Amelivu
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AMELIVU (AMELIVU)
Composición:
Principio activo: ranibizumab;
1 frasco contiene 2,3 mg de ranibizumab en 0,23 ml de solución (10 mg/ml);
Excipientes: trehalosa dihidrato; clorhidrato de histidina monohidrato; histidina;
polisorbato 20; agua para inyección.
Forma farmacéutica. Solución inyectable.
Propiedades físico-químicas principales: solución acuosa transparente, incolora a amarillo pálido.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes para enfermedades vasculares oculares. Agentes antiangiogénicos. Ranibizumab.
Código ATC S01L A04.
Propiedades farmacodinámicas.
Mecanismo de acción
Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular humano A (VEGF-A). Tiene una alta afinidad por las isoformas del VEGF-A (por ejemplo, VEGF110, VEGF121 y VEGF165) y, por tanto, impide la unión del VEGF-A a sus receptores VEGFR-1 y VEGFR-2. La unión del VEGF-A a sus receptores induce la proliferación de células endoteliales y la neovascularización, así como una permeabilidad vascular excesiva, lo que se considera que contribuye al desarrollo de la forma neovascular de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), la miopía patológica (MP), la neovascularización coroidea (NVC) o la alteración visual debida al edema macular diabético (EMD) o al edema macular secundario a trombosis de la vena retiniana (TVR).
Eficacia y seguridad clínicas
Tratamiento de la DMAE exudativa
La eficacia y seguridad clínicas del ranibizumab se evaluaron en tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo o con tratamiento activo, de 24 meses de duración, en pacientes con DMAE neovascular. En total, participaron 1323 pacientes (879 en el grupo activo y 444 en el grupo control).
En el estudio FVF2598g (MARINA), 716 pacientes con formas mínimamente clásicas o predominantemente no clásicas de la enfermedad fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 para recibir mensualmente ranibizumab a dosis de 0,3 mg, ranibizumab a dosis de 0,5 mg o placebo.
En el estudio FVF2587g (ANCHOR), 423 pacientes con forma predominantemente clásica de NVC fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 para recibir mensualmente ranibizumab a dosis de 0,3 mg, ranibizumab a dosis de 0,5 mg o terapia fotodinámica con verteporfina (TFDV) (al inicio del estudio y cada 3 meses posteriormente, si la angiografía con fluoresceína indicaba persistencia o recurrencia de la fuga vascular).
Los resultados de ambos estudios indican que continuar el tratamiento con ranibizumab también puede mejorar la situación en aquellos pacientes que perdieron ≥ 15 letras de agudeza visual corregida máxima (AVCM) durante el primer año de tratamiento.
Se observó una mejora estadísticamente significativa en las funciones visuales autoinformadas por los pacientes, según el cuestionario del Instituto Nacional de Oftalmología (NEI VFQ-25), con ranibizumab en comparación con el grupo control, tanto en el estudio MARINA como en el estudio ANCHOR.
En el estudio FVF3192g (PIER), 184 pacientes con todas las formas de DMAE neovascular fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 para recibir mensualmente ranibizumab a dosis de 0,3 mg, ranibizumab a dosis de 0,5 mg o placebo durante 3 meses consecutivos, seguido de dosis cada 3 meses. A partir del mes 14 del estudio, los pacientes que recibían placebo podían pasar al tratamiento con ranibizumab, y a partir del mes 19 se permitió una administración más frecuente del fármaco. Los pacientes que recibieron ranibizumab en el estudio PIER recibieron una media de 10 inyecciones del fármaco.
Tras una mejora inicial de la agudeza visual (tras la administración mensual), los pacientes que recibieron ranibizumab cada 3 meses perdieron progresivamente la agudeza visual, que volvió a los niveles basales al mes 12. Este efecto se mantuvo en la mayoría de los pacientes que recibieron ranibizumab (82 %) hasta el mes 24. Los datos limitados de los pacientes del grupo placebo que posteriormente recibieron ranibizumab indican que un inicio temprano del tratamiento podría proporcionar una mejor conservación de la agudeza visual.
Según los resultados de dos estudios poscomercialización (MONT BLANC, BPD952A2308 y DENALI, BPD952A2309), la eficacia del ranibizumab fue confirmada, pero no se demostró ninguna ventaja adicional del tratamiento combinado con verteporfina (TFD con Visudyne) frente a la monoterapia con ranibizumab.
Tratamiento de la alteración visual debida a la NVC secundaria a la miopía patológica (MP)
La seguridad y eficacia clínicas del ranibizumab en pacientes con alteración visual debida a la NVC en MP se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado, de 12 meses (F2301, RADIANCE). En este estudio, 277 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:2:1 en los siguientes grupos:
- Grupo I (ranibizumab 0,5 mg, con esquema de dosificación basado en criterios de «estabilidad visual», definidos como ausencia de cambios en la AVCM en comparación con dos evaluaciones mensuales anteriores).
- Grupo II (ranibizumab 0,5 mg, con esquema de dosificación basado en criterios de «actividad de la enfermedad», definidos como alteración visual asociada a la presencia de líquido intra- o subretiniano o fuga activa debida a la lesión por NVC, evaluada mediante tomografía de coherencia óptica y/o angiografía con fluoresceína).
- Grupo III (TFDV, permitiéndose a los pacientes recibir tratamiento con ranibizumab a partir del mes 3).
