AM-Aliter

INSTRUKCJA stosowania leku AM-Aliter (AM-Aliter)

Skład:

substancje czynne: perindopril, amlodypina;

1 tabletka zawiera: perindoprylu tert-butylaminy 4 mg, co odpowiada 3,338 mg perindoprylu, oraz amlodypiny bezylatu 6,935 mg, co odpowiada 5 mg amlodypiny,

lub perindoprylu tert-butylaminy 4 mg, co odpowiada 3,338 mg perindoprylu, oraz amlodypiny bezylatu 13,870 mg, co odpowiada 10 mg amlodypiny,

lub perindoprylu tert-butylaminy 8 mg, co odpowiada 6,676 mg perindoprylu, oraz amlodypiny bezylatu 6,935 mg, co odpowiada 5 mg amlodypiny,

lub perindoprylu tert-butylaminy 8 mg, co odpowiada 6,676 mg perindoprylu, oraz amlodypiny bezylatu 13,870 mg, co odpowiada 10 mg amlodypiny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; crospovidon; wodorowęglan sodu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ renina-angiotensyna. Inhibitory ACE, kombinacje. Inhibitory ACE i blokery kanałów wapniowych. Perindopril i amlodypina.

Kod ATX C09B B04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Perindopryl

Mechanizm działania

Perindopryl jest inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (enzym konwertujący angiotensynę, ECA). Enzym konwertujący, czyli kinaza, to egzopeptydaza umożliwiająca przekształcenie angiotensyny I w zwężającą naczynia angiotensynę II, a także rozkład działającego rozkurczowo na naczynia bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Inhibicja ECA prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu krwi, co zwiększa aktywność reniny w osoczu (na skutek hamowania ujemnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz zmniejsza sekrecję aldosteronu. Ponieważ ECA inaktywuje bradykininę, inhibicja ECA prowadzi również do zwiększenia aktywności krążącego i lokalnego układu kalikreiny-kininy (a tym samym również aktywuje układ prostaglandyn). Ten mechanizm działania powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego przez inhibitory ECA i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszel).

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity nie wykazują aktywności w hamowaniu ECA w warunkach eksperymentalnych.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Choroba nadciśnieniowa

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim; obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej pacjenta.

Perindopryl zmniejsza opór naczyń obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W efekcie zwiększa się przepływ krwi obwodowej bez wpływu na częstość skurczów serca.

Zazwyczaj zwiększa się również przepływ krwi przez nerki, natomiast szybkość filtracji kłębuszkowej (SZFK) zazwyczaj nie ulega zmianie.

Maksymalny efekt przeciw nadciśnieniowy rozwija się w ciągu 4–6 godzin po jednorazowym przyjęciu i utrzymuje się co najmniej 24 godziny: stosunek T/R (skuteczność tuż przed podaniem następnej dawki / skuteczność maksymalna) perindoprylu wynosi 87–100%.

Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

W przypadku przerwania stosowania perindoprylu nie występuje efekt odstawienia.

Perindopryl zmniejsza przerost lewej komory serca.

Badania kliniczne wykazały, że perindopryl ma właściwości rozszerzające naczynia. Poprawia on elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczyń w małych tętnicach.

Profilaktyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z potwierdzoną stabilną chorobą wieńcową (CHS)

EUROPA to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie kliniczne trwające 4 lata. 12218 dorosłych pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup: 6110 pacjentów przyjmowało 8 mg perindoprylu tert-butylaminy (co odpowiada 10 mg perindoprylu argininianu) oraz 6108 pacjentów przyjmowało placebo. W badaniu uczestniczyli pacjenci z potwierdzoną chorobą wieńcową i bez klinicznie potwierdzonej niewydolności serca. Ogółem 90% pacjentów miało w wywiadzie zawał mięśnia sercowego i/lub operację rewaskularyzacji. Większość pacjentów w badaniu otrzymywała perindopryl w połączeniu ze standardową terapią: lekami przeciwpłytkowymi, lekami obniżającymi stężenie lipidów oraz beta-blokerami.

Głównym kryterium oceny skuteczności była złożona punktowa ocena: śmiertelność sercowo-naczyniowa, niemortalny zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie krążenia z późniejszym pomyślnym uruchomieniem. Wynik leczenia perindoprylem tert-butylaminą w dawce 8 mg raz dziennie to istotne statystycznie bezwzględne zmniejszenie wskaźnika pierwotnego punktu końcowego badania o 1,9% (zmniejszenie ryzyka względnego o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] — p < 0,001).

Amlodypina

Mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem przepływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyn (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonist jonów wapnia), który blokuje transbłonowy przepływ jonów wapniowych do komórek mięśni gładkich mięśnia sercowego i naczyń.

Mechanizm działania przeciw nadciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczowego działania na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, za pomocą którego amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie został w pełni określony, ale amlodypina zmniejsza ogólną ischmię obciążenia dzięki następującym działaniom:

• amlodypina rozszerza arteriole obwodowe, a tym samym zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie następcze). Ponieważ częstość skurczów serca nie ulega zmianie, zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen;
• amlodypina sprzyja również częściowemu rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i arterioł wieńcowych zarówno w niezmienionych, jak i w obszarach ischemizowanych mięśnia sercowego. Takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u chorych na dławicę wazospastyczną (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej pacjenta. Dzięki powolnemu rozpoczęciu działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji.

U pacjentów z dławicą piersiową przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zwiększa całkowity czas obciążenia fizycznego, czas do wystąpienia napadu dławicy piersiowej i czas do wystąpienia depresji odcinka ST o 1 mm, zmniejsza częstotliwość napadów dławicy piersiowej i zmniejsza potrzebę stosowania nitrogliceryny.

Nie stwierdzono żadnych negatywnych zaburzeń metabolicznych ani zmian stężenia lipidów w osoczu krwi związanych z przyjmowaniem amlodypiny, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i podagrą.

Choroba wieńcowa serca (CHS)

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą wieńcową serca (CHS) oceniono w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu z udziałem 1997 pacjentów – CAMELOT (Porównanie amlodypiny do enalaprylu pod względem ograniczenia przypadków zakrzepicy). Przez 2 lata 663 pacjentów przyjmowało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów przyjmowało enalapryl w dawce 10–20 mg, a 655 pacjentów przyjmowało placebo w połączeniu ze standardową terapią statynami, beta-blokerami, diuretykami i aspiryną. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną wiązało się z mniejszą liczbą przypadków hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i operacji rewaskularyzacji u pacjentów z CHS.

Liczba przypadków istotnych klinicznych wyników w badaniu CAMELOT

Niewydolność serca

Badania hemodynamiczne oraz badania kliniczne z kontrolą obciążenia u pacjentów z niewydolnością serca w klasie funkcjonalnej II–IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) wykazały, że amlodypina nie powodowała klinicznego pogorszenia tolerancji wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory ani objawów klinicznych.

Celem placebo-controlled badania PRAISE była ocena wpływu amlodypiny na pacjentów z niewydolnością serca w klasie funkcjonalnej III–IV NYHA, którzy przyjmowali doustnie cyfoglikozę, diuretyki oraz inhibitory ACE. Badanie wykazało, że stosowanie amlodypiny nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani ryzyka chorobowości/śmiertelności związanych z niewydolnością serca.

PRAISE-2 — długoterminowe, randomizowane, placebo-kontrolowane badanie. Celem badania była ocena wpływu amlodypiny na pacjentów z niewydolnością serca w klasie funkcjonalnej III–IV NYHA bez klinicznych objawów lub obiektywnych danych potwierdzających chorobę niedokrwienną. Pacjenci uczestniczący w badaniu przez dłuższy czas przyjmowali inhibitory ACE, leki z grupy cyfoglikoz i diuretyki. Badanie wykazało, że amlodypina nie wpływa na całkowitą śmiertelność kardiologiczno-naczyniową. W ramach badania stwierdzono związek przyjmowania amlodypiny z większą liczbą doniesień o obrzęku płuc.

ALLHAT — badanie różnych typów leczenia w celu zapobiegania zawałom serca

Randomizowane, podwójnie ślepe badanie chorobowości/śmiertelności ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) przeprowadzono u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym w celu porównania nowoczesnych środków terapeutycznych: amlodypiny w dawce 2,5–10 mg/dzień (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10–40 mg/dzień (inhibitor ACE) jako leczenia pierwszego rzutu oraz diuretyku tiazydowego chlortalidonu w dawce 12,5–25 mg/dzień.

W badaniu wzięło udział 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 roku życia, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka kardiologiczno-naczyniowego, w tym: przebyty zawał serca lub udar mózgu ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania, lub potwierdzenie innego miażdżycowego schorzenia sercowo-naczyniowego (łącznie 51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), dyslipidemię HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości) < 35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory potwierdzony w EKG lub echokardiografii (20,9%), palenie tytoniu (21,9%).

Pierwotny punkt końcowy badania był punktem złożonym i obejmował śmiertelne powikłania choroby wieńcowej (CHD) lub nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego. Statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie nie stwierdzono: względne ryzyko 0,98, 95% CI (0,90–1,07) p = 0,65. W odniesieniu do wtórnych punktów końcowych stwierdzono istotnie wyższą częstość występowania niewydolności serca (składnik złożonego punktu końcowego kardiologiczno-naczyniowego) w grupie przyjmującej amlodypinę w porównaniu z grupą przyjmującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, względne ryzyko 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p < 0,001). Jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie (względne ryzyko 0,96, 95% CI [0,89–1,02] p = 0,20).

Właściwości wspólne dla perindoprylu i amlodypiny

Badanie chorobowości i śmiertelności ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure-Lowering Arm) przeprowadzono u 19257 pacjentów w wieku od 40 do 79 lat z nadciśnieniem tętniczym oraz co najmniej trzema z poniższych czynników ryzyka kardiologiczno-naczyniowego: przerost lewej komory (stwierdzony w EKG lub echokardiografii), inne zmiany stwierdzone w elektrokardiogramie, cukrzyca typu II, choroba tętnic obwodowych, przebyty udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne, płeć męska, wiek powyżej 55 roku życia, mikroalbuminuria lub proteinuria, palenie tytoniu, stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) wynoszący 6 lub więcej, rodzinny wywiad z wcześniejszym wystąpieniem choroby wieńcowej (CHD).

Głównym celem badania była ocena i porównanie długoterminowego wpływu dwóch trybów leczenia nadciśnienia tętniczego na złożony punkt końcowy — nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego (w tym bezobjawowy zawał mięśnia sercowego) oraz śmiertelne powikłania choroby wieńcowej (CHD), a mianowicie terapii amlodypiną w połączeniu z perindoprylem, który dodawano w razie potrzeby obniżenia ciśnienia, w porównaniu z terapią atenololem w połączeniu z diuretykiem bendroflumetiazydem, który dodawano w razie potrzeby obniżenia ciśnienia.

Na zakończenie badania większość pacjentów (78%, 14974 z 19242) przyjmowała co najmniej dwa leki przeciwnadciśnieniowe, natomiast jedynie 15% (1401 z 9634) oraz 9% (857 z 9608) przyjmowało monoterapię amlodypiną i atenololem odpowiednio.

