев с последующим введением дозы 1 раз в 3 месяца. Начиная с 14-го месяца исследования, пациенты, получавшие плацебо, могли переходить на лечение ранибизумабом, а начиная с 19-го месяца разрешалось более частое введение препарата. Пациенты, получавшие лечение ранибизумабом в исследовании PIER, получили в среднем 10 инъекций препарата.

После начального улучшения остроты зрения (после ежемесячного введения) в среднем пациенты, получавшие ранибизумаб 1 раз в 3 месяца, теряли остроту зрения, которая возвращалась к исходному уровню к 12-му месяцу. Этот эффект сохранялся у большинства пациентов, получавших ранибизумаб (82 %), до 24-го месяца. Ограниченные данные, полученные у пациентов контрольной группы плацебо, которым позже вводили ранибизумаб, свидетельствуют о том, что раннее начало лечения может обеспечивать лучшее сохранение остроты зрения.

По результатам двух пострегистрационных исследований (MONT BLANC, BPD952A2308 и DENALI, BPD952A2309) эффективность ранибизумаба была подтверждена, однако они не продемонстрировали дополнительного преимущества комбинированного применения вертепорфина (ФДТ Визудином) и ранибизумаба по сравнению с монотерапией ранибизумабом.

Лечение нарушения зрения вследствие ХНВ, возникшей вследствие патологической миопии (ПМ)

Клиническую безопасность и эффективность применения ранибизумаба у пациентов с нарушением зрения вследствие ХНВ при ПМ оценивали на основании данных, полученных в течение 12 месяцев в ходе проведения рандомизированного, двойного слепого, контролируемого базового исследования F2301 (RADIANCE). В этом исследовании 277 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:2:1 в следующие группы:

• Группа I (ранибизумаб в дозе 0,5 мг, режим дозирования устанавливался по критериям «стабильность зрения», которые определялись как отсутствие изменений максимально скорректированной остроты зрения (МСОЗ) по сравнению с результатами двух предыдущих ежемесячных оценок).
• Группа II (ранибизумаб в дозе 0,5 мг, режим дозирования устанавливался по критериям «активность заболевания», которые определялись как нарушение зрения, связанное с наличием интра- или субретинальной жидкости или активным пропотеванием вследствие поражения ХНВ, оцениваемым с помощью оптической когерентной томографии и/или флюоресцентной ангиографии).
• Группа III (вФДТ, пациентам было разрешено получать лечение ранибизумабом, начиная с 3-го месяца).

В группе II, где применяли рекомендованную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»), 50,9 % пациентов нуждались в 1 или 2 инъекциях, 34,5 % — в 3–5 инъекциях и 14,7 % — в 6–12 инъекциях в течение 12-месячного периода исследования. 62,9 % пациентов в группе II не нуждались в инъекциях в течение последующего 6-месячного периода исследования.

Улучшение зрения сопровождалось снижением показателей толщины в центральной области сетчатки (ТЦОС).

Пациенты сообщали о преимуществах лечения в группах применения ранибизумаба по сравнению с применением вФДТ (р-значение < 0,05), включавших суммарную оценку и показатели нескольких подшкал (общее зрение, зрение на близком расстоянии, психологическое здоровье и независимость) в опроснике NEI VFQ-25.

Лечение нарушения зрения вследствие ХНВ (кроме той, что возникла вследствие ПМ и экссудативной ВМД)

Клиническую безопасность и эффективность применения ранибизумаба у пациентов с нарушением зрения, вызванным ХНВ, оценивали на основании данных, полученных в течение 12 месяцев в ходе проведения рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого базового исследования G2301 (MINERVA). В этом исследовании 178 взрослых пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения:

• ранибизумаба в дозе 0,5 мг на начальном уровне с последующим индивидуальным режимом дозирования, обусловленным активностью заболевания, оцениваемой по остроте зрения и/или анатомическим параметрам (например, нарушение ОЗ, наличие интра/субретинальной жидкости, кровоизлияние или выделение крови);
• инъекции плацебо на начальном уровне, за которой следовала индивидуальная схема лечения, обусловленная активностью заболевания.

Начиная со 2-го месяца все пациенты получали открытое лечение ранибизумабом по необходимости.

Улучшение зрения сопровождалось снижением показателей ТЦОС в течение 12-месячного периода.

Среднее количество инъекций, полученных в течение 12 месяцев, составило 5,8 в группе лечения ранибизумабом по сравнению с 5,4 в группе плацебо, пациенты которой получали ранибизумаб, начиная со 2-го месяца и далее. В группе плацебо 7 из 59 пациентов не получали ранибизумаб в пораженный глаз в течение 12-месячного периода.

