Amelivu
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE AMELIVU (AMELIVU)
Composizione:
principio attivo: ranibizumab;
1 flaconcino contiene 2,3 mg di ranibizumab in 0,23 ml di soluzione (10 mg/ml);
eccipienti: α,α-trehalosio diidrato; cloridrato di istidina monoidrato; istidina;
polisorbato 20; acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.
Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione acquosa limpida, incolore o leggermente giallastra.
Gruppo farmacoterapeutico. Preparati utilizzati nelle malattie vascolari degli occhi. Agenti anti-neovascolarizzanti. Ranibizumab.
Codice ATC S01LA04.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
Ranibizumab è un frammento anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante diretto contro il fattore di crescita endoteliale vascolare umano A (VEGF-A). Ha un'elevata affinità per le isoforme di VEGF-A (ad esempio, VEGF110, VEGF121 e VEGF165) e pertanto impedisce il legame di VEGF-A ai suoi recettori VEGFR-1 e VEGFR-2. Il legame di VEGF-A ai suoi recettori induce la proliferazione delle cellule endoteliali e la neoangiogenesi, nonché un'eccessiva permeabilità vascolare, che si ritiene contribuisca allo sviluppo della forma esudativa della degenerazione maculare legata all'età (DMLA), miopia patologica (MP), neovascolarizzazione coroideale (NV) o perdita visiva causata da edema maculare diabetico (EMD) o edema maculare conseguente a trombosi venosa retinica (TVR).
Efficacia e sicurezza clinica
Trattamento della DMLA esudativa
L'efficacia e la sicurezza clinica di ranibizumab sono state valutate in tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo o attivi, della durata di 24 mesi, condotti su pazienti con DMLA neovascolare. Nel complesso, questi studi hanno coinvolto 1323 pazienti (879 nel gruppo attivo e 444 nel gruppo di controllo).
Nello studio FVF2598g (MARINA), 716 pazienti con forme minime di malattia classica o forme occulte non classiche sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per ricevere mensilmente ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg o placebo.
Nello studio FVF2587g (ANCHOR), 423 pazienti con forma prevalentemente classica di NV sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per ricevere mensilmente ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg o terapia fotodinamica con verteporfina (tFDT) (all'inizio dello studio e ogni 3 mesi successivamente, se l'angiografia fluoresceinica indicava persistenza o recidiva di permeabilità vascolare).
I risultati di entrambi gli studi indicano che il proseguimento del trattamento con ranibizumab può anche migliorare la condizione in quei pazienti che hanno perso ≥ 15 lettere di acuità visiva corretta massima (AVCM) durante il primo anno di trattamento.
Un miglioramento statisticamente significativo delle funzioni visive, riferito dai pazienti tramite il questionario del National Eye Institute (NEI VFQ-25), è stato osservato con il trattamento con ranibizumab rispetto al gruppo di controllo sia nello studio MARINA che nello studio ANCHOR.
Nello studio FVF3192g (PIER), 184 pazienti con tutte le forme di DMLA neovascolare sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per ricevere mensilmente ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg o placebo per 3 mesi consecutivi, seguiti da somministrazioni ogni 3 mesi. A partire dal 14° mese dello studio, i pazienti che ricevevano placebo potevano passare al trattamento con ranibizumab e, a partire dal 19° mese, era consentita una somministrazione più frequente del farmaco. I pazienti trattati con ranibizumab nello studio PIER hanno ricevuto in media 10 iniezioni del farmaco.
Dopo un miglioramento iniziale dell'acuità visiva (dopo somministrazioni mensili), in media i pazienti che ricevevano ranibizumab ogni 3 mesi hanno perso acuità visiva, tornando al livello iniziale al 12° mese. Questo effetto si è mantenuto nella maggior parte dei pazienti trattati con ranibizumab (82%) fino al 24° mese. Dati limitati ottenuti dai pazienti del gruppo placebo che successivamente hanno ricevuto ranibizumab indicano che un inizio precoce del trattamento può garantire un migliore mantenimento dell'acuità visiva.
Sulla base dei risultati di due studi post-marketing (MONT BLANC, BPD952A2308 e DENALI, BPD952A2309), l'efficacia di ranibizumab è stata confermata, ma non è stata dimostrata un'ulteriore vantaggio dell'associazione di verteporfina (FDT Visudyne) e ranibizumab rispetto alla monoterapia con ranibizumab.
Trattamento del deterioramento visivo dovuto a NV causata da miopia patologica (MP)
L'efficacia e la sicurezza clinica di ranibizumab nei pazienti con deterioramento visivo dovuto a NV in MP sono state valutate su dati raccolti per 12 mesi in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato, di base F2301 (RADIANCE). In questo studio, 277 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 nei seguenti gruppi:
- Gruppo I (ranibizumab 0,5 mg, regime di dosaggio basato sui criteri di "stabilità visiva", definiti come assenza di variazioni nell'acuità visiva corretta massima (AVCM) rispetto ai risultati di due valutazioni mensili precedenti).
- Gruppo II (ranibizumab 0,5 mg, regime di dosaggio basato sui criteri di "attività della malattia", definiti come deterioramento visivo associato alla presenza di liquido intra- o sottoretinico o alla fuoriuscita attiva dovuta a lesione da NV, valutata mediante tomografia a coerenza ottica e/o angiografia fluoresceinica).
- Gruppo III (tFDT, ai pazienti era consentito ricevere il trattamento con ranibizumab a partire dal 3° mese).
