Ам-алитер

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АМ-АЛИТЕР (AM-ALITER)

Состав:

действующие вещества: периндоприл, амлодипин;

1 таблетка содержит: периндоприла тер-бутиламина 4 мг, что эквивалентно 3,338 мг периндоприла, и амлодипина бецилата 6,935 мг, что эквивалентно 5 мг амлодипина,

или периндоприла тер-бутиламина 4 мг, что эквивалентно 3,338 мг периндоприла, и амлодипина бецилата 13,870 мг, что эквивалентно 10 мг амлодипина,

или периндоприла тер-бутиламина 8 мг, что эквивалентно 6,676 мг периндоприла, и амлодипина бецилата 6,935 мг, что эквивалентно 5 мг амлодипина,

или периндоприла тер-бутиламина 8 мг, что эквивалентно 6,676 мг периндоприла, и амлодипина бецилата 13,870 мг, что эквивалентно 10 мг амлодипина;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; натрия гидрокарбонат; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ, комбинации. Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов. Периндоприл и амлодипин.

Код АТХ C09B В04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Периндоприл

Механизм действия

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензинпревращающий фермент АПФ). Превращающий фермент, или киназа, представляет собой экзопептидазу, которая обеспечивает превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также способствует распаду вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме крови (вследствие подавления негативной обратной связи высвобождения ренина) и уменьшает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы (и, таким образом, также приводит к активации системы простагландинов). Данный механизм действия обуславливает снижение артериального давления ингибиторами АПФ и частично отвечает за возникновение некоторых побочных эффектов (например, кашля).

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты не проявляют активности в ингибировании АПФ в экспериментальных условиях.

Клиническая эффективность и безопасность

Артериальная гипертензия

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при всех степенях артериальной гипертензии: легкой, умеренной и тяжелой; снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении пациента лежа, так и в положении стоя.

Периндоприл уменьшает периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению артериального давления. Вследствие этого увеличивается периферический кровоток без влияния на частоту сердечных сокращений.

Как правило, увеличивается и почечный кровоток, тогда как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно не изменяется.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после однократного приема и сохраняется не менее 24 часов: соотношение Т/Р (эффективность перед приемом следующей дозы / максимальная эффективность) периндоприла составляет 87–100 %.

Артериальное давление снижается быстро. У пациентов, которые отвечали на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии.

При прекращении применения периндоприла эффекта отмены не возникает.

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Клинические исследования доказали, что периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами. Он улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда в мелких артериях.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с документированной стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС)

EUROPA — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, продолжавшееся 4 года. 12218 взрослых пациентов были рандомизированы в группы: 6110 пациентов принимали 8 мг периндоприла тертбутиламина (что эквивалентно периндоприлу аргинину 10 мг) и 6108 пациентов принимали плацебо. В исследовании участвовали пациенты с подтвержденной ишемической болезнью сердца и без клинически подтвержденной сердечной недостаточности. В целом 90 % пациентов ранее перенесли инфаркт миокарда и/или операцию по реваскуляризации. Большинство пациентов в исследовании получали периндоприл в дополнение к стандартной терапии: антиагрегантам, гиполипидемическим лекарственным средствам и β-блокаторам.

Основными критериями оценки эффективности была комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая летальность, нелетальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с последующим успешным восстановлением его работы. Результатом терапии периндоприлом тертбутиламином в дозе 8 мг один раз в сутки стало достоверное абсолютное снижение показателя первичной конечной точки исследования на 1,9 % (снижение относительного риска на 20 %, 95 % ДИ (доверительный интервал) [9,4; 28,6] — p < 0,001).

Амлодипин

Механизм действия

Амлодипин является ингибитором тока ионов кальция, относящийся к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, однако амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку благодаря следующим действиям:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
• амлодипин также частично способствует расширению основных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такое расширение увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Клиническая эффективность и безопасность

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении пациента лежа, так и в положении стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина один раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина.

При приеме амлодипина не отмечается никаких негативных метаболических проявлений или изменений уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Эффективность амлодипина в профилактике клинических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) была оценена в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов — CAMELOT (Сравнение амлодипина с эналаприлом по предотвращению случаев тромбоза). В течение 2 лет 663 пациента принимали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента принимали эналаприл в дозе 10–20 мг и 655 пациентов принимали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, β-блокаторами, диуретиками и аспирином. Основные результаты по эффективности приведены в таблице ниже. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином было связано с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Количество случаев значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT

Частота сердечно-сосудистых событий, количество (%)				Амлодипин против плацебо
Результаты	Амлодипин	Плацебо	Эналаприл	Относительный риск (95 % ДИ)	p-значение
Первичная конечная точка Нежелательные сердечно-сосудистые события	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,0)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Отдельные компоненты
Коронарная реваскуляризация	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54–0,98)	0,03
Госпитализации по поводу стенокардии	51 (17,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41–0,82)	0,002
Нелетальный инфаркт миокарда	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37–1,46)	0,37
Инсульт или транзиторная ишемическая атака	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19–1,32)	0,15
Сердечно-сосудистая летальность	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48–12,7)	0,27
Госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14–2,47)	0,46
Остановка сердца с последующей реанимацией	0	4 (0,6)	1 (0,1)	-	0,04
Впервые выявленные заболевания периферических сосудов	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,5–13,4)	0,24

Сердечная недостаточность

Исследования гемодинамики и клинические исследования с контролем нагрузки, проведённые у пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II–IV по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация), показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по показателям переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматике.

Целью плацебо-контролируемого исследования PRAISE было оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA, принимавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Исследование показало, что применение амлодипина не увеличивает риск летальности или риск заболеваемости/летальности, связанных с сердечной недостаточностью.

PRAISE-2 — длительное плацебо-контролируемое исследование. Цель исследования — оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA без клинических симптомов или объективных данных, подтверждающих ишемическую болезнь сердца. Пациенты, участвовавшие в исследовании, длительное время принимали ингибиторы АПФ, препараты дигиталиса и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не влияет на общую сердечно-сосудистую летальность. В рамках исследования приём амлодипина ассоциировался с увеличением числа сообщений о лёгочной отёчности.

ALLHAT — исследование различных типов лечения для профилактики сердечных приступов

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости/летальности ALLHAT (Антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для профилактики сердечных приступов) проводилось у пациентов с лёгкой и умеренной артериальной гипертензией с целью сравнения современных терапевтических средств: амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сутки (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг/сутки (ингибитор АПФ) в качестве терапии первого выбора и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сутки.

В исследовании приняли участие 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет, которые наблюдались в среднем в течение 4,9 года. У пациентов имелся по крайней мере один дополнительный сердечно-сосудистый фактор риска, включая перенесённый инфаркт миокарда или инсульт более 6 месяцев до включения в исследование, или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (в общей сложности 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), дислипидемию ЛПВП (липопротеиды высокой плотности) < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, выявленную по данным электрокардиограммы или эхокардиографии (20,9 %), курение (21,9 %).

Первичная конечная точка исследования была комбинированной и включала летальные осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) или нелетальный инфаркт миокарда. Статистически значимой разницы по показателям первичной конечной точки между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона выявлено не было: относительный риск 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), р = 0,65. По вторичным конечным точкам частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была достоверно выше в группе, принимавшей амлодипин, по сравнению с группой, принимавшей хлорталидон (10,2 % против 7,7 %, относительный риск 1,38, 95 % ДИ [1,25–1,52], p < 0,001). Однако достоверной разницы по общей смертности от всех причин между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона отмечено не было (относительный риск 0,96, 95 % ДИ [0,89–1,02], р = 0,20).

Свойства, общие для периндоприла и амлодипина

Исследование заболеваемости и летальности ASCOT-BLPA (Англо-скандинавское исследование сердечно-сосудистых исходов — антигипертензивная ветвь) было проведено с участием 19257 пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с артериальной гипертензией и наличием по меньшей мере 3 из следующих сердечно-сосудистых факторов риска: гипертрофия левого желудочка (выявленная по данным ЭКГ или эхокардиографии), другие отклонения, выявленные на электрокардиограмме, сахарный диабет II типа, заболевание периферических артерий, перенесённый инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст от 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, соотношение уровня общего холестерина плазмы к холестерину липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 6 и более, семейный анамнез раннего развития ИБС.

Основной целью исследования было оценить и сравнить длительное влияние двух режимов антигипертензивной терапии на комбинированную конечную точку — нелетальный инфаркт миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальные осложнения ишемической болезни сердца (ИБС), а именно терапии амлодипином в комбинации с периндоприлом, который добавлялся при необходимости снижения давления, по сравнению с терапией атенололом в комбинации с диуретиком бендрофлуметиазидом, который также добавлялся при необходимости снижения давления.

