Алунбринг

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АЛУНБРИГ® (ALUNBRIG®)

Состав:

действующее вещество: brigatinib;

1 таблетка содержит 30 мг или 90 мг, или 180 мг бригатиниба;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (РН-102); натрия крахмалгликолят (тип А); кремния диоксид коллоидный гидрофобный; магния стеарат (растительного происхождения);

пленочная оболочка: Опадри ІІ белый*.

* Состав Опадри ІІ белого: тальк, полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, диоксид титана (Е171).

Лекарственная форма.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 30 мг: круглая, от белого до почти белого цвета с тиснением «U3» с одной стороны и без тиснения с другой стороны; таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 90 мг: овальная, от белого до почти белого цвета с тиснением «U7» с одной стороны и без тиснения с другой стороны; таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 180 мг: овальная, от белого до почти белого цвета с тиснением «U13» с одной стороны и без тиснения с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Другие неопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Бригатиниб.

Код АТС L01E D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Алунбриг **®** является ингибитором тирозинкиназы, мишенью которой являются киназа анапластической лимфомы (ALK), онкоген c-ros 1 (ROS1) и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). В исследованиях *in vitro* и *in vivo* бригатиниб ингибировал автофосфорилирование ALK и опосредованное ALK фосфорилирование нисходящего сигнального белка STAT3.

В исследованиях in vitro бригатиниб ингибировал пролиферацию клеточных линий, экспрессирующих рекомбинантные белки EML4-ALK и NPM-ALK, и демонстрировал дозозависимое ингибирование роста ксенотрансплантатов EML4-ALK-позитивного немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) у мышей. В исследованиях in vitro и in vivo бригатиниб ингибировал жизнеспособность клеток, экспрессирующих мутантные формы EML4-ALK, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам ALK, включая G1202R и L1196M.

Кардиоэлектрофизиология. В исследовании 101 потенциал удлинения интервала QT при применении препарата Алунбриг ® оценивался у 123 пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями после применения бригатиниба в дозах от 30 мг до 240 мг один раз в сутки. Максимальное среднее изменение QTcF (интервала QT, скорректированного по формуле Фридерича) от исходного уровня составляло менее 10 мс. Анализ зависимости QT от экспозиции не выявил удлинения интервала QTc, зависящего от концентрации.

Клиническая эффективность и безопасность. ALTA 1L . Безопасность и эффективность Алунбриг **®** оценивались в рандомизированном (1 : 1), открытом многоцентровом исследовании ALTA 1L у 275 взрослых пациентов с прогрессирующим ALK-позитивным НМРЛ, ранее не получавших таргетированную терапию ингибиторами ALK. Критерии отбора позволяли включать пациентов с подтвержденной транслокацией ALK на основании результатов тестирования по местным стандартам и функциональным статусом (ФС) 0–2 по шкале ECOG. В исследование включались пациенты, ранее получившие не более одного курса химиотерапии при местнораспространённом или метастатическом раке. Также включались неврологически стабильные пациенты с леченными или не леченными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), включая лептоменингеальные метастазы. Пациенты с анамнезом интерстициальной болезни лёгких, лекарственного пневмонита или лучевого пневмонита были исключены.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 для получения Алунбриг ® в дозе 180 мг один раз в сутки с 7-дневным вводным периодом применения дозы 90 мг один раз в сутки (N = 137) или кризотиниба в дозе 250 мг перорально дважды в сутки (N = 138). Стратификация проводилась по наличию метастазов в мозг (есть/нет) и по предыдущей химиотерапии при местнораспространённом или метастатическом заболевании (да/нет).

Пациентам из группы кризотиниба, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, предлагался переход на лечение Алунбригом ® . Из всех 121 пациента, рандомизированных в группу кризотиниба и прекративших исследуемое лечение к моменту окончательного анализа, 99 (82 %) получали последующую терапию ингибиторами ALK. Восемьдесят (66 %) пациентов, рандомизированных в группу кризотиниба, получали последующее лечение Алунбригом ® , включая 65 (54 %) пациентов, переведённых на другое лечение в ходе исследования.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцениваемая независимым комитетом по оценке в слепом режиме (BIRC) с использованием критериев оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST, версия 1.1). Дополнительные показатели эффективности, оцениваемые BIRC, включали подтверждённую частоту объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ПО), время до ответа, частоту контроля заболевания (ЧКЗ), внутричерепную ЧОО, внутричерепную ВБП и внутричерепную ПО. Показатели, оцениваемые исследователями, включали ВБП и общую выживаемость.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания в исследовании ALTA 1L: медиана возраста — 59 лет (диапазон от 27 до 89; 32 % были в возрасте 65 лет и старше), 59 % — европеоидная раса, 39 % — монголоидная раса, 55 % — женщины, 39 % имели ФС 0 по ECOG, 56 % — ФС 1 по ECOG, 58 % никогда не курили, 93 % имели заболевание IV стадии, 96 % имели аденокарциному, 30 % имели метастазы в мозг на исходном уровне, 14 % ранее получали лучевую терапию головного мозга, 27 % ранее получали химиотерапию. Поражённые внегрудные метастазами локализации включали головной мозг (30 % пациентов), кости (31 % пациентов) и печень (20 % пациентов). Средняя относительная интенсивность дозы Алунбриг ® составила 97 %, кризотиниба — 99 %.

При первичном анализе, проведённом при средней продолжительности наблюдения 11 месяцев, в исследовании ALTA 1L в группе Алунбриг ® была достигнута первичная конечная точка — статистически значимое улучшение показателя ВБП по оценке BIRC.

Промежуточный анализ эффективности, предусмотренный протоколом, был проведён на дату окончания сбора данных 28 июня 2019 г. при медиане продолжительности наблюдения 24,9 месяца в группе Алунбриг ® . Медиана ВБП по оценке BIRC в популяции ITT составила 24 месяца в группе Алунбриг ® и 11 месяцев в группе кризотиниба (отношение рисков 0,49 [95 % ДИ (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

Ниже приведены результаты окончательного анализа, предусмотренного протоколом, с датой получения дополнительной информации от последнего пациента 29 января 2021 г. при медиане дополнительного наблюдения 40,4 месяца в группе Алунбриг ® .

Таблица 1: Результаты оценки эффективности, полученные в исследовании ALTA 1L (популяция ITT (популяция для оценки всех рандомизированных пациентов))

BIRC — Независимый комитет по оценке в слепом режиме; НО — Не оценивается; ДИ — Доверительный интервал.

Результаты в настоящей таблице основаны на окончательном анализе эффективности с датой получения дополнительной информации от последнего пациента — 29 января 2021 года.

a Продолжительность дальнейшего наблюдения на протяжении всего исследования.

b Включает 3 пациентов с паллиативной лучевой терапией головного мозга.

c Включает 9 пациентов с паллиативной лучевой терапией головного мозга.

d Стратифицировано по наличию метастазов в ЦНС на исходном уровне и предшествующей химиотерапии местнораспространённого или метастатического заболевания для логарифмического рангового теста и теста Кохрена – Мантеля – Хеншела соответственно.

e По тесту Кохрена – Мантеля – Хеншела.

f Пациентам группы, получавшим кризотиниб, при прогрессировании заболевания предлагался переход в группу лечения препаратом Алунбриг®.

Таблица 2: Оценка BIRC внутричерепной эффективности у пациентов исследования ALTA 1L

ДИ — доверительный интервал, НО — не подлежит оценке

Результаты в настоящей таблице основаны на окончательном анализе эффективности с датой получения дополнительной информации от последнего пациента — 29 января 2021 года.

а Стратифицировано по наличию предыдущей химиотерапии местно-распространённого или метастатического заболевания для логарифмического рангового теста и теста Кохрана–Мантеля–Хензеля соответственно.

b По тесту Кохрана–Мантеля–Хензеля.

c Измеряется от даты первой подтверждённой внутричерепной ответной реакции до даты прогрессирования внутричерепного заболевания (новые внутричерепные очаги, увеличение диаметра внутричерепного очага ≥ 20 % от минимального уровня или однозначное прогрессирование внутричерепных нетаргетных очагов) или смерти или цензурирования.

d Измеряется от даты рандомизации до даты прогрессирования внутричерепного заболевания (новые внутричерепные очаги, увеличение диаметра внутричерепного очага ≥ 20 % от минимального уровня или однозначное прогрессирование внутричерепных нетаргетных очагов) или смерти или цензурирования.

e Включает 1 пациента с паллиативной лучевой терапией головного мозга.

f Включает 3 пациентов с паллиативной лучевой терапией головного мозга.

ALTA . Безопасность и эффективность лекарственного средства Алунбриг **®** оценивали в рандомизированном (1 : 1), открытом многоцентровом исследовании ALTA у 222 взрослых пациентов с местно-распространённым или метастатическим ALK-позитивным НЛРЛ, с прогрессированием после терапии кризотинибом. В исследование включали пациентов с подтверждённой перестройкой гена ALK по результатам валидированного теста, с функциональным статусом 0–2 по ECOG и после предыдущей химиотерапии. Кроме того, были включены пациенты с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) при условии, что они были неврологически стабильны и не нуждались в увеличении дозы кортикостероидов. Пациенты с анамнезом интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ) или лекарственного пневмонита были исключены.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 для получения лекарственного средства Алунбриг ® в дозе 90 мг один раз в сутки (режим дозы 90 мг, N = 112) или 180 мг один раз в сутки с 7-дневной начальной фазой приёма дозы 90 мг один раз в сутки (режим дозы 180 мг, N = 110). Средняя продолжительность наблюдения составила 22,9 месяца. Стратификация проводилась по наличию метастазов в головной мозг (наличие/отсутствие) и лучшему предыдущему ответу на терапию кризотинибом (полный или частичный ответ, любой другой ответ / неизвестно).

Основным критерием эффективности была подтверждённая частота объективного ответа (ЧОО), оцениваемая исследователем с использованием критериев оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST, версия 1.1). Дополнительные критерии эффективности включали подтверждённую ЧОО, оцениваемую независимым обзорным комитетом (НОК), время до наступления ответа, выживаемость без прогрессирования (ВБП), продолжительность ответа (ПО), общую выживаемость, а также внутричерепную ЧОО и внутричерепную ПО по оценке НОК.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания в исследовании ALTA: средний возраст 54 года (диапазон от 18 до 82 лет; 23 % были в возрасте 65 лет и старше), 67 % принадлежали к европеоидной расе, 31 % — к монголоидной расе, 57 % были женщинами, 36 % имели ФС 0 по ECOG, 57 % — ФС 1 по ECOG, 7 % — ФС 2 по ECOG, 60 % никогда не курили, 35 % были бывшими курильщиками, 5 % курили, 98 % имели заболевание на стадии IV, 97 % имели аденокарциному, 74 % ранее получали химиотерапию. Наиболее распространённые экстрапульмональные локусы метастазирования включали головной мозг — у 69 % (из них 62 % пациентов получили предыдущее облучение головного мозга), костный мозг — у 39 % и печень — у 26 % случаев.