Nel gruppo II, in cui è stata applicata la dose raccomandata (vedi sezione "Modalità di somministrazione e dosi"), il 50,9% dei pazienti ha richiesto 1 o 2 iniezioni, il 34,5% ha richiesto da 3 a 5 iniezioni e il 14,7% ha richiesto da 6 a 12 iniezioni durante il periodo di studio di 12 mesi. Il 62,9% dei pazienti nel gruppo II non ha richiesto iniezioni durante il successivo periodo di studio di 6 mesi.
Il miglioramento della vista è stato accompagnato da una riduzione dello spessore centrale della retina (SCR).
I pazienti hanno riportato vantaggi nel trattamento nei gruppi con ranibizumab rispetto alla tFDT (valore p < 0,05), inclusi punteggi complessivi e di diverse sottoscale (visione generale, visione da vicino, salute psicologica e indipendenza) nel questionario NEI VFQ-25.
Trattamento del deterioramento visivo dovuto a NV (esclusa quella causata da MP e DMLA esudativa)
L'efficacia e la sicurezza clinica di ranibizumab nei pazienti con deterioramento visivo dovuto a NV sono state valutate su dati raccolti per 12 mesi in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di base G2301 (MINERVA). In questo studio, 178 adulti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere:
- ranibizumab 0,5 mg inizialmente, seguito da un regime di dosaggio individuale basato sull'attività della malattia, valutata in base all'acuità visiva e/o parametri anatomici (ad esempio, deterioramento AV, presenza di liquido intra/sottoretinico, emorragia o fuoriuscita di sangue);
- iniezione di placebo inizialmente, seguita da un regime di trattamento individuale basato sull'attività della malattia.
A partire dal 2° mese, tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento aperto con ranibizumab se necessario.
Il miglioramento della vista è stato accompagnato da una riduzione dello spessore SCR durante il periodo di 12 mesi.
Il numero medio di iniezioni ricevute durante i 12 mesi è stato di 5,8 nel gruppo trattato con ranibizumab rispetto a 5,4 nel gruppo placebo, i cui pazienti hanno ricevuto ranibizumab a partire dal 2° mese. Nel gruppo placebo, 7 su 59 pazienti non hanno ricevuto ranibizumab nell'occhio affetto durante il periodo di 12 mesi.
Al confronto al 2° mese, il gruppo trattato con ranibizumab ha mostrato un effetto terapeutico sostenuto rispetto al gruppo di controllo placebo, sia nel gruppo complessivo che nei sottogruppi di pazienti con malattie di diverse eziologie all'inizio dello studio.
Nello studio di base G2301 (MINERVA), cinque adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con deterioramento visivo dovuto a NV hanno ricevuto un trattamento aperto con ranibizumab 0,5 mg inizialmente, seguito da un regime di trattamento individuale come negli adulti. Il miglioramento dei punteggi AVCM dall'inizio fino al 12° mese è stato raggiunto in tutti e cinque i pazienti, con un incremento compreso tra 5 e 38 lettere (in media 16,6 lettere). Il miglioramento visivo è stato accompagnato da stabilizzazione o riduzione dello spessore SCR durante il periodo di 12 mesi. Il numero medio di iniezioni di ranibizumab somministrate nell'occhio studiato durante i 12 mesi è stato di 3 (da 2 a 5). Nel complesso, il trattamento con ranibizumab è stato ben tollerato.
Trattamento del deterioramento visivo nell'edema maculare diabetico (EMD)
L'efficacia e la sicurezza di ranibizumab sono state valutate in tre studi randomizzati, controllati, della durata di almeno 12 mesi. Nel complesso, gli studi hanno coinvolto 868 pazienti (708 nel gruppo attivo e 160 nel gruppo di controllo).
Nello studio di fase II D2201 (RESOLVE), 151 pazienti hanno ricevuto trattamento con ranibizumab (6 mg/ml, n = 51; 10 mg/ml, n = 51) o placebo (n = 49) mediante iniezioni intravitreali mensili. Il cambiamento medio del punteggio AVCM durante il periodo dal 1° al 12° mese rispetto al valore iniziale è stato di +7,8 (±7,72) lettere nel gruppo combinato di pazienti trattati con ranibizumab (n = 102), rispetto a -0,1 (±9,77) lettere nei pazienti trattati con placebo. Il cambiamento medio del punteggio AVCM al 12° mese rispetto al valore iniziale è stato di 10,3 (±9,1) lettere rispetto a -1,4 (±14,2) lettere rispettivamente (p < 0,0001 per la differenza tra i trattamenti).
Nello studio di fase III D2301 (RESTORE), 345 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per ricevere ranibizumab 0,5 mg come monoterapia e fotocoagulazione laser con placebo, terapia combinata con ranibizumab 0,5 mg e fotocoagulazione laser o iniezione di placebo e fotocoagulazione laser. 240 pazienti che avevano precedentemente completato lo studio RESTORE di 12 mesi sono stati selezionati per partecipare a uno studio aperto, multicentrico, esteso di 24 mesi (studio esteso RESTORE). I pazienti hanno ricevuto trattamento con ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN – secondo necessità) nello stesso occhio studiato dello studio principale (D2301 RESTORE).
L'effetto è stato coerente nella maggior parte dei sottogruppi al 12° mese. Tuttavia, nei pazienti con AVCM iniziale > 73 lettere e edema maculare con spessore centrale della retina < 300 µm, non è stato osservato alcun beneficio dal trattamento con ranibizumab rispetto alla fotocoagulazione laser.
Un miglioramento statisticamente significativo, riferito dai pazienti, per la maggior parte delle funzioni visive è stato osservato con il trattamento con ranibizumab (con o senza fotocoagulazione laser) rispetto al gruppo di controllo secondo il questionario NEI VFQ-25. Per altri parametri del questionario, non sono state osservate differenze tra i trattamenti.