En el grupo II, donde se aplicó la dosis recomendada (véase la sección «Modo de administración y dosis»), el 50,9 % de los pacientes necesitaron 1 o 2 inyecciones, el 34,5 % necesitaron entre 3 y 5 inyecciones y el 14,7 % necesitaron entre 6 y 12 inyecciones durante el período de 12 meses. El 62,9 % de los pacientes en el grupo II no requirieron inyecciones durante el período adicional de 6 meses del estudio.
La mejora visual se asoció con una reducción en el grosor central de la retina (GCR).
Los pacientes informaron ventajas del tratamiento en los grupos con ranibizumab en comparación con TFDV (valor p < 0,05), incluyendo la puntuación total y varios subíndices (visión general, visión de cerca, salud psicológica e independencia) en el cuestionario NEI VFQ-25.
Tratamiento de la alteración visual debida a la NVC (excepto la secundaria a MP y DMAE exudativa)
La seguridad y eficacia clínicas del ranibizumab en pacientes con alteración visual debida a la NVC se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 meses (G2301, MINERVA). En este estudio, 178 adultos fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir:
- ranibizumab 0,5 mg inicialmente, seguido de un esquema de dosificación individualizado según la actividad de la enfermedad evaluada por la agudeza visual y/o parámetros anatómicos (por ejemplo, alteración AV, presencia de líquido intra/subretiniano, hemorragia o fuga);
- inyección de placebo inicialmente, seguida de un esquema de tratamiento individualizado según la actividad de la enfermedad.
A partir del mes 2, todos los pacientes recibieron tratamiento abierto con ranibizumab según necesidad.
La mejora visual se asoció con una reducción del GCR durante el período de 12 meses.
El número medio de inyecciones recibidas durante 12 meses fue de 5,8 en el grupo de tratamiento con ranibizumab frente a 5,4 en el grupo placebo, que recibió ranibizumab a partir del mes 2. En el grupo placebo, 7 de 59 pacientes no recibieron ranibizumab en el ojo afectado durante los 12 meses.
Al comparar el grupo de tratamiento con ranibizumab con el grupo control placebo al mes 2, se observó un efecto terapéutico sostenido tanto en el grupo general como en los subgrupos de pacientes con enfermedades de diferente etiología basal.
En el estudio base G2301 (MINERVA), cinco adolescentes de 12 a 17 años con alteración visual debida a NVC recibieron tratamiento abierto con ranibizumab 0,5 mg inicialmente y posteriormente según un esquema individualizado, como en adultos. Se logró una mejora en la AVCM desde el valor basal hasta el mes 12 en los cinco pacientes, con ganancias de entre 5 y 38 letras (media de 16,6 letras). La mejora visual se asoció con la estabilización o reducción del GCR durante 12 meses. El número medio de inyecciones de ranibizumab administradas en el ojo estudiado durante 12 meses fue de 3 (rango de 2 a 5). En general, el tratamiento con ranibizumab fue bien tolerado.
Tratamiento de la alteración visual en el edema macular diabético (EMD)
La eficacia y seguridad del ranibizumab se evaluaron en tres estudios aleatorizados y controlados de al menos 12 meses de duración. En total, se incluyeron 868 pacientes (708 en el grupo activo y 160 en el grupo control).
En el estudio de fase II D2201 (RESOLVE), 151 pacientes recibieron ranibizumab (6 mg/ml, n = 51; 10 mg/ml, n = 51) o placebo (n = 49) mediante inyecciones intravítreas mensuales. El cambio medio en la AVCM entre el mes 1 y el mes 12 respecto al valor basal fue de +7,8 (±7,72) letras en el grupo combinado de pacientes que recibieron ranibizumab (n = 102), frente a -0,1 (±9,77) letras en los pacientes que recibieron placebo. El cambio medio en la AVCM al mes 12 respecto al valor basal fue de 10,3 (±9,1) letras frente a -1,4 (±14,2) letras, respectivamente (p < 0,0001 para la diferencia entre tratamientos).
En el estudio de fase III D2301 (RESTORE), 345 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 para recibir ranibizumab 0,5 mg como monoterapia con fotocoagulación láser placebo, terapia combinada con ranibizumab 0,5 mg y fotocoagulación láser, o inyección de placebo y fotocoagulación láser. 240 pacientes que completaron previamente el estudio de 12 meses RESTORE fueron seleccionados para participar en un estudio abierto, multicéntrico, de 24 meses (estudio ampliado RESTORE). Los pacientes recibieron tratamiento con ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN, según necesidad) en el mismo ojo estudiado que en el estudio principal (D2301 RESTORE).
El efecto fue comparable en la mayoría de los subgrupos al mes 12. Sin embargo, en pacientes con AVCM basal > 73 letras y edema macular con grosor central de la retina < 300 µm, no se observó beneficio con ranibizumab frente a la fotocoagulación láser.
Se observó una mejora estadísticamente significativa en las funciones visuales autoinformadas con ranibizumab (con o sin fotocoagulación láser) frente al grupo control según el cuestionario NEI VFQ-25. No se encontraron diferencias entre tratamientos en otros parámetros de este cuestionario.
El perfil de seguridad del ranibizumab con uso prolongado observado en el estudio ampliado de 24 meses fue consistente con el perfil de seguridad conocido del ranibizumab.