Badanie zostało przerwane przedwcześnie po średnio 5,5 roku obserwacji z decyzji Rady Monitorującej Dane Bezpieczeństwa (Data Safety Monitoring Board — DSMB), ponieważ zaobserwowano istotnie wyższą śmiertelność w grupie leczonej atenololem w porównaniu z grupą leczoną amlodypiną.

W wyniku badania zaobserwowano nieistotne statystycznie zmniejszenie pierwotnego punktu końcowego, składającego się z nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego (w tym bezobjawowego zawału mięśnia sercowego) oraz śmiertelnych powikłań choroby wieńcowej (CHD), o 10% w grupie pacjentów przyjmujących kombinację amlodypina/perindopryl w porównaniu z grupą atenolol/bendroflumetiazyd. Jednak zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie wszystkich wskaźników wtórnych punktów końcowych (z wyjątkiem śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności serca) w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę/perindopryl.

Punkty końcowe

Farmakokinetyka.

Szybkość i stopień wchłaniania perindoprylu i amlodypiny, zarówno oddzielnie, jak i w ramach stałej kombinacji AM-Aliter, nie różnią się istotnie.

Perindopryl

Absorpcja

Po doustnym przyjęciu perindopryl jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie we krwi osiąga się w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania perindoprylu we krwi wynosi 1 godzinę.

Perindopryl jest lekiem proleku. 27 % całkowitej przyjętej ilości perindoprylu dociera do krwiobiegu w postaci aktywnego metabolitu — perindoprylatu. Oprócz aktywnego metabolitu perindoprylatu lek tworzy 5 metabolitów, które są nieaktywne. Maksymalne stężenie perindoprylatu we krwi osiąga się 3–4 godziny po przyjęciu.

Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, co prowadzi do zmniejszenia jego bio dostępności. Dlatego zaleca się jednorazowe przyjmowanie dobowej dawki perindoprylu tert-butylaminy rano, przed posiłkiem.

Rozkład

Obserwuje się liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem we krwi. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg.

Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20 %, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, ale ten wskaźnik jest zależny od dawki.

Wydalanie

Perindoprylat wydala się z moczem. Okres końcowego półwydalenia frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Etap stężenia równowagowego we krwi osiąga się po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Wydalanie perindoprylatu opóźnia się u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Dlatego typowe monitorowanie medyczne będzie obejmować częste monitorowanie poziomu kreatyniny i potasu.

Niewydolność wątroby

Clirens dializacyjny perindoprylatu — 70 ml/min.

Kinetyka perindoprylu zmienia się u chorych z marskością wątroby: wątrobowy clirens perindoprylu zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się. Dlatego u tych chorych nie trzeba korygować dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Amlodypina

Absorpcja, rozkład, wiązanie z białkami osocza

Po doustnym przyjęciu terapeutycznych dawek amlodypiny dobrze się wchłania i osiąga maksymalne stężenie we krwi 6–12 godzin po przyjęciu. Absolutna biodostępność wynosi od 64 do 80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % amlodypiny krążącej we krwi wiąże się z białkami osocza.

Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Biotransformacja/wydalanie

Okres półwydalenia z osocza wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz dziennie.

Amlodypina jest głównie metabolizowana w wątrobie z tworzeniem się nieaktywnych metabolitów. 60 % metabolitów wydala się z moczem, a 10 % w niezmienionej formie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny we krwi u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do obniżenia clirensu amlodypiny i odpowiednio do wzrostu wskaźnika AUC oraz okresu półwydalenia. Wzrost wskaźników AUC i okresu półwydalenia u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadał cechom wiekowym badanych pacjentów.

Niewydolność wątroby

Istnieje bardzo ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby clirens amlodypiny jest zmniejszony — co prowadzi do wydłużenia okresu półwydalenia oraz wzrostu wskaźnika AUC o około 40–60 %.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze i/lub choroba wieńcowa (jeśli konieczne jest leczenie perindoprylem i amlodypiną).

Przeciwwskazania.

Związane z perindoprylem:

• podwyższona wrażliwość na perindopryl lub inne inhibitory ACE;
• przewlekły obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie, związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE;
• wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;
• ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
• jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/valsartanem. AM-Aliter nie należy stosować wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• metody leczenia pozanaczyniowego prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• znaczny dwustronny zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego funkcjonującego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z amlodypiną:

• ciężka hipotensja tętnicza;
• podwyższona wrażliwość na amlodypinę lub pochodne dihydropirydyny;
• wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny;
• przeszkoda odpływu z lewej komory (np. ciężkie zwężenie aorty);
• niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia serca z niestabilną hemodynamiką.

Związane z lekiem AM-Aliter:

• wszystkie powyższe przeciwwskazania związane z poszczególnymi składnikami stałej kombinacji AM-Aliter;
  • podwyższona wrażliwość na dowolny składnik pomocniczy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje związane z perindoprylem

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem wpływającym na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrylem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Poziom potasu w osoczu zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących lek AM-Aliter może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne leków mogą powodować hiperkaliemię, m.in.: aliskiren, sole potasu, moczopędne zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tarkolimus, trimetoprymin oraz ko-trimoksazol (trimetoprymin/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprymin działa jak moczopędne zatrzymujące potas, podobnie jak amilorid. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku AM-Aliter z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je ostrożnie i często monitorować poziom potasu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren. U pacjentów z cukrzycą lub z zaburzoną funkcją nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Metody leczenia pozanaczyniowego. Metody leczenia pozanaczyniowego prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem określonych błon o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanowego, zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia błony dializacyjnej innego typu lub zastosowanie leków przeciw nadciśnieniu z innej grupy.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Aliskiren. U wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Z opublikowanych danych wiadomo, że u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny było związane z częstszym występowaniem hipotensji tętniczej, omdlenia, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II) może być stosowana w przypadkach indywidualnych przy dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Moczopędne zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid i inne), sole potasu. Może wystąpić hiperkaliemia (potencjalnie śmiertelna), szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (addytywny efekt hiperkaliemizujący). Te leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przepisanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je ostrożnie i często kontrolować poziom potasu w osoczu. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz podsekcja „Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga szczególnej uwagi”.

Lity. Jednoczesne stosowanie litu i inhibitorów ACE nie jest zalecane ze względu na możliwość odwracalnego zwiększenia stężenia litu w osoczu i odpowiednio zwiększenia jego toksyczności (ciężka neurotoksyczność). Jednak jeśli konieczność takiej kombinacji jest uzasadniona, należy kontrolować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga szczególnej uwagi

Środki obniżające poziom glukozy (insulina, doustne środki obniżające poziom glukozy). Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i środków obniżających poziom glukozy (insulina, doustne środki obniżające poziom glukozy) może nasilić efekt obniżający poziom glukozy z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten zjawisko występuje najczęściej w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Moczopędne. U pacjentów przyjmujących moczopędne, szczególnie u tych z zaburzonym równowagą wodno-elektrolitową, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektu hipotensyjnego zmniejsza się po odstawieniu moczopędnego, zwiększeniu objętości krwi krążącej lub spożyciu soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpoczynać od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany moczopędny mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach przyjmowanie moczopędnego może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem. W przypadku niewydolności serca na tle stosowania moczopędnego, przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od dawki minimalnej, możliwe po zmniejszeniu dawki moczopędnego. W każdym przypadku należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Moczopędne zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Szczególnej uwagi wymaga jednoczesne stosowanie eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitora ACE. W przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania takiej kombinacji istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej) podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV NYHA i frakcją wyrzutową < 40 %, którzy wcześniej leczono inhibitorem ACE i moczopędny pętlowy. Przed przepisaniem takiej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładny monitoring poziomu potasu i kreatyniny co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g na dobę. Możliwe osłabienie efektu przeciw nadciśnieniowego podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z NSAID, takimi jak: kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2, nieselektywne NSAID. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym prawdopodobieństwa rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia poziomu potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek w wywiadzie. Taką kombinację należy przepisywać ostrożnie, szczególnie osobom starszym. U pacjentów należy przywrócić równowagę wodną i kontrolować funkcję nerek na początku leczenia taką kombinacją i okresowo w trakcie leczenia.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

Sympatomymetiki mogą osłabiać działanie przeciw nadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Złoto. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, i leków do wstrzykiwań zawierających złoto (sód aurotiomalowy) rzadko mogą wystąpić reakcje podobne do tych, które pojawiają się przy stosowaniu nitratów (zaczerwienienie twarzy, napływy gorąca, nudności, wymioty i hipotensja).

Interakcje związane z amlodypiną

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Dantrolen (infuzja). W badaniach eksperymentalnych po podaniu wewnątrznieczynym werapamilu i dantrolenu obserwowano migotanie komór serca z końcowym skutkiem śmiertelnym oraz kolaps kardiowaskularny w połączeniu z hiperkaliemią. Ze względu na możliwość wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego przepisywania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, pacjentom z złośliwą hipertermią i pacjentom, u których istnieje podejrzenie złośliwej hipertermii.

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

Induktory CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu może się zmieniać. Dlatego podczas i po jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4 należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosować dawkę, szczególnie w przypadku stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele św. Jana [hypericum perforatum]).

Inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub diltiazem) może prowadzić do zwiększenia stężenia amlodypiny. Kliniczne objawy tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. W takich przypadkach konieczne jest kliniczne monitorowanie i dostosowanie dawki. Istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę w kombinacji z amlodypiną. Takim pacjentom zaleca się dokładne obserwowanie.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

Przy stosowaniu amlodypiny z innymi lekami o działaniu przeciw nadciśnieniowym możliwe jest addytywne działanie przeciw nadciśnieniowe.

Takrolimus. Przy jednoczesnym przepisywaniu z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, należy kontrolować jego poziom we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę pacjentom, którym dodaje się amlodypinę.

Inhibitory mechanistycznego białka docelowego rapamycyny (mTOR). Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina należy do słabych inhibitorów CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może zwiększać stężenie inhibitorów mTOR.

Cyklosporyna. Badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny z udziałem zdrowych ochotników lub innych osób nie były prowadzone. Wyjątek stanowią pacjenci po przeszczepie nerki, u których obserwowano wahania stężenia cyklosporyny z przeciętnym wzrostem od 0 % do 40 %. U pacjentów po przeszczepie nerki, którzy przyjmują amlodypinę i cyklosporynę, należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Simwastatyna. Stosowanie amlodypiny w dawce wielokrotnej 10 mg w kombinacji z 80 mg simwastatyny prowadziło do 77-procentowego zwiększenia stężenia simwastatyny w porównaniu z monoterapią. Pacjentom należy ograniczyć dawkę simwastatyny do 20 mg na dobę.

Inne kombinacje. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji wykazano, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, warfaryny.

Nie zaleca się stosowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów dostępność biologiczna może wzrosnąć, co prowadzi do nasilenia efektu hipotensyjnego.

Interakcje związane ze stałą kombinacją AM-Aliter

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

Baklofen nasila działanie przeciw nadciśnieniowe. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

Środki przeciw nadciśnieniowe (takie jak beta-blokery) i wazodylatory. Jednoczesne stosowanie tych środków może nasilić efekt hipotensyjny perindoprylu i amlodypiny; jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatorami może spowodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego należy je przepisywać ostrożnie.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd osłabiają działanie przeciw nadciśnieniowe (poprzez zatrzymanie wody i soli).