Результаты эффективности, полученные в исследовании ALTA, суммированы в таблице 1.

Таблица 3. Результаты эффективности, полученные в исследовании ALTA (популяция всех больных, включая выбывших и не получивших полный курс лечения (популяция ITT)):

ДИ – доверительный интервал, НО – не подлежит оценке, НЗ – не применимо.

1 Схема 90 мг один раз в сутки;

2 180 мг один раз в сутки с 7-дневной вступительной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки;

3 Доверительный интервал для ЧОВ по оценке исследователя составляет 97,5%, а для ЧОВ по оценке НОК – 95%.

Оценки НОК внутримозговой ЧОВ и продолжительность внутримозговой ответа у пациентов в исследовании ALTA с измеримыми метастазами головного мозга (максимальный диаметр ≥ 10 мм) на исходном уровне приведены в таблице 4.

Таблица 4. Эффективность у пациентов с измеримыми метастазами головного мозга на исходном уровне в исследовании ALTA

ДИ – доверительный интервал, НО – не подлежит оценке.

1 Схема 90 мг один раз в сутки

2 180 мг один раз в сутки с 7-дневной начальной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки

3 Случаи включают прогрессирование внутричерепного заболевания (новые очаги, увеличение диаметра целевых внутричерепных очагов ≥ 20 % от наименьшего уровня или явное прогрессирование нецелевых внутричерепных очагов) или смерть.

У пациентов с любыми метастазами в мозг на начало исследования частота контроля внутричерепного заболевания составила 77,8 % (95 % ДИ 67,2 – 86,3) в группе дозы 90 мг (N = 81) и 85,1 % (95 % ДИ 75 – 92,3) в группе дозы 180 мг (N = 74).

Исследование 101 . В отдельном исследовании подбора дозы 25 пациентов с ALK-позитивным НМРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предыдущей терапии кризотинибом, получали лекарственное средство Алунбриг **®** в дозе 180 мг один раз в сутки с 7-дневной начальной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки. Из них 19 пациентов достигли подтверждённого объективного ответа по оценке исследователя (76 %; 95 % доверительный интервал (ДИ): 55, 91), а медиана продолжительности ответа по оценке по методу Каплана — Мейера среди 19 пациентов, имевших ответ, составила 26,1 месяца (95 % ДИ: 7,9, 26,1). Медиана ВБП по оценке по методу Каплана — Мейера составила 16,3 месяца (95 % ДИ: 9,2, не оценивается), а вероятность 12-месячной выживаемости — 84,0 % (95 % ДИ: 62,8, 93,7). Дети.

Европейское агентство лекарственных средств освободило заявителя от обязанности представить результаты исследований лекарственного средства Алунбриг ® во всех подгруппах пациентов детского возраста с карциномой лёгкого (мелкоклеточной и немелкоклеточной карциномой) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание. В исследовании 101 после приёма внутрь однократной дозы бригатиниба (30–240 мг) медиана времени достижения пиковой концентрации (Tmax) у пациентов составляла 1–4 часа после применения. После однократной дозы и в состоянии равновесия системная экспозиция была пропорциональна дозе в диапазоне доз 60–240 мг один раз в сутки. При повторном применении наблюдалось умеренное накопление (среднее геометрическое значение коэффициента накопления: от 1,9 до 2,4).

Среднее геометрическое значение Cmax бригатиниба в состоянии равновесия при применении доз 90 мг и 180 мг один раз в сутки составляло 552 и 1452 нг/мл соответственно, а соответствующее значение AUC0-τ составляло 8165 и 20276 ч∙нг/мл соответственно. Бригатиниб является субстратом транспортных белков P-gp и BCRP.

У здоровых лиц приём пищи с высоким содержанием жиров снижал Cmax бригатиниба на 13 % без влияния на AUC по сравнению с приёмом натощак на ночь. Бригатиниб можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Бригатиниб умеренно связывался (91 %) с белками плазмы человека, причём степень связывания не зависела от концентрации. Соотношение концентраций в крови и плазме составляет 0,69. У пациентов, получавших бригатиниб в дозе 180 мг один раз в сутки, геометрическое среднее значение кажущегося объёма распределения (Vz/F) бригатиниба в состоянии равновесия составляло 307 л, что свидетельствует об умеренном распределении в тканях. Биотрансформация. Исследования *in vitro* показали, что бригатиниб метаболизируется главным образом под действием CYP2C8 и CYP3A4 и в меньшей степени — CYP3A5.

После приёма внутрь однократной дозы 180 мг [14C]бригатиниба здоровыми лицами N-деметилирование и конъюгация с цистеином были двумя основными путями метаболического клиренса. 48 %, 27 % и 9,1 % радиоактивной дозы выделялось с мочой и калом в виде неизменённого бригатиниба, N-десметил-бригатиниба (AP26123) и цистеинового конъюгата бригатиниба соответственно.

Неизменённый бригатиниб был основным циркулирующим радиоактивным компонентом (92 %) вместе с AP26123 (3,5 %). Кроме того, в исследованиях in vitro наблюдался первичный метаболит. У пациентов в состоянии равновесия AUC AP26123 в плазме составляло < 10 % экспозиции бригатиниба. В киназных и клеточных анализах in vitro метаболит AP26123 ингибировал ALK с активностью, приблизительно в 3 раза меньшей, чем у бригатиниба.

Выведение. У пациентов, получавших бригатиниб в дозе 180 мг один раз в сутки, среднее геометрическое значение перорального клиренса (CL/F) бригатиниба в состоянии равновесия составляло 8,9 л/ч, а медиана периода полувыведения из плазмы составляла 24 часа.

Первичный путь выведения бригатиниба — с калом. У шести здоровых мужчин, получивших однократную пероральную дозу 180 мг [14C]бригатиниба, 65 % принятой дозы выводилось с калом, а 25 % — с мочой. На неизменённый бригатиниб приходилось 41 % и 86 % общей радиоактивности в кале и моче соответственно, а остатки являются метаболитами.

Особые группы пациентов. Нарушение функции печени. Фармакокинетику бригатиниба изучали у здоровых лиц с нормальной функцией печени (N = 9) и пациентов с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда — Пью, N = 6), умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлда — Пью, N = 6) или тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда — Пью, N = 6).

Между здоровыми лицами с нормальной функцией печени и пациентами с лёгким (класс А по шкале Чайлда — Пью) или умеренным (класс B по шкале Чайлда — Пью) нарушением функции печени не было выявлено различий в фармакокинетике бригатиниба.

Значение AUC0–INF несвязанного препарата было на 37 % выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда — Пью) по сравнению со здоровыми лицами с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что между пациентами с нормальной функцией почек и пациентами с лёгким или умеренным нарушением функции почек [расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин] нет различий в фармакокинетике бригатиниба. В фармакокинетическом исследовании значение AUC0–INF несвязанного препарата было на 94 % выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин, N = 6) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ ≥ 90 мл/мин, N = 8)] (см. раздел «Способ применения и дозы»). Раса и пол. Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что раса и пол не оказывают влияния на фармакокинетику бригатиниба. Возраст, масса тела и концентрации альбумина. Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что возраст, масса тела и концентрации альбумина не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику бригатиниба.

Клинические характеристики.

Показания.

Алунбриг® в виде монотерапии предназначен для лечения взрослых пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK), ранее не получавших лечение ингибитором ALK.

Алунбриг® в виде монотерапии предназначен для лечения взрослых пациентов с прогрессирующим НМРЛ, положительным по ALK, ранее получавших кризотиниб.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов, входящих в состав лекарственного средства Алунбриг**®**.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Средства, которые могут повышать концентрации бригатиниба в плазме крови

Ингибиторы CYP3A.
Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом CYP3A4/5. У здоровых лиц одновременное применение повторных доз итраконазола, мощного ингибитора CYP3A, 200 мг дважды в сутки с однократной дозой бригатиниба 90 мг повышало Cmax бригатиниба на 21 %, площадь под фармакокинетической кривой AUC0–INF — на 101 % (в 2 раза), AUC0–120 — на 82 % (менее чем в 2 раза) по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 90 мг в сутки. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг**®** с мощными ингибиторами CYP3A, включая некоторые противовирусные средства (например, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир), макролидные антибиотики (например, кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин), противогрибковые средства (например, кетоконазол, вориконазол) и нефазодон. Если одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A избежать невозможно, дозу лекарственного средства Алунбриг**®** следует снизить примерно на 50 % (то есть с 180 мг до 90 мг или с 90 мг до 60 мг). После прекращения применения мощного ингибитора CYP3A следует возобновить лечение препаратом Алунбриг**®** в дозе, хорошо переносившейся до начала терапии мощным ингибитором CYP3A.

Физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики показало, что умеренные ингибиторы CYP3A (например, дилтиазем и верапамил) могут увеличивать площадь под фармакокинетической кривой (AUC) бригатиниба примерно на 40 %. При применении лекарственного средства Алунбриг**®** в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Если Алунбриг**®** применяется одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку это может повысить концентрацию бригатиниба в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP2C8.
Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом CYP2C8. У здоровых лиц одновременное применение повторных доз гемфиброзила, мощного ингибитора CYP2C8, 600 мг дважды в сутки с однократной дозой бригатиниба 90 мг снижало Cmax бригатиниба на 41 %, AUC0–INF — на 12 % и AUC0–120 — на 15 % по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 90 мг в сутки. Влияние гемфиброзила на фармакокинетику бригатиниба не является клинически значимым, а механизм снижения экспозиции бригатиниба неизвестен. При совместном применении с мощными ингибиторами CYP2C8 коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы P-gp и BCRP.
Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Учитывая, что бригатиниб обладает высокой растворимостью и высокой проницаемостью, ингибирование P-gp и BCRP не приводит к клинически значимым изменениям в системной экспозиции бригатиниба. При совместном применении Алунбрига**®** с ингибиторами P-gp и BCRP коррекция дозы не требуется.

Средства, которые могут снижать концентрацию бригатиниба в плазме крови

Индукторы CYP3A.
У здоровых лиц одновременное применение повторных доз рифампицина, мощного индуктора CYP3A, 600 мг дважды в сутки с однократной дозой бригатиниба 180 мг снижало Cmax бригатиниба на 60 %, AUC0–INF — на 80 % (в 5 раз), AUC0–120 — на 80 % (в 5 раз) по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 180 мг в сутки. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг**®** с мощными индукторами CYP3A, включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, рифабутин, фенобарбитал и зверобой.

Физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики показало, что умеренные индукторы CYP3A могут уменьшать площадь под фармакокинетической кривой (AUC) бригатиниба примерно на 50 %. Следует избегать одновременного применения Алунбрига® с умеренными индукторами CYP3A, включая, среди прочих, эфавиренз, модафинил, бозентан, этравирин и нафциллин. Если невозможно избежать одновременного применения умеренных индукторов CYP3A, дозу Алунбрига® можно увеличить с шагом 30 мг через 7 дней лечения текущей дозой Алунбрига® в зависимости от переносимости, максимум до двукратной дозы Алунбрига®, переносимой до начала введения умеренного индуктора CYP3A. После отмены умеренного индуктора CYP3A применение Алунбрига® следует возобновить в дозе, которая была переносимой до начала применения умеренного индуктора CYP3A.

Средства, плазменные концентрации которых могут изменяться под влиянием бригатиниба

Субстраты CYP3A.
Исследования на гепатоцитах in vitro показали, что бригатиниб является индуктором CYP3A4. У пациентов с раком одновременное применение нескольких суточных доз 180 мг Алунбрига® с однократной пероральной дозой 3 мг мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A, снижало Cmax мидазолама на 16 %, AUC0-INF — на 26 % и AUC0–last — на 30 % по сравнению с соответствующими показателями при применении только пероральной дозы 3 мг мидазолама. Бригатиниб может снижать плазменные уровни одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно под влиянием CYP3A. Поэтому следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг**®** с субстратами CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (такими как алфентанил, фентанил, хинидин, циклоспорин, сиролимус, такролимус), поскольку их эффективность может снизиться.

Алунбриг**®** также может индуцировать другие ферменты и транспортеры (например, CYP2C, P-gp) посредством тех же механизмов, которые отвечают за индукцию CYP3A (например, активацию прегнан-Х-рецептора).

Субстраты транспортеров.
Одновременное применение бригатиниба с субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатраном, колхицином, правастатином), белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) (например, метотрексатом, розувастатином, сульфасалазином), транспортера органических катионов 1 (OCT1), белка экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (MATE1) и 2K (MATE2K) может увеличить концентрации этих средств в плазме крови. При одновременном применении Алунбрига**®** с субстратами этих транспортеров с узким терапевтическим диапазоном (такими как дигоксин, дабигатран, метотрексат) пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Особенности применения.

Побочные реакции со стороны лёгких. У пациентов, получающих лекарственное средство Алунбриг **®** , могут возникать тяжёлые, угрожающие жизни и летальные побочные реакции со стороны лёгких, включая те, которые указывают на ИХЛ/пневмонит (см. раздел «Побочные реакции»).

Большинство побочных реакций со стороны лёгких возникали в течение первых 7 дней лечения. Побочные реакции со стороны лёгких 1–2 степени исчезали после прерывания лечения или модификации дозы. Пожилой возраст и более короткий интервал времени (менее чем 7 дней) между последней дозой кризотиниба и первой дозой лекарственного средства Алунбриг ® ассоциировались с увеличением частоты возникновения таких побочных реакций со стороны лёгких. Эти факторы следует учитывать при назначении терапии лекарственным средством Алунбриг ® . Пациенты с анамнезом ИХЛ или медикаментозного пневмонита были исключены из опорных исследований.

У некоторых пациентов пневмонит возникал позднее в ходе лечения препаратом Алунбриг ® .

Пациенты нуждаются в наблюдении на предмет появления новых симптомов или обострения симптомов со стороны органов дыхания (одышки, кашля и т.д.), особенно в первую неделю лечения. Состояние любого пациента, у которого на фоне обострения симптомов со стороны органов дыхания наблюдаются признаки пневмонита, требует немедленного обследования. При подозрении на наличие пневмонита применение Алунбрига ® следует приостановить и оценить состояние пациента с целью выявления других причин развития симптомов (например, лёгочной эмболии, прогрессирования опухоли, инфекционной пневмонии и др.). Дозу следует соответствующим образом модифицировать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия. У пациентов, получающих Алунбриг **®** , были зарегистрированы случаи артериальной гипертензии (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время лечения препаратом Алунбриг ® следует регулярно измерять артериальное давление. Артериальную гипертензию необходимо лечить в соответствии со стандартными рекомендациями по контролю артериального давления. Частоту сердечных сокращений следует измерять чаще, если невозможно избежать одновременного применения лекарственного средства, вызывающего брадикардию. При развитии тяжёлой гипертензии (3 степени и выше) применение Алунбрига ® следует приостановить до возвращения гипертензии к 1 степени или исходному уровню. Дозу следует соответствующим образом модифицировать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Брадикардия. У пациентов, получающих Алунбриг **®** (см. раздел «Побочные реакции»), были зарегистрированы случаи брадикардии. Следует с осторожностью применять Алунбриг **®** в комбинации с другими препаратами, способными вызывать брадикардию. Необходимо регулярно измерять частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

При возникновении симптоматической брадикардии следует приостановить лечение препаратом Алунбриг ® и оценить действие сопутствующих лекарственных средств, способных вызывать брадикардию. После восстановления следует соответствующим образом модифицировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии угрожающей жизни брадикардии, если не выявлено сопутствующего лекарственного средства, способствующего развитию брадикардии, или в случае рецидива, лечение препаратом Алунбриг ® следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения зрения. У пациентов, получающих Алунбриг **®** , были зарегистрированы случаи нарушения зрения (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых нарушениях зрения. При появлении новых симптомов или обострения тяжёлых симптомов со стороны органов зрения следует рассмотреть возможность офтальмологического осмотра и снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК). У пациентов, получающих Алунбриг **®** , были зарегистрированы случаи повышения уровня КФК (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях непонятной боли в мышцах, чувствительности или слабости. Во время лечения препаратом Алунбриг **®** следует регулярно измерять уровень КФК. Если повышение уровня КФК значительное и связано с болью в мышцах или слабостью, применение лекарственного средства Алунбриг **®** следует приостановить и соответствующим образом модифицировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Повышение уровней ферментов поджелудочной железы. У пациентов, получающих Алунбриг **®** , были зарегистрированы случаи повышения уровней амилазы и липазы (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения препаратом Алунбриг **®** следует регулярно измерять уровни амилазы и липазы. При значительном отклонении лабораторных показателей применение лекарственного средства Алунбриг **®** следует приостановить и соответствующим образом модифицировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гепатотоксичность. У пациентов, получающих Алунбриг **®** , были зарегистрированы случаи повышения уровней печеночных ферментов [аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)] и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом терапии лекарственным средством Алунбриг **®** следует проверить функцию печени, включая определение уровней АСТ, АЛТ и общего билирубина, а затем проводить эти исследования каждые две недели в течение первых 3 месяцев лечения. В дальнейшем следует периодически проводить эти анализы. При значительном отклонении лабораторных показателей лечение следует приостановить и соответствующим образом модифицировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гипергликемия. У пациентов, которым применяли Алунбриг **®** , были зарегистрированы случаи повышения уровня глюкозы в сыворотке крови. Перед началом терапии лекарственным средством Алунбриг **®** следует проверить уровень концентрации глюкозы натощак в сыворотке крови и периодически проводить это исследование в ходе лечения.

При необходимости следует начать или оптимизировать антигипергликемическую терапию. Если не удаётся достичь надлежащего контроля гипергликемии с помощью оптимальной медикаментозной коррекции, применение лекарственного средства Алунбриг ® следует приостановить до достижения контроля гипергликемии: после восстановления можно рассмотреть снижение дозы, как описано в таблице 5, или прекратить применение препарата Алунбриг ® на постоянной основе.

Взаимодействие лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг **®** с мощными ингибиторами CYP3A. Если одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A избежать невозможно, дозу препарата Алунбриг **®** следует снизить с 180 мг до 90 мг или с 90 мг до 60 мг. После прекращения применения сильного ингибитора CYP3A следует возобновить лечение препаратом Алунбриг **®** в дозе, хорошо переносившейся до начала терапии сильным ингибитором CYP3A.

Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг® с сильными и умеренными индукторами CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если невозможно избежать одновременного применения умеренных индукторов CYP3A, дозу Алунбрига® можно увеличить с шагом 30 мг после 7 дней лечения текущей дозой Алунбрига® в зависимости от переносимости, максимум до двойной дозы Алунбрига®, хорошо переносившейся до начала введения умеренного индуктора CYP3A. После отмены умеренного индуктора CYP3A применение Алунбрига® следует возобновить в дозе, которая была хорошо переносимой до начала применения умеренного индуктора CYP3A.

Фоточувствительность и фотодерматоз.

У пациентов, принимавших Алунбриг®, наблюдалась фоточувствительность к солнечному свету (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного пребывания на солнце во время применения Алунбрига® и в течение не менее 5 дней после прекращения лечения. Во время пребывания на открытом воздухе пациентам следует рекомендовать носить головной убор и защитную одежду, а также использовать солнцезащитный крем широкого спектра действия ультрафиолета A (UVA)/ультрафиолета B (UVB) и бальзам для губ (SPF ≥ 30) для защиты от потенциальных солнечных ожогов. При тяжёлых реакциях фоточувствительности (≥ 3 степени) Алунбриг® следует отменить. Дозу следует соответствующим образом модифицировать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фертильность. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективную негормональную контрацепцию во время лечения препаратом Алунбриг **®** и в течение не менее 4 месяцев после приёма последней дозы. Мужчинам, имеющим партнёрш репродуктивного возраста, следует рекомендовать применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после приёма последней дозы лекарственного средства Алунбриг **®** (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лактоза. Алунбриг **®** содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, то есть по существу не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин.

Женщинам репродуктивного возраста, получающим Алунбриг ® , следует рекомендовать избегать беременности, а мужчинам, получающим Алунбриг ® , — не зачинать ребёнка во время лечения. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективную негормональную контрацепцию во время лечения препаратом Алунбриг ® и в течение не менее 4 месяцев после приёма последней дозы. Мужчинам, имеющим партнёрш репродуктивного возраста, следует рекомендовать применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после приёма последней дозы лекарственного средства Алунбриг ® .

Беременность.

При применении беременными женщинами Алунбриг ® может оказывать вредное воздействие на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Клинические данные по применению лекарственного средства Алунбриг ® беременным женщинам отсутствуют. Алунбриг ® не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние матери требует лечения этим препаратом. Если Алунбриг ® применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время применения этого лекарственного средства, она должна знать о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, экскретируется ли Алунбриг ® в грудное молоко матери. Наличные данные не исключают возможности проникновения в грудное молоко матери. Во время лечения препаратом Алунбриг ® кормление грудью следует прекратить.

Фертильность.

