Alunbrig®

INSTRUCCIONES DE USO PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ALUNBRIG® (ALUNBRIG®)

Composición:

Principio activo: brigatinib;

Cada tableta contiene 30 mg, 90 mg o 180 mg de brigatinib;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina (PH-102); croscarmelosa sódica (tipo A); dióxido de silicio coloidal hidrófobo; estearato de magnesio (de origen vegetal);

Recubrimiento filmógeno: Opadry II blanco*.

* Composición del Opadry II blanco: talco, polietilenglicol, alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E171).

Forma farmacéutica.
Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tableta recubierta con película de 30 mg: redonda, de color blanco a casi blanco, con impresión en relieve «U3» en un lado y sin impresión en el otro lado; Tableta recubierta con película de 90 mg: ovalada, de color blanco a casi blanco, con impresión en relieve «U7» en un lado y sin impresión en el otro lado; Tableta recubierta con película de 180 mg: ovalada, de color blanco a casi blanco, con impresión en relieve «U13» en un lado y sin impresión en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros agentes neoplásicos. Inhibidores de proteínas quinasas. Brigatinib.

Código ATC L01XE04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. Alunbrig® es un inhibidor de tirosina quinasa cuyos objetivos son la quinasa de linfoma anaplásico (ALK), el oncogén 1 c-ros (ROS1) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R). En estudios *in vitro* e *in vivo*, brigatinib inhibió la autofosforilación de ALK y la fosforilación mediada por ALK del proteína señalizadora descendente STAT3.

En estudios in vitro, brigatinib inhibió la proliferación de líneas celulares que expresan las proteínas quiméricas EML4-ALK y NPM-ALK, y demostró una inhibición dependiente de la dosis del crecimiento de xenoinjertos de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) positivo para EML4-ALK en ratones. En estudios in vitro e in vivo, brigatinib inhibió la viabilidad celular de aquellas que expresan formas mutantes de EML4-ALK asociadas con resistencia a inhibidores de ALK, incluyendo las mutaciones G1202R y L1196M.

Cardioelectrofisiología. En el estudio 101, el potencial de alargamiento del intervalo QT con el uso de Alunbrig® fue evaluado en 123 pacientes con neoplasias malignas progresivas tras la administración de brigatinib en dosis de 30 mg a 240 mg una vez al día. El cambio medio máximo ajustado respecto al valor basal del QTcF (intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia) fue inferior a 10 ms. El análisis de exposición-QT no mostró alargamiento del QTc dependiente de la concentración. Eficacia clínica y seguridad. ALTA 1L . La seguridad y eficacia de Alunbrig® se evaluaron en un ensayo multicéntrico aleatorizado (1:1), abierto, ALTA 1L, en 275 adultos con CPNM positivo para ALK en progresión que no habían recibido previamente terapia dirigida contra ALK. Los criterios de inclusión permitían reclutar pacientes con translocación ALK confirmada mediante pruebas locales estándar y estado funcional (EF) 0-2 según ECOG. Se incluyeron pacientes que previamente hubieran recibido no más de un ciclo de quimioterapia para cáncer localmente avanzado o metastásico. También se incluyeron pacientes neurológicamente estables con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), tratadas o no tratadas, incluyendo metástasis leptomeningeales. Se excluyeron pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis inducida por medicamentos o neumonitis por radiación.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir Alunbrig® a una dosis de 180 mg una vez al día con una fase inicial de 7 días a 90 mg una vez al día (N = 137) o crizotinib a 250 mg por vía oral dos veces al día (N = 138). La estratificación se realizó según presencia/ausencia de metástasis cerebrales y quimioterapia previa por enfermedad localmente avanzada o metastásica (sí/no).

A los pacientes del grupo que recibieron crizotinib y en los que se observó progresión de la enfermedad, se les ofreció el cambio cruzado al tratamiento con Alunbrig®. De los 121 pacientes aleatorizados al grupo de crizotinib que interrumpieron el tratamiento del estudio antes del análisis final, 99 (82 %) recibieron posteriormente terapia con inhibidores de tirosina quinasa ALK. Ochenta (66 %) de los pacientes aleatorizados al grupo de crizotinib recibieron posteriormente tratamiento con Alunbrig®, incluyendo a 65 (54 %) que cambiaron de tratamiento dentro del estudio.

El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada por un comité independiente de evaluación en modo ciego (BIRC), utilizando los criterios de evaluación de la respuesta en pacientes con tumores sólidos (RECIST, versión 1.1). Los resultados adicionales evaluados por BIRC incluyeron la tasa confirmada de respuesta objetiva (TRO), la duración de la respuesta (DR), el tiempo hasta la respuesta, la tasa de control de la enfermedad (TCE), la TRO intracraneal, la SLP intracraneal y la DR intracraneal. Los resultados evaluados por los investigadores incluyeron la SLP y la supervivencia global.

Las características demográficas basales y de la enfermedad en el ensayo ALTA 1L fueron: mediana de edad de 59 años (rango de 27 a 89; 32 % tenían 65 años o más), 59 % eran de raza caucásica y 39 % de raza mongoloide, 55 % eran mujeres, 39 % tenían EF 0 según ECOG y 56 % EF 1 según ECOG, 58 % nunca habían fumado, 93 % tenían enfermedad en estadio IV, 96 % tenían adenocarcinoma, 30 % tenían metástasis cerebrales en el momento basal, 14 % habían recibido previamente radioterapia cerebral y 27 % habían recibido previamente quimioterapia. Los sitios de metástasis extratorácica incluyeron cerebro (30 % de los pacientes), huesos (31 % de los pacientes) e hígado (20 % de los pacientes). La intensidad media relativa de la dosis de Alunbrig® fue del 97 % y la de crizotinib del 99 %.

En el análisis primario, realizado con una mediana de seguimiento de 11 meses, en el grupo de Alunbrig® se alcanzó el punto final primario del ensayo ALTA 1L, es decir, una mejora estadísticamente significativa en la SLP según evaluación de BIRC.

Un análisis intermedio de eficacia, predefinido en el protocolo, se realizó al 28 de junio de 2019 con una mediana de seguimiento de 24,9 meses en el grupo de Alunbrig®. La mediana de SLP según BIRC en la población ITT fue de 24 meses en el grupo de Alunbrig® y de 11 meses en el grupo de crizotinib (razón de riesgos 0,49 [IC del 95 % (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

A continuación se presentan los resultados del análisis final predefinido en el protocolo, con fecha de corte del último seguimiento el 29 de enero de 2021 y una mediana de seguimiento de 40,4 meses en el grupo de Alunbrig®.