Il profilo di sicurezza di ranibizumab con uso prolungato, osservato nello studio esteso di 24 mesi, corrisponde al noto profilo di sicurezza di ranibizumab.
Nello studio di fase IIIb D2304 (RETAIN), 372 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per ricevere:
- ranibizumab 0,5 mg con fotocoagulazione laser concomitante secondo lo schema "treat-and-extend" (TE – "trattamento e prolungamento").
- ranibizumab 0,5 mg come monoterapia secondo lo schema TE.
- ranibizumab 0,5 mg come monoterapia secondo lo schema PRN.
In tutti i gruppi, ranibizumab è stato somministrato mensilmente e continuato finché l'AVCM non era stabile per almeno tre valutazioni mensili consecutive. Con lo schema TE, ranibizumab è stato somministrato con intervalli di 2–3 mesi. In tutti i gruppi, il trattamento mensile è stato ripreso dopo una diminuzione dell'AVCM dovuta alla progressione dell'EMD e continuato fino al raggiungimento di una nuova stabilizzazione dell'AVCM.
Dopo le prime tre iniezioni, il numero di visite terapeutiche pianificate è stato di 13 e 20 per gli schemi TE e PRN rispettivamente. Con l'applicazione di entrambi gli schemi TE, oltre il 70% dei pazienti ha mantenuto un livello di AVCM con una frequenza media di visite ≥ 2 mesi.
Negli studi sull'EMD, il miglioramento dell'AVCM è stato accompagnato da una riduzione dinamica del valore medio dello spessore SCR in tutti i gruppi di trattamento.
Trattamento della retinopatia diabetica proliferativa (RDP)
L'efficacia e la sicurezza clinica di ranibizumab nei pazienti con RDP sono state valutate nello studio Protocol S con iniezioni intravitreali di ranibizumab 0,5 mg rispetto alla fotocoagulazione panretinica (FPR). Il punto finale primario era il cambiamento medio del punteggio dell'acuità visiva al 2° anno. Inoltre, la gravità della retinopatia diabetica (RD) è stata valutata dinamicamente mediante fotografie del fondo oculare utilizzando la scala di gravità della retinopatia diabetica (DRSS).
Protocol S è stato uno studio multicentrico, randomizzato, con controllo attivo, parallelo, di fase III, che ha coinvolto 305 pazienti (394 occhi affetti) con RDP con o senza EMD all'inizio dello studio. Nello studio è stata confrontata l'iniezione intravitreale di ranibizumab 0,5 mg con il trattamento standard con FPR. In totale, 191 occhi (48,5%) sono stati randomizzati per ricevere ranibizumab 0,5 mg e 203 occhi (51,5%) per ricevere FPR. In totale, 88 occhi (22,3%) avevano EMD all'inizio: 42 (22,0%) e 46 (22,7%) occhi nei gruppi trattati con ranibizumab e FPR rispettivamente.
In questo studio, il cambiamento medio del punteggio dell'acuità visiva durante i 2 anni è stato di +2,7 lettere nel gruppo trattato con ranibizumab rispetto a -0,7 lettere nel gruppo trattato con FPR. La differenza nei valori medi dei quadrati minimi è stata di 3,5 lettere (IC 95%: [0,2–6,7]).
Durante il 1° anno, il 41,8% degli occhi ha mostrato un miglioramento di ≥ 2 gradi sulla scala DRSS con il trattamento con ranibizumab (n = 189) rispetto al 14,6% degli occhi trattati con FPR (n = 199). La stima della differenza tra ranibizumab e fotocoagulazione laser è stata del 27,4% (IC 95%: [18,9; 35,9]).
Durante il 1° anno, nello studio Protocol S, il miglioramento di ≥ 2 gradi sulla scala DRSS con il trattamento con ranibizumab è stato sostenuto negli occhi senza EMD (39,9%) e con EMD all'inizio (48,8%).
Sulla base dell'analisi dei dati raccolti durante 2 anni nello studio Protocol S, è stato osservato un miglioramento di ≥ 2 gradi sulla scala DRSS nel 42,3% (n = 80) degli occhi nel gruppo trattato con ranibizumab rispetto al 23,1% (n = 46) degli occhi nel gruppo trattato con FPR. Nel gruppo trattato con ranibizumab, è stato osservato un miglioramento di ≥ 2 gradi sulla scala DRSS dall'inizio negli occhi con EMD iniziale (58,5%, n = 24) e senza EMD (37,8%, n = 56).
La DRSS è stata anche valutata in tre studi separati di fase III sull'EMD con controllo attivo (ranibizumab 0,5 mg secondo schema PRN rispetto a FPR), che hanno coinvolto complessivamente 875 pazienti, di cui circa il 75% di origine asiatica. In una meta-analisi di questi studi, nel 48,4% dei 315 pazienti con valutazioni DRSS nel sottogruppo con retinopatia diabetica non proliferativa moderatamente grave (nRD) o più grave all'inizio, è stato osservato un miglioramento di ≥ 2 gradi sulla scala DRSS durante 12 mesi con il trattamento con ranibizumab (n = 192) rispetto al 14,6% dei pazienti trattati con fotocoagulazione laser (n = 123). La stima della differenza tra ranibizumab e fotocoagulazione laser è stata del 29,9% (IC 95%: [20,0; 39,7]). In 405 pazienti con valutazione DRSS di nRD moderata o lieve, il miglioramento di ≥ 2 gradi sulla scala DRSS è stato osservato rispettivamente nell'1,4% e 0,9% nei gruppi trattati con ranibizumab e fotocoagulazione laser.