При сравнении на 2-м месяце группы лечения ранибизумабом с контрольной группой плацебо наблюдался устойчивый эффект лечения как в общей группе, так и в подгруппах пациентов с заболеваниями различной этиологии на начальном уровне.

В базовом исследовании G2301 (MINERVA) пятеро подростков в возрасте от 12 до 17 лет с нарушением зрения, вызванным ХНВ, получали открытое лечение ранибизумабом в дозе 0,5 мг на начальном уровне, а далее — по индивидуальной схеме лечения, как и взрослые пациенты. Улучшение показателей МСОЗ от исходного уровня до 12-го месяца было достигнуто у всех пяти пациентов в диапазоне от 5 до 38 букв (в среднем 16,6 букв). Улучшение зрения сопровождалось стабилизацией или снижением показателей ТЦОС в течение 12-месячного периода. Среднее количество инъекций ранибизумаба, введенных в исследуемый глаз в течение 12 месяцев, составило 3 (от 2 до 5). В целом, лечение ранибизумабом хорошо переносилось.

Лечение нарушения зрения при диабетическом макулярном отеке (ДМО)

Эффективность и безопасность применения ранибизумаба оценивали в ходе трех рандомизированных, контролируемых исследований продолжительностью не менее 12 месяцев. Всего в исследования было включено 868 пациентов (708 — в активную и 160 — в контрольную группы).

В исследовании фазы II D2201 (RESOLVE) 151 пациент получал лечение ранибизумабом (6 мг/мл, n = 51, 10 мг/мл, n = 51) или плацебо (n = 49) в виде внутривитреальных инъекций 1 раз в месяц. Среднее изменение показателя МСОЗ в период с 1-го по 12-й месяц по сравнению с исходным уровнем составило +7,8 (±7,72) букв в объединенной группе пациентов, получавших ранибизумаб (n = 102), по сравнению с -0,1 (±9,77) букв у пациентов, получавших плацебо. Среднее изменение показателя МСОЗ на 12-м месяце от исходного уровня составило 10,3 (±9,1) букв по сравнению с -1,4 (±14,2) букв соответственно (p < 0,0001 для различий между видами лечения).

В исследовании фазы III D2301 (RESTORE) 345 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения ранибизумаба в дозе 0,5 мг в виде монотерапии и плацебо-лазерной фотокоагуляции, комбинированной терапии ранибизумабом в дозе 0,5 мг и лазерной фотокоагуляции или инъекции плацебо и лазерной фотокоагуляции. 240 пациентов, ранее завершивших 12-месячное исследование RESTORE, были отобраны для участия в открытом многоцентровом 24-месячном расширенном исследовании (расширенное исследование RESTORE). Пациенты получали лечение ранибизумабом в дозе 0,5 мг pro re nata (PRN — по необходимости) в тот же исследуемый глаз, что и в основном исследовании (D2301 RESTORE).

Эффект совпадал у большинства подгрупп на 12-м месяце. Однако у пациентов на начальном уровне с МСОЗ > 73 букв при макулярном отеке с толщиной в центральной области сетчатки < 300 мкм не наблюдалось пользы от терапии ранибизумабом по сравнению с лазерной фотокоагуляцией.

Статистически значимое улучшение по сообщениям пациентов по большинству зрительных функций наблюдалось при лечении ранибизумабом (с или без лазерной фотокоагуляции) по сравнению с контрольной группой согласно опроснику NEI VFQ-25. По другим показателям этого опросника различий между видами лечения не было установлено.

Профиль безопасности ранибизумаба при длительном применении, наблюдавшийся в 24-месячном расширенном исследовании, соответствует известному профилю безопасности ранибизумаба.

В исследовании фазы IIIb D2304 (RETAIN) 372 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения:

• Ранибизумаба в дозе 0,5 мг с сопутствующей лазерной фотокоагуляцией по схеме «treat-and-extend» (ТЕ — «лечение и продление»).
• Ранибизумаба в дозе 0,5 мг в виде монотерапии по схеме ТЕ.
• Ранибизумаба в дозе 0,5 мг в виде монотерапии по схеме PRN.

Во всех группах ранибизумаб вводили 1 раз в месяц и продолжали, пока МСОЗ не была стабильной в течение не менее чем трех последовательных оценок 1 раз в месяц. По схеме ТЕ ранибизумаб вводили с интервалами 2–3 месяца. Во всех группах терапия с применением 1 раз в месяц возобновлялась после снижения МСОЗ вследствие прогрессирования ДМО и продолжалась до повторного достижения стабилизации показателя МСОЗ.

После первых трех инъекций количество планируемых лечебных визитов составило 13 и 20 для схем ТЕ и PRN соответственно. При применении обеих схем ТЕ у более чем 70 % пациентов сохранялся уровень МСОЗ со средней частотой визитов ≥ 2 месяца.