Alfa-blokery (prazozyna, alfuzozyna, doksazozyna, tamsulozyna, terazozyna) nasilają działanie przeciw nadciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Amifostyna może nasilić działanie przeciw nadciśnieniowe amlodypiny.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne / środki przeciwpsychotyczne / środki znieczulające nasilają działanie przeciw nadciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące stosowania poszczególnych składników leku dotyczą również stałej kombinacji AM-Aliter.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania perindoprilu

Wzmożona wrażliwość / obrzęk naczynioruchowy. Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprilu, zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, krtani i/lub gardła (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku AM-Aliter i zapewnić niezbędną opiekę medyczną do całkowitego ustąpienia objawów. Gdy obrzęk dotyczy wyłącznie obszaru twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia; podanie leków przeciwhistaminowych może okazać się pomocne w złagodzeniu objawów.

Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. W przypadku, gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, krtaniowy przęsło lub krtanię, z możliwością wystąpienia obturacji dróg oddechowych, wymagane jest natychmiastowe leczenie nagłe, które może obejmować podanie adrenaliny i/lub utrzymanie przepustowości dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostawać pod stałą opieką medyczną do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, który nie był związany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas leczenia inhibitorami ACE zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia angioedemy jelitowej. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez); w niektórych przypadkach nie stwierdzono wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Diagnozę angioedemy jelitowej stawiano podczas tomografii komputerowej lub badania ultrasonograficznego, albo podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. W trakcie wykonywania diagnostyki różnicowej bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia angioedemy jelitowej (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Jednoczesne stosowanie perindoprilu z sacubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie sacubitrylu/valsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprilu. W przypadku przerwania leczenia sacubitrylem/valsartanem, terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sacubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racecadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) może zwiększyć ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu leczenia racecadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Zgłoszono rzadkie przypadki wystąpienia zagrożenia życia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas przeprowadzania plazmaferezy LDL z zastosowaniem dekstrasulfatu. Rozwoju reakcji anafilaktycznych można uniknąć, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorami ACE przed każdym zabiegiem plazmaferezy.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii wywołującej odczulenie. Zgłoszono możliwość wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii wywołującej odczulenie lekami zawierającymi jad pszczoły. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając stosowanie inhibitorów ACE, jednak reakcje mogą ponownie wystąpić przy nieostrożnym wznowieniu leczenia.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii oraz anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy przepisywać z dużą ostrożnością pacjentom z kolagenozami, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, czasem opornych na intensywną terapię antybiotyczną. Jeśli perindopryl jest przepisywany tym pacjentom, zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Pacjenci powinni również wiedzieć, że należy powiadomić lekarza o każdym objawie choroby zakaźnej (ból gardła, gorączka).

Hipertensja naczynioskurczowa nerek. U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki, podczas leczenia inhibitorami ACE, zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą towarzyszyć jedynie nieznaczne zmiany stężenia kreatyniny w surowicy krwi, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dane, że jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS przez jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli leczenie z jednoczesnym zastosowaniem dwóch blokerów RAAS uznaje się za absolutnie konieczne, może ono odbywać się wyłącznie pod opieką specjalisty i przy warunku częstego, starannego monitorowania funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nerkową cukrzycą.

Pierwotny hiperaldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku tym pacjentom.

Środki ostrożności przy stosowaniu perindoprilu

Hipotensja. Inhibitory ACE mogą powodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowa hipotensja rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym i częściej występuje u pacjentów z hipowolemją, np. podczas terapii diuretykami, podczas diety bez soli, podczas hemodializy, biegunki lub wymiotów, lub u pacjentów z ciężką nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Efekty niepożądane”). Pacjentom z wysokim ryzykiem wystąpienia objawowej hipotensji, a także pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować rozwój zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu, podczas leczenia lekiem AM-Aliter należy starannie monitorować ciśnienie tętnicze, funkcję nerek oraz stężenie potasu w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podać wewnątrznie 0,9 % roztwór chlorku sodu. Przejściowa hipotensja na początku leczenia nie jest przeciwwskazaniem do dalszego przyjmowania leku, który zazwyczaj można kontynuować po przywróceniu objętości krwi krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego.

Zwężenie zastawek aortalnej i mitralnej / przerostowa kardiomiopatia. Inhibitory ACE należy przepisywać z ostrożnością pacjentom ze zwężeniem zastawki mitralnej i z przeszkodą w odpływie z lewej komory (zwężenie aorty lub przerostowa kardiomiopatia).

Zaburzenia funkcji nerek. W przypadku niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) zaleca się indywidualne dobrać dawkę każdego ze składników leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Rutynowe monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny we krwi jest częścią standardowej praktyki medycznej dla pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Podczas przyjmowania inhibitorów ACE u niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki możliwe jest odwracalne podwyższenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. Obecność nadciśnienia naczynioskurczowego nerek zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto chorób naczyniowych nerek, rozwijało się podwyższenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj nieznaczne i tymczasowe, szczególnie gdy perindopryl podawano jednocześnie z diuretykiem. Dotyczy to szczególnie pacjentów z już istniejącym zaburzeniem funkcji nerek.

Niewydolność wątroby. Rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestotycznej i rozwijającym się do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjenci, u których podczas przyjmowania inhibitora ACE rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta poziom enzymów wątrobowych, powinni przerwać przyjmowanie inhibitora ACE i otrzymać odpowiednie badania medyczne i leczenie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Cechy rasowe. Inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Jak i inne inhibitory ACE, perindopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u przedstawicieli innych ras, co prawdopodobnie wyjaśnia niski poziom reniny w osoczu krwi u tych pacjentów.

Kaszel. Zgłoszono przypadki wystąpienia kaszlu podczas przyjmowania inhibitorów ACE. Kaszel ten jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel wywołany przez przyjmowanie inhibitorów ACE powinien być uwzględniony w diagnostyce różnicowej kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie. Podczas zabiegu chirurgicznego lub podczas znieczulenia, szczególnie przy stosowaniu znieczulenia prowadzącego do obniżenia ciśnienia tętniczego, AM-Aliter może blokować powstawanie angiotensyny II po kompensacyjnym uwalnianiu reniny. Lek należy odstawić jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli rozwinie się hipotensja i uważa się, że spowodowana jest właśnie tym mechanizmem, stan pacjenta można znormalizować zwiększając objętość krwi krążącej.

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów podczas przyjmowania inhibitorów ACE, w tym perindoprilu, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą: niewydolność nerek lub obniżona funkcja nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie z diuretykami zatrzymującymi potas (spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), z suplementami diety zawierającymi potas, lub zastępcami soli z potasem, lub przyjmowanie innych leków powodujących podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi (heparyna, ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol), a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub zastępców soli z potasem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, może prowadzić do istotnego podwyższenia poziomu potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może spowodować wystąpienie ciężkich, czasem śmiertelnych arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny, a także starannie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprilu i którejś z powyższych substancji uznaje się za wskazane, należy stosować je z ostrożnością i często kontrolować poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjentom z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę, należy starannie monitorować poziom glukozy we krwi przez pierwszy miesiąc terapii inhibitorami ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Środki ostrożności przy stosowaniu amlodypiny

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w stanie nadciśnienia hipertensyjnego nie zostały potwierdzone.

Niewydolność serca. Takim pacjentom należy przepisywać amlodypinę z ostrożnością. W długotrwałym badaniu z randomizacją i kontrolą placebo u pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasy funkcjonalne III–IV NYHA) przy stosowaniu amlodypiny częstotliwość wystąpienia obrzęku płuc była wyższa niż przy stosowaniu placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Antagoniści wapnia, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko rozwoju zdarzeń kardiowaskularnych i śmiertelności w przyszłości.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby czas półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC wysoka; zalecenia dotyczące dawkowania nie są określone. Dlatego leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najniższych dawek i z ostrożnością zarówno przy inicjowaniu leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby może być konieczne stopniowe dobrać dawkę i staranne monitorowanie.

Pacjenci w podeszłym wieku. Dawkę pacjentom w podeszłym wieku należy zwiększać z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek. Takim pacjentom amlodypinę można stosować w dawkach standardowych. Fluktuacje stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania leku AM-Aliter

Substancje pomocnicze. Skład leku zawiera laktozę, dlatego nie zaleca się jego przepisywania pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy, ogólnym niedoborem laktozy.

Interakcje. Jednoczesne stosowanie litu, leków zatrzymujących potas, suplementów diety zawierających potas, lub dantrolenu z lekiem AM-Aliter nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie leku AM-Aliter jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Stosowanie leku AM-Aliter nie jest zalecane w okresie karmienia piersią. W razie konieczności stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Ciąża

Perindopryl. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Nie ma przekonujących dowodów epidemiologicznych na teratogenne ryzyko stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia tego ryzyka. W przypadku, gdy kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE uznaje się za konieczne, pacjentki planujące ciążę powinny zostać przestawione na alternatywne leki przeciwciśnieniowe, które mają potwierdzoną bezpieczność stosowania w okresie ciąży. Jeśli w trakcie leczenia potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym dla stosowania u ciężarnych. Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi do toksyczności dla płodu (zaburzenia funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie formowania tkanki kostnej czaszki) oraz do toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitory ACE były stosowane od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i budowy czaszki noworodka. Noworodków, których matki w okresie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej.

Amlodypina. Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. W badaniach na zwierzętach toksyczny wpływ na rozrodczość obserwowano po podaniu wysokich dawek. Stosowanie leku w okresie ciąży zaleca się tylko w przypadku braku bezpieczniejszego leczenia alternatywnego i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla ciężarnej i płodu.

Karmienie piersią

Perindopryl. Nie zaleca się stosowania perindoprilu w okresie karmienia piersią ze względu na brak danych. W okresie karmienia piersią zaleca się przepisać leczenie alternatywne o lepiej zbadanym profilu bezpieczeństwa, szczególnie podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

Amlodypina. Amlodypina przenika do mleka matki. Dawkę otrzymywaną przez niemowlę szacowano na podstawie interkwartylnej i mieści się ona w zakresie 3–7 % z maksymalną wartością 15 % dawki przyjmowanej przez matkę. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany. Decyzję o kontynuowaniu/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu/przerwaniu leczenia amlodypiną należy podejmować, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia amlodypiną dla matki.

Plodność

Perindopryl. Brak wpływu na funkcję rozrodczą lub płodność.

Amlodypina. O odwracalnych zmianach biochemicznych w główce plemnika zgłaszano u niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. Wiadomo, że w badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku AM-Aliter na zdolność kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami. Amlodypina może wywierać nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami. Możliwe jest zaburzenie reakcji kierowcy w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, osłabienia, zmęczenia lub nudności. Zaleca się zachować ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Dorosłym należy podawać 1 tabletę jednorazowo w ciągu dnia, najlepiej rano przed posiłkiem. Tablet nie powinien być dzielony.

Dawkę należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając wskazanie, przebieg choroby oraz wskaźniki ciśnienia tętniczego. Maksymalna dawka dobową to 1 tablet leku AM-Aliter 8 mg / 10 mg na dobę.