Trattamento del deterioramento visivo nell'edema maculare conseguente a trombosi venosa retinica (TVR)
L'efficacia e la sicurezza clinica di ranibizumab nei pazienti con deterioramento visivo nell'edema maculare conseguente a TVR sono state valutate negli studi randomizzati, in doppio cieco, controllati BRAVO e CRUISE, che hanno coinvolto pazienti con trombosi della vena ramificata della retina centrale (TVRC) (n = 397) e trombosi della vena centrale della retina (TVCR) (n = 392) rispettivamente. In entrambi gli studi, ai pazienti è stato somministrato ranibizumab 0,3 mg o 0,5 mg, o placebo. Dopo 6 mesi, i pazienti del gruppo di controllo placebo sono passati al trattamento con ranibizumab 0,5 mg.
In entrambi gli studi, il miglioramento della vista è stato accompagnato da una riduzione costante e significativa dell'edema maculare, misurato tramite SCR.
Nei pazienti con TVCR (CRUISE e studio esteso HORIZON): i pazienti del gruppo di controllo che hanno ricevuto placebo per i primi 6 mesi e successivamente sono passati al trattamento con ranibizumab, hanno mostrato un miglioramento dell'AV di circa 6 lettere al 24° mese, non raggiungendo il livello osservato in quelli trattati con ranibizumab dall'inizio dello studio (circa 12 lettere).
Un miglioramento statisticamente significativo, riferito dai pazienti, nei punteggi delle sottoscale di valutazione della visione da vicino e da lontano è stato osservato con il trattamento con ranibizumab rispetto al gruppo di controllo nel questionario NEI VFQ-25.
L'efficacia e la sicurezza clinica a lungo termine (24 mesi) di ranibizumab nei pazienti con deterioramento visivo nell'edema maculare conseguente a TVR sono state valutate negli studi BRIGHTER (TVRC) e CRYSTAL (TVCR). In entrambi gli studi, ai pazienti è stato prescritto un trattamento con schema di dosaggio PRN di ranibizumab 0,5 mg, basato su criteri individuali di stabilità. BRIGHTER è uno studio randomizzato, controllato con trattamento attivo, in tre gruppi, per confrontare l'uso di ranibizumab 0,5 mg come monoterapia o in combinazione con fotocoagulazione laser adiuvante rispetto alla fotocoagulazione laser da sola. Dopo 6 mesi, i pazienti del gruppo fotocoagulazione laser potevano ricevere ranibizumab 0,5 mg. CRYSTAL è uno studio non comparativo con l'uso di ranibizumab 0,5 mg come monoterapia.
Nello studio BRIGHTER, ranibizumab 0,5 mg con terapia laser adiuvante ha dimostrato un'efficacia non superiore rispetto all'uso di ranibizumab come monoterapia dal valore iniziale al 24° mese (IC 95%: -2,8; 1,4).
In entrambi gli studi, una rapida e statisticamente significativa riduzione dei valori SCR rispetto al valore iniziale è stata osservata al 1° mese. Questo effetto si è mantenuto fino al 24° mese.
L'effetto del trattamento con ranibizumab è stato simile indipendentemente dalla presenza di ischemia retinica. Nello studio BRIGHTER, nei pazienti con ischemia (n = 46) o senza (n = 133) che hanno usato ranibizumab come monoterapia, il cambiamento medio dal valore iniziale è stato rispettivamente di +15,3 e +15,6 lettere al 24° mese. Nello studio CRYSTAL, nei pazienti con ischemia (n = 53) o senza (n = 300) che hanno usato ranibizumab come monoterapia, il cambiamento medio dal valore iniziale è stato rispettivamente di +15,0 e +11,5 lettere.
Durante gli studi BRIGHTER e CRYSTAL, un miglioramento della vista nel tempo è stato osservato in tutti i pazienti che hanno usato ranibizumab 0,5 mg come monoterapia, indipendentemente dalla durata della malattia. Nei pazienti con durata della malattia < 3 mesi, è stato osservato un miglioramento dell'acuità visiva di 13,3 e 10,0 lettere al 1° mese e di 17,7 e 13,2 lettere al 24° mese negli studi BRIGHTER e CRYSTAL rispettivamente. Il corrispondente miglioramento dell'acuità visiva nei pazienti con durata della malattia > 12 mesi è stato di 8,6 e 8,4 lettere negli studi corrispondenti. Si dovrebbe considerare la possibilità di iniziare il trattamento alla diagnosi della malattia.
Il profilo di sicurezza a lungo termine di ranibizumab, osservato negli studi di 24 mesi, corrisponde al noto profilo di sicurezza di ranibizumab.
Pazienti pediatrici
L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ranibizumab in tutte le sottopopolazioni pediatriche per DMLA neovascolare, deterioramento visivo in EMD, deterioramento visivo nell'edema maculare conseguente a TVR, deterioramento visivo dovuto a NV e retinopatia diabetica (vedi sezione "Modalità di somministrazione e dosi" per informazioni sull'uso in pediatria).
Farmacocinetica.
Dopo somministrazione intravitreale di ranibizumab (una volta al mese) in pazienti con DMLA neovascolare, la concentrazione di ranibizumab nel siero è stata generalmente bassa, con un livello massimo (Cmax) solitamente inferiore alla concentrazione di ranibizumab necessaria per inibire l'attività biologica del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) del 50% (11–27 ng/ml secondo l'analisi della proliferazione cellulare in vitro). Il Cmax è risultato proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi da 0,05 a 1,0 mg/occhio. Le concentrazioni sieriche in alcuni pazienti con EMD indicano che non si può escludere un'esposizione sistemica leggermente maggiore rispetto a quella osservata nei pazienti con DMLA neovascolare. Le concentrazioni sieriche di ranibizumab nei pazienti con TVR sono state simili o leggermente superiori a quelle osservate nei pazienti con DMLA neovascolare.