Tabla 1: Resultados de eficacia evaluados en el ensayo ALTA 1L (población ITT (población para la evaluación de todos los pacientes aleatorizados))

BIRC — Comité independiente de evaluación en ciego; NE — No evaluado; IC — Intervalo de confianza.

Los resultados en esta tabla se basan en el análisis final de eficacia con fecha de corte para la información adicional del último paciente el 29 de enero de 2021.

a Duración del seguimiento adicional durante todo el estudio.

b Incluye 3 pacientes con radioterapia paliativa cerebral.

c Incluye 9 pacientes con radioterapia paliativa cerebral.

d Estratificado según la presencia de metástasis en el SNC al inicio y la quimioterapia previa para enfermedad localmente avanzada o metastásica para la prueba de rango logarítmico y la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, respectivamente.

e Según la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

f A los pacientes del grupo de tratamiento con crizotinib en los que se observó progresión de la enfermedad se les ofreció un cruce a la rama de tratamiento con ALUNBRIG®.

Tabla 2: Evaluación de la eficacia intracraneal por BIRC en pacientes del estudio ALTA 1L

CI — intervalo de confianza, NE — no evaluable

Los resultados en esta tabla se basan en el análisis final de eficacia con fecha de corte para información adicional del último paciente el 29 de enero de 2021.

a Estratificado según la presencia de quimioterapia previa para enfermedad localmente avanzada o metastásica para la prueba de rango logarítmico y la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, respectivamente.

b Según la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

c Se mide desde la fecha de la primera respuesta intracraneal confirmada hasta la fecha de progresión de la enfermedad intracraneal (nuevas lesiones intracraneales, aumento del diámetro de la lesión intracraneal ≥ 20 % respecto al nivel más bajo, o progresión inequívoca de lesiones intracraneales no objetivo) o muerte o censura.

d Se mide desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de progresión de la enfermedad intracraneal (nuevas lesiones intracraneales, aumento del diámetro de la lesión intracraneal ≥ 20 % respecto al nivel más bajo, o progresión inequívoca de lesiones intracraneales no objetivo) o muerte o censura.

e Incluye 1 paciente con radioterapia paliativa cerebral.

f Incluye 3 pacientes con radioterapia paliativa cerebral.

ALTA . La seguridad y eficacia del medicamento ALUNBRIG **®** se evaluaron en un ensayo aleatorizado (1:1), abierto, multicéntrico denominado ALTA, en 222 adultos con carcinoma no microcítico de pulmón (CNP) ALK-positivo localmente avanzado o metastásico que progresó tras la terapia con crizotinib. El estudio incluyó pacientes con reordenamiento del gen ALK confirmado mediante una prueba validada, estado funcional ECOG de 0-2 y que habían recibido quimioterapia previa. Además, se incluyeron pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), siempre que fueran neurológicamente estables y no requirieran un aumento de la dosis de corticosteroides. Se excluyeron pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis inducida por medicamentos.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir ALUNBRIG ® a una dosis de 90 mg una vez al día (esquema de dosis de 90 mg, N = 112) o 180 mg una vez al día con una fase inicial de 7 días a 90 mg una vez al día (esquema de dosis de 180 mg, N = 110). La duración media de seguimiento fue de 22,9 meses. La estratificación se realizó según la presencia o ausencia de metástasis cerebrales y la mejor respuesta previa al tratamiento con crizotinib (respuesta completa o parcial frente a cualquier otra respuesta o desconocida).

El criterio principal de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva confirmada (TROC), evaluada por el investigador utilizando los criterios de evaluación de respuestas en tumores sólidos (RECIST, versión 1.1). Los criterios adicionales de eficacia incluyeron la TROC evaluada por un comité de revisión independiente (CRI), el tiempo hasta la respuesta, la supervivencia libre de progresión (SLP), la duración de la respuesta (DDR), la supervivencia global, así como la TROC intracraneal y la DDR intracraneal evaluadas por el CRI.

Las características demográficas y clínicas basales en el ensayo ALTA fueron: edad media de 54 años (rango de 18 a 82 años; 23 % tenían 65 años o más), 67 % eran de raza caucásica y 31 % de raza asiática, 57 % eran mujeres, 36 % tenían estado funcional ECOG 0, 57 % ECOG 1, 7 % ECOG 2, 60 % nunca habían fumado, 35 % eran exfumadores, 5 % fumaban actualmente, 98 % tenían enfermedad en estadio IV, 97 % tenían adenocarcinoma y 74 % habían recibido quimioterapia previa. Las localizaciones metastásicas extratorácicas más frecuentes incluían cerebro en 69 % (de los cuales el 62 % de los pacientes habían recibido irradiación previa del cerebro), médula ósea en 39 % y hígado en 26 %.

Los resultados de eficacia del ensayo ALTA se resumen en la Tabla 1.

Tabla 3. Resultados de eficacia del ensayo ALTA (población de todos los pacientes, incluidos aquellos que abandonaron el estudio o no completaron el tratamiento completo (población ITT)):

DI – intervalo de confianza, NO – no evaluable, NZ – no aplicable.

1 Esquema de 90 mg una vez al día;

2 180 mg una vez al día con una fase inicial de 7 días a una dosis de 90 mg una vez al día;

3 El intervalo de confianza para la ORR evaluada por el investigador es del 97,5 %, y para la ORR evaluada por el COI es del 95 %.

Las estimaciones del COI sobre la ORR intracraneal y la duración de la respuesta intracraneal en pacientes del ensayo ALTA con metástasis cerebrales medibles (diámetro máximo ≥ 10 mm) en el momento basal se presentan en la tabla 4.

Tabla 4. Eficacia en pacientes con metástasis cerebrales medibles en el momento basal en el ensayo ALTA

IC – intervalo de confianza, NE – no evaluable.

1 Esquema de 90 mg una vez al día

2 180 mg una vez al día con una fase de inicio de 7 días a una dosis de 90 mg una vez al día

3 Los casos incluyen progresión de enfermedad intracraneal (nuevas lesiones, aumento del diámetro de las lesiones intracraneales objetivo ≥ 20 % respecto al valor más bajo o progresión evidente de las lesiones intracraneales no objetivo) o muerte.