Клинические данные о влиянии лекарственного средства Алунбриг ® на фертильность человека отсутствуют. По данным исследований токсичности при повторном введении у самцов животных, Алунбриг ® может снижать фертильность у мужчин. Клиническая значимость этих данных для фертильности человека неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Алунбриг ® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или управлять механизмами. Однако при управлении автотранспортом или другими механизмами необходимо соблюдать осторожность, поскольку при применении лекарственного средства Алунбриг ® у пациентов могут возникать нарушения зрения, головокружение или утомляемость.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Алунбриг**®** должно начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Статус ALK-позитивного НДКРЛ следует устанавливать до начала терапии препаратом Алунбриг**®**. Для отбора пациентов с ALK-позитивным НДКРЛ необходимо использовать соответствующий валидированный анализ для выявления ALK. Анализ для подтверждения ALK-позитивного статуса НДКРЛ должны проводить лаборатории, подтвердившие свою квалификацию в проведении исследований с применением специфической методики.

Дозы

Рекомендуемая начальная доза Алунбрига**®** составляет 90 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней с последующим применением дозы 180 мг один раз в сутки.

Если применение Алунбрига**®** прерывается на 14 дней или более по причинам, отличным от возникновения побочных реакций, лечение следует возобновить в дозе 90 мг один раз в сутки в течение 7 дней перед тем, как увеличить дозу до той, которая ранее хорошо переносилась.

Если доза пропущена или возникает рвота после приема дозы, дополнительную дозу вводить не следует; следующую дозу необходимо принимать в запланированное время.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза.

Коррекция дозы

Может возникнуть необходимость в прерывании лечения или снижении дозы в связи с индивидуальной безопасностью и переносимостью. Уровни снижения дозы Алунбрига**®** приведены в таблице 5.

Таблица 5. Рекомендуемые уровни снижения дозы Алунбрига**®**

Применение лекарственного средства Алунбриг® следует полностью прекратить, если пациент не в состоянии переносить дозу 60 мг один раз в сутки.

Рекомендации по изменению дозы Алунбрига® для контроля побочных реакций приведены в таблице 6.

Таблица 6. Рекомендуемые изменения дозы Алунбрига® при побочных реакциях

*Согласно Общим критериям терминологии для классификации побочных реакций Национального института рака США. Версия 4.0 (NCI CTCAE, вер. 4).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Ограниченные данные о безопасности (см. раздел «Побочные реакции») и эффективности применения Алунбрига ® у пациентов в возрасте от 65 лет свидетельствуют о том, что пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Данные о применении препарата пациентам в возрасте от 85 лет отсутствуют.

Нарушения функции печени

Пациентам с лёгкой (класс А по шкале Чайлда — Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью коррекция дозы Алунбрига ® не требуется. Пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) рекомендуется пониженная начальная доза — 60 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней с последующим применением дозы 120 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции почек

Пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин) коррекция дозы Алунбрига ® не требуется. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (рСКФ < 30 мл/мин) рекомендуется пониженная начальная доза — 60 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней с последующим применением дозы 90 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции почек требуют тщательного наблюдения на предмет появления новых симптомов или ухудшения уже имеющихся симптомов со стороны органов дыхания, которые могут указывать на ИЛХ/пневмонит (например, одышка, кашель), особенно в течение первой недели применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Алунбриг ® предназначен для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Алунбриг ® можно принимать независимо от приёма пищи.

Следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, которые могут повысить концентрацию бригатиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Алунбриг ® у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Специфического антидота при передозировке препарата Алунбриг ® не существует. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на предмет появления побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции») и оказать соответствующую поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 25 %), зарегистрированными у пациентов, получавших Алунбриг® в рекомендуемых дозах, были повышение уровня АСТ, повышение уровня КФК, гипергликемия, повышение уровня липазы, гиперинсулинемия, диарея, повышение уровня АЛТ, повышение уровня амилазы, анемия, тошнота, утомляемость, гипофосфатемия, снижение количества лимфоцитов, кашель, повышение уровня щелочной фосфатазы, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), миалгия, головная боль, артериальная гипертензия, снижение количества лейкоцитов, одышка и рвота.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 2 %), зарегистрированными у пациентов, получавших Алунбриг® в рекомендуемых дозах, помимо случаев, связанных с прогрессированием опухоли, были пневмония, пневмонит, одышка и лихорадка.

Ниже приведены данные о побочных эффектах Алунбрига®, наблюдавшихся при применении рекомендуемых схем дозирования в ходе трех клинических исследований: исследование фазы 3 (ALTA 1L) с участием пациентов с распространенным ALK-позитивным НДКРЛ, ранее не получавших ингибитор ALK (N = 136), исследование фазы 2 (ALTA) с участием пациентов с ALK-позитивным НДКРЛ с прогрессированием после применения кризотиниба (N = 110) и исследование фазы 1/2 с увеличением дозы / расширенное исследование у пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями (N = 28). В ходе этих исследований средняя продолжительность воздействия у пациентов, получавших Алунбриг® по рекомендуемой схеме дозирования, составляла 21,8 месяца.

Зарегистрированные побочные реакции приведены в таблице 3 и классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10) и нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100). В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания частоты возникновения.

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших Алунбриг® в дозе 180 мг (N = 274) (по Общим критериям терминологии для классификации побочных реакций (CTCAE), версия 4.03)

Описание отдельных побочных реакций Побочные реакции со стороны легких

В исследовании ALTA 1L ранние случаи ИЛХ/пневмонита любой степени наблюдались у 2,9 % пациентов (в течение 8 дней), а ИЛХ/пневмонит 3–4-й степени наблюдался у 2,2 % пациентов. Летальных случаев ИЛХ/пневмонита зарегистрировано не было. Кроме того, у 3,7 % пациентов пневмонит возникал на поздней стадии лечения.

В испытании ALTA побочные реакции со стороны легких любой степени тяжести, включая ИЛХ/пневмонит, пневмонию и одышку, наблюдались у 6,4 % пациентов в начале лечения (в течение 9 дней, медиана начала: 2 дня); у 2,7 % пациентов побочные реакции со стороны легких были 3–4-й степени тяжести, а у 1 пациента (0,5 %) наблюдалась летальная пневмония. После развития побочных реакций со стороны легких 1–2-й степени принимались меры, включавшие приостановление применения Алунбрига ® с последующим возобновлением лечения или снижением дозы препарата. Ранние побочные реакции со стороны легких также наблюдались у пациентов (N = 137), участвовавших в исследовании с повышением дозы (исследование 101), включая три летальных случая (гипоксия, острый респираторный дистресс-синдром и пневмония). Кроме того, 2,3 % пациентов в испытании ALTA перенесли пневмонит позже в ходе лечения, при этом у 2 пациентов был пневмонит 3-й степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Пациенты пожилого возраста

О ранних легочных побочных реакциях сообщалось у 10,1 % пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с 3,1 % пациентов моложе 65 лет.

Гипертензия

Артериальная гипертензия была зарегистрирована у 30 % пациентов, получавших Алунбриг ® по схеме 180 мг, при этом 11 % имели гипертензию 3-й степени. При применении дозы 180 мг снижение дозы потребовалось 1,5 % пациентов. У всех пациентов среднее систолическое и диастолическое артериальное давление увеличивалось со временем (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Брадикардия

Брадикардия была зарегистрирована у 8,4 % пациентов, получавших Алунбриг ® по схеме 180 мг.

Частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту наблюдалась у 8,4 % пациентов, получавших дозу 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Нарушения зрения

Побочные реакции со стороны органов зрения были зарегистрированы у 14 % пациентов, получавших Алунбриг ® по схеме 180 мг. Среди них отмечены три побочные реакции 3-й степени (1,1 %), включая отек макулы и катаракту.

Снижение дозы в результате нарушений зрения произошло у двух пациентов (0,7 %), получавших дозу 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия была зарегистрирована у 20 % пациентов, получавших лечение по схеме 180 мг. У 33 % пациентов наступило выздоровление от периферической нейропатии. Медиана продолжительности периферической нейропатии составила 6,6 месяца, а максимальная продолжительность — 28,9 месяца.

Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

В испытаниях ALTA 1L и ALTA повышение уровня КФК было зарегистрировано у 64 % пациентов, получавших Алунбриг® по схеме 180 мг. Частота случаев повышения уровня КФК 3–4-й степени составила 18 %. Медиана времени до начала повышения уровня КФК составила 28 дней.

Снижение дозы в результате повышения уровня КФК произошло у 10 % пациентов, получавших дозу 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Повышение уровней ферментов поджелудочной железы

Повышение уровней амилазы и липазы было зарегистрировано соответственно у 47 % и 54 % пациентов, получавших Алунбриг ® по схеме 180 мг. Частота случаев повышения уровней амилазы и липазы 3–й и 4-й степени составила 7,7 % и 15 % соответственно. Медиана времени до повышения уровней амилазы и липазы составила 16 дней и 29 дней соответственно.

Снижение дозы в результате повышения уровней липазы и амилазы произошло у 4,7 % и 2,9 % пациентов соответственно, получавших дозу 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Повышение уровней печеночных ферментов

Повышение уровней АЛТ и АСТ было зарегистрировано у 49 % и 68 % пациентов соответственно, получавших Алунбриг ® по схеме 180 мг. Частота случаев повышения уровней АЛТ и АСТ 3–й и 4-й степени составила 4,7 % и 3,6 % соответственно.

Снижение дозы в результате повышения уровней АЛТ и АСТ произошло у 0,7 % и 1,1 % пациентов соответственно, получавших дозу 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Гипергликемия

У 61 % пациентов наблюдалась гипергликемия. Гипергликемия 3-й степени возникла у 6,6 % пациентов.

Ни одному из пациентов дозу не снижали в связи с гипергликемией.

Фоточувствительность и фотодерматоз

Объединённый анализ семи клинических исследований с данными 804 пациентов, получавших Алунбриг® по различным схемам, показал, что фоточувствительность и фотодерматоз наблюдались у 5,8 % пациентов, а у 0,7 % пациентов эти побочные реакции были 3–4 степени. Дозу снижали у 0,4 % пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка.

Алунбриг ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 30 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке;

Алунбриг ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 90 мг: по 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке;

Алунбриг ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 180 мг: по 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Такеда Ирландия Лимитед, Ирландия / Takeda Ireland Limited, Ireland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Брей Бизнес Парк, Килруддерри, Ко. Уиклоу, А98 CD 36, Ирландия / Bray Business Park, Kilruddery, Со. Wicklow, А98 CD 36, Ireland.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

АЛУНБРИГ®

(ALUNBRIG®)

Состав:

действующее вещество:
brigatinib;

1 таблетка содержит 30 мг или 90 мг, или 180 мг бригатиниба;

вспомогательные вещества:
лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (РН-102); натрия крахмалгликолят (тип А); диоксид кремния коллоидный гидрофобный; стеарат магния (растительного происхождения);

пленочная оболочка:
Opadry ІІ белый*.