Secondo i dati di farmacocinetica di popolazione e di eliminazione di ranibizumab dal siero in pazienti con DMLA neovascolare trattati con ranibizumab 0,5 mg, il tempo medio di dimezzamento di ranibizumab dal corpo vitreo è di circa 9 giorni. Dopo somministrazione intravitreale di ranibizumab 0,5 mg/occhio (una volta al mese), il Cmax di ranibizumab nel siero si verifica circa 1 giorno dopo la somministrazione e generalmente varia da 0,79 a 2,90 ng/ml, mentre il Cmin può variare da 0,07 a 0,49 ng/ml. L'esposizione sistemica a ranibizumab nel siero è circa 90.000 volte inferiore rispetto a quella nel corpo vitreo.
Pazienti con compromissione renale
Non sono stati condotti studi ufficiali di farmacocinetica di ranibizumab in pazienti con compromissione renale. Negli studi di farmacocinetica in un gruppo di pazienti con DMLA neovascolare, il 68% (136 su 200) dei pazienti aveva compromissione renale (46,5% lieve [50–80 ml/min], 20% moderata [30–50 ml/min] e 1,5% grave [< 30 ml/min]). Nel gruppo con TVR, il 48,2% (253 su 525) dei pazienti aveva compromissione renale (36,4% lieve, 9,5% moderata e 2,3% grave). Il livello di clearance sistemica era leggermente inferiore, ma clinicamente non rilevante.
Pazienti con compromissione epatica
Non sono stati condotti studi ufficiali di farmacocinetica di ranibizumab in pazienti con compromissione epatica.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
- Degenerazione maculare legata all'età (DMLA) neovascolare (essudativa).
- Alterazione della vista dovuta ad edema maculare diabetico (EMD).
- Retinopatia diabetica proliferativa (RDP).
- Alterazione della vista dovuta ad edema maculare conseguente a trombosi della vena retinica (trombosi di ramo della vena centrale della retina (TRVCR) o trombosi della vena centrale della retina (TVCR)).
- Alterazione della vista dovuta a neovascolarizzazione coroideale (NVCO).
Controindicazioni.
- Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
- Infezione oculare o perioculare attiva o sospetta.
- Infiammazione intraoculare grave attiva.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Non sono stati condotti studi formali sull'interazione.
Per informazioni riguardo all'uso concomitante della terapia fotodinamica con verteporfina (vFDT) e ranibizumab in caso di DMLA essudativa e PM, vedere il paragrafo «Farmacodinamica».
Per informazioni riguardo all'uso concomitante della fotocoagulazione laser e ranibizumab in caso di EMD e TRVCR, vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia» e il paragrafo «Farmacodinamica».
Negli studi clinici sul trattamento dell'alterazione della vista dovuta ad EMD, il risultato in termini di acuità visiva o di spessore nella zona centrale della retina (SZCR) nei pazienti trattati con ranibizumab non è risultato influenzato dal trattamento concomitante con tiazolidinedioni.
Caratteristiche particolari di impiego.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del medicinale utilizzato.
Reazioni associate all’iniezione intravitreale
Le iniezioni intravitreali, comprese quelle di ranibizumab, sono state associate a endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco retinico regmatogeno, lacerazione della retina e cataratta traumatica iatrogena (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’iniezione di ranibizumab deve essere sempre eseguita in adeguate condizioni asettiche. Inoltre, è necessario monitorare il paziente per una settimana dopo l’iniezione al fine di garantire un trattamento tempestivo in caso di complicanze infettive. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo che possa suggerire un’endoftalmite o gli altri stati sopra citati.
Aumento della pressione intraoculare (PIO)
Un aumento transitorio della PIO è stato osservato entro 60 minuti dall’iniezione di ranibizumab. È stato inoltre riscontrato un aumento sostenuto della PIO (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I valori di PIO e la perfusione della papilla del nervo ottico devono essere controllati e adeguatamente gestiti.
I pazienti devono essere informati sui sintomi di queste potenziali reazioni avverse e sulla necessità di informare il proprio medico in caso di comparsa di qualsiasi segno, in particolare dolore o maggiore disagio all’occhio, aumento dell’arrossamento, annebbiamento o riduzione dell’acuità visiva, aumento della comparsa di corpi mobili nel campo visivo o maggiore sensibilità alla luce (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Terapia bilaterale
I dati limitati sull’uso bilaterale di ranibizumab (inclusa la somministrazione nello stesso giorno) indicano l’assenza di un aumento del rischio di effetti indesiderati sistemici rispetto alla somministrazione monolaterale.
Immunogenicità
Esiste un rischio di immunogenicità con l’uso di ranibizumab. Poiché nei pazienti con DMN esiste una probabilità di maggiore esposizione sistemica, tali pazienti hanno un rischio aumentato di sviluppare reazioni di ipersensibilità.
I pazienti devono inoltre essere avvertiti della necessità di segnalare qualsiasi sintomo che possa indicare un’infiammazione intraoculare, che potrebbe essere un segno clinico della formazione di anticorpi intraoculari.
Uso concomitante con altri inibitori del VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare)
Non si deve usare ranibizumab contemporaneamente ad altri inibitori del VEGF (somministrati per via sistemica o intraoculare).