В конце исследования большинство пациентов (78 %, 14974 из 19242) получали по меньшей мере два антигипертензивных средства, и лишь 15 % (1401 из 9634) и 9 % (857 из 9608) получали монотерапию амлодипином и атенололом соответственно.

Исследование было преждевременно прекращено в среднем через 5,5 года наблюдения по решению Комитета по мониторингу данных безопасности (Data Safety Monitoring Board — DSMB), поскольку в группе, получавшей терапию на основе атенолола, наблюдалась значительно более высокая смертность по сравнению с группой, получавшей амлодипин.

По результатам исследования отмечалось недостоверное снижение первичной конечной точки, состоящей из нелетального инфаркта миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальных осложнений ишемической болезни сердца (ИБС), на 10 % в группе пациентов, получавших комбинацию амлодипин/периндоприл, по сравнению с группой атенолол/бендрофлуметиазид. Однако наблюдалось достоверное снижение всех показателей вторичных конечных точек (за исключением летальной и нелетальной сердечной недостаточности) в группе пациентов, получавших амлодипин/периндоприл.

Конечные точки

Вторичные конечные точки	Снижение относительного риска	95 % ДИ	p
Нелетальный инфаркт миокарда (кроме бессимптомного) + летальная ИБС	13 %	0,76–1,00	0,0458
Общая коронарная конечная точка	13 %	0,79–0,96	0,007
Коронарные события и вмешательства	16 %	0,78–0,90	< 0,0001
Смертность от всех причин	11 %	0,81–0,99	0,0247
Сердечно-сосудистая смертность	24 %	0,65–0,90	0,0010
Летальный и нелетальный инсульт	23 %	0,66–0,89	0,0003
Летальная и нелетальная сердечная недостаточность	16 %	0,66–1,05	0,1257

Фармакокинетика.

Скорость и степень абсорбции периндоприла и амлодипина как по отдельности, так и в составе фиксированной комбинации АМ-АЛИТЕР достоверно не отличаются.

Периндоприл

Абсорбция

После приема внутрь периндоприл быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла в плазме крови составляет 1 час.

Периндоприл является пролекарством. 27 % от общей дозы принятого периндоприла достигает системного кровотока в виде активного метаболита — периндоприлата. Помимо активного метаболита периндоприлата, препарат образует 5 метаболитов, которые являются неактивными. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа после приема.

Прием пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, следовательно, снижается его биодоступность, поэтому суточную дозу периндоприла терт-бутиламина рекомендуется принимать однократно утром перед едой.

Распределение

Отмечается линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг.

Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20 %, в основном с ангиотензинпревращающим ферментом, однако этот показатель является дозозависимым.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой. Период конечного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Стационарная концентрация в плазме крови достигается через 4 дня от начала лечения.

Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому обычное медицинское наблюдение будет включать частый мониторинг уровня креатинина и калия.

Печеночная недостаточность

Диализный клиренс периндоприлата — 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс периндоприла уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается. Следовательно, таким пациентам коррекция дозы не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Амлодипин

Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы

После приема внутрь терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5 % циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы.

Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/выведение

Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки.

Амлодипин в основном метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60 % метаболитов выводится с мочой, 10 % — в неизмененном виде.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов является одинаковым. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина и, соответственно, увеличению показателя AUC и периода полувыведения. Повышение показателей AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям обследованных пациентов.

Печеночная недостаточность

Имеется очень ограниченное количество клинических данных по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается — это приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC приблизительно на 40–60 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца (если необходимо лечение периндоприлом и амлодипином).

Противопоказания.

Связанные с периндоприлом:

• повышенная чувствительность к периндоприлу или к другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущей терапией ингибиторами АПФ;
• врождённый или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»);
• одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. АМ-АЛИТЕР не следует применять ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с амлодипином:

• тяжёлая артериальная гипотензия;
• повышенная чувствительность к амлодипину или производным дигидропиридина;
• шок, включая кардиогенный шок;
• обструкция выхода из левого желудочка (например, тяжёлый аортальный стеноз);
• сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой.

Связанные с лекарственным средством АМ-АЛИТЕР:

• все вышеуказанные противопоказания, связанные с отдельными компонентами фиксированной комбинации АМ-АЛИТЕР;
  • повышенная чувствительность к любой вспомогательной субстанции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Клинические данные свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиrolimus, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Уровень калия в сыворотке крови обычно остаётся в пределах нормы, однако у некоторых пациентов, принимающих лекарственное средство АМ-АЛИТЕР, может развиться гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызывать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Одновременный приём указанных лекарственных средств повышает риск развития гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение лекарственного средства АМ-АЛИТЕР с вышеуказанными лекарственными средствами не рекомендуется. Если одновременное применение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, а также сердечно-сосудистых заболеваний и летальности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения. Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, повышают риск развития анафилактоидных реакций тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Не рекомендуется одновременное применение (см. раздел «Особенности применения»)

Алискирен. У любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или с нарушением функции почек, риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, а также сердечно-сосудистых заболеваний и летальности повышается.

По опубликованным данным известно, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может применяться в индивидуальных случаях при тщательном контроле функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстрамустин. Существует риск увеличения частоты побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид и другие), соли калия. Возникновение гиперкалиемии (возможно, летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные лекарственные средства не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия плазмы крови. Что касается применения спиронолактона при сердечной недостаточности, см. подраздел «Лекарственные средства, одновременное назначение с которыми требует особого внимания».

Литий. Одновременный приём лития и ингибиторов АПФ не рекомендуется из-за возможности обратимого увеличения концентрации лития в сыворотке крови и, соответственно, повышения его токсичности (тяжёлой нейротоксичности). Однако если необходимость такой комбинации обоснована, необходимо контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, одновременное назначение с которыми требует особого внимания

Гипогликемические средства (инсулин, пероральные гипогликемические средства). Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению гипогликемического эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированной терапии и при почечной недостаточности.

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушён водно-электролитный баланс, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается при отмене диуретика, увеличении объёма циркулирующей крови или потреблении соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях приём диуретика может быть возобновлён со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным её повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приёма диуретика приём ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). Особого внимания требует одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибитора АПФ. При несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации существует риск развития гиперкалиемии (возможно, летальной) во время лечения пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA и фракцией выброса < 40 %, которые ранее лечились ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно далее.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г в сутки. Возможное ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВС. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, включая вероятность развития острой почечной недостаточности, повышение уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, в частности, пожилым пациентам. У пациентов необходимо восстановить водный баланс и контролировать функцию почек в начале лечения такой комбинацией и периодически в течение лечения.

Лекарственные средства, одновременное назначение с которыми требует внимания

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото. При одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных лекарственных средств золота (натрия ауротиомалат) редко могут возникать реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (покраснение лица, приливы, тошнота, рвота и гипотензия).

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Не рекомендуется одновременное применение

Дантролен (инфузия). В экспериментальных исследованиях после внутривенного применения верапамила и дантролена наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. В связи с возможностью развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного назначения антагонистов кальция, таких как амлодипин, пациентам с злокачественной гипертермией и пациентам, у которых допускается наличие злокачественной гипертермии.

Лекарственные средства, одновременное применение с которыми требует особой осторожности

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4 следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы, в частности при применении с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой [Hypericum perforatum]).

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеуказанных фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пожилых пациентов. В таких случаях необходимо проводить клинический мониторинг и корректировать дозу. Существует повышенный риск развития гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Лекарственные средства, одновременное назначение с которыми требует внимания

При применении амлодипина с другими лекарственными средствами с антигипертензивными свойствами возможен аддитивный антигипертензивный эффект.

Такролимус. При одновременном назначении с амлодипином существует риск повышения уровня такролимуса в крови. Для предотвращения токсического воздействия такролимуса необходимо контролировать его уровень в крови и при необходимости подбирать его дозу пациентам, которым добавляется амлодипин.

Ингибиторы механизмической мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиrolimus, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к слабым ингибиторам CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать концентрацию ингибиторов mTOR.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других людей не проводились. Исключение составляют пациенты после трансплантации почки, у которых наблюдались колебания концентрации циклоспорина с повышением в среднем от 0 % до 40 %. У пациентов после трансплантации почки, принимающих амлодипин и циклоспорин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина приводило к 77%-му увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приёмом в монотерапии. Пациентам следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

Другие комбинации. В клинических исследованиях по взаимодействию доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может увеличиваться, что приведёт к усилению гипотензивного эффекта.

Взаимодействия, связанные с фиксированной комбинацией АМ-АЛИТЕР

Лекарственные средства, одновременное применение с которыми требует особой осторожности

Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Следует контролировать артериальное давление, а в случае необходимости — проводить коррекцию дозы.