В исследованиях ДМО улучшение МСОЗ сопровождалось уменьшением в динамике среднего показателя ТЦОС во всех группах лечения.

Лечение пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР)

Клиническую безопасность и эффективность применения ранибизумаба у пациентов с ПДР оценивали в исследовании Protocol S применения внутривитреальных инъекций ранибизумаба в дозе 0,5 мг по сравнению с панретинальной фотокоагуляцией (ПФК). Первичной конечной точкой было среднее изменение показателя остроты зрения на 2-м году. Дополнительно динамику тяжести диабетической ретинопатии (ДР) оценивали по фотографиям глазного дна с использованием шкалы тяжести диабетической ретинопатии (DRSS).

Protocol S представлял собой многоцентровое, рандомизированное, с применением активного контрольного лекарственного средства, параллельное исследование для сравнения эффективности фазы III, в котором приняли участие 305 пациентов (394 пораженных глаза) с ПДР с или без ДМО на начальном уровне. В исследовании сравнивали внутривитреальные инъекции ранибизумаба в дозе 0,5 мг со стандартным лечением ПФК. Всего 191 глаз (48,5 %) был рандомизирован для введения ранибизумаба в дозе 0,5 мг, а 203 глаза (51,5 %) — для ПФК. Всего у 88 глаз (22,3 %) был диагностирован ДМО на начальном уровне: 42 (22,0 %) и 46 (22,7 %) глаза в группах лечения ранибизумабом и ПФК соответственно.

В этом исследовании среднее изменение показателя остроты зрения в течение 2 лет составило +2,7 буквы в группе лечения ранибизумабом по сравнению с -0,7 буквы в группе лечения ПФК. Разница в средних значениях наименьших квадратов составила 3,5 буквы (95 % ДИ: [0,2–6,7]).

В течение 1-го года у 41,8 % глаз было отмечено улучшение на ≥ 2 ступени по шкале DRSS при лечении ранибизумабом (n = 189) по сравнению с 14,6 % глаз, лечение которых осуществляли с помощью ПФК (n = 199). Оценка результатов различий между ранибизумабом и лазерной фотокоагуляцией составила 27,4 % (95 % ДИ: [18,9; 35,9]).

В течение 1-го года в группе лечения ранибизумабом в исследовании Protocol S ≥ 2-ступеневое улучшение по шкале DRSS было стойким в глазах без ДМО (39,9 %) и с ДМО на начальном уровне (48,8 %).

По результатам анализа данных, полученных в течение 2 лет в исследовании Protocol S, было определено улучшение на ≥ 2 ступени по шкале DRSS у 42,3 % (n = 80) глаз в группе лечения ранибизумабом от исходного уровня по сравнению с 23,1 % (n = 46) глаз в группе лечения ПФК. В группе лечения ранибизумабом было определено улучшение на ≥ 2 ступени по шкале DRSS от исходного уровня у 58,5 % (n = 24) глаз с ДМО начального уровня и 37,8 % (n = 56) глаз без ДМО.

DRSS также оценивали в трех отдельных исследованиях ДМО фазы III с активным контрольным лекарственным средством (ранибизумаб в дозе 0,5 мг по схеме PRN по сравнению с ПФК), включавших в общей сложности 875 пациентов, среди которых примерно 75 % были азиатского происхождения. В метаанализе этих исследований у 48,4 % из 315 пациентов с оценками по шкале DRSS в подгруппе пациентов с умеренно тяжелой непролиферативной диабетической ретинопатией (нПДР) или более тяжелой на начальном уровне наблюдалось улучшение на ≥ 2 ступени по шкале DRSS в течение 12 месяцев при лечении ранибизумабом (n = 192) по сравнению с 14,6 % пациентов, которые получали лечение лазерной фотокоагуляцией (n = 123). Оценка результатов различий между ранибизумабом и лазерной фотокоагуляцией составила 29,9 % (95 % ДИ: [20,0; 39,7]). У 405 пациентов с оценкой по шкале DRSS с умеренной или легкой нПДР улучшение на ≥ 2 ступени по шкале DRSS наблюдалось у 1,4 % и 0,9 % в группах лечения ранибизумабом и лазерной фотокоагуляцией соответственно.