En pacientes con cualquier metástasis cerebral al inicio del estudio, la tasa de control de enfermedad intracraneal fue del 77,8 % (IC del 95 %: 67,2 – 86,3) en el grupo de dosis de 90 mg (N = 81) y del 85,1 % (IC del 95 %: 75 – 92,3) en el grupo de dosis de 180 mg (N = 74).

Estudio 101 . En un estudio independiente de selección de dosis, 25 pacientes con CPNM ALK-positivo que habían progresado tras tratamiento previo con crizotinib recibieron el medicamento Alunbrig **®** a una dosis de 180 mg una vez al día con una fase de inicio de 7 días a una dosis de 90 mg una vez al día. De ellos, 19 pacientes alcanzaron una respuesta objetiva confirmada según evaluación del investigador (76 %; IC del 95 %: 55, 91), y la mediana de duración de respuesta según el método de Kaplan-Meier entre los 19 pacientes que respondieron fue de 26,1 meses (IC del 95 %: 7,9, 26,1). La mediana de PFS según el método de Kaplan-Meier fue de 16,3 meses (IC del 95 %: 9,2, NE), y la probabilidad de supervivencia a 12 meses fue del 84,0 % (IC del 95 %: 62,8, 93,7). Niños.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al solicitante de la obligación de presentar los resultados de los estudios del medicamento Alunbrig ® en todos los subgrupos pediátricos con carcinoma de pulmón (carcinoma microcítico y no microcítico) (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

Absorción. En el estudio 101, tras la administración oral de una dosis única de brigatinib (30–240 mg), la mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (Tmax) en los pacientes fue de 1–4 horas tras la administración. Tras una dosis única y en estado de equilibrio, la exposición sistémica fue proporcional a la dosis en el rango de 60–240 mg una vez al día. Tras la administración repetida se observó una acumulación moderada (coeficiente medio geométrico de acumulación: de 1,9 a 2,4).

El valor medio geométrico de Cmax de brigatinib en estado de equilibrio con dosis de 90 mg y 180 mg una vez al día fue de 552 y 1452 ng/ml, respectivamente, y el valor correspondiente de AUC0-τ fue de 8165 y 20276 h·ng/ml, respectivamente. Brigatinib es sustrato de las proteínas transportadoras P-gp y BCRP.

En sujetos sanos, la ingesta con una comida rica en grasas redujo la Cmax de brigatinib en un 13 % sin afectar a la AUC, en comparación con la administración en ayunas por la noche. Brigatinib puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución. Brigatinib se une moderadamente (91 %) a las proteínas plasmáticas humanas, sin dependencia de la concentración. La relación entre concentración en sangre y plasma es de 0,69. En pacientes que recibieron brigatinib a una dosis de 180 mg una vez al día, el volumen de distribución aparente geométrico medio (Vz/F) en estado de equilibrio fue de 307 l, lo que indica una distribución moderada en los tejidos. Biotransformación. Estudios *in vitro* mostraron que brigatinib es metabolizado principalmente por CYP2C8 y CYP3A4 y, en menor medida, por CYP3A5.

Tras la administración oral de una dosis única de 180 mg de [14C]brigatinib en sujetos sanos, la N-desmetilación y la conjugación con cisteína fueron las dos principales vías de eliminación metabólica. El 48 %, 27 % y 9,1 % de la dosis radiactiva se excretó en orina y heces combinadas como brigatinib sin cambios, N-desmetil-brigatinib (AP26123) y conjugado de cisteína de brigatinib, respectivamente.

Brigatinib sin cambios fue el componente radiactivo circulante principal (92 %), junto con AP26123 (3,5 %). Además, en estudios in vitro se observó un metabolito primario. En pacientes en estado de equilibrio, el AUC de AP26123 en plasma fue < 10 % de la exposición a brigatinib. En ensayos cinásicos y celulares in vitro , el metabolito AP26123 inhibió ALK con una actividad aproximadamente 3 veces menor que brigatinib.

Eliminación. En pacientes que recibieron brigatinib a una dosis de 180 mg una vez al día, el valor medio geométrico del aclaramiento oral (CL/F) de brigatinib en estado de equilibrio fue de 8,9 l/h, y la mediana del periodo de semieliminación en plasma fue de 24 horas.

La vía principal de eliminación de brigatinib es por heces. En seis hombres sanos que recibieron una dosis oral única de 180 mg de [14C]brigatinib, el 65 % de la dosis administrada se excretó por heces y el 25 % por orina. Brigatinib sin cambios representó el 41 % y el 86 % de la radiactividad total en heces y orina, respectivamente, siendo el resto metabolitos.

Grupos especiales de pacientes. Alteración de la función hepática. La farmacocinética de brigatinib se estudió en sujetos sanos con función hepática normal (N = 9) y en pacientes con alteración hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh, N = 6), moderada (clase B según la escala de Child-Pugh, N = 6) o grave (clase C según la escala de Child-Pugh, N = 6).

No se observaron diferencias en la farmacocinética de brigatinib entre sujetos sanos con función hepática normal y pacientes con alteración hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) o moderada (clase B según la escala de Child-Pugh).

El valor de AUC0–INF de la fracción libre del fármaco fue un 37 % mayor en pacientes con alteración hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh) en comparación con sujetos sanos con función hepática normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función renal. Los datos del análisis farmacocinético poblacional indican que no existen diferencias en la farmacocinética de brigatinib entre pacientes con función renal normal y pacientes con alteración renal leve o moderada [velocidad de filtración glomerular estimada (eFG) ≥ 30 ml/min]. En un estudio farmacocinético, el valor de AUC0–INF de la fracción libre del fármaco fue un 94 % mayor en pacientes con alteración renal grave (eFG < 30 ml/min, N = 6) en comparación con pacientes con función renal normal (eFG ≥ 90 ml/min, N = 8)] (véase la sección «Posología y forma de administración»). Raza y sexo. Los datos del análisis farmacocinético poblacional indican que la raza y el sexo no influyen en la farmacocinética de brigatinib. Edad, peso corporal y concentraciones de albúmina. Los datos del análisis farmacocinético poblacional indican que la edad, el peso corporal y las concentraciones de albúmina no tienen un impacto clínicamente relevante en la farmacocinética de brigatinib.

Características clínicas.

Indicaciones.

Alunbric® en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma no microcítico de pulmón (CNPCL) avanzado positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) que no hayan recibido previamente tratamiento con un inhibidor de ALK.