Лекарственные средства, одновременное назначение с которыми требует внимания

Антигипертензивные средства (такие как бета-блокаторы) и вазодилататоры. Одновременное применение этих средств может усилить гипотензивный эффект периндоприла и амлодипина; одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может вызвать дальнейшее снижение артериального давления, поэтому их следует назначать с осторожностью.

Кортикостероиды, тетракозактин ослабляют антигипертензивный эффект (из-за задержки воды и солей).

Альфа-блокаторы (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск возникновения ортостатической гипотензии.

Амифостин может усиливать антигипертензивный эффект амлодипина.

Трициклические антидепрессанты / антипсихотропные средства / анестетики усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск возникновения ортостатической гипотензии.

Особенности применения.

Все предостережения, касающиеся применения отдельных компонентов лекарственного средства, относятся и к фиксированной комбинации АМ-АЛИТЕР.

Особые предостережения при применении периндоприла

Гиперчувствительность / ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Побочные реакции»). Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент во время лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить прием лекарственного средства АМ-АЛИТЕР и обеспечить необходимый контроль за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. Если отек затрагивает только область лица и губ, состояние пациента, как правило, улучшается без лечения; назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения симптомов.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. При распространении отека на язык, голосовую щель или гортань с возможным возникновением обструкции дыхательных путей, требуется немедленное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под постоянным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

Пациенты с анамнезом ангионевротического отека, не связанного с приемом ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

При лечении ингибиторами АПФ сообщалось о редких случаях развития интестинальной ангиоэдемы. У таких пациентов отмечалась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось, и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинальной ангиоэдемы устанавливался при компьютерной томографии или ультразвуковом исследовании, а также во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать возможность развития интестинальной ангиоэдемы (см. раздел «Побочные реакции»).

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. При прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, ракекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может повысить риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) у пациентов, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Сообщалось о редких случаях возникновения опасных для жизни анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза ЛНП с использованием декстрансульфата. Развитию анафилактоидных реакций можно избежать, если временно прекратить лечение ингибиторами АПФ перед каждым сеансом плазмафереза.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщалось о возможном развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими пчелиный яд. Этих реакций можно избежать, временно прекратив применение ингибиторов АПФ, однако реакции могут возникнуть снова при неосторожном возобновлении лечения.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать с особой осторожностью пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих неблагоприятных факторов, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие тяжелых инфекционных заболеваний, иногда — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. Если периндоприл назначают таким пациентам, рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что необходимо сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ повышается риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Имеются данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может проводиться только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными препаратами, действующими путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применение данного лекарственного средства не рекомендуется.

Меры предосторожности при применении периндоприла

Гипотензия. Ингибиторы АПФ могут вызвать резкое снижение артериального давления. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной гипертензией и чаще возникает у пациентов с гиповолемией, например при терапии диуретиками, во время бессолевой диеты, при гемодиализе, диарее или рвоте, или у пациентов с тяжелой ренин-зависимой гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Пациентам с высоким риском развития симптоматической гипотензии, а также пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта, во время лечения лекарственным средством АМ-АЛИТЕР следует тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек, а также концентрацию калия в сыворотке крови. При возникновении гипотензии пациента необходимо уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, ввести внутривенно 0,9 % раствор хлорида натрия. Транзиторная гипотензия в начале лечения не является противопоказанием для дальнейшего приема лекарственного средства, которое, как правило, можно продолжать после восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления.

Стеноз аортального и митрального клапанов / гипертрофическая кардиомиопатия. Ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Нарушение функции почек. При наличии почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз каждого из компонентов лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рутинный мониторинг уровня калия и креатинина в крови является частью обычной медицинской практики для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). На фоне приема ингибиторов АПФ у некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки возможно обратимое повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. Это более характерно для пациентов с почечной недостаточностью. Наличие реноваскулярной гипертензии повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено реноваскулярных заболеваний, развивалось повышение мочевины крови и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и временное, особенно когда периндоприл назначали одновременно с диуретиком. Это более характерно для пациентов с уже существующим нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность. Редко прием ингибиторов АПФ был связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или значительно повышается уровень печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибитора АПФ и получить соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Расовые особенности. Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у представителей других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в плазме крови таких пациентов.

Кашель. Сообщалось о развитии кашля при приеме ингибиторов АПФ. Этот кашель является непродуктивным, длительным и прекращается после отмены лекарственного средства. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, должен быть частью дифференциального диагноза кашля.

Хирургическое вмешательство / анестезия. При хирургическом вмешательстве или при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению артериального давления, АМ-АЛИТЕР может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного высвобождения ренина. Лекарственное средство следует отменить за один день до хирургического вмешательства. Если развилась гипотензия и считается, что она вызвана именно этим механизмом, состояние больного можно нормализовать увеличением объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект, как правило, незначителен. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, а также одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), с пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием, или прием других лекарственных средств, вызывающих повышение концентрации калия в сыворотке крови (гепарин, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать развитие серьезной, иногда летальной аритмии. Пациентам, которые применяют ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеуказанных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры предосторожности при применении амлодипина

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Сердечная недостаточность. Таким пациентам назначать амлодипин следует с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III–IV функциональные классы NYHA) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с применением плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Антагонисты кальция, включая амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск развития кардиоваскулярных событий и летального исхода в будущем.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлинен, а значение AUC — высокое; рекомендации по дозировке не определены. Поэтому лечение амлодипином необходимо начинать с самых низких доз и с осторожностью как при инициации лечения, так и при повышении дозы. Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени может потребоваться постепенный подбор дозы и тщательный мониторинг.

Пациенты пожилого возраста. Повышать дозу пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность. Таким пациентам амлодипин можно применять в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности. Амлодипин не выводится во время диализа.

Предостережения при применении лекарственного средства АМ-АЛИТЕР

Вспомогательные вещества. В состав лекарственного средства входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, общим дефицитом лактазы не рекомендуется его назначать.

Взаимодействия. Одновременное применение лития, калийсберегающих лекарственных средств, пищевых добавок, содержащих калий, или дантролена с лекарственным средством АМ-АЛИТЕР не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение лекарственного средства АМ-АЛИТЕР противопоказано в период беременности.

Применение лекарственного средства АМ-АЛИТЕР не рекомендуется в период кормления грудью. В случае необходимости применения лекарственного средства кормление грудью следует прекратить.

Беременность

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности. Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет; однако нельзя исключать небольшое повышение этого риска. В случае, когда продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют подтвержденную безопасность применения в период беременности. Если во время лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим препаратом, разрешенным для применения беременным. Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности приводит к фетотоксичности (нарушение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и к неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибиторы АПФ принимались со II триместра беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование функций почек и строения черепа новорожденного. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не установлена. В исследованиях на животных токсическое действие на репродуктивную функцию наблюдалось при введении высоких доз. Применение лекарственного средства в период беременности рекомендовано только в случае отсутствия более безопасного альтернативного лечения и когда заболевание представляет больший риск для беременной и плода.

Кормление грудью

Периндоприл. Не рекомендуется применение периндоприла в период кормления грудью в связи с отсутствием данных. В период кормления грудью желательно назначить альтернативное лечение с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного младенца.

Амлодипин. Амлодипин проникает в грудное молоко. Доза, полученная младенцем, оценивалась на межквартильной основе и находится в диапазоне 3–7 % с максимальным значением 15 % от принятой матерью дозы. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения амлодипином следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от лечения амлодипином для матери.

Фертильность

Периндоприл. Влияние на репродуктивную функцию или фертильность отсутствует.

Амлодипин. Об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов сообщалось у некоторых пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. Клинические данные о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточны. Известно, что в исследовании на крысах было выявлено побочное действие на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния лекарственного средства АМ-АЛИТЕР на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Возможны нарушения реакции водителя в случае возникновения головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Рекомендуется быть осторожными, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Взрослым следует назначать по 1 таблетке один раз в день, желательно утром перед едой. Таблетку не следует делить.

Дозу необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента с учётом показаний к применению, течения заболевания и показателей артериального давления. Максимальная суточная доза — 1 таблетка лекарственного средства АМ-АЛИТЕР 8 мг / 10 мг в сутки.

По вопросу пациентов из групп риска см. раздел «Особенности применения».

Пациенты с нарушением функции почек и пожилые пациенты (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Выведение периндоприлатa снижается у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов, поэтому во время лечения необходимо регулярно контролировать уровень креатинина и калия.

АМ-АЛИТЕР можно назначать пациентам с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин и не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов лекарственного средства отдельно.