En el estudio de fase IIIb D2304 (RETAIN), 372 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 para recibir:
- ranibizumab 0,5 mg con fotocoagulación láser concomitante según el esquema «treat-and-extend» (TE, «tratar y extender»);
- ranibizumab 0,5 mg como monoterapia según el esquema TE;
- ranibizumab 0,5 mg como monoterapia según el esquema PRN.
En todos los grupos, el ranibizumab se administró mensualmente hasta que la AVCM fue estable durante al menos tres evaluaciones mensuales consecutivas. Según el esquema TE, el ranibizumab se administró con intervalos de 2 a 3 meses. En todos los grupos, el tratamiento mensual se reinició tras una disminución de la AVCM debido a progresión del EMD y continuó hasta alcanzar nuevamente la estabilización de la AVCM.
Tras las primeras tres inyecciones, el número de visitas terapéuticas programadas fue de 13 y 20 para los esquemas TE y PRN, respectivamente. Con ambos esquemas TE, más del 70 % de los pacientes mantuvieron la AVCM con una frecuencia media de visitas ≥ 2 meses.
En los estudios de EMD, la mejora en la AVCM se asoció con una reducción progresiva del GCR medio en todos los grupos de tratamiento.
Tratamiento de la retinopatía diabética proliferativa (RDP)
La seguridad y eficacia clínicas del ranibizumab en pacientes con RDP se evaluaron en el estudio Protocol S, que comparó inyecciones intravítreas de ranibizumab 0,5 mg con fotocoagulación panretiniana (FPR). El punto final primario fue el cambio medio en la agudeza visual al año 2. Adicionalmente, la evolución de la gravedad de la retinopatía diabética (RD) se evaluó mediante fotografías del fondo de ojo utilizando la escala de gravedad de la retinopatía diabética (DRSS).
Protocol S fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado activamente, en paralelo, de fase III, que incluyó a 305 pacientes (394 ojos afectados) con RDP con o sin EMD basal. Se compararon inyecciones intravítreas de ranibizumab 0,5 mg con el tratamiento estándar con FPR. En total, 191 ojos (48,5 %) fueron aleatorizados para recibir ranibizumab 0,5 mg y 203 ojos (51,5 %) para recibir FPR. En total, 88 ojos (22,3 %) tenían EMD basal: 42 (22,0 %) y 46 (22,7 %) en los grupos de tratamiento con ranibizumab y FPR, respectivamente.
En este estudio, el cambio medio en la agudeza visual durante 2 años fue de +2,7 letras en el grupo de ranibizumab frente a -0,7 letras en el grupo de FPR. La diferencia en las medias ajustadas fue de 3,5 letras (IC 95 %: [0,2–6,7]).
Durante el primer año, el 41,8 % de los ojos mostraron una mejora ≥ 2 grados en la escala DRSS con ranibizumab (n = 189) frente al 14,6 % de los ojos tratados con FPR (n = 199). La diferencia estimada entre ranibizumab y fotocoagulación láser fue del 27,4 % (IC 95 %: [18,9; 35,9]).
Durante el primer año, en el grupo de tratamiento con ranibizumab del estudio Protocol S, la mejora ≥ 2 grados en la escala DRSS fue sostenida en ojos sin EMD (39,9 %) y con EMD basal (48,8 %).
Según el análisis de datos a los 2 años en el estudio Protocol S, se observó una mejora ≥ 2 grados en la escala DRSS en el 42,3 % (n = 80) de los ojos en el grupo de ranibizumab desde el valor basal, frente al 23,1 % (n = 46) en el grupo de FPR. En el grupo de ranibizumab, la mejora ≥ 2 grados en la escala DRSS desde el valor basal se observó en el 58,5 % (n = 24) de los ojos con EMD basal y en el 37,8 % (n = 56) de los ojos sin EMD.
La DRSS también se evaluó en tres estudios independientes de fase III sobre EMD con control activo (ranibizumab 0,5 mg según esquema PRN frente a FPR), que incluyeron un total de 875 pacientes, de los cuales aproximadamente el 75 % eran de origen asiático. En el metaanálisis de estos estudios, en el 48,4 % de los 315 pacientes con puntuaciones DRSS en el subgrupo con retinopatía diabética no proliferativa moderadamente grave (RDNP) o más grave en el valor basal se observó una mejora ≥ 2 grados en la escala DRSS durante 12 meses con ranibizumab (n = 192) frente al 14,6 % de los pacientes tratados con fotocoagulación láser (n = 123). La diferencia estimada entre ranibizumab y fotocoagulación láser fue del 29,9 % (IC 95 %: [20,0; 39,7]). En 405 pacientes con puntuación DRSS de RDNP leve o moderada, la mejora ≥ 2 grados en la escala DRSS se observó en el 1,4 % y 0,9 % en los grupos de tratamiento con ranibizumab y fotocoagulación láser, respectivamente.
Tratamiento de la alteración visual en el edema macular secundario a trombosis de la vena retiniana (TVR)
La seguridad y eficacia clínicas del ranibizumab en pacientes con alteración visual debida al edema macular secundario a TVR se evaluaron en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados: BRAVO y CRUISE, en pacientes con trombosis de rama de la vena central de la retina (TRVCR, n = 397) y trombosis de la vena central de la retina (TVCR, n = 392), respectivamente. En ambos estudios, los pacientes recibieron ranibizumab 0,3 mg o 0,5 mg, o placebo. A los 6 meses, los pacientes del grupo control con placebo pasaron a tratamiento con ranibizumab 0,5 mg.