W przypadku pacjentów z grup ryzyka patrz sekcję „Szczególne środki ostrożności”.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek oraz pacjenci w wieku podeszłym (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Wyprowadzanie perindoprylatu jest obniżone u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u pacjentów w wieku podeszłym, dlatego w trakcie leczenia należy często kontrolować poziom kreatyniny i potasu.

AM-Aliter można podawać pacjentom z klirem kreatyniny ≥ 60 ml/min, natomiast nie należy podawać pacjentom z klirem kreatyniny < 60 ml/min. Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobranie dawki każdego składnika leku oddzielnie.

Przy dobrej tolerancji dawkowanie amlodypiny jest takie samo dla młodszych pacjentów i pacjentów w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym zalecany jest standardowy tryb dawkowania, jednak zwiększanie dawki należy przeprowadzać ostrożnie.

Stężenie amlodypiny w osoczu krwi nie zależy od stopnia zaburzenia funkcji nerek.

Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego dawkę należy dobrać ostrożnie, rozpoczynając leczenie od najniższych dawek (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). W celu doboru optymalnej dawki początkowej i utrzymania leczenia u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, należy indywidualnie dobrać dawkę amlodypiny i perindoprylu. Badania farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie były prowadzone. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby przyjmowanie amlodypiny należy rozpoczynać od najniższych dawek, które następnie zwiększane są stopniowo.

Dzieci.

AM-Aliter nie zaleca się stosować u dzieci ze względu na brak badań z udziałem tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania leku AM-Aliter. Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny są ograniczone.

Objawy: dostępne dane sugerują, że przyjmowanie bardzo dużych dawek może prowadzić do nadmiernej wazodilatacji obwodowej oraz umiarkowanego występowania tachykardii odruchowej. Opisano przypadki nasilonego, potencjalnie długotrwałego hipotensji ogólnoustrojowej i wstrząsu zakończonego śmiercią. Rzadko opisano rozwój obrzęku płuc niekardiogennego jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może rozwijać się opóźnionie (po 24–48 godzinach od przyjęcia) i wymaga sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami wywołującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna nadtężenie płynami) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie: klinicznie wyrażona hipotensja spowodowana przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnej pomocy kardiologicznej, w tym częstego monitorowania czynności serca i funkcji oddechowej, ułożenia pacjenta w pozycji poziomej z podniesionymi kończynami dolnymi oraz dokładnego monitorowania objętości krwi krążącej i diurezy.

Podanie wazokontryktora może być pomocne w przywróceniu tonusu naczyń i ciśnienia tętniczego, jeśli nie ma przeciwwskazań. Wewnętrzne podanie wapnia glukonianu może pomóc w wyeliminowaniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach wskazane jest przemywanie żołądka. Badania przeprowadzone na ochotnikach wykazały, że przyjmowanie węgla aktywowanego 2 godziny po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejsza szybkość wchłaniania amlodypiny do organizmu. Amlodypina w krążeniu ogólnoustrojowym charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, dlatego hemodializa nie jest skuteczna.

Dane dotyczące przedawkowania perindoprylu są ograniczone. W przypadku przedawkowania inhibitorów ACE mogą wystąpić hipotensja, szok krążeniowy, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój oraz kaszel.

W przypadku przedawkowania zaleca się wewnętrzne podanie roztworu chlorku sodu 0,9%. W razie wystąpienia hipotensji pacjentowi należy nadać pozycję poziomą. Należy rozważyć możliwość przeprowadzenia infuzji angiotensyny II i/lub wewnętrzne podanie katecholamin. Perindopryl może być usuwany z krążenia ogólnoustrojowego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). W przypadku wystąpienia trudnej do leczenia bradykardii możliwe jest zastosowanie sztucznego stymulatora serca. Wymagany jest stały monitoring podstawowych wskaźników czynności życiowych, poziomów stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy krwi.

Efekty uboczne.

Najczęstsze efekty uboczne zgłaszane przy oddzielnym stosowaniu perindoprylu i amlodypiny to: obrzęki, senność, zawroty głowy, ból głowy (szczególnie na początku leczenia), zaburzenia smaku (dysgezja), parestezje, zaburzenia wzroku (w tym podwójne widzenie), szum w uszach, zawroty głowy (vertigo), kołatanie serca, zaczerwienienie skóry (rumień), hipotensja (i związane z nią objawy), duszność, kaszel, ból brzucha, nudności, wymioty, wzdęcia, zaburzenia rytmu wypróżnień, biegunka, zaparcia, swędzenie, wysypka, egzantema, obrzęk stawów (obrzęk kostek), skurcze mięśni, zwiększona zmęczalność, osłabienie.

Podczas badań klinicznych oraz po rejestracji stosowania perindoprylu i amlodypiny oddzielnie obserwowano poniższe efekty uboczne, sklasyfikowane według słownika standaryzowanej terminologii medycznej MedDRA według układów organizmu z następującą częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od > 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od > 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje: katar (rzadko — amlodypina; bardzo rzadko — perindopryl).

Ze strony układu endokrynnego: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD) (rzadko — perindopryl).

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: eozynofilia (rzadko* — perindopryl); leukopenia/neutropenia (bardzo rzadko — amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); agranulocytoza lub pancytopenia (bardzo rzadko — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); trombocytopenia (bardzo rzadko — amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); enzymatycznie specyficzna anemia hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem dehydrogenazy glukozy-6-fosforanowej (bardzo rzadko — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony układu immunologicznego: nadwrażliwość (bardzo rzadko — amlodypina; rzadko — perindopryl).

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: hipoglikemia (rzadko* — perindopryl) (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”); hiperkaliemia, ustępująca po odstawieniu leku (rzadko* — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); hiponatremia (rzadko* — perindopryl); hiperwentemia (bardzo rzadko — amlodypina).

Ze strony psychiki: bezsenność (rzadko — amlodypina); zaburzenia nastroju (w tym lęk) (rzadko — amlodypina i perindopryl); depresja (rzadko — amlodypina, rzadko* — perindopryl); zaburzenia snu (rzadko — perindopryl).

Ze strony układu nerwowego: senność (szczególnie na początku leczenia) (często — amlodypina; rzadko* — perindopryl); zawroty głowy (szczególnie na początku leczenia) (często — amlodypina i perindopryl); ból głowy (szczególnie na początku leczenia) (często — amlodypina i perindopryl); zaburzenia smaku (dysgezja) (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); drżenie (rzadko — amlodypina); hipestezja (rzadko — amlodypina); parestezje (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); omdlenie (rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); dezorientacja (rzadko — amlodypina; bardzo rzadko — perindopryl); hipertonia (bardzo rzadko — amlodypina); neuropatia obwodowa (bardzo rzadko — amlodypina); zdarzenia naczyniowo-mózgowe mogą wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); zaburzenia ekstrapiramidowe (zespół ekstrapiramidowy) (częstość nieznana — amlodypina).

Ze strony narządów wzroku: zaburzenia widzenia (często — amlodypina i perindopryl); podwójne widzenie (często — amlodypina).

Ze strony narządów słuchu i aparatu przedsionkowego: szum w uszach (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); zawroty głowy (vertigo) (często — perindopryl).

Ze strony serca: kołatanie serca (często — amlodypina; rzadko* — perindopryl); tachykardia (rzadko* — perindopryl); dławica piersiowa (bardzo rzadko — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko — amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) (rzadko — amlodypina; bardzo rzadko — perindopryl).

Ze strony naczyń: rumień (często — amlodypina); hipotensja (i związane z nią objawy) (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); naparstki gorąca (rzadko* — perindopryl); zapalenie naczyń (bardzo rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); zespół Raynauda (częstość nieznana — perindopryl).

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: duszność (często — amlodypina i perindopryl); kaszel (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); skurcz oskrzeli (rzadko — perindopryl); zapalenie płuc eozynofilowe (bardzo rzadko — perindopryl).

Ze strony przewodu pokarmowego: hiperplazja dziąseł (bardzo rzadko — amlodypina); ból brzucha (często — amlodypina i perindopryl); nudności (często — amlodypina i perindopryl); wymioty (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); wzdęcia (często — amlodypina i perindopryl); zmiana rytmu wypróżnień (często — amlodypina); suchość w ustach (rzadko — amlodypina i perindopryl); biegunka (często — amlodypina i perindopryl); zaparcia (często — amlodypina i perindopryl); zapalenie trzustki (bardzo rzadko — amlodypina i perindopryl); zapalenie żołądka (bardzo rzadko — amlodypina).

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego: zapalenie wątroby, żółtaczka (bardzo rzadko — amlodypina); cytolityczne lub cholesteryczne zapalenie wątroby (bardzo rzadko — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie spowodowane przez obturację) (bardzo rzadko — amlodypina).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: naczyniowy obrzęk Quinckego (bardzo rzadko — amlodypina); naczyniowy obrzęk twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, fałdów głosowych i/lub krtani (bardzo rzadko — amlodypina; rzadko — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); różowe rumienie wielopostaciowe (bardzo rzadko — amlodypina i perindopryl); łysienie (rzadko — amlodypina); purpura (rzadko — amlodypina); przebarwienie skóry (rzadko — amlodypina); nadmierne pocenie się (rzadko — amlodypina i perindopryl); swędzenie (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); wysypka, egzantema (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); pokrzywka (rzadko — amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); reakcje fotowrażliwości (bardzo rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); pęcherzyca (rzadko* — perindopryl); nasilenie objawów łuszczycy (rzadko — perindopryl); zespół Stevensa-Johnsona (bardzo rzadko — amlodypina); odłuszczeniowe zapalenie skóry (bardzo rzadko — amlodypina); toksyczny epidermalny nekrolioza (częstość nieznana — amlodypina).

Ze strony układu ruchu i tkanki łącznej: obrzęk stawów (obrzęk kostek) (często — amlodypina); ból stawów (rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); ból mięśni (rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); skurcze mięśni (często — amlodypina i perindopryl); ból pleców (rzadko — amlodypina).

Ze strony układu moczowego: zaburzenia oddawania moczu, nocne oddawanie moczu, częste oddawanie moczu (rzadko — amlodypina); niewydolność nerek (rzadko — perindopryl); ostra niewydolność nerek (rzadko — perindopryl); brak moczu/oliguria (rzadko* — perindopryl).

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: dysfunkcja erektilna (rzadko — amlodypina i perindopryl); ginekomastia (rzadko — amlodypina).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: obrzęki (bardzo często — amlodypina); obrzęki obwodowe (rzadko* — perindopryl); zwiększona zmęczalność (często — amlodypina); ból w klatce piersiowej (rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); osłabienie (często — amlodypina i perindopryl); ból (rzadko — amlodypina); niedobór samopoczucia (rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); hipertermia (rzadko* — perindopryl).

Wyniki badań laboratoryjnych: przyrost masy ciała, spadek masy ciała (rzadko — amlodypina); podwyższenie poziomu mocznika we krwi (rzadko* — perindopryl); podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi (rzadko* — perindopryl); podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (rzadko — perindopryl); podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (rzadko — perindopryl); obniżenie poziomu hemoglobiny i hematokrytu (bardzo rzadko — perindopryl).

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: upadki (rzadko* — perindopryl).