При хорошей переносимости дозировка амлодипина одинакова для более молодых пациентов и пожилых пациентов. Пожилым пациентам рекомендуется обычный режим дозирования, однако повышение дозы следует проводить с осторожностью.

Концентрация амлодипина в плазме крови не зависит от степени нарушения функции почек.

Амлодипин не выводится при диализе.

Нарушение функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Отсутствуют рекомендации по дозировке для пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью, начиная терапию с минимальных доз (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для выбора оптимальной начальной и поддерживающей дозы лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени необходимо подбирать дозу амлодипина и периндоприла отдельно. Исследования фармакокинетики амлодипина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не проводились. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени приём амлодипина следует начинать с минимальных доз, которые постепенно повышают.

Дети.

АМ-АЛИТЕР не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия исследований с участием этой группы пациентов.

Передозировка.

О случаях передозировки лекарственного средства АМ-АЛИТЕР сообщений не поступало. Данные о преднамеренной передозировке амлодипина ограничены.

Симптомы: имеющиеся данные позволяют предположить, что приём очень больших доз может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и умеренному развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно продолжительной системной гипотензии и шоке со смертельным исходом. Редко сообщалось о развитии некардиогенного отёка лёгких как осложнения передозировки амлодипина, который может развиваться с задержкой (через 24–48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Провоцирующими факторами могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.

Лечение: клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая постоянный мониторинг функции сердца и респираторной функции, обеспечение горизонтального положения пациента с приподнятыми нижними конечностями, а также тщательное наблюдение за объёмом циркулирующей крови и диурезом.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если отсутствуют противопоказания. Внутривенное введение глюконата кальция может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях целесообразно промывание желудка. Исследования с участием добровольцев показали, что приём активированного угля через 2 часа после приёма 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. Амлодипин в системном кровообращении имеет высокий уровень связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ неэффективен.

Информация о передозировке периндоприла ограничена. При передозировке ингибиторов АПФ могут возникать гипотензия, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитации, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель.

При передозировке рекомендуется внутривенное введение 0,9 % раствора хлорида натрия. При возникновении гипотензии пациенту следует обеспечить горизонтальное положение. Следует рассмотреть возможность проведения инфузии ангиотензина II и/или внутривенного введения катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении устойчивой к лечению брадикардии возможно применение искусственного водителя ритма. Необходим постоянный мониторинг основных показателей жизнедеятельности, уровня концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось при отдельном применении периндоприла и амлодипина, являются: отеки, сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения), нарушение вкуса (дисгевзия), парестезия, нарушение зрения (включая двоение), шум в ушах, вертиго, сердцебиение, приливы, гипотензия (и связанные с ней симптомы), одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, изменение ритма дефекации, диарея, запор, зуд, сыпь, экзантема, отек суставов (отек лодыжек), мышечные спазмы, повышенная утомляемость, астения.

В ходе клинических исследований и/или после регистрации применения периндоприла и амлодипина по отдельности наблюдались нижеперечисленные побочные реакции, которые классифицированы в соответствии со словарем стандартизованной медицинской терминологии MedDRA по системам органов с такой частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от > 1/1000 до < 1/100); редко (от > 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии: ринит (нечасто — амлодипин; очень редко — периндоприл).

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) (редко — периндоприл).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия (нечасто* — периндоприл); лейкопения/нейтропения (очень редко — амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); агранулоцитоз или панцитопения (очень редко — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); тромбоцитопения (очень редко — амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); энзимоспецифическая гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (очень редко — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность (очень редко — амлодипин; нечасто — периндоприл).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипогликемия (нечасто* — периндоприл) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); гиперкалиемия, исчезающая после отмены препарата (нечасто* — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); гипонатриемия (нечасто* — периндоприл); гипергликемия (очень редко — амлодипин).

Со стороны психики: бессонница (нечасто — амлодипин); нарушение настроения (включая тревожность) (нечасто — амлодипин и периндоприл); депрессия (нечасто — амлодипин, нечасто* — периндоприл); нарушение сна (нечасто — периндоприл).

Со стороны нервной системы: сонливость (особенно в начале лечения) (часто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); головокружение (особенно в начале лечения) (часто — амлодипин и периндоприл); головная боль (особенно в начале лечения) (часто — амлодипин и периндоприл); нарушение вкуса (дисгевзия) (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); тремор (нечасто — амлодипин); гипестезия (нечасто — амлодипин); парестезия (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); обморок (нечасто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); спутанность сознания (редко — амлодипин; очень редко — периндоприл); гипертонус (очень редко — амлодипин); периферическая нейропатия (очень редко — амлодипин); цереброваскулярные события могут возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска (очень редко — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром) (частота неизвестна — амлодипин).

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (часто — амлодипин и периндоприл); двоение (часто — амлодипин).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); вертиго (часто — периндоприл).

Со стороны сердца: сердцебиение (часто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); тахикардия (нечасто* — периндоприл); стенокардия (очень редко — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска (очень редко — амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий) (нечасто — амлодипин; очень редко — периндоприл).

Со стороны сосудов: приливы (часто — амлодипин); гипотензия (и связанные с ней симптомы) (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); приливы жара (редко* — периндоприл); васкулит (очень редко — амлодипин; нечасто* — периндоприл); феномен Рейно (частота неизвестна — периндоприл).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (часто — амлодипин и периндоприл); кашель (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); бронхоспазм (нечасто — периндоприл); эозинофильная пневмония (очень редко — периндоприл).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: гиперплазия десен (очень редко — амлодипин); боль в животе (часто — амлодипин и периндоприл); тошнота (часто — амлодипин и периндоприл); рвота (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); диспепсия (часто — амлодипин и периндоприл); изменение ритма дефекации (часто — амлодипин); сухость во рту (нечасто — амлодипин и периндоприл); диарея (часто — амлодипин и периндоприл); запор (часто — амлодипин и периндоприл); панкреатит (очень редко — амлодипин и периндоприл); гастрит (очень редко — амлодипин).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, желтуха (очень редко — амлодипин); цитолитический или холестатический гепатит (очень редко — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); повышение уровня печеночных ферментов (преимущественно обусловленное холестазом) (очень редко — амлодипин).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек Квинке (очень редко — амлодипин); ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (очень редко — амлодипин; нечасто — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); мультиформная эритема (очень редко — амлодипин и периндоприл); алопеция (нечасто — амлодипин); пурпура (нечасто — амлодипин); обесцвечивание кожи (нечасто — амлодипин); гипергидроз (нечасто — амлодипин и периндоприл); зуд (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); сыпь, экзантема (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); крапивница (нечасто — амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); реакции фоточувствительности (очень редко — амлодипин; нечасто* — периндоприл); пемфигоид (нечасто* — периндоприл); усугубление симптомов псориаза (редко — периндоприл); синдром Стивенса — Джонсона (очень редко — амлодипин); эксфолиативный дерматит (очень редко — амлодипин); токсический эпидермальный некролиз (частота неизвестна — амлодипин).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: отек суставов (отек лодыжек) (часто — амлодипин); артралгия (нечасто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); миалгия (нечасто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); мышечные спазмы (часто — амлодипин и периндоприл); боль в спине (нечасто — амлодипин).

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия (частое мочеиспускание) (нечасто — амлодипин); почечная недостаточность (нечасто — периндоприл); острая почечная недостаточность (редко — периндоприл); анурия/олигурия (редко* — периндоприл).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто — амлодипин и периндоприл); гинекомастия (нечасто — амлодипин).

Общие расстройства и реакции в месте введения: отеки (очень часто — амлодипин); периферические отеки (нечасто* — периндоприл); повышенная утомляемость (часто — амлодипин); боль в груди (нечасто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); астения (часто — амлодипин и периндоприл); боль (нечасто — амлодипин); недомогание (нечасто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); гипертермия (нечасто* — периндоприл).

Результаты лабораторных исследований: увеличение массы тела, уменьшение массы тела (нечасто — амлодипин); повышение уровня мочевины в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня креатинина в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня билирубина в крови (редко — периндоприл); повышение уровня печеночных ферментов (редко — периндоприл); снижение уровня гемоглобина и гематокрита (очень редко — периндоприл).

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур: падения (нечасто* — периндоприл).

*Частота была рассчитана по данным спонтанных сообщений о побочных реакциях, выявленных в ходе клинических исследований.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток (10×3) в блистере в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии).

АТ «Фармак» (производство по полному циклу).