Лечение нарушения зрения при макулярном отеке, возникшем вследствие тромбоза вен сетчатки (ТВС)

Клиническую безопасность и эффективность применения ранибизумаба у пациентов с нарушением зрения при макулярном отеке, возникшем вследствие ТВС, оценивали в рандомизированных, двойных слепых, контролируемых исследованиях BRAVO и CRUISE с участием пациентов с тромбозом ветвей центральной вены сетчатки (ТВЦВС) (n = 397) и тромбозом центральной вены сетчатки (ТЦВС) (n = 392) соответственно. В обоих исследованиях пациентам вводили ранибизумаб в дозе 0,3 мг или 0,5 мг, или плацебо. Через 6 месяцев пациентов контрольной группы плацебо переводили на лечение ранибизумабом в дозе 0,5 мг.

В обоих исследованиях улучшение зрения сопровождалось постоянным и значительным уменьшением макулярного отека, измеренного по ТЦОС.

У пациентов с ТЦВС (CRUISE и расширенное исследование HORIZON): пациенты контрольной группы, получавшие плацебо в течение первых 6 месяцев, а в дальнейшем переведенные на лечение ранибизумабом, улучшение ОЗ до 24-го месяца (~6 букв) не достигло уровня, подобного отмеченному у тех, кто получал ранибизумаб с начала исследования (~12 букв).

Статистически значимое улучшение по сообщениям пациентов по показателям подшкал оценки ближнего и дальнего зрения наблюдалось при лечении ранибизумабом по сравнению с контрольной группой в опроснике NEI VFQ-25.

Длительная (24 месяца) клиническая безопасность и эффективность ранибизумаба у пациентов с нарушением зрения при макулярном отеке, возникшем вследствие ТВС, оценивались в ходе исследований BRIGHTER (ТВЦВС) и CRYSTAL (ТЦВС). В обоих исследованиях пациентам назначали лечение по схеме дозирования PRN ранибизумабом в дозе 0,5 мг, которая устанавливалась по индивидуальным критериям стабильности. BRIGHTER — рандомизированное, активно контролируемое исследование в трех группах для сравнения применения ранибизумаба в дозе 0,5 мг в виде монотерапии или в комбинации с адъювантной лазерной фотокоагуляцией по сравнению с лазерной фотокоагуляцией отдельно. Через 6 месяцев пациенты группы лазерной фотокоагуляции могли получать ранибизумаб в дозе 0,5 мг. CRYSTAL — непревосходящее исследование применения ранибизумаба в дозе 0,5 мг в виде монотерапии.

В исследовании BRIGHTER ранибизумаб в дозе 0,5 мг с адъювантной лазерной терапией продемонстрировал не более высокую эффективность по сравнению с применением ранибизумаба в виде монотерапии от исходного уровня до 24-го месяца (95 % ДИ: -2,8; 1,4).

В обоих исследованиях быстрое и статистически значимое уменьшение показателей ТЦОС от исходного уровня наблюдалось на 1-м месяце. Этот эффект сохранялся до 24-го месяца.

Эффект лечения ранибизумабом был аналогичным независимо от наличия ишемии сетчатки. В исследовании BRIGHTER у пациентов с ишемией (n = 46) или без нее (n = 133), которые применяли ранибизумаб в виде монотерапии, среднее изменение от исходного уровня составило +15,3 и +15,6 букв соответственно на 24-м месяце. В исследовании CRYSTAL у пациентов с ишемией (n = 53) или без нее (n = 300), которые применяли ранибизумаб в виде монотерапии, среднее изменение от исходного уровня составило +15,0 и +11,5 букв соответственно.

В ходе исследований BRIGHTER и CRYSTAL улучшение зрения со временем наблюдалось у всех пациентов, которые применяли ранибизумаб в дозе 0,5 мг в виде монотерапии, независимо от продолжительности заболевания. У пациентов с продолжительностью заболевания < 3 месяцев наблюдалось улучшение остроты зрения на 13,3 и 10,0 букв на 1-м месяце и на 17,7 и 13,2 букв на 24-м месяце в ходе исследований BRIGHTER и CRYSTAL соответственно. Соответствующее улучшение остроты зрения у пациентов с продолжительностью заболевания > 12 месяцев составило 8,6 и 8,4 букв в соответствующих исследованиях. Следует рассмотреть возможность начала лечения при диагностике заболевания.

Профиль длительной безопасности ранибизумаба, наблюдавшийся в 24-месячных исследованиях, соответствует известному профилю безопасности ранибизумаба.

Дети

Европейское агентство лекарственных средств отложило требование о предоставлении результатов исследований с ранибизумабом у всех подгрупп пациентов детского возраста при неоваскулярной ВМД, нарушении зрения при ДМО, нарушении зрения при макулярном отеке, возникшем вследствие ТВС, и нарушении зрения вследствие ХНВ и диабетической ретинопатии (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика.