* Состав Opadry ІІ белого: тальк, полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, диоксид титана (Е171).

Лекарственная форма.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 30 мг: круглая, от белого до почти белого цвета, с тиснением «U3» с одной стороны и без тиснения с другой стороны; таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 90 мг: овальная, от белого до почти белого цвета, с тиснением «U7» с одной стороны и без тиснения с другой стороны; таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 180 мг: овальная, от белого до почти белого цвета, с тиснением «U13» с одной стороны и без тиснения с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Другие неопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Бригатиниб.

Код АТХ L01E D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Алунбриг **®** является ингибитором тирозинкиназы, мишенью которой являются киназа анапластической лимфомы (ALK), онкоген c-ros 1 (ROS1) и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). В исследованиях *in vitro* и *in vivo* бригатиниб ингибировал автофосфорилирование ALK и опосредованное ALK фосфорилирование нисходящего сигнального белка STAT3.

В исследованиях in vitro бригатиниб ингибировал пролиферацию клеточных линий, экспрессирующих рекомбинантные белки EML4-ALK и NPM-ALK, и продемонстрировал дозозависимое ингибирование роста ксенотрансплантатов EML4-ALK-позитивного немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) у мышей. В исследованиях in vitro и in vivo бригатиниб ингибировал жизнеспособность клеток, экспрессирующих мутантные формы EML4-ALK, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам ALK, включая G1202R и L1196M.

Кардиоэлектрофизиология. В исследовании 101 потенциал удлинения интервала QT при применении лекарственного средства Алунбриг ® оценивался у 123 пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями после применения бригатиниба в дозах от 30 мг до 240 мг один раз в сутки. Максимальное среднее изменение QTcF (интервала QT, скорректированного по формуле Фридерича) от исходного уровня составило менее 10 мс. Анализ зависимости QT от экспозиции не выявил удлинения интервала QTc, зависящего от концентрации.

Клиническая эффективность и безопасность. ALTA 1L . Безопасность и эффективность Алунбрига® оценивались в рандомизированном (1 : 1), открытом многоцентровом исследовании ALTA 1L у 275 взрослых пациентов с прогрессирующим ALK-позитивным НМРЛ, ранее не получавших таргетированную терапию ингибиторами ALK. Критерии отбора позволяли включать пациентов с подтверждённой транслокацией ALK на основании результатов тестирования по местным стандартам и функциональным статусом (ФС) 0–2 по шкале ECOG. В исследование включались пациенты, ранее получавшие не более одного курса химиотерапии при местнораспространённом или метастатическом раке. Также были включены неврологически стабильные пациенты с леченными или не леченными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), включая лептоменингеальные метастазы. Пациенты с анамнезом интерстициальной болезни лёгких, лекарственного пневмонита или лучевого пневмонита были исключены.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 для получения Алунбрига® в дозе 180 мг один раз в сутки с 7-дневной начальной фазой приёма дозы 90 мг один раз в сутки (N = 137) или кризотиниба в дозе 250 мг перорально дважды в сутки (N = 138). Стратификация проводилась по наличию метастазов в головной мозг (есть/нет) и по предшествующей химиотерапии при местнораспространённом или метастатическом заболевании (да/нет).

Пациентам из группы кризотиниба, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, предлагалось переключение на лечение Алунбригом®. Из всех 121 пациента, рандомизированных в группу кризотиниба и прекративших исследуемое лечение к моменту окончательного анализа, 99 (82 %) получали последующую терапию ингибиторами ALK тирозинкиназы. Восемьдесят (66 %) пациентов, рандомизированных в группу кризотиниба, получали последующее лечение Алунбригом®, включая 65 (54 %) пациентов, переключённых на другое лечение в рамках исследования.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцениваемая независимым комитетом по оценке в слепом режиме (BIRC) с использованием критериев оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST, версия 1.1). Дополнительные показатели эффективности, оцениваемые BIRC, включали подтверждённую частоту объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ПО), время до ответа, частоту контроля заболевания (ЧКЗ), внутричерепную ЧОО, внутричерепную ВБП и внутричерепную ПО. Показатели, оцениваемые исследователями, включали ВБП и общую выживаемость.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания в исследовании ALTA 1L: медиана возраста — 59 лет (диапазон от 27 до 89; 32 % были в возрасте 65 лет и старше), 59 % принадлежали к европеоидной расе, 39 % — к монголоидной, 55 % были женщинами, 39 % имели ФС 0 по ECOG, 56 % — ФС 1 по ECOG, 58 % никогда не курили, 93 % имели заболевание IV стадии, 96 % имели аденокарциному, 30 % имели метастазы в мозг на исходном уровне, 14 % ранее получали лучевую терапию головного мозга, 27 % ранее получали химиотерапию. Локализации экстрагрудного метастазирования включали головной мозг (30 % пациентов), кости (31 % пациентов) и печень (20 % пациентов). Средняя относительная интенсивность дозы Алунбрига® составила 97 %, кризотиниба — 99 %.

При первичном анализе, выполненном при средней продолжительности наблюдения 11 месяцев, в исследовании ALTA 1L в группе Алунбрига® была достигнута первичная конечная точка — статистически значимое улучшение показателя ВБП по оценке BIRC.

Межуточный анализ эффективности, запланированный протоколом, был проведён на дату окончания сбора данных 28 июня 2019 г. при медиане продолжительности наблюдения 24,9 месяца в группе Алунбрига®. Медиана ВБП по оценке BIRC в популяции ITT составила 24 месяца в группе Алунбрига® и 11 месяцев в группе кризотиниба (отношение рисков 0,49 [95 % ДИ (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

Ниже приведены результаты окончательного анализа, запланированного протоколом, с датой получения дополнительной информации от последнего пациента 29 января 2021 г. при медиане дальнейшего наблюдения 40,4 месяца в группе Алунбрига®.

Таблица 1: Результаты оценки эффективности, полученные в исследовании ALTA 1L (популяция ITT (популяция для оценки всех рандомизированных пациентов))

BIRC — Независимый комитет по оценке в слепом режиме; НО — Не оценивается; ДИ — Доверительный интервал.

Результаты в настоящей таблице основаны на окончательном анализе эффективности с датой получения дополнительной информации от последнего пациента — 29 января 2021 года.

a Продолжительность дальнейшего наблюдения в течение всего исследования.

b Включает 3 пациентов с паллиативной лучевой терапией головного мозга.

c Включает 9 пациентов с паллиативной лучевой терапией головного мозга.

d Стратифицировано по наличию метастазов ЦНС на исходном уровне и предыдущей химиотерапии местнораспространённого или метастатического заболевания для логарифмического рангового теста и теста Кокрана – Мантеля – Хензеля соответственно.

e По тесту Кокрана – Мантеля – Хензеля.

f Пациентам группы приёма кризотиниба, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, предлагалось сквозное перевод на лечение Алунбригом®.

Таблица 2: Оценка BIRC внутричерепной эффективности у пациентов исследования ALTA 1L

ДИ — доверительный интервал, НО — не подлежит оценке

Результаты в данной таблице основаны на окончательном анализе эффективности с датой получения дополнительной информации от последнего пациента — 29 января 2021 года.

а Стратифицировано по наличию предыдущей химиотерапии местнораспространённого или метастатического заболевания для логарифмического рангового теста и теста Кокрана–Мантеля–Хензеля соответственно.

b По тесту Кокрана–Мантеля–Хензеля.

c Измеряется от даты первой подтверждённой внутричерепной ответной реакции до даты прогрессирования внутричерепного заболевания (новые внутричерепные очаги, увеличение диаметра внутричерепного очага ≥ 20 % от минимального уровня или однозначное прогрессирование внутричерепных нетаргетных очагов) или смерти или цензурирования.

d Измеряется от даты рандомизации до даты прогрессирования внутричерепного заболевания (новые внутричерепные очаги, увеличение диаметра внутричерепного очага ≥ 20 % от минимального уровня или однозначное прогрессирование внутричерепных нетаргетных очагов) или смерти или цензурирования.

e Включает 1 пациента с паллиативной лучевой терапией головного мозга.

f Включает 3 пациентов с паллиативной лучевой терапией головного мозга.

ALTA . Безопасность и эффективность лекарственного средства Алунбриг **®** оценивали в рандомизированном (1 : 1), открытом многоцентровом исследовании ALTA у 222 взрослых пациентов с местнораспространённым или метастатическим ALK-позитивным НМРЛ с прогрессированием после терапии кризотинибом. В исследование включали пациентов с подтверждённой перестройкой гена ALK по результатам валидированного теста, функциональным статусом 0–2 по ECOG и после предыдущей химиотерапии. Кроме того, были включены пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) при условии, что они были неврологически стабильны и не нуждались в увеличении дозы кортикостероидов. Пациенты с анамнезом интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ) или лекарственного пневмонита были исключены.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 для получения лекарственного средства Алунбриг ® в дозе 90 мг один раз в сутки (режим дозирования 90 мг, N = 112) или 180 мг один раз в сутки с 7-дневной начальной фазой приёма дозы 90 мг один раз в сутки (режим дозирования 180 мг, N = 110). Средняя продолжительность наблюдения составила 22,9 месяца. Стратификация была проведена по наличию метастазов в головной мозг (есть/нет) и лучшему предыдущему ответу на терапию кризотинибом (полный или частичный ответ, любой другой ответ / неизвестно).

Основным критерием эффективности была подтверждённая частота объективного ответа (ЧОО), оцениваемая исследователем с использованием критериев оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST, версия 1.1). Дополнительные критерии эффективности включали подтверждённую ЧОО, оцениваемую независимым обзорным комитетом (НОК), время до наступления ответа, выживаемость без прогрессирования (ВБП), продолжительность ответа (ПО), общую выживаемость, а также внутричерепную ЧОО и внутричерепную ПО по оценке НОК.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания в исследовании ALTA: средний возраст — 54 года (диапазон от 18 до 82 лет; 23 % были в возрасте 65 лет и старше), 67 % принадлежали к европеоидной расе, 31 % — к монголоидной расе, 57 % были женщинами, 36 % имели ФС 0 по ECOG, 57 % — ФС 1 по ECOG, 7 % — ФС 2 по ECOG, 60 % никогда не курили, 35 % были бывшими курильщиками, 5 % курили, 98 % имели заболевание IV стадии, 97 % имели аденокарциному, 74 % ранее получали химиотерапию. Наиболее распространённые экстрапульмональные локализации метастазов включали головной мозг — у 69 % (из них 62 % пациентов получили предыдущее облучение головного мозга), костный мозг — у 39 % и печень — у 26 % случаев.