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете через систему фармаконадзора ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» по номеру телефона: +38(050) 309-83-54 (круглосуточно) или по ссылке: https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилівська, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

АМ-АЛІТЕР

(AM-ALITER)

Состав:

действующие вещества: периндоприл, амлодипин;

1 таблетка содержит: периндоприла тер-бутиламина 4 мг, что эквивалентно 3,338 мг периндоприла, и амлодипина бецилата 6,935 мг, что эквивалентно 5 мг амлодипина,

или периндоприла тер-бутиламина 4 мг, что эквивалентно 3,338 мг периндоприла, и амлодипина бецилата 13,870 мг, что эквивалентно 10 мг амлодипина,

или периндоприла тер-бутиламина 8 мг, что эквивалентно 6,676 мг периндоприла, и амлодипина бецилата 6,935 мг, что эквивалентно 5 мг амлодипина,

или периндоприла тер-бутиламина 8 мг, что эквивалентно 6,676 мг периндоприла, и амлодипина бецилата 13,870 мг, что эквивалентно 10 мг амлодипина;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; натрия гидрокарбонат; диоксид кремния коллоидный безводный; стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ, комбинации. Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов. Периндоприл и амлодипин.

Код АТХ C09B В04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Периндоприл

Механизм действия

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензинпревращающий фермент АПФ). Превращающий фермент, или киназа, представляет собой экзопептидазу, которая обеспечивает превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также способствует распаду вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме крови (вследствие подавления негативной обратной связи высвобождения ренина) и уменьшает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы (и, таким образом, также приводит к активации системы простагландинов). Этот механизм действия обуславливает снижение артериального давления ингибиторами АПФ и частично отвечает за возникновение некоторых побочных эффектов (например, кашля).

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты не проявляют активности в ингибировании АПФ в экспериментальных условиях.

Клиническая эффективность и безопасность

Артериальная гипертензия

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при всех степенях артериальной гипертензии: легкой, умеренной и тяжелой; снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении пациента лежа, так и в положении стоя.

Периндоприл уменьшает периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению артериального давления. В результате этого увеличивается периферический кровоток без влияния на частоту сердечных сокращений.

Как правило, увеличивается и почечный кровоток, тогда как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно не изменяется.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после однократного приема и сохраняется не менее 24 часов: соотношение Т/Р (эффективность перед приемом следующей дозы / максимальная эффективность) периндоприла составляет 87–100 %.

Артериальное давление снижается быстро. У пациентов, отвечающих на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии.

При прекращении применения периндоприла эффекта отмены не наблюдается.

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Клинические исследования подтвердили, что периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами. Он улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда в мелких артериях.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с документированной стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС)

EUROPA — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, продолжавшееся 4 года. 12218 взрослых пациентов были рандомизированы в группы: 6110 пациентов получали 8 мг периндоприла тертбутиламина (что эквивалентно периндоприлу аргинину 10 мг) и 6108 пациентов получали плацебо. В исследовании участвовали пациенты с подтвержденной ишемической болезнью сердца и без клинически подтвержденной сердечной недостаточности. В целом 90 % пациентов ранее перенесли инфаркт миокарда и/или операцию реваскуляризации. Большинство пациентов в исследовании получали периндоприл в дополнение к стандартной терапии: антиагрегантам, гиполипидемическим препаратам и β-блокаторам.

Основными критериями оценки эффективности была комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая летальность, нелетальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с последующим успешным восстановлением ритма. Результатом терапии периндоприлом тертбутиламином в дозе 8 мг один раз в сутки стало достоверное абсолютное снижение показателя первичной конечной точки исследования на 1,9 % (снижение относительного риска на 20 %, 95 % ДИ (доверительный интервал) [9,4; 28,6] — p < 0,001).

Амлодипин

Механизм действия

Амлодипин является ингибитором тока ионов кальция, относящийся к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, однако амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку благодаря следующим эффектам:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
• амлодипин также частично способствует расширению крупных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такое расширение увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Клиническая эффективность и безопасность

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении пациента лежа, так и в положении стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина один раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, время до появления приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина.

Прием амлодипина не связан с какими-либо негативными метаболическими проявлениями или изменениями уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Эффективность амлодипина в профилактике клинических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) была оценена в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов — CAMELOT (Сравнение амлодипина с эналаприлом по предотвращению тромботических осложнений). В течение 2 лет 663 пациента получали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента — эналаприл в дозе 10–20 мг и 655 пациентов — плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, β-блокаторами, диуретиками и аспирином. Основные результаты по эффективности приведены в таблице ниже. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином ассоциировалось с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Количество случаев значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT

Частота сердечно-сосудистых событий, количество (%)				Амлодипин против плацебо
Результаты	Амлодипин	Плацебо	Эналаприл	Относительный риск (95 % ДИ)	р-значение
Первичная конечная точка Нежелательные сердечно-сосудистые события	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,0)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Отдельные компоненты
Коронарная реваскуляризация	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54–0,98)	0,03
Госпитализации по поводу стенокардии	51 (17,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41–0,82)	0,002
Нелетальный инфаркт миокарда	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37–1,46)	0,37
Инсульт или транзиторная ишемическая атака	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19–1,32)	0,15
Сердечно-сосудистая летальность	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48–12,7)	0,27
Госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14–2,47)	0,46
Остановка сердца с последующей реанимацией	0	4 (0,6)	1 (0,1)	-	0,04
Впервые выявленные заболевания периферических сосудов	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,5–13,4)	0,24

Сердечная недостаточность

Исследования гемодинамики и клинические исследования с контролем нагрузки у пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II–IV по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по показателям переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматике.

Целью плацебо-контролируемого исследования PRAISE была оценка влияния амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA, которые принимали дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Исследование показало, что применение амлодипина не увеличивает риск летальности или риск заболеваемости/летальности, связанных с сердечной недостаточностью.

PRAISE-2 — продолжительное плацебо-контролируемое исследование. Цель исследования — оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA без клинических симптомов или объективных данных, подтверждающих ишемическую болезнь сердца. Пациенты, участвовавшие в исследовании, длительное время принимали ингибиторы АПФ, препараты наперстянки и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не влияет на общую сердечно-сосудистую летальность. В ходе исследования приём амлодипина ассоциировался с увеличением числа сообщений о лёгочных отёках.

ALLHAT — исследование различных типов лечения для профилактики сердечных приступов

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости/летальности ALLHAT (Антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для профилактики сердечных приступов) проводилось у пациентов с лёгкой и умеренной артериальной гипертензией для сравнения современных терапевтических средств: амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первого выбора и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут.

В исследовании приняли участие 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет, которые наблюдались в среднем в течение 4,9 года. У пациентов имелся по крайней мере один дополнительный сердечно-сосудистый фактор риска, включая перенесённый инфаркт миокарда или инсульт более 6 месяцев до включения в исследование, или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (в общей сложности 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), дислипидемию ЛПВП (липопротеиды высокой плотности) < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, выявленную на электрокардиограмме или при эхокардиографии (20,9 %), курение (21,9 %).

Первичной конечной точкой исследования была комбинированная конечная точка, включающая летальные осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) или нелетальный инфаркт миокарда. Статистически значимой разницы по показателям первичной конечной точки между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона выявлено не было: относительный риск 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек, то частота возникновения сердечной недостаточности (составляющая комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была достоверно выше в группе, принимавшей амлодипин, по сравнению с группой, принимавшей хлорталидон (10,2 % против 7,7 %, относительный риск 1,38, 95 % ДИ [1,25–1,52], p < 0,001). Однако не было отмечено достоверной разницы по летальности от любых причин между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона (относительный риск 0,96, 95 % ДИ [0,89–1,02], р = 0,20).

Свойства, общие для периндоприла и амлодипина

Исследование заболеваемости и летальности ASCOT-BLPA (Англо-скандинавское исследование сердечно-сосудистых исходов — антигипертензивная ветвь) было проведено с участием 19 257 пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с гипертонией и наличием не менее 3 из следующих сердечно-сосудистых факторов риска: гипертрофия левого желудочка (выявленная по данным ЭКГ или эхокардиографии), другие отклонения, выявленные на электрокардиограмме, сахарный диабет II типа, заболевание периферических артерий, перенесённый инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст от 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, соотношение уровня общего холестерина плазмы к холестерину липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 6 и более, семейный анамнез раннего развития ИБС.

Основной целью исследования было оценить и сравнить длительное влияние двух режимов антигипертензивной терапии на комбинированную конечную точку — нелетальный инфаркт миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальные осложнения ишемической болезни сердца (ИБС), а именно терапии амлодипином в комбинации с периндоприлом, который добавлялся при необходимости снижения давления, по сравнению с терапией атенололом в комбинации с диуретиком бендрофлуметиазидом, который добавлялся при необходимости снижения давления.

В конце исследования большинство пациентов (78 %, 14 974 из 19 242) получали по крайней мере два антигипертензивных средства, и лишь 15 % (1401 из 9634) и 9 % (857 из 9608) получали монотерапию амлодипином и атенололом соответственно.