Alunbric® en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CNPCL progresivo positivo para ALK que hayan recibido previamente crizotinib.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento Alunbric®.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de brigatinib

Inhibidores de CYP3A.
Los estudios in vitro han demostrado que el brigatinib es un sustrato de CYP3A4/5. En sujetos sanos, la administración concomitante de dosis repetidas de itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A, a 200 mg dos veces al día junto con una dosis única de brigatinib de 90 mg aumentó la Cmáx de brigatinib en un 21 %, el área bajo la curva farmacocinética AUC0–INF en un 101 % (el doble) y la AUC0–120 en un 82 % (menos del doble) en comparación con la monoterapia con brigatinib a 90 mg al día. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Alunbric® con inhibidores potentes de CYP3A, incluyendo ciertos antivirales (por ejemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibióticos macrólidos (por ejemplo, claritromicina, telitromicina, troleanidomicina), agentes antifúngicos (por ejemplo, ketoconazol, voriconazol) y nefazodona. Si no puede evitarse la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A, la dosis del medicamento Alunbric® debe reducirse aproximadamente en un 50 % (es decir, de 180 mg a 90 mg o de 90 mg a 60 mg). Tras la interrupción del inhibidor potente de CYP3A, se debe reanudar el tratamiento con Alunbric® a la dosis previamente bien tolerada antes del inicio del inhibidor potente de CYP3A.

La modelización farmacocinética basada en la fisiología demostró que los inhibidores moderados de CYP3A (por ejemplo, diltiazem y verapamilo) podrían aumentar el área bajo la curva farmacocinética (AUC) de brigatinib aproximadamente en un 40 %. No se requiere ajuste de dosis al administrar Alunbric® en combinación con inhibidores moderados de CYP3A. Sin embargo, si Alunbric® se administra concomitantemente con inhibidores moderados de CYP3A, los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia.

Se debe evitar el consumo de pomelo o zumo de pomelo, ya que podría aumentar la concentración plasmática de brigatinib (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Inhibidores de CYP2C8.
Los estudios in vitro han demostrado que el brigatinib es un sustrato de CYP2C8. En sujetos sanos, la administración concomitante de dosis repetidas de gemfibrozil, un inhibidor potente de CYP2C8, a 600 mg dos veces al día junto con una dosis única de brigatinib de 90 mg redujo la Cmáx de brigatinib en un 41 %, la AUC0–INF en un 12 % y la AUC0–120 en un 15 % en comparación con la monoterapia con brigatinib a 90 mg al día. El efecto del gemfibrozil sobre la farmacocinética de brigatinib no es clínicamente relevante, y el mecanismo de reducción de la exposición a brigatinib es desconocido. No se requiere ajuste de dosis al administrar concomitantemente con inhibidores potentes de CYP2C8.

Inhibidores de P-gp y BCRP.
Los estudios in vitro han demostrado que el brigatinib es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Dado que el brigatinib presenta alta solubilidad y alta permeabilidad, la inhibición de P-gp y BCRP no conduce a cambios clínicamente relevantes en la exposición sistémica de brigatinib. No se requiere ajuste de dosis al administrar Alunbric® concomitantemente con inhibidores de P-gp y BCRP.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración plasmática de brigatinib

Inductores de CYP3A.
En sujetos sanos, la administración concomitante de dosis repetidas de rifampicina, un inductor potente de CYP3A, a 600 mg dos veces al día junto con una dosis única de brigatinib de 180 mg redujo la Cmáx de brigatinib en un 60 %, la AUC0–INF en un 80 % (5 veces menos) y la AUC0–120 en un 80 % (5 veces menos) en comparación con la monoterapia con brigatinib a 180 mg al día. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Alunbric® con inductores potentes de CYP3A, incluyendo rifampicina, carbamazepina, fenitoína, rifabutina, fenobarbital y hipéricum.

La modelización farmacocinética basada en la fisiología demostró que los inductores moderados de CYP3A podrían disminuir el área bajo la curva farmacocinética (AUC) de brigatinib aproximadamente en un 50 %. Se debe evitar la administración concomitante de Alunbric® con inductores moderados de CYP3A, incluyendo, entre otros, efavirenz, modafinil, bosentán, etravirina y nafciline. Si no puede evitarse la administración concomitante con inductores moderados de CYP3A, la dosis de Alunbric® puede aumentarse en incrementos de 30 mg tras 7 días de tratamiento con la dosis actual de Alunbric®, según la tolerancia, hasta un máximo del doble de la dosis previamente tolerada antes del inicio del inductor moderado de CYP3A. Tras la interrupción del inductor moderado de CYP3A, el tratamiento con Alunbric® debe reanudarse a la dosis previamente tolerada antes del inicio del inductor moderado.

Medicamentos cuyas concentraciones plasmáticas pueden verse alteradas por el brigatinib

Sustratos de CYP3A.
Los estudios in vitro en hepatocitos mostraron que el brigatinib es un inductor de CYP3A4. En pacientes con cáncer, la administración concomitante de varias dosis diarias de 180 mg de Alunbric® con una dosis oral única de 3 mg de midazolam, un sustrato sensible de CYP3A, redujo la Cmáx de midazolam en un 16 %, la AUC0-INF en un 26 % y la AUC0-last en un 30 % en comparación con los valores obtenidos tras la administración de midazolam oral de 3 mg por sí solo. El brigatinib puede reducir los niveles plasmáticos de medicamentos administrados concomitantemente que se metabolizan principalmente por CYP3A. Por lo tanto, se debe evitar la administración concomitante del medicamento Alunbric® con sustratos de CYP3A que tengan un estrecho margen terapéutico (como alfentanilo, fentanilo, quinidina, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus), ya que su eficacia podría disminuir.

Alunbric® también puede inducir otros enzimas y transportadores (por ejemplo, CYP2C, P-gp) mediante los mismos mecanismos responsables de la inducción de CYP3A (por ejemplo, activación del receptor de pregnano X).

Sustratos de transportadores.
La administración concomitante de brigatinib con sustratos de P-gp (por ejemplo, digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina), de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (por ejemplo, metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina), del transportador de catión orgánico 1 (OCT1), de la proteína de extrusión de fármacos y toxinas 1 (MATE1) y 2K (MATE2K) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Al administrar Alunbric® concomitantemente con sustratos de estos transportadores que tengan un estrecho margen terapéutico (como digoxina, dabigatrán, metotrexato), los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia.