После внутривитреального введения ранибизумаба (1 раз в месяц) у пациентов с неоваскулярной ВМД концентрация ранибизумаба в сыворотке крови была, как правило, низкой, с максимальным уровнем (Cmax), обычно ниже концентрации ранибизумаба, необходимой для ингибирования биологической активности сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) на 50 % (11–27 нг/мл по данным анализа клеточной пролиферации in vitro). Cmax была пропорциональна дозе в диапазоне доз 0,05–1,0 мг/глаз. Сывороточные концентрации у некоторых пациентов с ДМО показывают, что нельзя исключить несколько более высокую системную экспозицию по сравнению с той, что наблюдалась у пациентов с неоваскулярной ВМД. Сывороточные концентрации ранибизумаба у пациентов с ТВС были подобны тем, что наблюдались у пациентов с неоваскулярной ВМД, или несколько их превышали.

Согласно данным популяционной фармакокинетики и выведения ранибизумаба из сыворотки крови у пациентов с неоваскулярной ВМД, получавших ранибизумаб в дозе 0,5 мг, средний период полувыведения ранибизумаба из стекловидного тела составляет приблизительно 9 дней. При внутривитреальном введении ранибизумаба в дозе 0,5 мг/глаз (1 раз в месяц) Cmax ранибизумаба в сыворотке крови наблюдается приблизительно через 1 день после введения и обычно составляет от 0,79–2,90 нг/мл, Cmin может составлять от 0,07–0,49 нг/мл. Экспозиция ранибизумаба в сыворотке крови приблизительно в 90 000 раз ниже, чем в стекловидном теле.

Пациенты с нарушением функции почек

Официальные исследования фармакокинетики ранибизумаба с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. При изучении фармакокинетики в группе пациентов с неоваскулярной ВМД 68 % (136 из 200) пациентов имели нарушение функции почек (46,5 % незначительные [50–80 мл/мин], 20 % умеренные [30–50 мл/мин] и 1,5 % тяжелые [< 30 мл/мин]). В группе пациентов с ТВС 48,2 % (253 из 525) пациентов имели нарушение функции почек (36,4 % незначительные, 9,5 % умеренные и 2,3 % тяжелые). Уровень системного клиренса был несколько ниже, но клинически незначимый.

Пациенты с нарушением функции печени

Официальные исследования фармакокинетики ранибизумаба с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

• Неоваскулярная (экссудативная) возрастная макулярная дегенерация (ВМД).
• Нарушение зрения при диабетическом макулярном отеке (ДМО).
• Пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР).
• Нарушение зрения при макулярном отеке, возникшем вследствие тромбоза вен сетчатки (тромбоз ветвей центральной вены сетчатки (ТВЦВС) или тромбоз центральной вены сетчатки (ТЦВС)).
• Нарушение зрения вследствие хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных субстанций препарата.
• Активная или подозреваемая глазная или периокулярная инфекция.
• Активное тяжелое внутриглазное воспаление.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Официальные исследования взаимодействия не проводились.

Информацию о совместном применении фотодинамической терапии вертепорфином (вФДТ) и ранибизумаба при экссудативной ВМД и ПМ смотрите в подразделе «Фармакодинамика».

Информацию о совместном применении лазерной фотокоагуляции и ранибизумаба при ДМО и ТВЦВС смотрите в разделе «Способ применения и дозы» и в подразделе «Фармакодинамика».

В клинических исследованиях лечения нарушения зрения при ДМО результат по остроте зрения или толщине в центральной области сетчатки (ТЦДС) у пациентов, получавших лечение ранибизумабом, не зависел от одновременного лечения тиазолидиндионом.

Особенности применения.

Прослеживаемость

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств необходимо чётко записывать название и номер серии применяемого лекарственного средства.

Реакции, связанные с интравитреальной инъекцией

Интравитреальные инъекции, включая инъекции ранибизумаба, ассоциировались с эндофтальмитом, внутриглазным воспалением, регматогенной отслойкой сетчатки глаза, разрывом сетчатки и ятрогенной травматической катарактой (см. раздел «Побочные реакции»). Инъекцию ранибизумаба следует всегда проводить в надлежащих асептических условиях. Кроме того, необходимо наблюдать за состоянием пациента в течение недели после инъекции с целью своевременного лечения в случае развития инфекционного осложнения. Пациентов следует информировать о необходимости немедленно сообщать врачу о появлении любых симптомов, которые могут напоминать эндофтальмит или другие вышеуказанные состояния.

Повышение внутриглазного давления (ВГД)

Транзиторное повышение ВГД отмечали в течение 60 минут после инъекции ранибизумаба. Также отмечали стойкое повышение ВГД (см. раздел «Побочные реакции»). Показатели ВГД и перфузии диска зрительного нерва следует проверить и при необходимости скорректировать.