Исследование было преждевременно прекращено в среднем через 5,5 года наблюдения по решению Совета по мониторингу данных безопасности (Data Safety Monitoring Board — DSMB), поскольку наблюдалась значительно более высокая летальность в группе, где применялась терапия на основе атенолола, по сравнению с группой применения амлодипина.

По результатам исследования отмечалось недостоверное снижение первичной конечной точки, состоящей из нелетального инфаркта миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальных осложнений ишемической болезни сердца (ИБС), на 10 % в группе пациентов, принимавших комбинацию амлодипин/периндоприл, по сравнению с группой атенолол/бендрофлуметиазид. Однако наблюдалось достоверное снижение всех показателей вторичных конечных точек (за исключением летальной и нелетальной сердечной недостаточности) в группе пациентов, получавших амлодипин/периндоприл.

Конечные точки

Вторичные конечные точки	Снижение относительного риска	95 % ДИ	p
Нелетальный инфаркт миокарда (кроме бессимптомного) + летальная ИБС	13 %	0,76–1,00	0,0458
Общая коронарная конечная точка	13 %	0,79–0,96	0,007
Коронарные события и вмешательства	16 %	0,78–0,90	< 0,0001
Смертность от всех причин	11 %	0,81–0,99	0,0247
Сердечно-сосудистая смертность	24 %	0,65–0,90	0,0010
Летальный и нелетальный инсульт	23 %	0,66–0,89	0,0003
Летальная и нелетальная сердечная недостаточность	16 %	0,66–1,05	0,1257

Фармакокинетика.

Скорость и степень абсорбции периндоприла и амлодипина как по отдельности, так и в составе фиксированной комбинации АМ-АЛІТЕР достоверно не отличаются.

Периндоприл

Абсорбция

После приема внутрь периндоприл быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Период полураспада периндоприла в плазме крови составляет 1 час.

Периндоприл является пролекарством. 27 % от общей принятой дозы периндоприла достигает системного кровотока в виде активного метаболита — периндоприлата. Помимо активного метаболита периндоприлата, лекарственное средство образует 5 метаболитов, которые являются неактивными. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа после приема.

Прием пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, следовательно, уменьшается его биодоступность, поэтому суточную дозу периндоприла терт-бутиламина рекомендуется принимать однократно утром перед едой.

Распределение

Отмечается линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг.

Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20 %, главным образом с ангиотензинпревращающим ферментом, однако этот показатель является дозозависимым.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой. Период конечного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Стадия равновесной концентрации в плазме крови наступает через 4 дня от начала лечения.

Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому обычное медицинское наблюдение будет включать частый мониторинг уровня креатинина и калия.

Печеночная недостаточность

Диализный клиренс периндоприлата — 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс периндоприла уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается. Следовательно, таким пациентам коррекция дозы не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Амлодипин

Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы

После приема внутрь терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5 % циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы.

Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/выведение

Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 часов, что позволяет назначать лекарственное средство один раз в сутки.

Амлодипин в основном метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60 % метаболитов выводится с мочой и 10 % — в неизмененном виде.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов является одинаковым. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина и, соответственно, увеличению показателя AUC и периода полувыведения. Повышение показателей AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям обследованных пациентов.

Печеночная недостаточность

Имеется очень ограниченное количество клинических данных по применению амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается — это приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC приблизительно на 40–60 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца (если необходимо лечение периндоприлом и амлодипином).

Противопоказания.

Связанные с периндоприлом:

• повышенная чувствительность к периндоприлу или к другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ;
• врождённый или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. АМ-АЛИТЕР не следует применять ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с амлодипином:

• тяжёлая артериальная гипотензия;
• повышенная чувствительность к амлодипину или к производным дигидропиридина;
• шок, включая кардиогенный шок;
• обструкция выхода из левого желудочка (например, тяжёлый стеноз аорты);
• сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой.

Связанные с лекарственным средством АМ-АЛИТЕР:

• все вышеуказанные противопоказания, связанные с отдельными компонентами фиксированной комбинации АМ-АЛИТЕР;
  • повышенная чувствительность к любой вспомогательной субстанции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путём одновременного приёма ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отёка. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отёка. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы периндоприла. Лечение периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отёка (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Уровень калия в сыворотке крови обычно остаётся в пределах нормы, однако у некоторых пациентов, принимающих лекарственное средство АМ-АЛИТЕР, может развиться гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызывать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Одновременный приём указанных лекарственных средств повышает риск развития гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение лекарственного средства АМ-АЛИТЕР с вышеуказанными лекарственными средствами не рекомендуется. Если одновременное применение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или пациентов с нарушением функции почек риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистых заболеваний и летальности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения. Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, повышают риск развития анафилактоидных реакций тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Не рекомендуется одновременное применение (см. раздел «Особенности применения»)

Алискирен. У любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушением функции почек, риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистых заболеваний и летальности повышается.

Согласно опубликованным данным, у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты развития артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может применяться в индивидуальных случаях при тщательном контроле функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстрамустин. Существует риск увеличения частоты побочных реакций, таких как ангионевротический отёк (ангиоэдема).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид и другие), соли калия. Возникновение гиперкалиемии (возможно, летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные лекарственные средства не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия плазмы крови. Что касается применения спиронолактона при сердечной недостаточности, см. подраздел «Лекарственные средства, одновременное назначение с которыми требует особого внимания».

Литий. Одновременный приём лития и ингибиторов АПФ не рекомендуется из-за возможности обратимого увеличения концентрации лития в сыворотке крови и, соответственно, повышения его токсичности (тяжёлой нейротоксичности). Однако если необходимость такой комбинации обоснована, необходимо контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, одновременное назначение с которыми требует особого внимания

Гипогликемические средства (инсулин, пероральные гипогликемические средства). Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению гипогликемического эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и при почечной недостаточности.

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушено водно-электролитное равновесие, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается при отмене диуретика, увеличении объёма циркулирующей крови или потреблении соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях приём диуретика может быть возобновлён со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным её повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приёма диуретика приём ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). Особого внимания требует одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибитора АПФ. При несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации существует риск развития гиперкалиемии (возможно, летальной) во время лечения пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса NYHA и фракцией выброса < 40 %, ранее лечившихся ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно далее.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г в сутки. Возможное ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВС. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, включая вероятность развития острой почечной недостаточности, повышение уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. У пациентов необходимо восстановить водный баланс и контролировать функцию почек в начале лечения такой комбинацией и периодически в течение лечения.

Лекарственные средства, одновременное назначение с которыми требует внимания

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото. При одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных лекарственных средств золота (натрия ауротиомалат) редко могут возникать реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (покраснение лица, приливы, тошнота, рвота и гипотензия).

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Не рекомендуется одновременное применение

Дантролен (инфузия). В экспериментальных исследованиях после применения верапамила и дантролена внутривенно наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. В связи с возможностью развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного назначения антагонистов кальция, таких как амлодипин, пациентам с злокачественной гипертермией и пациентам, у которых допускается наличие злокачественной гипертермии.

Лекарственные средства, одновременное применение с которыми требует особой осторожности

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4 следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы, особенно при применении с индукторами сильного действия CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой [Hypericum perforatum]).

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеуказанных фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. В таких случаях необходимо проводить клинический мониторинг и корректировать дозу. Существует повышенный риск развития гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Лекарственные средства, одновременное назначение с которыми требует внимания

При применении амлодипина с другими лекарственными средствами с антигипертензивными свойствами возможен аддитивный антигипертензивный эффект.

Такролимус. При одновременном назначении с амлодипином существует риск повышения уровня такролимуса в крови. Для предотвращения токсического воздействия такролимуса необходимо контролировать его уровень в крови и при необходимости подбирать его дозу пациентам, которым добавляется амлодипин.

Ингибиторы механизма действия рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к слабым ингибиторам CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать концентрацию ингибиторов mTOR.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других людей не проводились. Исключение составляют пациенты после трансплантации почки, у которых наблюдались колебания концентрации циклоспорина с повышением в среднем от 0 % до 40 %. У пациентов после трансплантации почки, принимающих амлодипин и циклоспорин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина приводило к 77 %-му увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приёмом в монотерапии. Пациентам следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

Другие комбинации. В клинических исследованиях по взаимодействию доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может увеличиваться, что приведёт к усилению гипотензивного эффекта.

Взаимодействия, связанные с фиксированной комбинацией АМ-АЛИТЕР

Лекарственные средства, одновременное применение с которыми требует особой осторожности

Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Следует контролировать артериальное давление, а при необходимости — проводить коррекцию дозы.