Características de uso.

Reacciones pulmonares adversas. En pacientes que reciben el medicamento ALUNBRIG **®** , pueden ocurrir reacciones adversas graves, potencialmente mortales y fatales en el pulmón, incluyendo aquellas que indican enfermedad intersticial del pulmón (EIP)/neumonitis (ver sección «Reacciones adversas»).

La mayoría de las reacciones adversas pulmonares ocurrieron durante los primeros 7 días de tratamiento. Las reacciones adversas pulmonares de grado 1-2 desaparecieron tras la interrupción del tratamiento o la modificación de la dosis. La edad avanzada y un intervalo más corto (menos de 7 días) entre la última dosis de crizotinib y la primera dosis del medicamento ALUNBRIG ® se asociaron con un mayor riesgo de estas reacciones adversas pulmonares. Estos factores deben tenerse en cuenta al prescribir el tratamiento con ALUNBRIG ® . Los pacientes con antecedentes de EIP o neumonitis inducida por medicamentos fueron excluidos de los estudios clínicos de referencia.

En algunos pacientes, la neumonitis ocurrió más tarde durante el tratamiento con ALUNBRIG ® .

Los pacientes deben ser vigilados en busca de aparición de nuevos síntomas o empeoramiento de síntomas respiratorios (disnea, tos, etc.), especialmente durante la primera semana de tratamiento. Cualquier paciente que presente síntomas respiratorios agravados junto con signos de neumonitis requiere evaluación inmediata. Si se sospecha neumonitis, se debe suspender el uso de ALUNBRIG ® y evaluar al paciente para identificar otras causas de los síntomas (por ejemplo, embolia pulmonar, progresión tumoral o neumonía infecciosa). La dosis debe modificarse adecuadamente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Hipertensión arterial. En pacientes que reciben ALUNBRIG **®** , se han registrado casos de hipertensión arterial (ver sección «Reacciones adversas»).

Durante el tratamiento con ALUNBRIG ® , se debe medir regularmente la presión arterial. La hipertensión arterial debe tratarse según las recomendaciones estándar para el control de la presión arterial. La frecuencia cardíaca debe medirse con mayor frecuencia si no puede evitarse la administración concomitante de un medicamento que cause bradicardia. En caso de desarrollar hipertensión grave (grado 3 o superior), se debe suspender el tratamiento con ALUNBRIG ® hasta que la hipertensión regrese al grado 1 o al nivel basal. La dosis debe modificarse adecuadamente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Bradicardia. En pacientes que reciben ALUNBRIG **®** (ver sección «Reacciones adversas»), se han registrado casos de bradicardia. Se debe tener precaución al administrar ALUNBRIG **®** en combinación con otros medicamentos que puedan causar bradicardia. Es necesario medir regularmente la frecuencia cardíaca y la presión arterial.

Si ocurre bradicardia sintomática, se debe suspender el tratamiento con ALUNBRIG ® y evaluar el uso de medicamentos concomitantes que puedan causar bradicardia. Tras la recuperación, se debe modificar la dosis adecuadamente (ver sección «Posología y forma de administración»). En caso de bradicardia potencialmente mortal, si no se identifica ningún medicamento concomitante que contribuya a la bradicardia o en caso de recurrencia, el tratamiento con ALUNBRIG ® debe interrumpirse definitivamente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Trastornos visuales. En pacientes que reciben ALUNBRIG **®** , se han registrado casos de trastornos visuales (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe recomendar a los pacientes que informen de cualquier alteración visual. En caso de aparición de nuevos síntomas o empeoramiento de síntomas graves en los órganos de la visión, se debe considerar la posibilidad de una evaluación oftalmológica y una reducción de la dosis (ver sección «Posología y forma de administración»). Aumento de la creatinfosfocinasa (CK). En pacientes que reciben ALUNBRIG **®** , se han registrado casos de aumento de los niveles de CK (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe recomendar a los pacientes que informen de cualquier episodio de dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad. Durante el tratamiento con ALUNBRIG **®** , se debe medir regularmente el nivel de CK. Si el aumento de CK es significativo y está asociado con dolor muscular o debilidad, se debe suspender el uso del medicamento ALUNBRIG **®** y modificar la dosis adecuadamente (ver sección «Posología y forma de administración»). Aumento de los niveles de enzimas pancreáticas. En pacientes que reciben ALUNBRIG **®** , se han registrado casos de aumento de los niveles de amilasa y lipasa (ver sección «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento con ALUNBRIG **®** , se deben medir regularmente los niveles de amilasa y lipasa. En caso de desviaciones significativas en los parámetros de laboratorio, se debe suspender el uso del medicamento ALUNBRIG **®** y modificar la dosis adecuadamente (ver sección «Posología y forma de administración»). Hepatotoxicidad. En pacientes que reciben ALUNBRIG **®** , se han registrado casos de aumento de los niveles de enzimas hepáticas [aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT)] y de bilirrubina (ver sección «Reacciones adversas»). Antes de iniciar el tratamiento con ALUNBRIG **®** , se debe evaluar la función hepática, incluyendo la determinación de los niveles de AST, ALT y bilirrubina total, y luego realizar estas pruebas cada dos semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento. Posteriormente, se deben realizar periódicamente. En caso de desviaciones significativas en los parámetros de laboratorio, se debe suspender el tratamiento y modificar la dosis adecuadamente (ver sección «Posología y forma de administración»). Hiperglucemia. En pacientes tratados con ALUNBRIG **®** , se han registrado casos de aumento de la glucosa en suero sanguíneo. Antes de iniciar el tratamiento con ALUNBRIG **®** , se debe determinar la concentración de glucosa en ayunas en suero y realizar esta prueba periódicamente durante el tratamiento.

Si es necesario, se debe iniciar u optimizar el tratamiento antihiperglucemiante. Si no se logra un control adecuado de la hiperglucemia mediante la optimización del tratamiento medicamentoso, se debe suspender el uso del medicamento ALUNBRIG ® hasta lograr el control de la hiperglucemia: tras la recuperación, se puede considerar una reducción de la dosis, según se describe en la tabla 5, o la interrupción definitiva del tratamiento con ALUNBRIG ® .