*Częstość została obliczona na podstawie danych zgłoszeń spontanicznych o efektach ubocznych wykrytych podczas badań klinicznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 30 tabletek (10×3) w blisterze w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROKHYM” (odpowiedzialny za wydanie serii, bez kontroli/testowania serii).

AT „Farmak” (produkcja w pełnym cyklu).

Zgłosić niepożądane zjawisko podczas stosowania leku można poprzez system farmakonadzoru TOV NVF „MIKROKHYM” pod numerem telefonu: +38(050) 309-83-54 (całodobowo) lub pod adresem: https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budyndustrії, budynek 5.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kyryliwska, 74.

INSTRUKCJA

do stosowania medycznego leku

AM-Aliter

(AM-ALITER)

Skład:

substancje czynne: perindopryl, amlodypina;

1 tabletka zawiera: perindoprylu tert-butylaminy 4 mg, co odpowiada 3,338 mg perindoprylu, oraz amlodypiny biezylanu 6,935 mg, co odpowiada 5 mg amlodypiny,

lub perindoprylu tert-butylaminy 4 mg, co odpowiada 3,338 mg perindoprylu, oraz amlodypiny biezylanu 13,870 mg, co odpowiada 10 mg amlodypiny,

lub perindoprylu tert-butylaminy 8 mg, co odpowiada 6,676 mg perindoprylu, oraz amlodypiny biezylanu 6,935 mg, co odpowiada 5 mg amlodypiny,

lub perindoprylu tert-butylaminy 8 mg, co odpowiada 6,676 mg perindoprylu, oraz amlodypiny biezylanu 13,870 mg, co odpowiada 10 mg amlodypiny;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa; crospowidon; sodu wodorowęglan; ditlenek krzemu, koloidalny bezwodny; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki o barwie od białej do prawie białej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ renina-angiotensyna. Inhibitory ACE, kombinacje. Inhibitory ACE i blokery kanałów wapniowych. Perindopryl i amlodypina.

Kod ATX C09B B04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Perindopryl

Mechanizm działania

Perindopryl to inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (enzym konwertujący angiotensynę, ECA). Enzym konwertujący, czyli kinaza, jest egzopeptydazą umożliwiającą przekształcenie angiotensyny I w zwężający naczynia angiotensynę II oraz rozpad działającego rozkurczowo na naczynia bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Inhibicja ECA prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II we krwi, co zwiększa aktywność reniny we krwi (na skutek hamowania negatywnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Ponieważ ECA inaktywuje bradykininę, inhibicja ECA prowadzi również do zwiększenia aktywności krążącego i miejscowego układu kalikreiny-kininy (a tym samym również do aktywacji układu prostaglandyn). Mechanizm działania odpowiada za obniżenie ciśnienia tętniczego przez inhibitory ECA i częściowo wyjaśnia występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszlu).

Perindopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Pozostałe metabolity nie wykazują aktywności w zakresie inhibicji ECA w warunkach eksperymentalnych.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Choroba nadciśnieniowa

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze w przypadku wszystkich stopni nadciśnienia tętniczego: łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego; obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej pacjenta.

Perindopryl zmniejsza opór obwodowy, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W konsekwencji zwiększa się przepływ krwi obwodowej bez wpływu na częstość skurczów serca.

Zazwyczaj zwiększa się również przepływ krwi przez nerki, natomiast szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) zazwyczaj nie ulega zmianie.

Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się w ciągu 4–6 godzin po jednorazowym przyjęciu i utrzymuje się co najmniej 24 godziny: stosunek T/R (skuteczność tuż przed przyjęciem kolejnej dawki / maksymalna skuteczność) perindoprylu wynosi 87–100%.

Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

W przypadku przerwania stosowania perindoprylu nie występuje efekt odstawienia.

Perindopryl zmniejsza hipertrofię lewej komory.

Badania kliniczne potwierdziły, że perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia. Poprawia on elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczyń w małych tętnicach.

Profilaktyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z potwierdzoną stabilną chorobą wieńcową (CHD)

EUROPA to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie kliniczne trwające 4 lata. 12218 dorosłych pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup: 6110 pacjentów przyjmowało 8 mg perindoprylu tertbutyloaminy (co odpowiada 10 mg perindoprylu argininy) oraz 6108 pacjentów przyjmowało placebo. W badaniu uczestniczyli pacjenci z potwierdzoną chorobą wieńcową i bez klinicznie potwierdzonej niewydolności serca. Ogółem 90% pacjentów miało w wywiadzie zawał mięśnia sercowego i/lub operację rewaskularyzacji. Większość pacjentów w badaniu otrzymywała perindopryl w połączeniu ze standardową terapią: lekami przeciwpłytkowymi, lekami obniżającymi stężenie lipidów oraz β-blokerami.

Głównym kryterium oceny skuteczności była złożona punktowa ocena: śmiertelność sercowo-naczyniowa, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie krążenia z późniejszym udanym uruchomieniem serca. Wynik leczenia perindoprylem tertbutyloaminy w dawce 8 mg raz dziennie to istotne statystycznie bezwzględne zmniejszenie wskaźnika pierwotnego punktu końcowego badania o 1,9% (zmniejszenie ryzyka względnego o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] — p < 0,001).

Amlodypina

Mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitory przepływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyn (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonist jonów wapnia), który blokuje transbłonowy przepływ jonów wapniowych do komórek mięśni gładkich mięśnia sercowego i naczyń.

Mechanizm przeciwciśnieniowy amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, za pomocą którego amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie został w pełni ustalony, jednak amlodypina zmniejsza ogólną ischmię obciążenia dzięki następującym działaniom:

• amlodypina rozszerza naczynia tętnicze obwodowe, a tym samym zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie następcze). Ponieważ częstość skurczów serca nie ulega zmianie, zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen;
• amlodypina sprzyja również częściowemu rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych zarówno w niezmienionych, jak i w obszarach poddanych ischemii. Takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą wieńcową spastyczną (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej pacjenta. Dzięki powolnemu początku działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji.

U pacjentów z dławicą piersiową przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zwiększa całkowity czas wysiłku fizycznego, czas do wystąpienia napadu dławicy piersiowej i czas do wystąpienia depresji odcinka ST o 1 mm, zmniejsza częstotliwość napadów dławicy piersiowej oraz zmniejsza potrzebę stosowania nitrogliceryny.

Przyjmowanie amlodypiny nie wiąże się z żadnymi negatywnymi zaburzeniami metabolicznymi ani zmianami poziomu lipidów we krwi, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i podagrą.

Choroba wieńcowa (CHD)

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą wieńcową (CHD) oceniono w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu z udziałem 1997 pacjentów – CAMELOT (Porównanie amlodypiny do enalaprylu pod względem ograniczenia przypadków trombozy). Przez 2 lata 663 pacjentów przyjmowało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów przyjmowało enalapryl w dawce 10–20 mg, a 655 pacjentów przyjmowało placebo w połączeniu ze standardową terapią statynami, β-blokerami, diuretykami i aspiryną. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną wiązało się z mniejszą liczbą przypadków hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z CHD.

Liczba przypadków istotnych klinicznych wyników w badaniu CAMELOT

Niewydolność serca

Badania hemodynamiki oraz badania kliniczne z kontrolą obciążenia u pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej II–IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) wykazały, że amlodypina nie powodowała klinicznego pogorszenia tolerancji wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.

Celem placebo-controlled badania PRAISE była ocena wpływu amlodypiny na pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej III–IV NYHA, którzy przyjmowali doustnie doustny digoksynę, diuretyki oraz inhibitory ACE. Badanie wykazało, że stosowanie amlodypiny nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani ryzyka zachorowania/śmiertelności związanego z niewydolnością serca.

PRAISE-2 to długotrwałe, randomizowane badanie z randomizacją i kontrolą placebo. Celem badania była ocena wpływu amlodypiny na pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej III–IV NYHA bez klinicznych objawów lub danych obiektywnych potwierdzających lub sugerujących chorobę niedokrwienną serca. Pacjenci uczestniczący w badaniu przez dłuższy czas przyjmowali inhibitory ACE, leki z grupy digitalis oraz diuretyki. Badanie wykazało, że amlodypina nie wpływa na całkowitą śmiertelność sercowo-naczyniową. W ramach badania przyjmowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększoną liczbą doniesień o obrzęku płuc.

ALLHAT – badanie porównujące różne rodzaje leczenia w celu zapobiegania zawałom serca

Randomizowane, podwójnie ślepe badanie dotyczące zachorowalności/śmiertelności ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) przeprowadzono u pacjentów z łagodną i umiarkowaną nadciśnieniem tętniczym w celu porównania współczesnych środków terapeutycznych: amlodypiny w dawce 2,5–10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10–40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczenia pierwszego rzutu oraz diuretyku tiazydowego chlortalidonu w dawce 12,5–25 mg/dobę.

W badaniu wzięło udział 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 roku życia, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania, lub potwierdzenie innego miażdżycowego schorzenia serca i naczyń (łącznie 51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), dyslipidemię LDL (lipoproteiny o niskiej gęstości) < 35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory potwierdzony w EKG lub echokardiografii (20,9%), palenie tytoniu (21,9%).

Pierwotnym punktem końcowym badania była kombinowana śmiertelność z przyczyn miażdżycy wieńcowej lub niemortalny zawał mięśnia sercowego. Statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie nie stwierdzono: względne ryzyko 0,98, 95% CI (0,90–1,07) p = 0,65. W odniesieniu do punktów końcowych wtórnych częstość występowania niewydolności serca (składnik połączonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie wyższa w grupie przyjmującej amlodypinę w porównaniu z grupą przyjmującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, względne ryzyko 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p < 0,001). Jednak nie zaobserwowano istotnej różnicy w śmiertelności z dowolnych przyczyn między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie (względne ryzyko 0,96, 95% CI [0,89–1,02] p = 0,20).

Właściwości wspólne dla perindoprylu i amlodypiny

Badanie ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure-Lowering Arm) dotyczące zachorowalności i śmiertelności przeprowadzono u 19257 pacjentów w wieku od 40 do 79 lat z nadciśnieniem tętniczym i co najmniej trzema z poniższych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: przerost lewej komory (stwierdzony w EKG lub echokardiografii), inne zaburzenia stwierdzone w EKG, cukrzyca typu II, choroba tętnic obwodowych, przebyty udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne, płeć męska, wiek powyżej 55 lat, mikroalbuminuria lub proteinuria, palenie tytoniu, stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) wynoszący 6 lub więcej, rodzinny wywiad z wcześniejszym wystąpieniem choroby wieńcowej.

Głównym celem badania była ocena i porównanie długoterminowego wpływu dwóch trybów leczenia antyhipertensyjnego na połączony punkt końcowy – niemortalny zawał mięśnia sercowego (w tym bezobjawowy zawał mięśnia sercowego) oraz śmiertelność z przyczyn choroby wieńcowej (CHD), a mianowicie terapii amlodypiną w połączeniu z perindoprylem, który dodawano w razie potrzeby obniżenia ciśnienia, w porównaniu z terapią atenololem w połączeniu z diuretykiem bendroflumetiazidem, który dodawano w razie potrzeby obniżenia ciśnienia.