Лекарственные средства, одновременное назначение с которыми требует внимания

Антигипертензивные средства (такие как бета-блокаторы) и вазодилататоры. Одновременное применение этих средств может усилить гипотензивный эффект периндоприла и амлодипина; одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может вызвать дальнейшее снижение артериального давления, поэтому их следует назначать с осторожностью.

Кортикостероиды, тетракозактид ослабляют антигипертензивный эффект (через задержку воды и солей).

Альфа-блокаторы (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск развития ортостатической гипотензии.

Амифостин может усиливать антигипертензивный эффект амлодипина.

Трициклические антидепрессанты / антипсихотропные средства / анестетики усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск развития ортостатической гипотензии.

Особенности применения.

Все предостережения, касающиеся применения отдельных компонентов лекарственного средства, относятся и к фиксированной комбинации АМ-АЛИТЕР.

Особые предостережения при применении периндоприла

Гиперчувствительность / ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Побочные реакции»). Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент во время лечения. В таких случаях необходимо срочно прекратить прием лекарственного средства АМ-АЛИТЕР и обеспечить необходимый контроль за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. Когда отек распространяется только на область лица и губ, состояние пациента обычно улучшается без лечения; назначение антигистаминных лекарственных средств может быть полезным для уменьшения симптомов.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случае, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с возможным возникновением обструкции дыхательных путей, требуется срочное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под постоянным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

Пациенты с анамнезом ангионевротического отека, не связанного с приемом ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

При лечении ингибиторами АПФ сообщалось о редких случаях развития интестинального ангиоэдемы. У таких пациентов отмечалась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось, и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинального ангиоэдемы устанавливался при компьютерной томографии или ультразвуковом исследовании, а также во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать возможность развития интестинального ангиоэдемы (см. раздел «Побочные реакции»).

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. При прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, ракекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может повысить риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) у пациентов, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Сообщалось о редких случаях возникновения угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза ЛНП с использованием декстрансульфата. Развитию анафилактоидных реакций можно избежать, временно прекратив лечение ингибиторами АПФ перед каждым сеансом плазмафереза.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщалось о возможности возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующего лечения лекарственными средствами, содержащими пчелиный яд. Этих реакций можно избежать, временно прекратив применение ингибиторов АПФ, однако реакции могут возникнуть вновь при неосторожном возобновлении лечения.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать с особой осторожностью пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих неблагоприятных факторов, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых из таких пациентов отмечалось развитие тяжелых инфекционных заболеваний, иногда — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. Если периндоприл назначается таким пациентам, рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что необходимо сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ повышается риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Имеются данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может проводиться только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять данное лекарственное средство не рекомендуется.

Меры предосторожности при применении периндоприла

Гипотензия. Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение артериального давления. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной гипертензией и чаще возникает у пациентов с гиповолемией, например при терапии диуретиками, во время бессолевой диеты, при гемодиализе, диарее или рвоте, а также у пациентов с тяжелой ренин-зависимой гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Пациентам с высоким риском развития симптоматической гипотензии, а также пациентам с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта, во время лечения лекарственным средством АМ-АЛИТЕР следует тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек, а также концентрацию калия в сыворотке крови. При возникновении гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение и при необходимости ввести внутривенно 0,9 % раствор хлорида натрия. Транзиторная гипотензия в начале лечения не является противопоказанием для дальнейшего приема лекарственного средства, которое обычно можно продолжать после восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления.

Стеноз аортального и митрального клапанов / гипертрофическая кардиомиопатия. Ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Нарушение функции почек. При наличии почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз каждого из компонентов лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рутинный мониторинг уровня калия и креатинина в крови является частью обычной медицинской практики для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). На фоне приема ингибиторов АПФ у некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки возможно обратимое повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. Это более характерно для пациентов с почечной недостаточностью. Наличие реноваскулярной гипертензии повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено реноваскулярных заболеваний, развивалось повышение мочевины крови и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и временное, особенно когда периндоприл назначали одновременно с диуретиком. Это более характерно для пациентов с уже существующим нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность. Редко прием ингибиторов АПФ был связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или значительно повышается уровень печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибитора АПФ и получить соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Расовые особенности. Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у представителей других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в плазме крови таких пациентов.

Кашель. Сообщалось о возникновении кашля при приеме ингибиторов АПФ. Этот кашель является непродуктивным, длительным и прекращается после отмены лекарственного средства. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, должен быть частью дифференциального диагноза кашля.

Хирургическое вмешательство / анестезия. При хирургическом вмешательстве или при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению артериального давления, АМ-АЛИТЕР может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного высвобождения ренина. Лекарственное средство следует отменить за один день до хирургического вмешательства. Если развилась гипотензия и считается, что она вызвана именно этим механизмом, состояние больного можно нормализовать увеличением объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, сопутствующие состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, а также одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), с пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием, а также прием других лекарственных средств, вызывающих повышение концентрации калия в сыворотке крови (гепарин, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать развитие серьезной, иногда летальной аритмии. Пациентам, которые применяют ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеуказанных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры предосторожности при применении амлодипина

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Сердечная недостаточность. Таким пациентам назначать амлодипин следует с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III–IV функциональные классы NYHA) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с применением плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Антагонисты кальция, включая амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск развития сердечно-сосудистых событий и летального исхода в будущем.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлинен, а значение AUC — высокое; рекомендации по дозировке не определены. Поэтому лечение амлодипином необходимо начинать с самых низких доз и с осторожностью как при инициации терапии, так и при повышении доз. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени может потребоваться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.

Пациенты пожилого возраста. Повышать дозу пациентам пожилого возраста нужно с осторожностью (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность. Таким пациентам амлодипин можно применять в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности. Амлодипин не выводится во время диализа.

Предостережения при применении лекарственного средства АМ-АЛИТЕР

Вспомогательные вещества. В состав лекарственного средства входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, общим дефицитом лактазы не рекомендуется его назначать.

Взаимодействия. Одновременное применение лития, калийсберегающих лекарственных средств, пищевых добавок, содержащих калий, или дантролена с лекарственным средством АМ-АЛИТЕР не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или лактации.

Применение лекарственного средства АМ-АЛИТЕР противопоказано в период беременности.

Применение лекарственного средства АМ-АЛИТЕР не рекомендуется в период лактации. В случае необходимости применения лекарственного средства кормление грудью следует прекратить.

Беременность

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности. Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет; однако нельзя исключить небольшое повышение этого риска. В случае, когда продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные лекарственные средства, которые имеют подтвержденную безопасность применения в период беременности. Если во время лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности приводит к фетотоксичности (нарушение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и к неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибиторы АПФ принимались с II триместра беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование функций почек и строения черепа новорожденного. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина беременными женщинами не установлена. В исследованиях на животных токсическое воздействие на репродуктивную функцию наблюдалось при введении высоких доз. Применение лекарственного средства в период беременности рекомендовано только в случае отсутствия более безопасного альтернативного лечения и когда заболевание представляет больший риск для беременной и плода.

Лактация

Периндоприл. Не рекомендуется применение периндоприла в период лактации в связи с отсутствием данных. В период лактации желательно назначить альтернативное лечение с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка.

Амлодипин. Амлодипин проникает в грудное молоко. Доза, получаемая ребенком, оценивалась по межквартильным данным и находится в диапазоне 3–7 % с максимальным значением 15 % от принятой матерью дозы. Влияние амлодипина на детей неизвестно. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения амлодипином следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от лечения амлодипином для матери.

Фертильность

Периндоприл. Влияние на репродуктивную функцию или фертильность отсутствует.

Амлодипин. Обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов сообщались у некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. Клинические данные о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточны. Известно, что в исследовании на крысах было выявлено побочное действие на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по влиянию лекарственного средства АМ-АЛИТЕР на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Возможна дисфункция реакции водителя в случае возникновения головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Рекомендуется быть осторожными, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Взрослым следует назначать 1 таблетку в день однократно, желательно утром перед приёмом пищи. Таблетку делить нельзя.

Дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учётом показаний к применению, течения заболевания и показателей артериального давления. Максимальная суточная доза — 1 таблетка лекарственного средства АМ-АЛИТЕР 8 мг / 10 мг в сутки.

По вопросу пациентов из групп риска см. раздел «Особенности применения».

Пациенты с нарушением функции почек и пожилые пациенты (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Выведение периндоприлата снижается у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов, поэтому во время лечения необходимо проводить частый контроль уровня креатинина и калия.

АМ-АЛИТЕР можно назначать пациентам с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин и не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов лекарственного средства отдельно.