En ambos estudios, la mejora visual se asoció con una reducción constante y significativa del edema macular, medido mediante el GCR.
En pacientes con TVCR (CRUISE y estudio ampliado HORIZON): los pacientes del grupo control que recibieron placebo durante los primeros 6 meses y posteriormente pasaron a ranibizumab no alcanzaron una mejora en la AVCM al mes 24 (~6 letras) comparable a la observada en aquellos que recibieron ranibizumab desde el inicio del estudio (~12 letras).
Se observó una mejora estadísticamente significativa en los informes de los pacientes en los subíndices de evaluación de la visión de cerca y lejana con ranibizumab frente al grupo control en el cuestionario NEI VFQ-25.
La seguridad y eficacia clínicas a largo plazo (24 meses) del ranibizumab en pacientes con alteración visual debida al edema macular secundario a TVR se evaluaron en los estudios BRIGHTER (TRVCR) y CRYSTAL (TVCR). En ambos estudios, los pacientes recibieron tratamiento según un esquema de dosificación PRN con ranibizumab 0,5 mg, basado en criterios individuales de estabilidad. BRIGHTER fue un estudio aleatorizado, controlado activamente, en tres grupos, que comparó ranibizumab 0,5 mg como monoterapia o en combinación con fotocoagulación láser adyuvante frente a fotocoagulación láser sola. A los 6 meses, los pacientes del grupo de fotocoagulación láser pudieron recibir ranibizumab 0,5 mg. CRYSTAL fue un estudio no comparativo con ranibizumab 0,5 mg como monoterapia.
En el estudio BRIGHTER, ranibizumab 0,5 mg con terapia láser adyuvante no mostró una eficacia superior frente a ranibizumab como monoterapia desde el valor basal hasta el mes 24 (IC 95 %: -2,8; 1,4).
En ambos estudios, se observó una reducción rápida y estadísticamente significativa del GCR desde el valor basal al mes 1. Este efecto se mantuvo hasta el mes 24.
El efecto del tratamiento con ranibizumab fue similar independientemente de la presencia de isquemia retiniana. En el estudio BRIGHTER, en pacientes con isquemia (n = 46) o sin ella (n = 133) que recibieron ranibizumab como monoterapia, el cambio medio desde el valor basal fue de +15,3 y +15,6 letras, respectivamente, al mes 24. En el estudio CRYSTAL, en pacientes con isquemia (n = 53) o sin ella (n = 300) que recibieron ranibizumab como monoterapia, el cambio medio desde el valor basal fue de +15,0 y +11,5 letras, respectivamente.
Durante los estudios BRIGHTER y CRYSTAL, la mejora visual con el tiempo se observó en todos los pacientes que recibieron ranibizumab 0,5 mg como monoterapia, independientemente de la duración de la enfermedad. En pacientes con duración de la enfermedad < 3 meses, la mejora en la agudeza visual fue de 13,3 y 10,0 letras al mes 1 y de 17,7 y 13,2 letras al mes 24 en los estudios BRIGHTER y CRYSTAL, respectivamente. La mejora correspondiente en pacientes con duración de la enfermedad > 12 meses fue de 8,6 y 8,4 letras en los estudios respectivos. Debe considerarse la posibilidad de iniciar el tratamiento tras el diagnóstico de la enfermedad.
El perfil de seguridad a largo plazo del ranibizumab observado en los estudios de 24 meses fue consistente con el perfil de seguridad conocido del ranibizumab.
Pacientes pediátricos
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido el requisito de presentar resultados de estudios con ranibizumab en todas las subpoblaciones pediátricas en casos de DMAE neovascular, alteración visual en EMD, alteración visual en edema macular secundario a TVR, alteración visual debida a NVC y retinopatía diabética (véase la sección «Modo de administración y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).
Farmacocinética
Tras la administración intravítrea de ranibizumab (una vez al mes) en pacientes con DMAE neovascular, la concentración de ranibizumab en suero fue generalmente baja, con una concentración máxima (Cmax) normalmente inferior a la concentración necesaria para inhibir la actividad biológica del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en un 50 % (11–27 ng/ml según el ensayo de proliferación celular in vitro). La Cmax fue proporcional a la dosis en el rango de 0,05–1,0 mg/ojo. Las concentraciones séricas en algunos pacientes con EMD indican que no puede descartarse una exposición sistémica ligeramente mayor en comparación con la observada en pacientes con DMAE neovascular. Las concentraciones séricas de ranibizumab en pacientes con TVR fueron similares o ligeramente superiores a las observadas en pacientes con DMAE neovascular.
Según datos de farmacocinética poblacional y eliminación de ranibizumab del suero en pacientes con DMAE neovascular que recibieron ranibizumab 0,5 mg, el periodo medio de semivida de ranibizumab en el cuerpo vítreo es de aproximadamente 9 días. Tras la administración intravítrea de ranibizumab 0,5 mg/ojo (una vez al mes), la Cmax de ranibizumab en suero se observa aproximadamente a las 24 horas tras la inyección y suele oscilar entre 0,79–2,90 ng/ml, mientras que la Cmin puede estar entre 0,07–0,49 ng/ml. La exposición sérica a ranibizumab es aproximadamente 90 000 veces menor que en el cuerpo vítreo.