Na zakończenie badania większość pacjentów (78%, 14974 z 19242) przyjmowała co najmniej dwa leki przeciw nadciśnieniu, natomiast tylko 15% (1401 z 9634) oraz 9% (857 z 9608) przyjmowało monoterapię amlodypiną i atenololem odpowiednio.

Badanie zostało zakończone przedwcześnie po średnio 5,5 roku obserwacji na wniosek Komitetu Monitorującego Dane Związane z Bezpieczeństwem (Data Safety Monitoring Board – DSMB), ponieważ zaobserwowano istotnie wyższą śmiertelność w grupie leczonej atenololem w porównaniu z grupą leczoną amlodypiną.

W wyniku badania zaobserwowano nieistotne statystycznie zmniejszenie pierwotnego punktu końcowego, składającego się z niemortalnego zawału mięśnia sercowego (w tym bezobjawowego zawału mięśnia sercowego) oraz śmiertelności z przyczyn choroby wieńcowej (CHD), o 10% w grupie pacjentów przyjmujących kombinację amlodypina/perindopryl w porównaniu z grupą atenolol/bendroflumetiazid. Jednak zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie wszystkich wskaźników wtórnych punktów końcowych (z wyjątkiem śmiertelnej i niemortalnej niewydolności serca) w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę/perindopryl.

Punkty końcowe

Farmakokinetyka.

Szybkość i stopień wchłaniania perindoprylu i amlodypiny, zarówno oddzielnie, jak i w składzie stałej kombinacji AM-Aliter, nie różnią się istotnie.

Perindopryl

Absorpcja

Po podaniu doustnym perindopryl jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę.

Perindopryl jest lekiem prodrugowym. 27 % całkowitej przyjętej ilości perindoprylu osiąga krążenie jako aktywny metabolit – perindoprylat. Oprócz aktywnego metabolitu perindoprylatu, lek tworzy 5 metabolitów, które są nieaktywne. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiąga się 3–4 godziny po podaniu.

Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcenie perindoprylu w perindoprylat, co prowadzi do zmniejszenia jego dostępności biologicznej. Dlatego zaleca się jednorazowe przyjmowanie dobowej dawki perindoprylu tert-butylaminy rano, przed posiłkiem.

Rozkład

Obserwuje się liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg.

Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20 %, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, ale ten wskaźnik jest zależny od dawki.

Wydalanie

Perindoprylat wydala się z moczem. Okres końcowego półwydalania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Etap stężenia równowagowego w osoczu osiąga się po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Wydalanie perindoprylatu opóźnia się u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Dlatego regularna obserwacja medyczna powinna obejmować częste monitorowanie poziomu kreatyniny i potasu.

Niewydolność wątroby

Clearance dializacyjne perindoprylatu — 70 ml/min.

Kinetyka perindoprylu zmienia się u chorych z marskością wątroby: clearance wątrobowe perindoprylu zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się. W związku z tym u tych chorych nie trzeba korygować dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Amlodypina

Absorpcja, rozkład, wiązanie z białkami osocza

Po podaniu doustnym terapeutycznych dawek amlodypiny dobrze się ona wchłania i osiąga maksymalne stężenie we krwi 6–12 godzin po podaniu. Bezpośrednia dostępność biologiczna wynosi od 64 do 80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % amlodypiny krążącej we krwi wiąże się z białkami osocza.

Spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną amlodypiny.

Biotransformacja/wydalanie

Okres półwydalania z osocza wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz na dobę.

Amlodypina metabolizowana jest głównie w wątrobie z powstaniem metabolitów nieaktywnych. 60 % metabolitów wydala się z moczem, a 10 % w niezmienionej postaci.

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do obniżenia clearance amlodypiny i odpowiednio do wzrostu wskaźnika AUC oraz okresu półwydalania. Zwiększenie wskaźników AUC i okresu półwydalania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadało cechom wiekowym badanych pacjentów.

Niewydolność wątroby

Istnieje bardzo ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby clearance amlodypiny jest obniżone — prowadzi to do wydłużenia okresu półwydalania oraz wzrostu wskaźnika AUC o około 40–60 %.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze i/lub choroba niedokrwienna serca (gdy wymagane leczenie perindoprylem i amlodypiną).

Przeciwwskazania.

Związane z perindoprylem:

• podwyższona wrażliwość na perindopryl lub na inne inhibitory ACE;
• obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE;
• wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;
• ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
• jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/valsartanem. AM-Aliter nie należy stosować wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• znaczne dwustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z amlodypiną:

• ciężka hipotensja tętnicza;
• podwyższona wrażliwość na amlodypinę lub pochodne dihydropirydyny;
• szok, w tym szok kardiogenny;
• obturacja odpływu z lewej komory (np. ciężki zwężenie aorty);
• niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego z niestabilną hemodynamiką.

Związane z lekiem AM-Aliter:

• wszystkie powyższe przeciwwskazania związane z poszczególnymi składnikami stałej kombinacji AM-Aliter;
  • podwyższona wrażliwość na dowolny składnik pomocniczy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje związane z perindoprylem

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem wpływającym na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Rozpoczęcie stosowania sakubitrylu/valsartanu należy odłożyć na co najmniej 36 godzin po ostatniej dawce perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, wylagliptynem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Poziom potasu w surowicy krwi zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów przyjmujących lek AM-Aliter może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne leków mogą powodować hiperkaliemię, mianowicie: aliskiren, sole potasu, moczopochłonniki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tarkolimus, trimetoprymina oraz ko-trimoksazol (trimetoprymina/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprymina działa jak moczopochłonnik zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Jednoczesne przyjmowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku AM-Aliter z powyższym lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i często monitorować poziom potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren. U pacjentów z cukrzycą lub z zaburzoną funkcją nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu krążenia i śmiertelności jest zwiększone.

Metody leczenia pozajelitowego. Metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltraция z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanu, zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku konieczności przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie leków przeciwciśnieniowych z innej grupy.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Aliskiren. U wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub z zaburzoną funkcją nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu krążenia i śmiertelności jest zwiększone.

Zgodnie z opublikowanymi danymi, u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II wiązało się z częstszym występowaniem hipotensji tętniczej, omdlenia, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) może być stosowana w przypadkach indywidualnych przy dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Moczopochłonniki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid i inne), sole potasu. Może dojść do wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (addytywny efekt hiperkaliemizujący). Te leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przepisanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i często kontrolować poziom potasu w osoczu krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz podsekcja „Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga szczególnej uwagi”.

Lity. Jednoczesne przyjmowanie litu i inhibitorów ACE nie jest zalecane ze względu na możliwość odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy krwi i tym samym zwiększenia jego toksyczności (ciężka neurotoksyczność). Jednak jeśli konieczność takiej kombinacji jest uzasadniona, należy kontrolować stężenie litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga szczególnej uwagi

Leki obniżające poziom glukozy (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy). Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków obniżających poziom glukozy (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy) może prowadzić do wzmocnienia efektu hipoglikemicznego z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten zjawisko występuje najczęściej w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Moczopochłonniki. U pacjentów przyjmujących moczopochłonniki, a szczególnie u tych z zaburzonym równowagą wodno-elektrolitową, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektu hipotensyjnego zmniejsza się po odstawieniu moczopochłonnika, zwiększeniu objętości krwi obiegowej lub spożyciu soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpoczynać od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany moczopochłonnik mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach przyjmowanie moczopochłonnika może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem. W przypadku niewydolności serca na tle stosowania moczopochłonnika, przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od dawki minimalnej, ewentualnie po zmniejszeniu dawki moczopochłonnika. W każdym przypadku należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Moczopochłonniki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Szczególnej uwagi wymaga jednoczesne stosowanie eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg dziennie z niskimi dawkami inhibitora ACE. W przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej) podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca klasy NYHA II–IV i frakcją wyrzutową < 40 %, którzy wcześniej leczeni byli inhibitorem ACE i moczopochłonnikiem pętlowym. Przed przepisaniem tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g dziennie. Możliwe osłabienie efektu przeciwciśnieniowego podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z NSAID, takimi jak: kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2, nieselektywne NSAID. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym prawdopodobieństwa rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia poziomu potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek w wywiadzie. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie osobom starszym. U pacjentów należy przywrócić równowagę wodną i kontrolować funkcję nerek na początku leczenia taką kombinacją i okresowo w trakcie leczenia.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

Sympatomymetyki mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Złoto. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, i leków do wstrzykiwań zawierających złoto (sód aurotiomalan) rzadko mogą wystąpić reakcje podobne do tych, które pojawiają się przy stosowaniu nitratów (zaczerwienienie twarzy, napływy gorąca, nudności, wymioty i hipotensja).

Interakcje związane z amlodypiną

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Dantrolen (infuzja). W badaniach eksperymentalnych po podaniu wewnątrznie żylnej werapamilu i dantrolenu obserwowano migotanie komór serca z końcem śmiertelnym oraz kolaps układu krążenia w połączeniu z hiperkaliemią. Ze względu na możliwość wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego przepisywania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, pacjentom z złośliwą hipertermią oraz pacjentom, u których istnieje możliwość wystąpienia złośliwej hipertermii.

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

Induktory CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu krwi może się zmieniać. Dlatego podczas i po jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4 należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosować dawkę, szczególnie w przypadku stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele św. Jana [hypericum perforatum]).

Inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteaz, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może prowadzić do zwiększenia stężenia amlodypiny. Kliniczne objawy tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. W takich przypadkach konieczne jest kliniczne monitorowanie i dostosowanie dawki. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę w kombinacji z amlodypiną. Takim pacjentom zaleca się dokładne obserwowanie.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

Przy stosowaniu amlodypiny z innymi lekami o działaniu przeciwciśnieniowym możliwe jest addytywne działanie przeciwciśnieniowe.

Takrolimus. Przy jednoczesnym przepisywaniu z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, należy kontrolować jego poziom we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę pacjentom, którym dodaje się amlodypinę.

Inhibitory mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR). Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina należy do słabych inhibitorów CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może zwiększać stężenie inhibitorów mTOR.

Cyklosporyna. Badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny z udziałem zdrowych ochotników lub innych osób nie były prowadzone. Wyjątek stanowią pacjenci po przeszczepie nerki, u których obserwowano wahania stężenia cyklosporyny ze średnią wzrostem od 0 % do 40 %. U pacjentów po przeszczepie nerki, którzy przyjmują amlodypinę i cyklosporynę, należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Simwastatyna. Stosowanie amlodypiny w dawce wielokrotnej 10 mg w kombinacji z 80 mg simwastatyny prowadziło do 77-procentowego zwiększenia stężenia simwastatyny w porównaniu z monoterapią. Pacjentom należy ograniczyć dawkę simwastatyny do 20 mg dziennie.

Inne kombinacje. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji wykazano, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, warfaryny.

Nie zaleca się stosowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów biodostępność może wzrosnąć, co prowadzi do wzmocnienia efektu hipotensyjnego.

Interakcje związane ze stałą kombinacją AM-Aliter

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

Baklofen nasila działanie przeciwciśnieniowe. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze, a w razie potrzeby dostosować dawkę.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

Leki przeciwciśnieniowe (takie jak beta-blokery) i wazodylatory. Jednoczesne stosowanie tych środków może nasilić działanie hipotensyjne perindoprylu i amlodypiny; jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatorami może spowodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego należy je przepisywać z ostrożnością.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd osłabiają działanie przeciwciśnieniowe (poprzez zatrzymanie wody i soli).