При хорошей переносимости дозирование амлодипина одинаково для более молодых пациентов и пожилых. Пожилым пациентам рекомендуется обычный режим дозирования, однако повышение дозы необходимо проводить с осторожностью.

Концентрация амлодипина в плазме крови не зависит от степени нарушения функции почек.

Амлодипин не выводится во время диализа.

Нарушение функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Рекомендаций по дозировке для пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью не существует, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью, начиная терапию с минимальных доз (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для выбора оптимальной начальной и поддерживающей дозы лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени необходимо отдельно подбирать дозу амлодипина и периндоприла. Исследования фармакокинетики амлодипина у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не проводились. Пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью приём амлодипина следует начинать с минимальных доз, которые постепенно повышают.

Дети.

АМ-АЛИТЕР не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия исследований с участием этой группы пациентов.

Передозировка.

О случаях передозировки лекарственного средства АМ-АЛИТЕР сообщений не поступало. Данные о преднамеренной передозировке амлодипина ограничены.

Симптомы: имеющиеся данные позволяют предположить, что приём очень больших доз может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и умеренному развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно продолжительной системной гипотензии и шоке со смертельным исходом. Редко сообщалось о развитии некардиогенного отёка лёгких как следствия передозировки амлодипина, который может развиваться с задержкой (через 24–48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Провоцирующими факторами могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.

Лечение: клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая постоянный мониторинг функции сердца и респираторной функции, положение пациента в горизонтальном положении с приподнятыми нижними конечностями, а также тщательное наблюдение за объёмом циркулирующей крови и диурезом.

Назначение вазоконстрикторов может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если отсутствуют противопоказания. Внутривенное введение глюконата кальция может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях целесообразно промывание желудка. Исследования с участием добровольцев показали, что приём активированного угля через 2 часа после приёма 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. В системном кровообращении амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, поэтому гемодиализ неэффективен.

Информация о передозировке периндоприла ограничена. При передозировке ингибиторов АПФ могут возникать гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревога и кашель.

При передозировке рекомендуется внутривенное введение раствора натрия хлорида 0,9 %. При возникновении гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение. Следует рассмотреть возможность проведения инфузии с ангиотензином II и/или внутривенного введения катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении устойчивой к лечению брадикардии возможно применение искусственного водителя ритма. Необходим постоянный мониторинг основных показателей жизнедеятельности, уровня концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось при отдельном применении периндоприла и амлодипина, являются: отеки, сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения), нарушение вкуса (дисгевзия), парестезия, нарушения зрения (включая двоение), шум в ушах, вертиго, сердцебиение, приливы, гипотензия (и связанные с ней симптомы), одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, изменение ритма дефекации, диарея, запор, зуд, сыпь, экзантема, отек суставов (отек лодыжек), мышечные спазмы, повышенная утомляемость, астения.

Во время клинических исследований и/или после регистрации применения периндоприла и амлодипина по отдельности наблюдались нижеперечисленные побочные реакции, которые классифицированы по системам органов в соответствии со стандартизированным медицинским словарем терминов MedDRA с такой частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от > 1/1000 до < 1/100); редко (от > 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии: ринит (нечасто — амлодипин; очень редко — периндоприл).

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) (редко — периндоприл).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия (нечасто* — периндоприл); лейкопения/нейтропения (очень редко — амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); агранулоцитоз или панцитопения (очень редко — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); тромбоцитопения (очень редко — амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); энзимоспецифическая гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (очень редко — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность (очень редко — амлодипин; нечасто — периндоприл).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипогликемия (нечасто* — периндоприл) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); гиперкалиемия, исчезающая после отмены препарата (нечасто* — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); гипонатриемия (нечасто* — периндоприл); гипергликемия (очень редко — амлодипин).

Со стороны психики: бессонница (нечасто — амлодипин); нарушение настроения (включая тревогу) (нечасто — амлодипин и периндоприл); депрессия (нечасто — амлодипин, нечасто* — периндоприл); нарушения сна (нечасто — периндоприл).

Со стороны нервной системы: сонливость (особенно в начале лечения) (часто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); головокружение (особенно в начале лечения) (часто — амлодипин и периндоприл); головная боль (особенно в начале лечения) (часто — амлодипин и периндоприл); нарушение вкуса (дисгевзия) (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); тремор (нечасто — амлодипин); гипестезия (нечасто — амлодипин); парестезия (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); обморок (нечасто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); спутанность сознания (редко — амлодипин; очень редко — периндоприл); гипертонус (очень редко — амлодипин); периферическая нейропатия (очень редко — амлодипин); цереброваскулярные события могут возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов из группы высокого риска (очень редко — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром) (частота неизвестна — амлодипин).

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (часто — амлодипин и периндоприл); двоение (часто — амлодипин).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); вертиго (часто — периндоприл).

Со стороны сердца: сердцебиение (часто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); тахикардия (нечасто* — периндоприл); стенокардия (очень редко — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов из группы высокого риска (очень редко — амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) (нечасто — амлодипин; очень редко — периндоприл).

Со стороны сосудов: приливы (часто — амлодипин); гипотензия (и связанные с ней симптомы) (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); приливы жара (редко* — периндоприл); васкулит (очень редко — амлодипин; нечасто* — периндоприл); феномен Рейно (частота неизвестна — периндоприл).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (часто — амлодипин и периндоприл); кашель (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); бронхоспазм (нечасто — периндоприл); эозинофильная пневмония (очень редко — периндоприл).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: гиперплазия десен (очень редко — амлодипин); боль в животе (часто — амлодипин и периндоприл); тошнота (часто — амлодипин и периндоприл); рвота (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); диспепсия (часто — амлодипин и периндоприл); изменение ритма дефекации (часто — амлодипин); сухость во рту (нечасто — амлодипин и периндоприл); диарея (часто — амлодипин и периндоприл); запор (часто — амлодипин и периндоприл); панкреатит (очень редко — амлодипин и периндоприл); гастрит (очень редко — амлодипин).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, желтуха (очень редко — амлодипин); цитолитический или холестатический гепатит (очень редко — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); повышение уровня печеночных ферментов (преимущественно обусловленное холестазом) (очень редко — амлодипин).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек Квинке (очень редко — амлодипин); ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (очень редко — амлодипин; нечасто — периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); мультиформная эритема (очень редко — амлодипин и периндоприл); алопеция (нечасто — амлодипин); пурпура (нечасто — амлодипин); обесцвечивание кожи (нечасто — амлодипин); гипергидроз (нечасто — амлодипин и периндоприл); зуд (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); сыпь, экзантема (нечасто — амлодипин; часто — периндоприл); крапивница (нечасто — амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); реакции фоточувствительности (очень редко — амлодипин; нечасто* — периндоприл); пемфигиод (нечасто* — периндоприл); усиление симптомов псориаза (редко — периндоприл); синдром Стивенса — Джонсона (очень редко — амлодипин); эксфолиативный дерматит (очень редко — амлодипин); токсический эпидермальный некролиз (частота неизвестна — амлодипин).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: отек суставов (отек лодыжек) (часто — амлодипин); артралгия (нечасто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); миалгия (нечасто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); мышечные спазмы (часто — амлодипин и периндоприл); боль в спине (нечасто — амлодипин).

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения мочеиспускания, никтурия, полиурия (частое мочеиспускание) (нечасто — амлодипин); почечная недостаточность (нечасто — периндоприл); острая почечная недостаточность (редко — периндоприл); анурия/олигурия (редко* — периндоприл).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто — амлодипин и периндоприл); гинекомастия (нечасто — амлодипин).

Общие расстройства и реакции в месте введения: отеки (очень часто — амлодипин); периферические отеки (нечасто* — периндоприл); повышенная утомляемость (часто — амлодипин); боль в груди (нечасто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); астения (часто — амлодипин и периндоприл); боль (нечасто — амлодипин); недомогание (нечасто — амлодипин; нечасто* — периндоприл); гипертермия (нечасто* — периндоприл).

Результаты лабораторных исследований: увеличение массы тела, уменьшение массы тела (нечасто — амлодипин); повышение уровня мочевины в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня креатинина в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня билирубина в крови (редко — периндоприл); повышение уровня печеночных ферментов (редко — периндоприл); снижение уровня гемоглобина и гематокрита (очень редко — периндоприл).

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур: падения (нечасто* — периндоприл).

*Частота была рассчитана по данным спонтанных сообщений о побочных реакциях, выявленных в ходе клинических исследований.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток (10×3) в блистере в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ».

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете через систему фармаконадзора ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» по телефону: +38(050) 309-83-54 (круглосуточно) или по ссылке https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 93400, Луганская обл., г. Северодонецк, ул. Промышленная, д. 24-в.