Результаты эффективности, полученные в исследовании ALTA, суммированы в таблице 1.

Таблица 3. Результаты эффективности, полученные в исследовании ALTA (популяция всех больных, включая выбывших и не получивших полный курс лечения (популяция ИПП)):

ДИ – доверительный интервал, НО – не подлежит оценке, НЗ – не применимо.

1 Схема 90 мг один раз в сутки;

2 180 мг один раз в сутки с 7-дневной вступительной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки;

3 Доверительный интервал для ЧОВ по оценке исследователя составляет 97,5%, а для ЧОВ по оценке НОК – 95%.

Оценки НОК внутричерепной ЧОВ и продолжительность внутричерепного ответа у пациентов в исследовании ALTA с измеримыми метастазами головного мозга (максимальный диаметр ≥ 10 мм) на исходном уровне приведены в таблице 4.

Таблица 4. Эффективность у пациентов с измеримыми метастазами головного мозга на исходном уровне в исследовании ALTA

ДИ – доверительный интервал, НО – не подлежит оценке.

1 Схема 90 мг один раз в сутки

2 180 мг один раз в сутки с 7-дневной начальной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки

3 Случаи включают прогрессирование внутричерепного заболевания (новые очаги, увеличение диаметра внутричерепного целевого очага ≥ 20 % от наименьшего уровня или явное прогрессирование внутричерепных нетаргетных очагов) или смерть.

У пациентов с любыми метастазами в мозг на момент начала исследования частота контроля внутричерепного заболевания составила 77,8 % (95 % ДИ 67,2 – 86,3) в группе дозы 90 мг (N = 81) и 85,1 % (95 % ДИ 75 – 92,3) в группе дозы 180 мг (N = 74).

Исследование 101 . В отдельном исследовании по подбору дозы 25 пациентов с ALK-позитивным НДКРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предыдущей терапии кризотинибом, получали лекарственное средство Алунбриг **®** в дозе 180 мг один раз в сутки с 7-дневной начальной фазой применения дозы 90 мг один раз в сутки. Из них 19 пациентов достигли подтверждённого объективного ответа по оценке исследователя (76 %; 95 % доверительный интервал (ДИ): 55, 91), а медиана продолжительности ответа по оценке по методу Каплана — Мейера среди 19 пациентов, имевших ответ, составила 26,1 месяца (95 % ДИ: 7,9, 26,1). Медиана ВБП по оценке по методу Каплана — Мейера составила 16,3 месяца (95 % ДИ: 9,2, не оценивается), а вероятность 12-месячной выживаемости — 84,0 % (95 % ДИ: 62,8, 93,7). Дети.

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило заявителя от обязанности представлять результаты исследований лекарственного средства Алунбриг ® во всех подгруппах пациентов детского возраста с карциномой лёгкого (мелкоклеточным и немелкоклеточным раком лёгкого) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание. В исследовании 101 после перорального приёма однократной дозы бригатиниба (30–240 мг) медиана времени до достижения пиковой концентрации (Tmax) у пациентов составила 1–4 часа после применения. После однократной дозы и в состоянии равновесия системная экспозиция была пропорциональна дозе в диапазоне доз 60–240 мг один раз в сутки. При повторном применении наблюдалось умеренное накопление (среднее геометрическое значение коэффициента накопления: от 1,9 до 2,4).

Среднее геометрическое значение Cmax бригатиниба в равновесном состоянии при применении доз 90 мг и 180 мг один раз в сутки составило 552 и 1452 нг/мл соответственно, а соответствующее значение AUC0-τ составило 8165 и 20276 ч·нг/мл соответственно. Бригатиниб является субстратом транспортных белков P-gp и BCRP.

У здоровых лиц приём пищи с высоким содержанием жиров снижал Cmax бригатиниба на 13 % без влияния на AUC по сравнению с приёмом натощак. Бригатиниб можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Бригатиниб умеренно связывался (91 %) с белками плазмы человека, при этом степень связывания не зависела от концентрации. Соотношение концентраций в крови и плазме составляет 0,69. У пациентов, получавших бригатиниб в дозе 180 мг один раз в сутки, геометрическое среднее значение кажущегося объёма распределения (Vz/F) бригатиниба в равновесном состоянии составило 307 л, что указывает на умеренное распределение в тканях. Биотрансформация. Исследования *in vitro* показали, что бригатиниб метаболизируется главным образом под влиянием CYP2C8 и CYP3A4 и в меньшей степени — CYP3A5.

После перорального приёма однократной дозы 180 мг [14C]бригатиниба здоровыми лицами N-деметилирование и конъюгация с цистеином были двумя основными путями метаболического клиренса. 48 %, 27 % и 9,1 % радиоактивной дозы выделялось с мочой и калом вместе в виде неизменённого бригатиниба, N-десметил-бригатиниба (AP26123) и цистеинового конъюгата бригатиниба соответственно.

Неизменённый бригатиниб был основным циркулирующим радиоактивным компонентом (92 %) вместе с AP26123 (3,5 %). Кроме того, в исследованиях in vitro наблюдался первичный метаболит. У пациентов в равновесном состоянии AUC AP26123 в плазме составляло < 10 % экспозиции бригатиниба. В киназных и клеточных анализах in vitro метаболит AP26123 ингибировал ALK с приблизительно в 3 раза меньшей активностью, чем бригатиниб.

Выведение. У пациентов, получавших бригатиниб в дозе 180 мг один раз в сутки, среднее геометрическое значение перорального клиренса (CL/F) бригатиниба в равновесном состоянии составило 8,9 л/ч, а медиана периода полувыведения из плазмы составила 24 часа.

Первичный путь выведения бригатиниба — с калом. У шести здоровых мужчин, получивших однократную пероральную дозу 180 мг [14C]бригатиниба, 65 % принятой дозы выводилось с калом, а 25 % — с мочой. На неизменённый бригатиниб приходилось 41 % и 86 % общей радиоактивности в кале и моче соответственно, а остатки являются метаболитами.

Особые группы пациентов. Нарушения функции печени. Фармакокинетику бригатиниба изучали у здоровых лиц с нормальной функцией печени (N = 9) и пациентов с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда — Пью, N = 6), умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлда — Пью, N = 6) или тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда — Пью, N = 6).

Между здоровыми лицами с нормальной функцией печени и пациентами с лёгким (класс А по шкале Чайлда — Пью) или умеренным (класс B по шкале Чайлда — Пью) нарушением функции печени не было отмечено различий в фармакокинетике бригатиниба.

Значение AUC0–INF несвязанного средства было на 37 % выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда — Пью) по сравнению со здоровыми лицами с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что между пациентами с нормальной функцией почек и пациентами с лёгким или умеренным нарушением функции почек [расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин] нет различий в фармакокинетике бригатиниба. В фармакокинетическом исследовании значение AUC0–INF несвязанного средства было на 94 % выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин, N = 6) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ ≥ 90 мл/мин, N = 8)] (см. раздел «Способ применения и дозы»). Раса и пол. Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что раса и пол не оказывают влияния на фармакокинетику бригатиниба. Возраст, масса тела и концентрации альбумина. Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что возраст, масса тела и концентрации альбумина не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику бригатиниба.

Клинические характеристики.

Показания.

Алунбриг® в виде монотерапии предназначен для лечения взрослых пациентов с распространённым недробно-клеточным раком лёгкого (НДКРЛ), позитивным к киназе анапластической лимфомы (ALK), ранее не получавших лечение ингибитором ALK.

Алунбриг® в виде монотерапии предназначен для лечения взрослых пациентов с прогрессирующим НДКРЛ, позитивным к ALK, ранее получавших кризотиниб.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов, входящих в состав лекарственного средства Алунбриг**®**.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Средства, которые могут повышать концентрацию бригатиниба в плазме крови

Ингибиторы CYP3A.
Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом CYP3A4/5. У здоровых лиц одновременное применение повторных доз итраконазола, мощного ингибитора CYP3A, в дозе 200 мг дважды в сутки с однократной дозой бригатиниба 90 мг повышало Cmax бригатиниба на 21 %, площадь под фармакокинетической кривой AUC0–INF — на 101 % (в 2 раза) и AUC0–120 — на 82 % (менее чем в 2 раза) по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 90 мг в сутки. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг**®** с мощными ингибиторами CYP3A, включая некоторые противовирусные средства (например, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир), макролидные антибиотики (например, кларитромицин, телиромицин, тролеандомицин), противогрибковые средства (например, кетоконазол, вориконазол) и нефазодон. Если одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A невозможно избежать, дозу лекарственного средства Алунбриг**®** следует снизить примерно на 50 % (то есть с 180 мг до 90 мг или с 90 мг до 60 мг). После прекращения применения мощного ингибитора CYP3A следует возобновить лечение препаратом Алунбриг**®** в дозе, хорошо переносившейся до начала терапии мощным ингибитором CYP3A.

Физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики продемонстрировало, что умеренные ингибиторы CYP3A (например, дилтиазем и верапамил) могут увеличивать площадь под фармакокинетической кривой (AUC) бригатиниба примерно на 40 %. При применении лекарственного средства Алунбриг**®** в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Если Алунбриг**®** применяется одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку это может повысить концентрацию бригатиниба в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP2C8.
Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом CYP2C8. У здоровых лиц одновременное применение повторных доз гемфиброзила, мощного ингибитора CYP2C8, в дозе 600 мг дважды в сутки с однократной дозой бригатиниба 90 мг снижало Cmax бригатиниба на 41 %, AUC0–INF — на 12 % и AUC0–120 — на 15 % по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 90 мг в сутки. Эффект гемфиброзила на фармакокинетику бригатиниба не является клинически значимым, а механизм снижения экспозиции бригатиниба неизвестен. При совместном применении с мощными ингибиторами CYP2C8 коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы P-gp и BCRP.
Исследования in vitro показали, что бригатиниб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). С учётом того, что бригатиниб обладает высокой растворимостью и высокой проницаемостью, ингибирование P-gp и BCRP не приводит к клинически значимым изменениям системной экспозиции бригатиниба. При совместном применении Алунбрига**®** с ингибиторами P-gp и BCRP коррекция дозы не требуется.

Средства, которые могут снижать концентрацию бригатиниба в плазме крови

Индукторы CYP3A.
У здоровых лиц одновременное применение повторных доз рифампицина, мощного индуктора CYP3A, в дозе 600 мг дважды в сутки с однократной дозой бригатиниба 180 мг снижало Cmax бригатиниба на 60 %, AUC0–INF — на 80 % (в 5 раз), и AUC0–120 — на 80 % (в 5 раз) по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 180 мг в сутки. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства
Алунбриг**®**
с мощными индукторами CYP3A, включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, рифабутин, фенобарбитал и зверобой.

Физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики продемонстрировало, что умеренные индукторы CYP3A могут уменьшать площадь под фармакокинетической кривой (AUC) бригатиниба примерно на 50 %. Следует избегать одновременного применения
Алунбрига®
с умеренными индукторами CYP3A, включая, среди прочих, эфавиренз, модафинил, бозентан, этравирин и нафциллин. Если невозможно избежать одновременного применения умеренных индукторов CYP3A, дозу Алунбрига® можно увеличить с шагом 30 мг после 7 дней лечения текущей дозой Алунбрига® в зависимости от переносимости, максимум до двукратной дозы Алунбрига®, переносимой до начала введения умеренного индуктора CYP3A. После отмены умеренного индуктора CYP3A применение Алунбрига® следует возобновить в дозе, которая была переносимой до начала применения умеренного индуктора CYP3A.

Средства, плазменные концентрации которых могут изменяться под влиянием бригатиниба

Субстраты CYP3A.
Исследования на гепатоцитах in vitro показали, что бригатиниб является индуктором CYP3A4. У пациентов с раком одновременное применение нескольких суточных доз 180 мг Алунбрига® с однократной пероральной дозой 3 мг мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A, снижало Cmax мидазолама на 16 %, AUC0-INF — на 26 % и AUC0–last — на 30 % по сравнению с соответствующими показателями при применении только пероральной дозы 3 мг мидазолама. Бригатиниб может снижать плазменные уровни одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно под влиянием CYP3A. Поэтому следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг**®** с субстратами CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (такими как алфентанил, фентанил, хинидин, циклоспорин, сиролимус, такролимус), поскольку их эффективность может снизиться.

Алунбриг**®** также может индуцировать другие ферменты и транспортеры (например, CYP2C, P-gp) посредством тех же механизмов, которые отвечают за индукцию CYP3A (например, активацию прегнан-Х-рецептора).

Субстраты транспортеров.
Одновременное применение бригатиниба с субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатраном, колхицином, правастатином), белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) (например, метотрексатом, розувастатином, сульфасалазином), транспортера органических катионов 1 (OCT1), белка экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (MATE1) и 2K (MATE2K) может увеличить концентрации этих средств в плазме крови. При одновременном применении Алунбрига**®** с субстратами этих транспортеров с узким терапевтическим диапазоном (такими как дигоксин, дабигатран, метотрексат) пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Особенности применения.

Побочные реакции со стороны лёгких. У пациентов, получающих лекарственное средство Алунбриг **®** , могут возникать тяжёлые, угрожающие жизни и летальные побочные реакции со стороны лёгких, включая те, которые указывают на ИЗЛ/пневмонит (см. раздел «Побочные реакции»).

Большинство побочных реакций со стороны лёгких возникали в течение первых 7 дней лечения. Побочные реакции со стороны лёгких 1–2-й степени исчезали после прерывания лечения или модификации дозы. Пожилой возраст и более короткий интервал времени (менее 7 дней) между последней дозой кризотиниба и первой дозой лекарственного средства Алунбриг ® ассоциировались с увеличением частоты возникновения таких побочных реакций со стороны лёгких. Эти факторы следует учитывать при назначении терапии лекарственным средством Алунбриг ® . Пациенты с анамнезом ИЗЛ или медикаментозного пневмонита были исключены из опорных исследований.

У некоторых пациентов пневмонит возникал позже в ходе лечения препаратом Алунбриг ® .

Пациенты нуждаются в наблюдении на предмет появления новых симптомов или обострения симптомов со стороны органов дыхания (одышки, кашля и т.д.), особенно в первую неделю лечения. Состояние любого пациента, у которого на фоне обострения симптомов со стороны органов дыхания наблюдаются признаки пневмонита, требует немедленного обследования. При подозрении на пневмонит применение Алунбрига ® следует приостановить и оценить состояние пациента с целью выявления других причин развития симптомов (например, лёгочной эмболии, прогрессирования опухоли, инфекционной пневмонии). Дозу следует соответствующим образом модифицировать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия. У пациентов, получающих Алунбриг **®** , были зарегистрированы случаи артериальной гипертензии (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время лечения препаратом Алунбриг ® следует регулярно измерять артериальное давление. Артериальную гипертензию необходимо лечить в соответствии со стандартными рекомендациями по контролю артериального давления. Частоту сердечных сокращений следует измерять чаще, если невозможно избежать одновременного применения лекарственного средства, вызывающего брадикардию. При развитии тяжёлой гипертензии (3-й степени и выше) применение Алунбрига ® следует приостановить до возвращения гипертензии к 1-й степени или исходному уровню. Дозу следует соответствующим образом модифицировать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Брадикардия. У пациентов, получающих Алунбриг **®** (см. раздел «Побочные реакции»), были зарегистрированы случаи брадикардии. Следует с осторожностью применять Алунбриг **®** в комбинации с другими препаратами, способными вызывать брадикардию. Необходимо регулярно измерять частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

При возникновении симптоматической брадикардии следует приостановить лечение препаратом Алунбриг ® и оценить действие сопутствующих лекарственных средств, способных вызывать брадикардию. После восстановления следует соответствующим образом модифицировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии угрожающей жизни брадикардии, если не выявлено сопутствующее лекарственное средство, способствующее развитию брадикардии, или в случае рецидива, лечение препаратом Алунбриг ® следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения зрения. У пациентов, получающих Алунбриг **®** , были зарегистрированы случаи нарушения зрения (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых нарушениях зрения. При появлении новых симптомов или обострении тяжёлых симптомов со стороны органов зрения следует рассмотреть возможность офтальмологического осмотра и снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК). У пациентов, получающих Алунбриг **®** , были зарегистрированы случаи повышения уровня КФК (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях непонятной боли в мышцах, чувствительности или слабости. Во время лечения препаратом Алунбриг **®** следует регулярно измерять уровень КФК. Если повышение уровня КФК значительное и связано с болью в мышцах или слабостью, применение лекарственного средства Алунбриг **®** следует приостановить и модифицировать дозу соответствующим образом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Повышение уровней ферментов поджелудочной железы. У пациентов, получающих Алунбриг **®** , были зарегистрированы случаи повышения уровней амилазы и липазы (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения препаратом Алунбриг **®** следует регулярно измерять уровни амилазы и липазы. При значительном отклонении лабораторных показателей применение лекарственного средства Алунбриг **®** следует приостановить и модифицировать дозу соответствующим образом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гепатотоксичность. У пациентов, получающих Алунбриг **®** , были зарегистрированы случаи повышения уровней печеночных ферментов [аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)] и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом терапии лекарственным средством Алунбриг **®** следует проверить функцию печени, включая определение уровней АСТ, АЛТ и общего билирубина, а затем проводить эти исследования каждые две недели в течение первых 3 месяцев лечения. В дальнейшем следует периодически проводить эти анализы. При значительном отклонении лабораторных показателей лечение следует приостановить и модифицировать дозу соответствующим образом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гипергликемия. У пациентов, которым применяли Алунбриг **®** , были зарегистрированы случаи повышения уровня глюкозы в сыворотке крови. Перед началом терапии лекарственным средством Алунбриг **®** следует проверить уровень концентрации глюкозы натощак в сыворотке крови и периодически выполнять это исследование в ходе лечения.

При необходимости следует начать или оптимизировать антигипергликемическую терапию. Если не удаётся достичь надлежащего контроля гипергликемии с помощью оптимальной медикаментозной коррекции, применение лекарственного средства Алунбриг ® следует приостановить до достижения контроля гипергликемии: после восстановления можно рассмотреть снижение дозы, как описано в таблице 5, или прекратить применение препарата Алунбриг ® на постоянной основе.

Взаимодействие лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг **®** с мощными ингибиторами CYP3A. Если одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A невозможно избежать, дозу препарата Алунбриг **®** следует снизить с 180 мг до 90 мг или с 90 мг до 60 мг. После прекращения применения сильного ингибитора CYP3A следует возобновить лечение препаратом Алунбриг **®** в дозе, хорошо переносившейся до начала терапии сильным ингибитором CYP3A.

Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Алунбриг® с сильными и умеренными индукторами CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если невозможно избежать одновременного применения умеренных индукторов CYP3A, дозу Алунбрига® можно увеличить с шагом 30 мг после 7 дней лечения текущей дозой Алунбрига® в зависимости от переносимости, максимум до двукратной дозы Алунбрига®, переносимой до начала введения умеренного индуктора CYP3A. После отмены умеренного индуктора CYP3A применение Алунбрига® следует возобновить в дозе, переносимой до начала применения умеренного индуктора CYP3A.

Фоточувствительность и фотодерматоз.

У пациентов, принимавших Алунбриг®, наблюдалась фоточувствительность к солнечному свету (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного пребывания на солнце во время применения Алунбрига® и в течение не менее 5 дней после прекращения лечения. Во время пребывания на открытом воздухе пациентам следует рекомендовать носить головной убор и защитную одежду, а также использовать солнцезащитный крем широкого спектра действия ультрафиолета A (UVA)/ультрафиолета B (UVB) и бальзам для губ (SPF ≥ 30) для защиты от потенциальных солнечных ожогов. При тяжёлых реакциях фоточувствительности (≥ 3 степени) Алунбриг® следует отменить. Дозу следует соответствующим образом модифицировать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фертильность. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективную негормональную контрацепцию во время лечения препаратом Алунбриг **®** и в течение как минимум 4 месяцев после приёма последней дозы. Мужчинам, имеющим партнёрш репродуктивного возраста, следует рекомендовать применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приёма последней дозы лекарственного средства Алунбриг **®** (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лактоза. Алунбриг **®** содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, то есть по существу не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин.

Женщинам репродуктивного возраста, получающим Алунбриг ® , следует рекомендовать избегать беременности, а мужчинам, получающим Алунбриг ® , — не зачинать ребёнка во время лечения. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективную негормональную контрацепцию во время лечения препаратом Алунбриг ® и в течение как минимум 4 месяцев после приёма последней дозы. Мужчинам, имеющим партнёрш репродуктивного возраста, следует рекомендовать применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приёма последней дозы лекарственного средства Алунбриг ® .

Беременность.

При применении беременными женщинами Алунбриг ® может оказывать вредное воздействие на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Клинические данные по применению лекарственного средства Алунбриг ® беременным женщинам отсутствуют. Алунбриг ® не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние матери требует лечения этим препаратом. Если Алунбриг ® применяется во время беременности или если пациентка забеременеет во время применения этого лекарственного средства, она должна быть информирована о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, экскретируется ли Алунбриг ® в грудное молоко матери. Имеющиеся данные не исключают возможности проникновения в грудное молоко матери. Во время лечения препаратом Алунбриг ® кормление грудью следует прекратить.