Interacción con otros medicamentos. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento ALUNBRIG **®** con inhibidores potentes de CYP3A. Si no puede evitarse la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A, la dosis de ALUNBRIG **®** debe reducirse de 180 mg a 90 mg o de 90 mg a 60 mg. Tras la interrupción del inhibidor potente de CYP3A, se debe reanudar el tratamiento con ALUNBRIG **®** a la dosis que fue bien tolerada antes del inicio del inhibidor potente de CYP3A.

Se debe evitar la administración concomitante del medicamento ALUNBRIG ® con inductores potentes y moderados de CYP3A (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). Si no puede evitarse la administración concomitante de inductores moderados de CYP3A, la dosis de ALUNBRIG ® puede aumentarse en incrementos de 30 mg tras 7 días de tratamiento con la dosis actual de ALUNBRIG ® , según la tolerancia, hasta un máximo del doble de la dosis de ALUNBRIG ® que fue tolerada antes del inicio del inductor moderado de CYP3A. Tras la interrupción del inductor moderado de CYP3A, se debe reanudar el tratamiento con ALUNBRIG ® a la dosis que fue tolerada antes del inicio del inductor moderado de CYP3A.

Fotosensibilidad y fotodermatitis.

En pacientes que tomaron ALUNBRIG ® , se observó fotosensibilidad a la luz solar (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe recomendar a los pacientes evitar la exposición prolongada al sol durante el tratamiento con ALUNBRIG ® y durante al menos 5 días después de la interrupción del tratamiento. Durante la exposición al aire libre, se debe recomendar a los pacientes usar sombrero, ropa protectora y aplicar crema solar de amplio espectro contra radiación ultravioleta A (UVA) y ultravioleta B (UVB), así como bálsamo labial (SPF ≥ 30) para prevenir quemaduras solares potenciales. En caso de reacciones graves de fotosensibilidad (≥ grado 3), se debe interrumpir ALUNBRIG ® . La dosis debe modificarse adecuadamente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Fertilidad. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de un método anticonceptivo eficaz no hormonal durante el tratamiento con ALUNBRIG **®** y durante al menos 4 meses después de la última dosis. A los hombres con pareja en edad fértil se les debe recomendar el uso de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis de ALUNBRIG **®** (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Lactosa. ALUNBRIG **®** contiene monohidrato de lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa y galactosa.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres.

A las mujeres en edad fértil que reciben ALUNBRIG ® se les debe recomendar evitar el embarazo, y a los hombres que reciben ALUNBRIG ® , evitar la concepción durante el tratamiento. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de un método anticonceptivo eficaz no hormonal durante el tratamiento con ALUNBRIG ® y durante al menos 4 meses después de la última dosis. A los hombres con pareja en edad fértil se les debe recomendar el uso de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis de ALUNBRIG ® .

Embarazo.

El uso de ALUNBRIG ® en mujeres embarazadas puede tener efectos perjudiciales sobre el feto. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

No existen datos clínicos sobre el uso del medicamento ALUNBRIG ® en mujeres embarazadas. ALUNBRIG ® no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la madre requiera tratamiento con este medicamento. Si ALUNBRIG ® se administra durante el embarazo o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe informarse sobre el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

No se sabe si ALUNBRIG ® se excreta en la leche materna. Los datos disponibles no excluyen la posibilidad de su paso a la leche materna. Durante el tratamiento con ALUNBRIG ® , debe interrumpirse la lactancia.

Fertilidad.

No existen datos clínicos sobre el efecto del medicamento ALUNBRIG ® en la fertilidad humana. Según estudios de toxicidad por administración repetida en machos animales, ALUNBRIG ® puede reducir la fertilidad en hombres. La relevancia clínica de estos datos para la fertilidad humana es desconocida.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

ALUNBRIG ® tiene un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. Sin embargo, debe tenerse precaución durante la conducción o el manejo de maquinaria, ya que durante el tratamiento con ALUNBRIG ® los pacientes pueden experimentar trastornos visuales, mareo o fatiga.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con ALUNBRIG® debe iniciarse y ser supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

El estado ALK-positivo del CPNM debe confirmarse antes de comenzar el tratamiento con ALUNBRIG®. Para la selección de pacientes con CPNM ALK-positivo, debe utilizarse un ensayo validado adecuado para la detección de ALK. Los ensayos para confirmar el estado ALK-positivo del CPNM deben realizarse en laboratorios que hayan demostrado su competencia en la realización de pruebas mediante metodologías específicas.

Dosis

La dosis inicial recomendada de ALUNBRIG® es de 90 mg una vez al día durante los primeros 7 días, seguida posteriormente por una dosis de 180 mg una vez al día.

Si el tratamiento con ALUNBRIG® se interrumpe durante 14 días o más por razones distintas a la aparición de reacciones adversas, el tratamiento debe reiniciarse con una dosis de 90 mg una vez al día durante 7 días antes de aumentar la dosis a la última bien tolerada.

Si se omite una dosis o si ocurre vómito tras la ingestión, no se debe administrar una dosis adicional; la siguiente dosis debe tomarse en el momento programado.

El tratamiento debe continuar mientras se observe beneficio clínico.

Ajuste de la dosis

Puede surgir la necesidad de interrumpir el tratamiento o reducir la dosis debido a la seguridad y tolerabilidad individual. Los niveles recomendados de reducción de la dosis de ALUNBRIG® se indican en la Tabla 5.

Tabla 5. Niveles recomendados de reducción de la dosis de ALUNBRIG®

La administración del medicamento Alunbrig^® debe interrumpirse definitivamente si el paciente no es capaz de tolerar la dosis de 60 mg una vez al día.

Las recomendaciones para la modificación de la dosis de Alunbrig^® para el control de las reacciones adversas se indican en la tabla 6.

Tabla 6. Modificaciones recomendadas de la dosis de Alunbrig^® en caso de reacciones adversas

*De acuerdo con los Criterios Comunes de Terminología para la Clasificación de Reacciones Adversas del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 4.0 (NCI CTCAE, v. 4).

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Los datos limitados sobre la seguridad (véase la sección «Reacciones adversas») y la eficacia del uso de Alunbrig® en pacientes de 65 años o más indican que los pacientes de edad avanzada no requieren ajuste de la dosis. No existen datos sobre el uso del medicamento en pacientes de 85 años o más.