Пациентов следует информировать о симптомах этих потенциальных побочных реакций и о необходимости сообщать своему врачу о появлении любых признаков, в частности таких, как боль в глазах или повышенный дискомфорт, усиление покраснения глаз, помутнение или снижение остроты зрения, увеличение количества мелких частиц в поле зрения или повышенная чувствительность к свету (см. раздел «Побочные реакции»).

Билатеральная терапия

Ограниченные данные о билатеральном применении ранибизумаба (включая введение в один и тот же день) свидетельствуют об отсутствии повышенного риска системных нежелательных побочных явлений по сравнению с односторонним введением.

Иммуногенность

Существует риск возникновения иммуногенности при применении ранибизумаба. Поскольку у пациентов с ДМН существует вероятность увеличения системной экспозиции, такие пациенты имеют повышенный риск развития реакции гиперчувствительности.

Пациентов также следует предупредить о необходимости сообщать о всех симптомах, свидетельствующих о развитии внутриглазного воспаления, которое может быть клиническим признаком образования внутриглазных антител.

Одновременное применение с другими ингибиторами VEGF (фактора роста сосудистого эндотелия)

Не следует одновременно применять ранибизумаб с другими ингибиторами VEGF (при введении препарата в системный кровоток или глаз).

Прекращение применения ранибизумаба

Введение ранибизумаба можно прекратить и не возобновлять ранее следующего запланированного введения в случае:

• снижения максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) на ≥ 30 букв по сравнению с последними показателями проверки остроты зрения;
• внутриглазного давления ≥ 30 мм рт. ст.;
• разрыва сетчатки;
• субретинального кровоизлияния, достигшего центра ямки сетчатки, или если размер кровоизлияния составляет ≥ 50 % общей площади поражения;
• выполненного или запланированного хирургического вмешательства на глазах в течение 28 дней до или после инъекции.

Разрыв пигментного эпителия сетчатки

Факторы риска, связанные с развитием разрыва пигментного эпителия сетчатки после применения ингибиторов VEGF для лечения экссудативной ВМД и потенциально другими формами ХНВ, включают широкое и/или высокое отслоение пигментного эпителия сетчатки. В начале терапии ранибизумабом следует быть осторожными у пациентов с факторами риска разрывов пигментного эпителия сетчатки.

Регматогенная отслойка сетчатки или макулярные отверстия

Лечение следует прекратить у пациентов с регматогенной отслойкой сетчатки или макулярными отверстиями 3–4-й степени.

Группы пациентов, опыт применения препарата которым ограничен

Существует ограниченный опыт лечения пациентов с ДМН вследствие сахарного диабета I типа. Не изучали применение ранибизумаба у пациентов, которым ранее вводили интравитреальные инъекции, у пациентов с активными системными инфекциями или у пациентов с сопутствующими офтальмологическими заболеваниями, такими как отслойка сетчатки или макулярные отверстия. Также отсутствует опыт лечения ранибизумабом пациентов с сахарным диабетом, у которых уровень гликированного гемоглобина HbA1c превышает 108 ммоль/моль (12 %), и пациентов с неконтролируемой гипертензией. При лечении таких пациентов врач должен учитывать вышеуказанную информацию.

Имеется недостаточно данных, чтобы сделать вывод об эффективности применения ранибизумаба у пациентов с ТВС, у которых наблюдается необратимая потеря зрительных функций вследствие ишемии.

Существуют ограниченные данные о действии ранибизумаба у пациентов с ПМ, которые не отвечали на предыдущую фотодинамическую терапию вертепорфином (вФДТ). Хотя у пациентов с субфовеальными и юкстафовеальными поражениями наблюдался стойкий эффект, данных для вывода о действии ранибизумаба у пациентов с ПМ и экстрафовеальными поражениями недостаточно.

Системные эффекты после интравитреального применения

Системные побочные явления, в том числе внесетчаточные кровоизлияния и артериальные тромбоэмболические события, иногда наблюдались после интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF.

Существуют ограниченные данные о безопасности лечения пациентов с ДМН, макулярным отеком вследствие ТВС и ХНВ, возникшей вследствие ПМ, а также пациентов, имеющих в анамнезе инсульт или транзиторные ишемические атаки. Следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения.

Беременность

Клинические данные о влиянии ранибизумаба на беременных отсутствуют. Исследования на макаках рода Cynomolgus не свидетельствуют о прямом или опосредованном неблагоприятном влиянии на течение беременности или развитие эмбриона/плода. Системная экспозиция ранибизумаба после внутриглазного введения низкая, однако с учетом механизма действия ранибизумаб следует рассматривать как потенциально тератогенный и эмбрио-/фетотоксичный препарат. Поэтому ранибизумаб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Женщинам, планирующим беременность и которым вводили ранибизумаб, рекомендуется, чтобы между последним введением препарата и зачатием ребенка прошло не менее 3 месяцев.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли ранибизумаб с грудным молоком. Поэтому кормление грудью не рекомендуется во время применения препарата.