Pacientes con disfunción renal
No se han realizado estudios oficiales de farmacocinética de ranibizumab en pacientes con disfunción renal. En estudios de farmacocinética en un grupo de pacientes con DMAE neovascular, el 68 % (136 de 200) tenían disfunción renal (46,5 % leve [50–80 ml/min], 20 % moderada [30–50 ml/min] y 1,5 % grave [< 30 ml/min]). En el grupo con TVR, el 48,2 % (253 de 525) tenían disfunción renal (36,4 % leve, 9,5 % moderada y 2,3 % grave). La depuración sistémica fue ligeramente menor, pero clínicamente no significativa.
Pacientes con disfunción hepática
No se han realizado estudios oficiales de farmacocinética de ranibizumab en pacientes con disfunción hepática.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Degeneración macular relacionada con la edad neovascular (exudativa) (DMRE).
- Alteración de la visión debida al edema macular diabético (EMD).
- Retinopatía diabética proliferativa (RDP).
- Alteración de la visión debida al edema macular secundario a trombosis de las venas de la retina (trombosis de la rama de la vena central de la retina (TRVCR) o trombosis de la vena central de la retina (TVCR)).
- Alteración de la visión debida a la neovascularización coroidea (NVC).
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
- Infección ocular activa o sospechada, o infección periocular.
- Inflamación intraocular grave activa.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios oficiales sobre interacciones.
Para obtener información sobre la administración concomitante de terapia fotodinámica con verteporfina (tFDP) y ranibizumab en DMRE exudativa y EMD, véase la sección «Farmacodinámica».
Para obtener información sobre la administración concomitante de fotocoagulación láser y ranibizumab en EMD y TRVCR, véase la sección «Modo de administración y dosis» y el apartado «Farmacodinámica».
En estudios clínicos sobre el tratamiento de la alteración de la visión debida al EMD, el resultado en cuanto a agudeza visual o espesor central de la retina (ECR) en pacientes que recibieron tratamiento con ranibizumab no dependió del tratamiento concomitante con tiazolidinediona.
Características de uso.
Rastreabilidad
Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, es necesario registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento utilizado.
Reacciones relacionadas con la inyección intravítrea
Las inyecciones intravítreas, incluidas las de ranibizumab, se han asociado con endoftalmítis, inflamación intraocular, desprendimiento de retina regmatógeno, rotura de la retina y catarata traumática iatrogénica (ver sección «Reacciones adversas»). La inyección de ranibizumab debe administrarse siempre en condiciones asépticas adecuadas. Además, se debe observar al paciente durante una semana tras la inyección con el fin de tratar oportunamente cualquier complicación infecciosa. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar inmediatamente al médico cualquier síntoma que pueda indicar endoftalmítis u otras condiciones mencionadas anteriormente.
Aumento de la presión intraocular (PIO)
Se ha observado un aumento transitorio de la PIO durante las 60 horas siguientes a la inyección de ranibizumab. También se ha detectado un aumento persistente de la PIO (ver sección «Reacciones adversas»). Deben evaluarse los valores de PIO y la perfusión del disco del nervio óptico y corregirse según sea necesario.
Los pacientes deben informarse sobre los síntomas de estas reacciones adversas potenciales y sobre la necesidad de notificar al médico cualquier signo, especialmente dolor ocular o molestias aumentadas, enrojecimiento ocular incrementado, visión borrosa o disminución de la agudeza visual, aumento de partículas flotantes en el campo visual o fotofobia (ver sección «Reacciones adversas»).
Terapia bilateral
Los datos limitados sobre la administración bilateral de ranibizumab (incluida la administración en el mismo día) indican que no existe un riesgo aumentado de efectos adversos sistémicos en comparación con la administración unilateral.
Inmunogenicidad
Existe riesgo de inmunogenicidad con el uso de ranibizumab. Dado que los pacientes con DMN pueden tener un aumento de la exposición sistémica, estos pacientes tienen un riesgo elevado de desarrollar reacciones de hipersensibilidad.
Asimismo, los pacientes deben advertirse sobre la necesidad de informar sobre cualquier síntoma que sugiera inflamación intraocular, que podría ser una manifestación clínica de la formación de anticuerpos intraoculares.
Uso concomitante con otros inhibidores del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)
No debe administrarse ranibizumab concomitantemente con otros inhibidores del VEGF (cuando el fármaco se administra por vía sistémica o intraocular).
Interrupción del tratamiento con ranibizumab
La administración de ranibizumab puede interrumpirse y no reanudarse antes de la siguiente administración programada en caso de:
- disminución de la agudeza visual corregida mejorada (AVCM) en ≥ 30 letras en comparación con la última evaluación;
- presión intraocular ≥ 30 mmHg;
- rotura de la retina;
- hemorragia subretiniana que alcance el centro de la fóvea o si el tamaño de la hemorragia es ≥ 50 % del área total de la lesión;
- intervención quirúrgica ocular realizada o programada dentro de los 28 días anteriores o posteriores a la inyección.