Alfa-blokery (prazozyna, alfuzozyna, doksozyna, tamsulozyna, terazozyna) nasilają działanie przeciwciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Amifostyna może nasilić działanie przeciwciśnieniowe amlodypiny.

Trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe / leki przeciwpsychotyczne / środki znieczulające nasilają działanie przeciwciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Szczególności stosowania.

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące stosowania poszczególnych składników leku dotyczą również stałej kombinacji AM-Aliter.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania perindoprilu

Wrażliwość nadwrażliwość / obrzęk naczynioruchowy. Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprilu, donoszono o rzadkich przypadkach występowania obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, krtani i/lub gardła (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku AM-Aliter i zapewnić niezbędną opiekę medyczną do całkowitego ustąpienia objawów. Gdy obrzęk dotyczy wyłącznie obszaru twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia; podanie leków przeciwhistaminowych może pomóc w złagodzeniu objawów.

Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. W przypadku gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, krtanię lub krtanię z możliwym wystąpieniem obturacji dróg oddechowych, konieczne jest natychmiastowe podjęcie terapii ratunkowej, która może obejmować podanie adrenaliny i/lub utrzymanie drożności dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostawać pod stałą opieką medyczną do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, który nie był związany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, mogą mieć zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas leczenia inhibitorami ACE donoszono o rzadkich przypadkach wystąpienia angioedemy jelitowej. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie stwierdzono wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Rozpoznanie angioedemy jelitowej stawiano podczas tomografii komputerowej lub badania ultrasonograficznego, a także podczas zabiegów chirurgicznych. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. W trakcie różnicowania przyczyn bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy uwzględnić możliwość wystąpienia angioedemy jelitowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Jednoczesne stosowanie perindoprilu z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie sacubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprilu. W przypadku przerwania leczenia sacubitrilem/valsartanem terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racecadotryl), inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) może zwiększyć ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie racecadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) u pacjentów przyjmujących już inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Donoszono o rzadkich przypadkach występowania groźnych dla życia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas plazmaferezy LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanowego. Rozwojowi reakcji anafilaktycznych można zapobiec, tymczasowo odstawiając leczenie inhibitorami ACE przed każdym zabiegiem plazmaferezy.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii wywołującej odczulenie. Donoszono o możliwości wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii wywołującej odczulenie lekami zawierającymi jad pszczoły. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo odstawiając inhibitory ACE, jednak reakcje mogą ponownie wystąpić po nieostrożnym wznowieniu leczenia.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/ anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z chorobami tkanki łącznej, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników ryzyka, szczególnie gdy występuje zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich infekcji, czasem opornych na intensywną terapię antybiotykami. Jeśli perindopryl jest przepisywany tym pacjentom, zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Pacjenci powinni również wiedzieć, że należy powiadomić lekarza o każdym objawie infekcji (ból gardła, gorączka).

Hipertensja naczynionerkowa. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek podczas leczenia inhibitorami ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą być towarzyszone jedynie nieznacznymi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy krwi, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dane, że jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS przez jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli leczenie z jednoczesnym zastosowaniem dwóch blokerów RAAS jest uznawane za absolutnie konieczne, może ono odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nerkową cukrzycą.

Pierwotny hiperaldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwhypertensyjnymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Takim pacjentom nie zaleca się stosowania tego leku.

Ostrożność przy stosowaniu perindoprilu

Hipotensja. Inhibitory ACE mogą powodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego. Hipotensja objawowa rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym i częściej pojawia się u pacjentów z hipowolemia, np. podczas terapii diuretykami, na diecie bezsodowej, podczas hemodializy, biegunki lub wymiotów, lub u pacjentów z ciężką nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”). Pacjentom z wysokim ryzykiem wystąpienia hipotensji objawowej, a także pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować rozwój zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu, podczas leczenia lekiem AM-Aliter należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze, funkcję nerek oraz stężenie potasu w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podać wewnątrznie 0,9 % roztwór chlorku sodu. Przejściowa hipotensja na początku leczenia nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku, który zazwyczaj można kontynuować po przywróceniu objętości krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego.

Zwężenie zastawek aortalnej i mitralnej / przerostowa kardiomiopatia. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i z przeszkodą w odpływie z lewej komory serca (zwężenie aorty lub przerostowa kardiomiopatia).

Zaburzenia funkcji nerek. W przypadku niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) zaleca się indywidualne dobrać dawkę każdego składnika leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Regularne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny we krwi jest częścią standardowej praktyki medycznej u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Podczas przyjmowania inhibitorów ACE u niektórych pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki możliwe jest odwracalne podwyższenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. Obecność nadciśnienia naczynionerkowego zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto chorób naczynionerkowych, rozwijało się podwyższenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj nieznaczne i przejściowe, szczególnie gdy perindopryl był stosowany jednocześnie z diuretykiem. Dotyczy to szczególnie pacjentów z już istniejącym zaburzeniem funkcji nerek.

Niewydolność wątroby. Rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholesterycznej i rozwijającym się do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjenci, u których podczas przyjmowania inhibitora ACE rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta poziom enzymów wątrobowych, powinni przerwać przyjmowanie inhibitora ACE i otrzymać odpowiednie badania medyczne i leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Cechy rasowe. Inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Jak i inne inhibitory ACE, perindopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u przedstawicieli innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny w osoczu krwi u tych pacjentów.

Kaszel. Donoszono o występowaniu kaszlu podczas przyjmowania inhibitorów ACE. Ten kaszel jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel wywołany przez inhibitory ACE powinien być uwzględniony w różnicowaniu przyczyn kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie. Podczas zabiegów chirurgicznych lub podczas znieczulenia, szczególnie przy stosowaniu znieczulenia prowadzącego do obniżenia ciśnienia tętniczego, AM-Aliter może blokować tworzenie się angiotensyny II po kompensacyjnym uwalnianiu reniny. Lek należy odstawić jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli rozwinie się hipotensja i uznaje się, że jest spowodowana właśnie tym mechanizmem, stan pacjenta można znormalizować zwiększając objętość krążącą.

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów podczas przyjmowania inhibitorów ACE, w tym perindoprilu, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka hiperkaliemii należą: niewydolność nerek lub zaburzona funkcja nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stan choroby współistniejącej, takie jak odwodnienie, ostre niedostateczność serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie z diuretykami zatrzymującymi potas (spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementami diety zawierającymi potas, substytutami soli z potasem lub przyjmowanie innych leków powodujących podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi (heparyna, ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol), a szczególnie antagonistami aldosteronu lub blokerami receptorów angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli z potasem, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, może prowadzić do znacznego podwyższenia poziomu potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może spowodować powstanie ciężkich, czasem śmiertelnych arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny, a także dokładnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprilu i którejś z powyższych substancji jest uznawane za uzasadnione, należy je stosować z ostrożnością i często kontrolować poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę, należy dokładnie monitorować poziom glikemii przez pierwszy miesiąc terapii inhibitorami ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ostrożność przy stosowaniu amlodypiny

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w stanie kryzu hypertensyjnego nie zostały potwierdzone.

Niewydolność serca. Takim pacjentom amlodypinę należy przepisywać z ostrożnością. W długotrwałym badaniu z randomizacją i kontrolą placebo u pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasy funkcjonalne III–IV NYHA) przy stosowaniu amlodypiny częstotliwość występowania obrzęku płuc była wyższa niż przy stosowaniu placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń kardiologicznych i śmiertelnych w przyszłości.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC wysoka; zalecenia dotyczące dawkowania nie są ustalone. Dlatego leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najniższych dawek i z ostrożnością zarówno przy inicjacji leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby może być konieczne stopniowe dobrać dawkę i dokładne monitorowanie.

Pacjenci w podeszłym wieku. Dawkę pacjentom w podeszłym wieku należy zwiększać z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek. Takim pacjentom amlodypinę można stosować w dawkach standardowych. Fluktuacje stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania leku AM-Aliter

Substancje pomocnicze. Skład leku zawiera laktozę, dlatego nie zaleca się jego przepisywania pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, zespołem niedoboru glukozy i galaktozy, ogólnym niedoborem laktazy.

Interakcje. Jednoczesne stosowanie litu, leków zatrzymujących potas, suplementów diety zawierających potas lub dantrolenu z lekiem AM-Aliter nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie leku AM-Aliter jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Stosowanie leku AM-Aliter nie jest zalecane w okresie karmienia piersią. W razie konieczności stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Ciąża

Perindopril. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Nie ma przekonujących dowodów epidemiologicznych teratogennego ryzyka przy stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia tego ryzyka. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przekierowane na alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzoną bezpieczność w okresie ciąży. Jeśli w trakcie leczenia potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym dla ciężarnych. Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi do fetotoksyczności (zaburzenia funkcji nerek, małopłodowie, opóźnienie formowania się tkanki kostnej czaszki) oraz do toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitory ACE były stosowane od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i budowy czaszki u noworodka. Noworodków, których matki w okresie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej.

Amlodypina. Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u ciężarnych nie zostało ustalone. W badaniach na zwierzętach toksyczny wpływ na rozrodczość obserwowano po podaniu wysokich dawek. Stosowanie leku w okresie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszego leczenia alternatywnego i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla ciężarnej i płodu.

Karmienie piersią

Perindopril. Nie zaleca się stosowania perindoprilu w okresie karmienia piersią ze względu na brak danych. W okresie karmienia piersią należy rozważyć przepisanie leczenia alternatywnego o lepiej zbadanym profilu bezpieczeństwa, szczególnie podczas karmienia noworodka lub przedwczesnego niemowlęcia.

Amlodypina. Amlodypina przenika do mleka matki. Dawkę otrzymywaną przez niemowlę szacuje się na poziomie międzykwartylowym i mieści się w zakresie 3–7 % z maksymalną wartością 15 % dawki przyjmowanej przez matkę. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany. Decyzję o kontynuowaniu/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu/przerwaniu leczenia amlodypiną należy podejmować, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia amlodypiną dla matki.

Plodność

Perindopril. Brak wpływu na funkcję rozrodczą lub płodność.

Amlodypina. O odwracalnych zmianach biochemicznych w główce plemnika donoszono u niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. Wiadomo, że w badaniu na szczurach stwierdzono działanie niepożądane na płodność samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku AM-Aliter na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami. Amlodypina może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami. Możliwe jest zaburzenie reakcji kierowcy w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, osłabienia, zmęczenia lub nudności. Zaleca się ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Dorosłym należy przepisać 1 tabletę jednorazowo dziennie, najlepiej rano przed posiłkiem. Tablet nie powinien być dzielony.

Dawkę należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając wskazanie, przebieg choroby oraz poziom ciśnienia tętniczego. Maksymalna dawka dzienna — 1 tablet leku AM-Aliter 8 mg / 10 mg na dobę.

W odniesieniu do pacjentów z grup ryzyka, patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Wydalanie perindoprylu jest obniżone u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego w czasie leczenia należy często monitorować poziom kreatyniny i potasu.