Фертильность

Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лечение препаратом может вызвать временное нарушение зрения, которое, в свою очередь, может влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых отмечались такие симптомы, не следует управлять автотранспортом и другими механизмами до исчезновения вышеуказанных временных симптомов.

Способ применения и дозы

Только для интравитреального введения. Введение лекарственного средства АМЕЛИВУ должен осуществлять только квалифицированный офтальмолог, имеющий опыт проведения интравитреальных инъекций.

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства АМЕЛИВУ составляет 0,5 мг в виде однократной интравитреальной инъекции. Эта доза соответствует объему инъекции 0,05 мл. Интервал между введениями двух доз в один глаз должен составлять не менее 4 недель.

Лечение следует начинать с 1 инъекции в месяц и продолжать до достижения максимальной остроты зрения и/или исчезновения признаков активности заболевания, то есть отсутствия изменений остроты зрения и других признаков и симптомов заболевания на фоне продолжения терапии. Пациентам с экссудативной ВМД, ДМН, ПДР и ТВС изначально может потребоваться 3 или более последовательных инъекций с частотой 1 раз в месяц.

Таким образом, регулярность мониторинга и интервалы между введениями препарата должен определять врач в зависимости от активности заболевания, оцениваемой на основании остроты зрения и/или анатомических параметров.

Если, по мнению врача, показатели остроты зрения и анатомические параметры указывают на отсутствие пользы от продолжения лечения для пациента, применение лекарственного средства АМЕЛИВУ следует прекратить.

Мониторинг активности заболевания может включать клиническое обследование, функциональные пробы или методы визуализации (например, оптическую когерентную томографию или флуоресцентную ангиографию).

Если пациенты получают лечение по схеме «treat-and-extend» (лечение и удлинение интервалов) после достижения максимальной остроты зрения и/или при отсутствии признаков активности заболевания, интервалы между введениями препарата можно постепенно увеличивать до рецидива признаков активности заболевания или ухудшения зрения. Интервалы между введениями препарата можно увеличивать не более чем на 2 недели за один раз при экссудативной ВМД и не более чем на 1 месяц за один раз при ДМН. При ПДР и ТВС интервалы между введениями препарата также можно постепенно увеличивать, однако доступных данных недостаточно для определения продолжительности этих интервалов. В случае рецидива активности заболевания интервалы между введениями препарата следует соответствующим образом сократить.

Лечение нарушения зрения вследствие ХНВ следует назначать индивидуально каждому пациенту на основании активности заболевания. Некоторым пациентам может быть достаточно только одной инъекции в течение первых 12 месяцев; другим пациентам может потребоваться более частое введение препарата, включая инъекцию 1 раз в месяц. Если лечение проводится по поводу ХНВ, возникшей вследствие патологической миопии (ПМ), большинству пациентов может потребоваться только одна или две инъекции в течение первого года (см. раздел «Фармакодинамика»).

Применение ранибизумаба и лазерной фотокоагуляции при ДМН и макулярном отеке, возникшем вследствие тромбоза ветвей центральной вены сетчатки (ТВЦВС)

Имеется небольшой опыт одновременного введения ранибизумаба и проведения лазерной фотокоагуляции (см. раздел «Фармакодинамика»). При применении в один и тот же день ранибизумаб следует вводить не ранее чем через 30 минут после лазерной фотокоагуляции. Ранибизумаб можно применять пациентам, которым ранее проводили лазерную фотокоагуляцию.

Применение ранибизумаба и вФДТ при ХНВ, возникшей вследствие ПМ

Данные об одновременном применении ранибизумаба и вертепорфина отсутствуют.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Применение ранибизумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Однако эта группа пациентов не требует особого внимания.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Опыт применения у пациентов в возрасте 75 лет и старше с ДМН ограничен.

Способ введения

Поскольку объем, содержащийся во флаконе (0,23 мл), превышает рекомендуемую дозу (0,05 мл), часть объема, содержащегося во флаконе, следует утилизировать перед введением.

Перед введением препарат АМЕЛИВУ необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Процедуру введения препарата проводить в асептических условиях, включающих: хирургическую дезинфекцию рук, использование стерильных перчаток, стерильного простыня, стерильного расширителя век (или эквивалентного устройства) и стерильного инструмента для парацентеза (при необходимости). Следует внимательно изучить медицинскую историю пациента на наличие реакций гиперчувствительности перед проведением интравитреальной инъекции (см. раздел «Особенности применения»). Перед проведением инъекции необходимо определить соответствующую анестезию и бактерицидное средство широкого спектра действия для дезинфекции кожи вокруг глаза, век и поверхности глаза в соответствии с местной практикой.