Sospensione del trattamento con ranibizumab
L’iniezione di ranibizumab può essere sospesa e non ripresa prima della successiva somministrazione programmata in caso di:
- riduzione dell’acuità visiva corretta massima (AVCM) di ≥ 30 lettere rispetto all’ultimo controllo;
- pressione intraoculare ≥ 30 mmHg;
- lacerazione della retina;
- emorragia sottoretinica che ha raggiunto il centro della fovea o con estensione ≥ 50 % della superficie totale della lesione;
- intervento chirurgico oculare programmato o eseguito entro 28 giorni prima o dopo l’iniezione.
Lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico
I fattori di rischio associati allo sviluppo di lacerazioni dell’epitelio pigmentato retinico dopo l’uso di inibitori del VEGF per il trattamento della MMD esudativa e potenzialmente di altre forme di NVG includono un distacco ampio e/o elevato dell’epitelio pigmentato retinico. I pazienti con questi fattori di rischio devono essere trattati con cautela all’inizio della terapia con ranibizumab.
Distacco regmatogeno della retina o fori maculari
Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con distacco regmatogeno della retina o fori maculari di grado 3-4.
Gruppi di pazienti con esperienza limitata di trattamento
L’esperienza di trattamento con ranibizumab nei pazienti con DMN secondaria al diabete di tipo I è limitata. L’uso di ranibizumab non è stato studiato in pazienti precedentemente trattati con iniezioni intravitreali, in pazienti con infezioni sistemiche attive o con patologie oftalmologiche concomitanti, come distacco della retina o fori maculari. Inoltre, non esiste esperienza nel trattamento con ranibizumab di pazienti con diabete mellito con emoglobina glicata HbA1c superiore a 108 mmol/mol (12 %) o in pazienti con ipertensione non controllata. Il medico deve prendere in considerazione queste informazioni quando tratta tali pazienti.
I dati disponibili non sono sufficienti per trarre conclusioni sull’efficacia di ranibizumab nei pazienti con NVG con perdita irreversibile della funzione visiva dovuta a ischemia.
I dati sull’effetto di ranibizumab nei pazienti con NVG che non hanno risposto alla precedente terapia fotodinamica con verteporfina (vFDT) sono limitati. Sebbene un effetto sostenuto sia stato osservato nei pazienti con lesioni subfoveali e giunstafoveali, i dati per trarre conclusioni sull’effetto di ranibizumab nei pazienti con lesioni extrafoveali sono insufficienti.
Effetti sistemici dopo somministrazione intravitreale
Sono stati occasionalmente osservati effetti indesiderati sistemici, inclusi emorragie extraoculari ed eventi tromboembolici arteriosi, dopo iniezioni intravitreali di inibitori del VEGF.
I dati sulla sicurezza del trattamento con ranibizumab nei pazienti con DMN, edema maculare secondario a NVG, NVG secondaria a NVG e nei pazienti con anamnesi di ictus o attacchi ischemici transitori sono limitati. Si raccomanda cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Donne in età fertile/metodi contraccettivi nelle donne
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.
Gravidanza
Non esistono dati clinici sull’effetto di ranibizumab durante la gravidanza. Studi su scimmie del genere Cynomolgus non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti sfavorevoli sul corso della gravidanza o sullo sviluppo dell’embrione/feto. L’esposizione sistemica a ranibizumab dopo somministrazione intraoculare è bassa, ma, a causa del meccanismo d’azione, ranibizumab deve essere considerato un medicinale potenzialmente teratogeno ed embrio/fetotossico. Pertanto, ranibizumab non è raccomandato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso per la donna superi il potenziale rischio per il feto. Alle donne che pianificano una gravidanza e a cui è stato somministrato ranibizumab si raccomanda di attendere almeno 3 mesi tra l’ultima somministrazione e il concepimento.
Allattamento
Non è noto se ranibizumab sia escreto nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con questo medicinale.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’effetto di ranibizumab sulla fertilità.
Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Il trattamento con questo medicinale può causare disturbi visivi temporanei che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti che manifestano tali sintomi non devono guidare né usare macchinari fino alla scomparsa di questi sintomi temporanei.
Modalità di somministrazione e dosaggio
Solo per somministrazione intravitreale. L’iniezione del medicinale AMELIVU deve essere eseguita esclusivamente da un medico oculista qualificato con esperienza nelle iniezioni intravitreali.
Dosaggio
Il dosaggio raccomandato del medicinale AMELIVU è di 0,5 mg sotto forma di iniezione intravitreale singola. Questa dose corrisponde a un volume di iniezione di 0,05 ml. L’intervallo tra due somministrazioni di dosi nello stesso occhio deve essere di almeno 4 settimane.
Il trattamento deve iniziare con 1 iniezione al mese e proseguire fino al raggiungimento della massima acuità visiva e/o alla scomparsa dei segni di attività della malattia, ovvero all’assenza di variazioni dell’acuità visiva e di altri segni e sintomi della malattia nonostante la prosecuzione del trattamento. Ai pazienti con DMAE esudativa, DMRE, RPDR e OCV, inizialmente potrebbero essere necessarie 3 o più iniezioni consecutive mensili.
La frequenza del monitoraggio e gli intervalli tra le somministrazioni del farmaco devono essere determinati dal medico in base all’attività della malattia, valutata in base all’acuità visiva e/o ai parametri anatomici.
Se, a giudizio del medico, i parametri di acuità visiva e i parametri anatomici indicano l’assenza di beneficio derivante dalla prosecuzione del trattamento per il paziente, l’uso del medicinale AMELIVU deve essere interrotto.