Rotura del epitelio pigmentario de la retina
Los factores de riesgo asociados con la rotura del epitelio pigmentario de la retina tras el uso de inhibidores del VEGF para el tratamiento de la DMA exudativa y potencialmente otras formas de NVE incluyen el desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina amplio y/o elevado. Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con ranibizumab en pacientes con factores de riesgo para roturas del epitelio pigmentario de la retina.
Desprendimiento regmatógeno de retina u orificios maculares
El tratamiento debe interrumpirse en pacientes con desprendimiento regmatógeno de retina u orificios maculares de grado 3-4.
Grupos de pacientes con experiencia limitada en el uso del medicamento
Existe una experiencia limitada en el tratamiento de pacientes con DMN debida a diabetes tipo I. No se ha estudiado el uso de ranibizumab en pacientes que previamente recibieron inyecciones intravítreas, en pacientes con infecciones sistémicas activas o con enfermedades oculares concomitantes, como desprendimiento de retina u orificios maculares. Tampoco existe experiencia en el tratamiento con ranibizumab de pacientes con diabetes cuyo nivel de hemoglobina glucosilada HbA1c supere 108 mmol/mol (12 %), ni en pacientes con hipertensión no controlada. El médico debe considerar esta información al tratar a estos pacientes.
No existen suficientes datos para concluir sobre la eficacia del uso de ranibizumab en pacientes con OCV que presentan pérdida irreversible de la función visual debido a isquemia.
Existen datos limitados sobre el efecto de ranibizumab en pacientes con MPA que no respondieron a la terapia fotodinámica previa con verteporfina (tFDP). Aunque se observó un efecto sostenido en pacientes con lesiones subfoveales y juxtafoveales, los datos son insuficientes para concluir sobre el efecto de ranibizumab en pacientes con MPA y lesiones extrafoveales.
Efectos sistémicos tras la administración intravítrea
Se han observado ocasionalmente efectos adversos sistémicos, incluyendo hemorragias extrabulbares y eventos tromboembólicos arteriales, tras inyecciones intravítreas de inhibidores del VEGF.
Existen datos limitados sobre la seguridad del tratamiento con ranibizumab en pacientes con DMN, edema macular secundario a OCV y NVE secundaria a MPA, así como en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios. Debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes (ver sección «Reacciones adversas»).
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil / contracepción en mujeres
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
Embarazo
No existen datos clínicos sobre el efecto de ranibizumab en mujeres embarazadas. Los estudios en monos del género Cynomolgus no indican efectos adversos directos o indirectos sobre el curso del embarazo o el desarrollo embrionario/fetal. La exposición sistémica a ranibizumab tras la administración intraocular es baja, pero debido al mecanismo de acción de ranibizumab, debe considerarse como un fármaco potencialmente teratogénico y embrio-/fetotóxico. Por lo tanto, no se recomienda el uso de ranibizumab durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado para la mujer supere el riesgo potencial para el feto. A las mujeres que planean quedar embarazadas y que han recibido ranibizumab, se les recomienda esperar al menos 3 meses entre la última administración del fármaco y la concepción.
Lactancia
No se sabe si ranibizumab se excreta en la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.
Fertilidad
No existen datos sobre el efecto de ranibizumab sobre la fertilidad.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
El tratamiento con este medicamento puede provocar alteraciones visuales transitorias que, a su vez, pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes que experimenten estos síntomas no deben conducir ni utilizar maquinaria hasta que desaparezcan dichos síntomas transitorios.
Vía de administración y dosis
Solo para administración intravítrea. La administración del medicamento AMELIVU debe realizarse únicamente por un médico oftalmólogo cualificado con experiencia en inyecciones intravítreas.
Dosificación
La dosis recomendada del medicamento AMELIVU es de 0,5 mg mediante una inyección intravítrea única. Esta dosis corresponde a un volumen de inyección de 0,05 ml. El intervalo entre la administración de dos dosis en un mismo ojo debe ser de al menos 4 semanas.
El tratamiento debe iniciarse con 1 inyección al mes y continuar hasta alcanzar la máxima agudeza visual y/o la desaparición de signos de actividad de la enfermedad, es decir, ausencia de cambios en la agudeza visual y de otros signos y síntomas de la enfermedad durante el tratamiento continuado. A los pacientes con DMAE exudativa, DMO, DRP y ETV puede ser necesario administrar inicialmente 3 o más inyecciones consecutivas con una frecuencia de 1 vez al mes.
Por tanto, la frecuencia del monitoreo y los intervalos entre las administraciones del medicamento deben ser determinados por el médico según la actividad de la enfermedad, evaluada en función de la agudeza visual y/o de parámetros anatómicos.
Si, según el criterio del médico, los parámetros de agudeza visual y los parámetros anatómicos indican que no existe beneficio del tratamiento continuado para el paciente, la administración del medicamento AMELIVU debe interrumpirse.
El monitoreo de la actividad de la enfermedad puede incluir exámenes clínicos, pruebas funcionales o métodos de imagen (por ejemplo, tomografía de coherencia óptica o angiografía fluoresceínica).