Фертильность.

Клинические данные о влиянии лекарственного средства Алунбриг ® на фертильность человека отсутствуют. Согласно данным исследований токсичности при повторном введении у самцов животных, Алунбриг ® может снижать фертильность у мужчин. Клиническая значимость этих данных для фертильности человека неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Алунбриг ® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или управлять механизмами. Однако при управлении автотранспортом или другими механизмами необходимо соблюдать осторожность, поскольку при применении лекарственного средства Алунбриг ® у пациентов могут возникать нарушения зрения, головокружение или утомляемость.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Алунбриг ® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Статус ALK-позитивного НМРЛ следует устанавливать до начала терапии препаратом Алунбриг ® . Для отбора пациентов с ALK-позитивным НМРЛ необходимо использовать соответствующий валидированный анализ на выявление ALK. Анализы для подтверждения статуса ALK-позитивного НМРЛ должны проводиться лабораториями, доказавшими свою квалификацию в проведении исследований с применением специфической методики.

Дозы

Рекомендуемая начальная доза Алунбрига ® составляет 90 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней с последующим применением дозы 180 мг один раз в сутки.

Если применение Алунбрига ® прерывалось в течение 14 дней или более по причинам, отличным от возникновения побочных реакций, лечение следует возобновить в дозе 90 мг один раз в сутки в течение 7 дней, прежде чем увеличить дозу до той, которая ранее хорошо переносилась.

Если доза была пропущена или возникает рвота после приема дозы, дополнительную дозу принимать не следует, следующую дозу необходимо принять в запланированное время.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза.

Корректировка дозы

Может возникнуть необходимость в прерывании лечения или снижении дозы в связи с индивидуальной безопасностью и переносимостью. Уровни снижения дозы Алунбрига ® приведены в таблице 5.

Таблица 5. Рекомендуемые уровни снижения дозы Алунбрига ®

Применение лекарственного средства Алунбриг^® следует полностью прекратить, если пациент не в состоянии переносить дозу 60 мг один раз в сутки.

Рекомендации по изменению дозы Алунбрига^® для контроля побочных реакций приведены в таблице 6.

Таблица 6. Рекомендуемые изменения дозы Алунбрига^® при побочных реакциях

*Согласно Общим критериям терминологии для классификации побочных реакций Национального института рака США. Версия 4.0 (NCI CTCAE, версия 4).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Ограниченные данные о безопасности (см. раздел «Побочные реакции») и эффективности применения Алунбрига ® у пациентов в возрасте от 65 лет свидетельствуют о том, что пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы. Данные об использовании препарата у пациентов в возрасте от 85 лет отсутствуют.

Нарушения функции печени

Пациенты с лёгкой (класс А по шкале Чайлда — Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлда — Пью) дисфункцией печени не нуждаются в коррекции дозы Алунбрига®. Пациентам с тяжёлой дисфункцией печени (класс С по шкале Чайлда — Пью) рекомендуется пониженная начальная доза — 60 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней, с последующим применением дозы 120 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции почек

Пациенты с лёгким или умеренным нарушением функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы Алунбрига ® . Пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин) рекомендуется пониженная начальная доза — 60 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней, с последующим применением дозы 90 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с тяжёлым нарушением функции почек требуют тщательного наблюдения на предмет появления новых симптомов или ухудшения уже имеющихся симптомов со стороны органов дыхания, которые могут указывать на ИЛХ/пневмонит (например, одышка, кашель), особенно в течение первой недели приёма препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Алунбриг ® предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать целиком, запивая водой. Алунбриг ® можно принимать независимо от приёма пищи.

Следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку они могут повысить концентрацию бригатиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Алунбриг ® у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Специфического антидота при передозировке препарата Алунбриг ® не существует. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на предмет возникновения побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции») и оказать соответствующую поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 25 %), зарегистрированными у пациентов, получавших Алунбриг® в рекомендованных дозах, были повышение уровня АСТ, повышение уровня КФК, гипергликемия, повышение уровня липазы, гиперинсулинемия, диарея, повышение уровня АЛТ, повышение уровня амилазы, анемия, тошнота, утомление, гипофосфатемия, снижение количества лимфоцитов, кашель, повышение уровня щелочной фосфатазы, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), миалгия, головная боль, артериальная гипертензия, снижение количества лейкоцитов, одышка и рвота.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 2 %), зарегистрированными у пациентов, получавших Алунбриг®, в рекомендованных дозах, помимо случаев, связанных с прогрессированием опухоли, были пневмония, пневмонит, одышка и лихорадка.

Ниже приведены данные о воздействии Алунбрига®, наблюдавшемся при применении рекомендованных схем дозирования в ходе трех клинических исследований: исследования фазы 3 (ALTA 1L) с участием пациентов с распространенным ALK-позитивным НМРЛ, ранее не получавших ингибитор ALK (N = 136), исследования фазы 2 (ALTA) с участием пациентов с ALK-позитивным НМРЛ с прогрессированием после применения кризотиниба (N = 110) и исследования фазы 1/2 с увеличением дозы / расширенное исследование у пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями (N = 28). В ходе этих исследований средняя продолжительность воздействия у пациентов, получавших Алунбриг® по рекомендованной схеме дозирования, составляла 21,8 месяца.

Зарегистрированные побочные реакции приведены в таблице 3 и классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10) и нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100). В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания частоты возникновения.

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших Алунбриг® в дозе 180 мг (N = 274) (согласно Общим критериям терминологии для классификации побочных реакций (CTCAE), версия 4.03)

Описание отдельных побочных реакций Побочные реакции со стороны легких

В исследовании ALTA 1L раннее развитие ИЛХ/пневмонита любой степени наблюдалось у 2,9 % пациентов (в течение 8 дней), а ИЛХ/пневмонит 3–4-й степени — у 2,2 % пациентов. Летальных случаев ИЛХ/пневмонита зарегистрировано не было. Кроме того, у 3,7 % пациентов пневмонит возникал на поздней стадии лечения.

В исследовании ALTA побочные реакции со стороны легких любой степени тяжести, включая ИЛХ/пневмонит, пневмонию и одышку, наблюдались у 6,4 % пациентов в начале лечения (в течение 9 дней, медиана начала — 2 дня); у 2,7 % пациентов отмечались побочные реакции со стороны легких 3–4-й степени тяжести, а у одного пациента (0,5 %) был смертельный исход от пневмонии. При развитии побочных реакций со стороны легких 1–2-й степени принимались меры, включавшие приостановку применения Алунбрига ® с последующим возобновлением терапии или снижением дозы препарата. Ранние побочные реакции со стороны легких также наблюдались у пациентов (N = 137), участвовавших в исследовании с титрацией дозы (исследование 101), включая три летальных случая (гипоксия, острый респираторный дистресс-синдром и пневмония). Кроме того, 2,3 % пациентов в исследовании ALTA перенесли пневмонит позже в ходе лечения, при этом у двух пациентов был пневмонит 3-й степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Пациенты пожилого возраста

Ранние легочные побочные реакции сообщались у 10,1 % пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с 3,1 % пациентов моложе 65 лет.

Гипертензия

Артериальная гипертензия была зарегистрирована у 30 % пациентов, получавших Алунбриг ® по схеме 180 мг, при этом у 11 % наблюдалась гипертензия 3-й степени. При применении дозы 180 мг потребовали снижения дозы 1,5 % пациентов. У всех пациентов среднее систолическое и диастолическое артериальное давление увеличивалось со временем (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Брадикардия

Брадикардия была зарегистрирована у 8,4 % пациентов, получавших Алунбриг ® по схеме 180 мг.

Частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту наблюдалась у 8,4 % пациентов, получавших дозу 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Нарушения зрения

Побочные реакции со стороны органов зрения были зарегистрированы у 14 % пациентов, получавших Алунбриг ® по схеме 180 мг. Среди них отмечены три побочные реакции 3-й степени (1,1 %), включая отек макулы и катаракту.

Снижение дозы вследствие нарушений зрения произошло у двух пациентов (0,7 %), получавших дозу 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия была зарегистрирована у 20 % пациентов, получавших лечение по схеме 180 мг. У 33 % пациентов произошло выздоровление от периферической нейропатии. Медиана продолжительности периферической нейропатии составила 6,6 месяца, максимальная продолжительность — 28,9 месяца.

Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

В исследованиях ALTA 1L и ALTA повышение уровня КФК было зарегистрировано у 64 % пациентов, получавших Алунбриг ® по схеме 180 мг. Частота случаев повышения уровня КФК 3–4-й степени составила 18 %. Медиана времени до начала повышения уровня КФК составила 28 дней.

Снижение дозы вследствие повышения уровня КФК произошло у 10 % пациентов, получавших дозу 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Повышение уровней ферментов поджелудочной железы

Повышение уровней амилазы и липазы было зарегистрировано соответственно у 47 % и 54 % пациентов, получавших Алунбриг ® по схеме 180 мг. Частота случаев повышения уровней амилазы и липазы 3–й и 4-й степени составила 7,7 % и 15 % соответственно. Медиана времени до начала повышения уровней амилазы и липазы составила 16 и 29 дней соответственно.

Снижение дозы вследствие повышения уровней липазы и амилазы произошло у 4,7 % и 2,9 % пациентов соответственно, получавших дозу 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Повышение уровней печеночных ферментов

Повышение уровней АЛТ и АСТ было зарегистрировано у 49 % и 68 % пациентов соответственно, получавших Алунбриг ® по схеме 180 мг. Частота случаев повышения уровней АЛТ и АСТ 3–й и 4-й степени составила 4,7 % и 3,6 % соответственно.

Снижение дозы вследствие повышения уровней АЛТ и АСТ произошло у 0,7 % и 1,1 % пациентов соответственно, получавших дозу 180 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения » ).

Гипергликемия

Гипергликемия наблюдалась у 61 % пациентов. Гипергликемия 3-й степени возникла у 6,6 % пациентов.

Ни одному из пациентов дозу не снижали вследствие гипергликемии.

Фоточувствительность и фотодерматоз

Объединённый анализ семи клинических исследований с данными 804 пациентов, получавших Алунбриг ® по различным схемам, показал, что фоточувствительность и фотодерматоз наблюдались у 5,8 % пациентов, а у 0,7 % пациентов эти побочные реакции были 3–4 степени. Дозу снижали у 0,4 % пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.
Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка.

Алунбриг ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 30 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке;

Алунбриг ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 90 мг: по 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке;

Алунбриг ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 180 мг: по 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
Такеда Австрия ГмбХ, Австрия / Takeda Austria GmbH, Austria.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шт. Петер-Штрассе 25, 4020 Линц, Австрия / St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.