AM-Aliter można przepisywać pacjentom z klirem kreatyniny ≥ 60 ml/min, natomiast nie należy przepisywać pacjentom z klirem kreatyniny < 60 ml/min. Takim pacjentom zaleca się indywidualne doboru dawki każdego składnika leku oddzielnie.

Przy dobrej tolerancji dawkowanie amlodypiny jest takie samo dla młodszych pacjentów oraz pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku zalecany jest zwykły schemat dawkowania, jednak dawkę należy zwiększać ostrożnie.

Stężenie amlodypiny w osoczu krwi nie zależy od stopnia zaburzenia funkcji nerek.

Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Zaburzenia funkcji wątroby (patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego dawkę należy dobrać ostrożnie, rozpoczynając leczenie od najniższych dawek (patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). W celu wyboru optymalnej dawki początkowej i utrzymania terapii u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, należy indywidualnie dobrać dawkę amlodypiny i perindoprylu. Badania farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie były prowadzone. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby przyjmowanie amlodypiny należy rozpocząć od najniższych dawek, które następnie stopniowo należy zwiększać.

Dzieci.

AM-Aliter nie zaleca się przepisywać dzieciom ze względu na brak badań klinicznych w tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania leku AM-Aliter. Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny są ograniczone.

Objawy: istniejące dane sugerują, że przyjmowanie bardzo dużych dawek może prowadzić do nadmiernej wazodylatacji obwodowej oraz umiarkowanego wystąpienia tachykardii odruchowej. Opisano przypadki nasilonego, potencjalnie długotrwałego ciśnienia tętniczego oraz szoku z letalnym skutkiem. Rzadko opisywano wystąpienie niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwa przedawkowania amlodypiny, który może rozwijać się opóźnionie (po 24–48 godzinach od przyjęcia) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami wywołującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna resuscytacja płynami) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie: klinicznie wyrażone hipotensję spowodowane przedawkowaniem amlodypiny należy leczyć aktywną pomocą kardiologiczną, w tym częstym monitorowaniem czynności serca i funkcji oddechowej, umieszczeniem pacjenta w pozycji poziomej z podniesionymi kończynami dolnymi oraz starannym monitorowaniem objętości krwi krążącej i diurezy.

Podanie wazokontryktora może być pomocne w przywróceniu napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań. Wprowadzenie wapnia glukonianu dożylnie może pomóc w złagodzeniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach wskazane jest przemywanie żołądka. Badania prowadzone na ochotnikach wykazały, że podanie węgla aktywowanego 2 godziny po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejsza szybkość wchłaniania amlodypiny do organizmu. Amlodypina w krwiobiegu ogólnoustrojowym charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, dlatego hemodializa nie jest skuteczna.

Informacje dotyczące przedawkowania perindoprylu są ograniczone. W przypadku przedawkowania inhibitorów ACE mogą wystąpić hipotensja, szok krążeniowy, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, lęk oraz kaszel.

W przypadku przedawkowania zaleca się podanie dożylnie roztworu chlorku sodu 0,9%. W razie wystąpienia hipotensji pacjentowi należy nadać pozycję poziomą. Należy rozważyć możliwość podania angiotensyny II i/lub dożylnego podania katecholamin. Perindopryl może być usuwany z krwiobiegu ogólnoustrojowego za pomocą hemodializy (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”). W przypadku wystąpienia trudno ustępującej bradykardii możliwe jest zastosowanie sztucznego stymulatora serca. Wymagany jest ciągły monitoring podstawowych parametrów życiowych, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy krwi.

Efekty uboczne.

Najczęstsze reakcje niepożądane zgłaszane przy oddzielnym stosowaniu perindoprilu i amlodypiny to: obrzęki, senność, zawroty głowy, ból głowy (szczególnie na początku leczenia), zaburzenia smaku (dysgeuzja), parestezje, zaburzenia wzroku (w tym podwójne widzenie), szumy w uszach, zawroty głowy, zawroty serca, napływy gorąca, hipotensja (i związane z nią objawy), duszność, kaszel, ból brzucha, nudności, wymioty, dyspepsja, zmiana rytmu wypróżnień, biegunka, zaparcia, świąd, wysypka, egzantema, obrzęk stawów (obrzęki kostek), skurcze mięśni, zwiększona zmęczliwość, astenia.

Podczas badań klinicznych oraz po zarejestrowaniu stosowania perindoprilu i amlodypiny oddzielnie obserwowano poniższe reakcje niepożądane, sklasyfikowane według słownika standaryzowanej terminologii medycznej MedDRA według układów narządów z następującą częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od > 1/1000 do < 1/100); rzadko (od > 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje: katar (rzadko — amlodypina; bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu endokrynnego: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHA) (rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: eozynofilia (rzadko* — perindopryl); leukopenia/neutropenia (bardzo rzadko — amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); agranulocytoza lub pancytopenia (bardzo rzadko — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); trombocytopenia (bardzo rzadko — amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); enzymatycznie specyficzna anemia hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem glukozo-6-fosfatan dehydrogenazy (bardzo rzadko — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia układu odpornościowego: nadwrażliwość (bardzo rzadko — amlodypina; rzadko — perindopryl).

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu: hipoglikemia (rzadko* — perindopryl) (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”); hiperkaliemia, która ustępuje po odstawieniu leku (rzadko* — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); hiponatremia (rzadko* — perindopryl); hiperglikemia (bardzo rzadko — amlodypina).

Zaburzenia psychiczne: bezsenność (rzadko — amlodypina); zaburzenia nastroju (w tym lęk) (rzadko — amlodypina i perindopryl); depresja (rzadko — amlodypina, rzadko* — perindopryl); zaburzenia snu (rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu nerwowego: senność (szczególnie na początku leczenia) (często — amlodypina; rzadko* — perindopryl); zawroty głowy (szczególnie na początku leczenia) (często — amlodypina i perindopryl); ból głowy (szczególnie na początku leczenia) (często — amlodypina i perindopryl); zaburzenia smaku (dysgeuzja) (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); drżenie (rzadko — amlodypina); hipozestezja (rzadko — amlodypina); parestezje (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); omdlenia (rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); dezorientacja (rzadko — amlodypina; bardzo rzadko — perindopryl); hipertonus (bardzo rzadko — amlodypina); neuropatia obwodowa (bardzo rzadko — amlodypina); zdarzenia naczyniowo-mózgowe mogą wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); zaburzenia pozapiramidowe (zespół pozapiramidowy) (częstość nieznana — amlodypina).

Zaburzenia narządu wzroku: zaburzenia widzenia (często — amlodypina i perindopryl); podwójne widzenie (często — amlodypina).

Zaburzenia narządu słuchu i aparatu przedsionkowego: szumy w uszach (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); zawroty głowy (często — perindopryl).

Zaburzenia serca: zawroty serca (często — amlodypina; rzadko* — perindopryl); tachykardia (rzadko* — perindopryl); dławica piersiowa (bardzo rzadko — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko — amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) (rzadko — amlodypina; bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu naczyniowego: napływy gorąca (często — amlodypina); hipotensja (i związane z nią objawy) (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); gorączki (rzadko* — perindopryl); zapalenie naczyń (bardzo rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); zespół Raynauda (częstość nieznana — perindopryl).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy piersiowej: duszność (często — amlodypina i perindopryl); kaszel (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); skurcz oskrzeli (rzadko — perindopryl); eozynofilowa zapalenie płuc (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia przewodu pokarmowego: hiperplazja dziąseł (bardzo rzadko — amlodypina); ból brzucha (często — amlodypina i perindopryl); nudności (często — amlodypina i perindopryl); wymioty (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); dyspepsja (często — amlodypina i perindopryl); zmiana rytmu wypróżnień (często — amlodypina); suchość w ustach (rzadko — amlodypina i perindopryl); biegunka (często — amlodypina i perindopryl); zaparcia (często — amlodypina i perindopryl); zapalenie trzustki (bardzo rzadko — amlodypina i perindopryl); zapalenie żołądka (bardzo rzadko — amlodypina).

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: zapalenie wątroby, żółtaczka (bardzo rzadko — amlodypina); cytolityczne lub cholesteryczne zapalenie wątroby (bardzo rzadko — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie spowodowane cholestazą) (bardzo rzadko — amlodypina).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: obrzęk naczynioruchowy Quinckego (bardzo rzadko — amlodypina); obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, szpary głosowej i/lub krtani (bardzo rzadko — amlodypina; rzadko — perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); rumień wielopostaciowy (bardzo rzadko — amlodypina i perindopryl); łysienie (rzadko — amlodypina); purpura (rzadko — amlodypina); przebarwienia skóry (rzadko — amlodypina); nadpotliwość (rzadko — amlodypina i perindopryl); świąd (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); wysypka, egzantema (rzadko — amlodypina; często — perindopryl); pokrzywka (rzadko — amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); reakcje fotouczulenia (bardzo rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); pemfigoid (rzadko* — perindopryl); nasilenie objawów łuszczycy (rzadko — perindopryl); zespół Stevensa – Johnsona (bardzo rzadko — amlodypina); odłuszczeniowe zapalenie skóry (bardzo rzadko — amlodypina); toksyczny epidermalny nekroliz (częstość nieznana — amlodypina).

Zaburzenia układu ruchu i tkanki łącznej: obrzęk stawów (obrzęki kostek) (często — amlodypina); ból stawów (rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); ból mięśni (rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); skurcze mięśni (często — amlodypina i perindopryl); ból pleców (rzadko — amlodypina).

Zaburzenia układu moczowego: zaburzenia oddawania moczu, nikturia, polakiuria (częste oddawanie moczu) (rzadko — amlodypina); niewydolność nerek (rzadko — perindopryl); ostra niewydolność nerek (rzadko — perindopryl); anuria/oliguria (rzadko* — perindopryl).

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zaburzenia erekcji (rzadko — amlodypina i perindopryl); ginekomastia (rzadko — amlodypina).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: obrzęki (bardzo często — amlodypina); obrzęki obwodowe (rzadko* — perindopryl); zwiększona zmęczliwość (często — amlodypina); ból w klatce piersiowej (rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); astenia (często — amlodypina i perindopryl); ból (rzadko — amlodypina); niedobór samopoczucia (rzadko — amlodypina; rzadko* — perindopryl); hipertermia (rzadko* — perindopryl).

Wyniki badań laboratoryjnych: przyrost masy ciała, spadek masy ciała (rzadko — amlodypina); podwyższenie poziomu mocznika we krwi (rzadko* — perindopryl); podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi (rzadko* — perindopryl); podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (rzadko — perindopryl); podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (rzadko — perindopryl); obniżenie poziomu hemoglobiny i hematokrytu (bardzo rzadko — perindopryl).

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: upadki (rzadko* — perindopryl).

*Częstość została obliczona na podstawie danych z doniesień spontanicznych o reakcjach niepożądanych wykrytych w trakcie badań klinicznych.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek (10×3) w blisterze w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Spółka z o.o. „MIKROCHIM”.

Zgłosić niepożądane działanie podczas stosowania leku AM-Aliter można poprzez system nadzoru farmakologicznego Spółki z o.o. „MIKROCHIM” pod numerem telefonu: +38(050) 309-83-54 (całodobowo) lub pod adresem https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 93400, obwód ługański, miasto Siewierodonieck, ul. Przemysłowa 24-w.