Si los pacientes reciben tratamiento según el esquema «treat-and-extend» (tratar y extender) tras alcanzar la máxima agudeza visual y/o en ausencia de signos de actividad de la enfermedad, los intervalos entre las administraciones del medicamento pueden prolongarse progresivamente hasta la reaparición de signos de actividad de la enfermedad o deterioro visual. Los intervalos entre las administraciones del medicamento pueden prolongarse en no más de 2 semanas a la vez en el caso de DMAE exudativa y no más de 1 mes a la vez en el caso de DMO. En el caso de DRP y ETV, los intervalos entre las administraciones del medicamento también pueden prolongarse progresivamente, aunque los datos disponibles son insuficientes para determinar la duración de estos intervalos. En caso de reaparición de la actividad de la enfermedad, los intervalos entre las administraciones del medicamento deben acortarse en consecuencia.
El tratamiento de la alteración visual debida a NVE debe individualizarse para cada paciente según la actividad de la enfermedad. A algunos pacientes puede ser suficiente una sola inyección durante los primeros 12 meses; otros pacientes pueden requerir administraciones más frecuentes del medicamento, incluyendo una inyección mensual. Si el tratamiento se indica por NVE secundaria a miopía patológica (MP), la mayoría de los pacientes pueden necesitar solo una o dos inyecciones durante el primer año (véase la sección «Farmacodinámica»).
Uso de ranibizumab y fotocoagulación láser en DMO y edema macular secundario a trombosis de rama de vena central de la retina (TRVCR)
Existe una experiencia limitada con la administración simultánea de ranibizumab y fotocoagulación láser (véase la sección «Farmacodinámica»). Cuando se administren en el mismo día, ranibizumab debe administrarse al menos 30 minutos después de la fotocoagulación láser. Ranibizumab puede utilizarse en pacientes que previamente hayan recibido fotocoagulación láser.
Uso de ranibizumab y PDT con verteporfina en NVE secundaria a MP
No existen datos sobre la administración simultánea de ranibizumab y verteporfina.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes con alteración de la función hepática
No se ha estudiado el uso de ranibizumab en pacientes con alteración de la función hepática. Sin embargo, este grupo de pacientes no requiere consideraciones especiales.
Pacientes con alteración de la función renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Farmacocinética»).
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. La experiencia con pacientes de 75 años o más con DMO es limitada.
Vía de administración
Dado que el volumen contenido en el frasco (0,23 ml) excede la dosis recomendada (0,05 ml), parte del volumen contenido en el frasco debe desecharse antes de la administración.
Antes de la administración, el medicamento AMELIVU debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas sólidas y cambios de color.
El procedimiento de administración debe realizarse en condiciones asépticas, que incluyan: desinfección quirúrgica de manos, uso de guantes estériles, campo estéril, separador palpebral estéril (o dispositivo equivalente) e instrumento estéril para paracentesis (si es necesario). Se debe revisar cuidadosamente la historia clínica del paciente para detectar reacciones de hipersensibilidad antes de realizar la inyección intravítrea (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de la inyección, debe aplicarse la anestesia adecuada y un agente bactericida de amplio espectro para la desinfección de la piel alrededor del ojo, párpados y superficie ocular, según la práctica local.
La aguja de inyección debe insertarse a 3,5–4,0 mm detrás del limbo hacia el vítreo, desviándose del meridiano horizontal y dirigiendo la aguja hacia el centro del globo ocular. A continuación, se deben inyectar 0,05 ml de solución; el sitio de punción de la esclera debe cambiarse en inyecciones posteriores.
El frasco está destinado únicamente para uso único. Tras la inyección, cualquier cantidad restante del medicamento no utilizado debe desecharse. No utilizar el frasco si su envase presenta signos de daño o pérdida de integridad. En caso de pérdida de hermeticidad del envase, no se garantiza la esterilidad.
Para la preparación y administración intravítrea deben utilizarse los siguientes dispositivos médicos de un solo uso:
- aguja con filtro de 5 µm (18G);
- aguja para inyección (30G × ½");
- jeringa estéril de 1 ml (con graduación de 0,05 ml).
Estos dispositivos médicos no están incluidos en el envase de este producto.
A continuación se proporciona una instrucción más detallada sobre la preparación del medicamento AMELIVU para administración intravítrea.
Para la preparación del medicamento AMELIVU para administración intravítrea, deben seguirse las instrucciones indicadas a continuación.
|
|
|
|
Nota: al retirar la tapa de la aguja inyectable, sujetar la base de la aguja. |
|
Nota: no limpiar la aguja inyectable. No tirar del émbolo de la jeringa hacia atrás. |
Después de la inyección, no volver a colocar la tapa en la aguja ni desmontarla del inyector. El inyector usado junto con la aguja debe desecharse en un contenedor para objetos punzantes usados o según las exigencias de la legislación vigente.
Niños.
La seguridad y eficacia del uso de ranibizumab en niños y adolescentes (menores de 18 años de edad) no han sido establecidas. Existen datos disponibles sobre el uso de ranibizumab en adolescentes de 12 a 17 años de edad con pérdida visual debida a DMAE, descritos en la sección «Farmacodinamia», sin embargo, no existen recomendaciones sobre la dosificación.
Sobredosificación.
Se han notificado casos de sobredosificación durante los estudios clínicos de DMAE exudativa y en el período posterior a la comercialización. Las reacciones adversas más frecuentemente asociadas con la sobredosificación incluyen: aumento de la presión intraocular, ceguera transitoria, disminución de la agudeza visual, edema corneal, dolor corneal y dolor ocular. En caso de sobredosificación, se debe vigilar el nivel de la presión intraocular y, si es necesario, iniciar el tratamiento adecuado según criterio del médico.