Иглу для инъекций необходимо ввести на 3,5–4,0 мм позади лимба в стекловидное тело, отклоняясь от горизонтального меридиана и направляя иглу к центру глазного яблока. Затем ввести 0,05 мл раствора; место прокола склеры следует менять при последующих инъекциях.

Флакон предназначен только для однократного использования. После инъекции любое количество неиспользованного препарата следует утилизировать. Не использовать флакон, если его упаковка имеет признаки повреждения или нарушения целостности. В случае нарушения герметичности упаковки стерильность не гарантируется.

Для приготовления и интравитреального введения следует использовать следующие медицинские изделия для одноразового использования:

• игла с фильтром 5 мкм (18G);
• игла для инъекций (30G × ½");
• стерильный шприц объемом 1 мл (с делением 0,05 мл).

Эти медицинские изделия не входят в комплект данной упаковки.

Более подробная инструкция по приготовлению лекарственного средства АМЕЛИВУ для интравитреального введения приведена ниже.

Для приготовления лекарственного средства АМЕЛИВУ для интравитреального введения следует соблюдать нижеследующие инструкции.

После инъекции не надевать колпачок снова на иглу и не отсоединять ее от шприца. Использованный шприц вместе с иглой следует утилизировать в контейнер для использованных острых предметов или в соответствии с требованиями действующего законодательства.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ранибизумаба детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступные данные по применению ранибизумаба подросткам в возрасте от 12 до 17 лет с нарушением зрения вследствие ХНВ описаны в разделе «Фармакодинамика», однако рекомендации по дозировке отсутствуют.

Передозировка.

О случаях случайной передозировки сообщалось во время клинических исследований экссудативной ВМД и в период после регистрации применения. Побочные реакции, чаще всего связанные с передозировкой: повышение внутриглазного давления, транзиторная слепота, снижение остроты зрения, отек роговицы, боль в роговице и боль в глазу. При передозировке необходимо контролировать уровень внутриглазного давления и при необходимости начать соответствующее лечение, если врач сочтет это необходимым.

Побочные реакции.

Большинство побочных реакций, о которых сообщалось при применении ранобизумаба, связаны с процедурой интравитреальной инъекции.

Наиболее частые побочные реакции, связанные с процедурой введения ранобизумаба, включали: боль в глазу, гиперемию глаза, повышение внутриглазного давления, воспаление стекловидного тела, отслойку стекловидного тела, кровоизлияния в сетчатку, нарушения зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, кровоизлияния в конъюнктиву, раздражение глаза, ощущение инородного тела в глазу, повышенное слезотечение, блефарит, сухость глаз и ощущение зуда в глазу.

Наиболее часто сообщали о таких неофтальмологических побочных реакциях, как головная боль, назофарингит и артралгия.

Менее часто, но более тяжелые побочные реакции включали эндофтальмит, слепоту, отслойку сетчатки, разрыв сетчатки и ятрогенную травматическую катаракту (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся после введения ранобизумаба в клинических исследованиях, представлены в таблице ниже.

Побочные реакции# приведены по классам систем органов и частоте возникновения согласно следующей систематизации: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), единичные (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (частоту нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Побочные реакции, связанные с классом препарата

В исследованиях III фазы экссудативной ВМД общая частота некоторых неглазных кровотечений, побочного явления, потенциально связанного с применением системных ингибиторов VEGF (васкулярного эндотелиального фактора роста), была несколько выше у пациентов, получавших ранибизумаб. Однако закономерности между различными видами кровотечений не наблюдалось. Существует теоретический риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений после интравитреального введения ингибиторов VEGF. В клинических исследованиях ранибизумаба у пациентов с ВМД, ДМР, ПДР, ТВС и ХНВ наблюдалась низкая частота возникновения артериальных тромбоэмболических осложнений, и существенных различий между группами, получавшими ранибизумаб и контрольный препарат, не было.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности.

30 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С) в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте и вне поля зрения детей.

Перед применением невскрытый флакон можно хранить при температуре не выше 30 °С в течение 1 месяца.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости лекарственного средства не проводились, данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Флакон из боросиликатного стекла типа I с резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с колпачком flip-off; по 1 флакону в стандартной экспортной упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Самсунг Биоэпис НЛ Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Олоф Палмештраат 10, Делфт, 2616 LR, Нидерланды.

Заявитель.

САМСУНГ БИОЭПИС КО., ЛТД.

Местонахождение заявителя.

76, Сондогйоюк-ро, Йонсугу, Инчхон, Республика Корея.