Alteraciones de la función hepática

Los pacientes con alteración hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) o moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) no requieren ajuste de la dosis de Alunbrig®. En pacientes con alteración hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh), se recomienda una dosis inicial reducida de 60 mg una vez al día durante los primeros 7 días, seguida de una dosis de 120 mg una vez al día (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteraciones de la función renal

Los pacientes con alteración renal leve o moderada (velocidad de filtración glomerular estimada (eFGC) ≥ 30 ml/min) no requieren ajuste de la dosis de Alunbrig®. En pacientes con alteración renal grave (eFGC < 30 ml/min), se recomienda una dosis inicial reducida de 60 mg una vez al día durante los primeros 7 días, seguida de una dosis de 90 mg una vez al día (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Los pacientes con alteración renal grave requieren una observación cuidadosa para detectar nuevos síntomas o el empeoramiento de síntomas respiratorios preexistentes, que podrían indicar EAP/neumonitis (por ejemplo, disnea, tos), especialmente durante la primera semana de tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Alunbrig® está indicado para administración oral. Las tabletas deben tragarse enteras con agua. Alunbrig® puede administrarse con o sin alimentos.

Se debe evitar el consumo de pomelo o zumo de pomelo, ya que podrían aumentar la concentración plasmática de brigatinib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños.
La seguridad y eficacia del medicamento Alunbrig® en niños menores de 18 años no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

No existe antídoto específico para la sobredosis con el medicamento Alunbrig®. En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente en busca de reacciones adversas (véase la sección «Reacciones adversas») y proporcionar el tratamiento de soporte adecuado.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 25 %) registradas en pacientes que recibieron ALUNBRIG® en las dosis recomendadas fueron: aumento de los niveles de AST, aumento de los niveles de CK (creatininfosfoquinasa), hiperglucemia, aumento de los niveles de lipasa, hiperinsulinemia, diarrea, aumento de los niveles de ALT, aumento de los niveles de amilasa, anemia, náuseas, fatiga, hipofosfatemia, disminución del recuento de linfocitos, tos, aumento de la fosfatasa alcalina, erupción cutánea, aumento del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), mialgia, cefalea, hipertensión arterial, disminución del recuento de leucocitos, disnea y vómitos.

Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2 %), registradas en pacientes que recibieron ALUNBRIG® en las dosis recomendadas, además de los casos relacionados con la progresión de la neoplasia, fueron neumonía, neumonitis, disnea y fiebre.

A continuación se presentan los datos sobre los efectos observados con ALUNBRIG® durante el uso de los regímenes de dosificación recomendados en tres estudios clínicos: un ensayo de fase 3 (ALTA 1L) con pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (CNMIC) avanzado ALK-positivo que no habían recibido previamente un inhibidor de ALK (N = 136); un ensayo de fase 2 (ALTA) con pacientes con CNMIC ALK-positivo que progresaron tras el tratamiento con crizotinib (N = 110); y un ensayo de fase 1/2 con escalonamiento de dosis y extensión en pacientes con neoplasias malignas progresivas (N = 28). Durante estos estudios, la duración media de exposición en los pacientes que recibieron ALUNBRIG® según el régimen de dosificación recomendado fue de 21,8 meses.

Las reacciones adversas registradas se muestran en la Tabla 3 y están clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Tabla 3. Reacciones adversas registradas en pacientes que recibieron ALUNBRIG® a una dosis de 180 mg (N = 274) (según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE), versión 4.03)

Descripción de reacciones adversas individuales Reacciones adversas pulmonares

En el estudio ALTA 1L, la aparición temprana de EIP/neumonitis de cualquier grado se observó en el 2,9 % de los pacientes (dentro de los 8 días), y la EIP/neumonitis de grado 3-4 se observó en el 2,2 % de los pacientes. No se registraron casos fatales de EIP/neumonitis. Además, el 3,7 % de los pacientes desarrollaron neumonitis en una fase tardía del tratamiento.

En el ensayo ALTA, el 6,4 % de los pacientes experimentaron reacciones adversas pulmonares de cualquier grado, incluyendo EIP/neumonitis, neumonía y disnea, al inicio del tratamiento (mediana de inicio: 9 días, 2 días); el 2,7 % de los pacientes presentaron reacciones adversas pulmonares de grados 3-4, y 1 paciente (0,5 %) presentó neumonía fatal. Tras el desarrollo de reacciones adversas pulmonares de grados 1-2, las medidas adoptadas incluyeron la interrupción del tratamiento con Alunbrig^®, seguida de la reanudación del tratamiento o la reducción de la dosis del fármaco. También se observaron reacciones adversas pulmonares tempranas en pacientes (N = 137) que participaron en el estudio de aumento de dosis (estudio 101), incluyendo tres casos fatales (hipoxia, síndrome de distrés respiratorio agudo y neumonía). Además, el 2,3 % de los pacientes en el ensayo ALTA desarrollaron neumonitis más adelante durante el tratamiento, con 2 pacientes que presentaron neumonitis de grado 3 (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada

Se notificaron reacciones adversas pulmonares tempranas en el 10,1 % de los pacientes de 65 años o más, en comparación con el 3,1 % de los pacientes menores de 65 años.

Hipertensión

La hipertensión arterial se registró en el 30 % de los pacientes que recibieron Alunbrig^® a la dosis de 180 mg, de los cuales el 11 % presentaron hipertensión de grado 3. En los pacientes que recibieron la dosis de 180 mg, el 1,5 % requirió reducción de la dosis. En todos los pacientes, la presión arterial sistólica y diastólica media aumentó con el tiempo (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Bradycardia

La bradicardia se registró en el 8,4 % de los pacientes que recibieron Alunbrig^® a la dosis de 180 mg.

La frecuencia cardíaca inferior a 50 latidos por minuto se observó en el 8,4 % de los pacientes que recibieron la dosis de 180 mg (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Alteraciones visuales

Se registraron reacciones adversas oculares en el 14 % de los pacientes que recibieron Alunbrig^® a la dosis de 180 mg. Entre ellas, se observaron tres reacciones adversas de grado 3 (1,1 %), incluyendo edema macular y catarata.

La dosis se redujo debido a alteraciones visuales en dos pacientes (0,7 %) que recibieron la dosis de 180 mg (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Neuropatía periférica

La neuropatía periférica se registró en el 20 % de los pacientes que recibieron tratamiento con la dosis de 180 mg. El 33 % de los pacientes se recuperaron de la neuropatía periférica. La duración mediana de la neuropatía periférica fue de 6,6 meses, y la duración máxima fue de 28,9 meses.