Reacciones adversas.
La mayoría de las reacciones adversas notificadas durante la administración de ranibizumab están relacionadas con el procedimiento de inyección intravítrea.
Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el procedimiento de administración de ranibizumab incluyeron: dolor ocular, hiperemia ocular, aumento de la presión intraocular, inflamación del vítreo, desprendimiento del vítreo, hemorragia retiniana, alteración de la visión, cuerpos flotantes en el vítreo, hemorragia conjuntival, irritación ocular, sensación de cuerpo extraño en el ojo, lagrimeo excesivo, blefaritis, sequedad ocular y sensación de picazón en el ojo.
Las reacciones adversas no oftálmicas notificadas con mayor frecuencia fueron cefalea, nasofaringitis y artralgia.
Reacciones adversas menos frecuentes, pero más graves, incluyeron endoftalmitis, ceguera, desprendimiento de retina, ruptura de la retina y catarata traumática iatrogénica (ver sección «Precauciones de uso»).
Las reacciones adversas observadas tras la administración de ranibizumab en estudios clínicos se presentan en la tabla siguiente.
Las reacciones adversas# se enumeran por clases de órganos y sistemas y por frecuencia de aparición según la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
| Infecciones e infestaciones |
|
| Muy frecuentes |
Nasofaringitis |
| Frecuentes |
Infección del tracto urinario* |
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
|
| Frecuentes |
Anemia |
| Alteraciones del sistema inmunitario |
|
| Frecuentes |
Hipersensibilidad |
| Trastornos psiquiátricos |
|
| Frecuentes |
Ansiedad |
| Alteraciones del sistema nervioso |
|
| Muy frecuentes |
Cefalea |
| Alteraciones oculares |
|
| Muy frecuentes |
Inflamación del vítreo, desprendimiento del vítreo, hemorragias en la retina, alteraciones visuales, dolor ocular, cuerpos flotantes en el vítreo, hemorragias en la conjuntiva, irritación ocular, sensación de cuerpo extraño en el ojo, lagrimeo excesivo, blefaritis, sequedad ocular, hiperemia ocular, sensación de picazón en el ojo |
| Frecuentes |
Degeneración de la retina, lesión de la retina, desprendimiento de la retina, rotura de la retina, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, rotura del epitelio pigmentario de la retina, disminución de la agudeza visual, hemorragias en el vítreo, lesión del vítreo, uveítis, iritis, iridociclitis, catarata, catarata subcapsular, opacificación de la cápsula posterior, queratitis punteada, erosión corneal, inflamación del segmento anterior del ojo, pérdida de nitidez visual, hemorragias en el lugar de inyección, hemorragias oculares, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, secreción ocular, fotopsia, fotofobia, sensación de molestia ocular, edema de párpado, dolor en el párpado, hiperemia de la conjuntiva |
| Infrecuentes |
Ceguera, endoftalmitis, hipopión, hifema, queratopatía, sinéquias del iris, depósitos en la córnea, edema corneal, formación de estrías en la córnea, dolor en el lugar de administración, irritación en el lugar de administración, sensaciones anormales en el ojo, irritación del párpado |
| Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino |
|
| Frecuentes |
Tos |
| Alteraciones gastrointestinales |
|
| Frecuentes |
Náuseas |
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
|
| Frecuentes |
Reacciones alérgicas (erupción cutánea, urticaria, prurito, eritema) |
| Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo |
|
| Muy frecuentes |
Artalgia |
| Alteraciones de los parámetros de laboratorio |
|
| Muy frecuentes |
Aumento de la presión intraocular |
* Solo observado en pacientes con DMAE. |
|
Reacciones adversas relacionadas con la clase del medicamento
En estudios de fase III sobre DMAE exudativa, la frecuencia general de hemorragias no oculares, un efecto adverso potencialmente relacionado con el uso de inhibidores sistémicos del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), fue ligeramente mayor en pacientes que recibieron ranibizumab. Sin embargo, no se observó un patrón claro entre los diferentes tipos de hemorragias. Existe un riesgo teórico de complicaciones arteriales tromboembólicas tras la administración intravítrea de inhibidores del VEGF. En estudios clínicos con ranibizumab en pacientes con DMAE, DMN, DRP, OCV y NVH, se observó una baja frecuencia de complicaciones arteriales tromboembólicas y no hubo diferencias significativas entre los grupos que recibieron ranibizumab y el grupo control.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.
Período de validez.
30 meses.
Condiciones de conservación.
Conservar en nevera (a una temperatura de entre 2 y 8 °C) en el envase original para protegerlo de la luz. No congelar.
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
Antes de la administración, el frasco no abierto puede conservarse a una temperatura no superior a 30 °C durante un período de 1 mes.
Incompatibilidades.
Dado que no se han realizado estudios de incompatibilidad del medicamento, este no debe mezclarse con otros medicamentos.
Envase.
Frasco de vidrio borosilicado tipo I con tapón de goma y tapón de aluminio con tapa tipo flip-off; 1 frasco por envase estándar de exportación en caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Samsung Bioepis NL B.V.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Olof Palmestrat 10, Delft, 2616 LR, Países Bajos.
Titular del medicamento.
SAMSUNG BIOEPIS CO., LTD.
Dirección del titular.
76, Sondogjeok-ro, Yeonsu-gu, Incheon, República de Corea.