Il monitoraggio dell’attività della malattia può includere esami clinici, test funzionali o metodi di imaging (ad esempio, tomografia a coerenza ottica o angiografia fluoresceinica).
Nei pazienti sottoposti a uno schema terapeutico «treat-and-extend» (trattare ed estendere), dopo il raggiungimento della massima acuità visiva e/o in assenza di segni di attività della malattia, gli intervalli tra le somministrazioni del farmaco possono essere gradualmente allungati fino alla ricomparsa di segni di attività della malattia o di deterioramento visivo. Gli intervalli tra le somministrazioni del farmaco possono essere allungati di non più di 2 settimane alla volta nel caso di DMAE esudativa e di non più di 1 mese alla volta nel caso di DMRE. Nel caso di RPDR e OCV, gli intervalli tra le somministrazioni del farmaco possono anch’essi essere gradualmente allungati, ma i dati disponibili non sono sufficienti per definire la durata di tali intervalli. In caso di ricomparsa dell’attività della malattia, gli intervalli tra le somministrazioni del farmaco devono essere adeguatamente accorciati.
Il trattamento del disturbo visivo dovuto a NCV deve essere personalizzato per ogni paziente in base all’attività della malattia. Ad alcuni pazienti potrebbe essere sufficiente una sola iniezione durante i primi 12 mesi; altri pazienti potrebbero richiedere un trattamento più frequente, compresa un’iniezione mensile. Se il trattamento viene effettuato per NCV secondaria a miopia patologica (MP), la maggior parte dei pazienti potrebbe richiedere solo una o due iniezioni durante il primo anno (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).
Uso di ranibizumab e fotocoagulazione laser nel DMRE e nell’edema maculare secondario a trombosi della branca della vena centrale della retina (TBRVCR)
L’esperienza con l’uso contemporaneo di ranibizumab e fotocoagulazione laser è limitata (vedere paragrafo «Farmacodinamica»). Se somministrati nello stesso giorno, ranibizumab deve essere iniettato almeno 30 minuti dopo la fotocoagulazione laser. Ranibizumab può essere utilizzato in pazienti precedentemente sottoposti a fotocoagulazione laser.
Uso di ranibizumab e PDT con verteporfina in NCV secondaria a MP
Non sono disponibili dati sull’uso contemporaneo di ranibizumab e verteporfina.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione epatica
L’uso di ranibizumab nei pazienti con compromissione epatica non è stato studiato. Tuttavia, questo gruppo di pazienti non richiede particolare attenzione.
Pazienti con compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna modifica della dose. L’esperienza d’uso nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni con DMRE è limitata.
Modalità di somministrazione
Poiché il volume contenuto nel flaconcino (0,23 ml) supera la dose raccomandata (0,05 ml), una parte del volume contenuto nel flaconcino deve essere eliminata prima della somministrazione.
Prima della somministrazione, il medicinale AMELIVU deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle solide o variazioni di colore.
La procedura di somministrazione deve essere eseguita in condizioni asettiche, che includono: disinfezione chirurgica delle mani, uso di guanti sterili, campo sterile, specillo sterile per palpebre (o dispositivo equivalente) e strumento sterile per paracentesi (se necessario). È necessario esaminare attentamente l’anamnesi medica del paziente per verificare la presenza di reazioni di ipersensibilità prima di eseguire l’iniezione intravitreale (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Prima dell’iniezione, deve essere scelta un’adeguata anestesia e un agente battericida a spettro ampio per la disinfezione della pelle intorno all’occhio, delle palpebre e della superficie oculare, in conformità con la pratica locale.
L’ago per iniezione deve essere inserito a 3,5–4,0 mm dal limbus all’interno del corpo vitreo, deviando dal meridiano orizzontale e puntando verso il centro del bulbo oculare. Successivamente, si iniettano 0,05 ml di soluzione; il sito di penetrazione nella sclera deve essere variato nelle iniezioni successive.
Il flaconcino è destinato all’uso monouso. Dopo l’iniezione, qualsiasi quantità residua di medicinale non utilizzato deve essere eliminata. Non utilizzare il flaconcino se la confezione presenta segni di danneggiamento o compromissione dell’integrità. In caso di perdita di sigillo della confezione, la sterilità non è garantita.
Per la preparazione e la somministrazione intravitreale devono essere utilizzati i seguenti dispositivi medici monouso:
- ago con filtro da 5 µm (18G);
- ago per iniezioni (30G × ½");
- siringa sterile da 1 ml (con graduazione da 0,05 ml).
Tali dispositivi medici non sono inclusi nella confezione.
Ulteriori istruzioni dettagliate sulla preparazione del medicinale AMELIVU per somministrazione intravitreale sono riportate di seguito.
Per la preparazione del medicinale AMELIVU per somministrazione intravitreale, seguire le istruzioni riportate di seguito.
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Nota: quando si rimuove il cappuccino dell'ago per iniezioni, tenere la base dell'ago. |
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Nota: non pulire l'ago per iniezioni. Non arretrare lo stantuffo della siringa. |
Dopo l'iniezione, non rimettere il cappuccio sulla punta dell'ago e non staccare l'ago dalla siringa. La siringa usata, insieme all'ago, deve essere smaltita in un contenitore per oggetti taglienti usati o secondo quanto previsto dalla normativa vigente.
Fanciulli.
Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia dell'uso di ranibizumab nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni). Sono disponibili dati sull'uso di ranibizumab negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con perdita visiva dovuta a DMAE, descritti nella sezione «Farmacodinamica», tuttavia non sono disponibili raccomandazioni relative al dosaggio.
Sovradosaggio.
Durante gli studi clinici sulla DME essudativa e nel periodo di utilizzo post-commercializzazione, sono stati riportati casi di sovradosaggio. Le reazioni avverse più frequentemente associate al sovradosaggio sono state: aumento della pressione intraoculare, cecità transitoria, riduzione dell'acuità visiva, edema corneale, dolore corneale e dolore oculare. In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare il livello della pressione intraoculare e, se necessario, iniziare un trattamento appropriato, qualora il medico lo ritenga opportuno.
Reazioni avverse
La maggior parte delle reazioni avverse riportate durante l'uso di ranibizumab è associata alla procedura di iniezione intravitreale.
Le reazioni avverse più comuni associate alla procedura di somministrazione di ranibizumab comprendevano: dolore oculare, iperemia oculare, aumento della pressione intraoculare, vitreite, distacco del corpo vitreo, emorragia retinica, disturbi della vista, miodesopsie, emorragia congiuntivale, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo nell'occhio, lacrimazione eccessiva, blefarite, secchezza oculare e sensazione di prurito oculare.
Le reazioni avverse non oftalmiche riportate più frequentemente furono cefalea, nasofaringite e artralgia.
Reazioni avverse meno comuni ma più gravi comprendevano endoftalmite, cecità, distacco della retina, rottura della retina e cataratta traumatica iatrogena (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).
Le reazioni avverse osservate dopo la somministrazione di ranibizumab negli studi clinici sono riportate nella tabella sottostante.
Le reazioni avverse# sono elencate per classi di sistemi e organi e per frequenza, secondo la seguente classificazione: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), occasionali (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
| Infezioni e infestazioni |
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| Molto frequenti |
Nasofaringite |
| Frequenti |
Infezione delle vie urinarie* |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
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| Frequenti |
Anemia |
| Patologie del sistema immunitario |
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| Frequenti |
Ipersensibilità |
| Disturbi psichiatrici |
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| Frequenti |
Ansia |
| Patologie del sistema nervoso |
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| Molto frequenti |
Cefalea |
| Patologie dell'occhio |
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| Molto frequenti |
Infiammazione del corpo vitreo, distacco del corpo vitreo, emorragie retiniche, disturbi della vista, dolore oculare, corpi mobili nel corpo vitreo, emorragie alla congiuntiva, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo nell'occhio, lacrimazione eccessiva, blefarite, secchezza oculare, iperemia oculare, sensazione di prurito all'occhio |
| Frequenti |
Distrofia retinica, lesione retinica, distacco della retina, rottura della retina, distacco dell'epitelio pigmentato retinico, rottura dell'epitelio pigmentato retinico, riduzione dell'acuità visiva, emorragie nel corpo vitreo, lesione del corpo vitreo, uveite, irite, iridociclite, cataratta, cataratta subcapsulare, opacizzazione della capsula posteriore, cheratite puntiforme, erosione corneale, infiammazione della camera anteriore dell'occhio, alterazione della nitidezza visiva, emorragie nel sito di iniezione, emorragie intraoculari, congiuntivite, congiuntivite allergica, secrezioni oculari, fotopsie, fotofobia, sensazione di disagio all'occhio, edema della palpebra, dolore alla palpebra, iperemia congiuntivale |
| Non comuni |
Cecità, endoftalmiti, ipopion, emoftalmia, cheratopatia, sinchiezie dell'iride, depositi sulla cornea, edema corneale, formazione di cicatrici sulla cornea, dolore nel sito di somministrazione, irritazione nel sito di somministrazione, sensazioni insolite all'occhio, irritazione della palpebra |
| Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
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| Frequenti |
Tosse |
| Patologie gastrointestinali |
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| Frequenti |
Nausea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
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| Frequenti |
Reazioni allergiche (eruzioni cutanee, orticaria, prurito, eritema) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
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| Molto frequenti |
Artalgia |
| Esami di laboratorio |
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| Molto frequenti |
Aumento della pressione intraoculare |
*Osservato solo nei pazienti con DMN. |
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Effetti indesiderati correlati alla classe del farmaco
Negli studi di fase III sulla DME essudativa, la frequenza generale di emorragie non oculari, un evento avverso potenzialmente associato all'uso di inibitori sistemici del VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare), è risultata leggermente più elevata nei pazienti trattati con ranibizumab. Tuttavia, non è emerso alcun modello specifico tra i diversi tipi di emorragie. Esiste un rischio teorico di complicanze tromboemboliche arteriose dopo l'iniezione intravitreale di inibitori del VEGF. Negli studi clinici con ranibizumab su pazienti con DME, DMN, DPR, TVC e NVCO, si è osservata una bassa incidenza di complicanze tromboemboliche arteriose, senza differenze significative tra i gruppi trattati con ranibizumab e quelli trattati con il farmaco di controllo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di garantire un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio associato all'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.
Durata della conservazione.
30 mesi.
Condizioni di conservazione.
Conservare in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C) nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce. Non congelare.
Conservare il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Prima dell'uso, il flacone non aperto può essere conservato a una temperatura non superiore a 30 °C per un periodo massimo di 1 mese.
Incompatibilità.
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Confezione.
Flacone in vetro borosilicato di tipo I, con tappo in gomma e capsula in alluminio con tappo a strappo; 1 flacone in confezione standard per l’esportazione, contenuto in una scatola di cartone.
Categoria di rilascio.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Samsung Bioepis NL B.V.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Olof Palmestraat 10, Delft, 2616 LR, Paesi Bassi.
Richiedente.
SAMSUNG BIOEPIS CO., LTD.
Indirizzo del richiedente.
76, Sondokyoeok-ro, Yeonsu-gu, Incheon, Repubblica di Corea.