Elevación de los niveles de creatinfosfocinasa (CK)

En los ensayos ALTA 1L y ALTA, la elevación de los niveles de CK se registró en el 64 % de los pacientes que recibieron Alunbrig^® a la dosis de 180 mg. La frecuencia de casos de elevación de CK de grados 3-4 fue del 18 %. La mediana del tiempo hasta la elevación de los niveles de CK fue de 28 días.

La dosis se redujo debido a la elevación de los niveles de CK en el 10 % de los pacientes que recibieron la dosis de 180 mg (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Elevación de los niveles de enzimas pancreáticos

El aumento de los niveles de amilasa y lipasa se registró en el 47 % y el 54 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron Alunbrig^® a la dosis de 180 mg. La frecuencia de casos de aumento de amilasa y lipasa de grados 3-4 fue del 7,7 % y del 15 %, respectivamente. La mediana del tiempo hasta el aumento de los niveles de amilasa y lipasa fue de 16 días y 29 días, respectivamente.

La dosis se redujo debido al aumento de los niveles de lipasa y amilasa en el 4,7 % y el 2,9 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron la dosis de 180 mg (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Elevación de los niveles de enzimas hepáticas

El aumento de los niveles de ALT y AST se registró en el 49 % y el 68 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron Alunbrig^® a la dosis de 180 mg. La frecuencia de casos de aumento de ALT y AST de grados 3-4 fue del 4,7 % y del 3,6 %, respectivamente.

La dosis se redujo debido al aumento de los niveles de ALT y AST en el 0,7 % y el 1,1 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron la dosis de 180 mg (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Hiperglucemia

La hiperglucemia se observó en el 61 % de los pacientes. La hiperglucemia de grado 3 ocurrió en el 6,6 % de los pacientes.

Ningún paciente requirió reducción de dosis debido a hiperglucemia.

Fotosensibilidad y fotodermatosis

Un análisis combinado de siete estudios clínicos con datos de 804 pacientes que recibieron Alunbrig^® según diferentes esquemas mostró que la fotosensibilidad y la fotodermatosis se observaron en el 5,8 % de los pacientes, y en el 0,7 % de los pacientes estas reacciones adversas fueron de grados 3-4. La dosis se redujo en el 0,4 % de los pacientes (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.
No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Alunbrig^®, comprimidos recubiertos con película, 30 mg: 14 comprimidos por blíster; 2 blísteres por caja de cartón;

Alunbrig^®, comprimidos recubiertos con película, 90 mg: 7 comprimidos por blíster; 4 blísteres por caja de cartón;

Alunbrig^®, comprimidos recubiertos con película, 180 mg: 7 comprimidos por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.
Takeda Ireland Limited, Irlanda / Takeda Ireland Limited, Ireland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, A98 CD 36, Ireland.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

ALUNBRIG^®

(ALUNBRIG^®)

Composición:

Principio activo:
brigatinib;

1 tableta contiene 30 mg, 90 mg o 180 mg de brigatinib;

Excipientes:
lactosa monohidrato; celulosa microcristalina (PH-102); croscarmelosa sódica (tipo A); dióxido de silicio coloidal hidrofóbico; estearato de magnesio (de origen vegetal);

Recubrimiento filmogénico:
Opadry II blanco*.

* Composición del Opadry II blanco: talco, polietilenglicol, alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E171).

Forma farmacéutica.
Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tableta recubierta con película de 30 mg: redonda, de color blanco a casi blanco, con la impresión «U3» en un lado y sin impresión en el otro; Tableta recubierta con película de 90 mg: ovalada, de color blanco a casi blanco, con la impresión «U7» en un lado y sin impresión en el otro; Tableta recubierta con película de 180 mg: ovalada, de color blanco a casi blanco, con la impresión «U13» en un lado y sin impresión en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros medicamentos antineoplásicos. Inhibidores de proteínas quinasas. Brigatinib.

Código ATC L01ED04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Alunbrig^® es un inhibidor de tirosina quinasa cuyo blanco incluye la quinasa de linfoma anaplásico (ALK), el oncogén c-ros 1 (ROS1) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1R). En estudios *in vitro* y *in vivo*, el brigatinib inhibió la autofosforilación de ALK y la fosforilación mediada por ALK del proteína señalizador descendente STAT3.

En estudios in vitro, el brigatinib inhibió la proliferación de líneas celulares que expresan las proteínas recombinantes EML4-ALK y NPM-ALK, y demostró una inhibición dependiente de la dosis del crecimiento de xenoinjertos de carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) positivo para EML4-ALK en ratones. En estudios in vitro y in vivo, el brigatinib inhibió la viabilidad celular de células que expresan formas mutantes de EML4-ALK asociadas con resistencia a inhibidores de ALK, incluyendo las mutaciones G1202R y L1196M.

Electrofisiología cardiaca.
En el estudio 101, el potencial de alargamiento del intervalo QT con el uso del medicamento Alunbrig^® se evaluó en 123 pacientes con neoplasias malignas progresivas tras la administración de brigatinib en dosis de 30 mg a 240 mg una vez al día. El cambio medio máximo de QTcF (intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia) respecto al valor basal fue inferior a 10 ms. El análisis de exposición-QT no indicó un alargamiento del intervalo QTc dependiente de la concentración.

Eficacia y seguridad clínicas. ALTA 1L . La seguridad y eficacia de Alunbrig^® se evaluaron en un estudio multicéntrico, aleatorizado (1:1), abierto, denominado ALTA 1L, en 275 adultos con CPNM positivo para ALK progresivo que no habían recibido previamente terapia dirigida contra ALK. Los criterios de inclusión permitían reclutar pacientes con translocación ALK confirmada mediante pruebas según el estándar local y estado funcional (EF) 0-2 según ECOG. Se incluyeron pacientes que previamente habían recibido no más de un ciclo de quimioterapia para cáncer localmente avanzado o metastásico. También se incluyeron pacientes neurologicamente estables con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), tratadas o no tratadas, incluyendo metástasis leptomeningeas. Se excluyeron pacientes con antecedentes de enfermedad intersticial pulmonar, neumonitis inducida por medicamentos o neumonitis por radiación.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir Alunbrig^® a una dosis de 180 mg una vez al día con una fase inicial de 7 días a una dosis de 90 mg una vez al día (N = 137) o crizotinib a una dosis de 250 mg vía oral dos veces al día (N = 138). La estratificación se realizó según la presencia o ausencia de metástasis cerebrales y la quimioterapia previa por enfermedad localmente avanzada o metastásica (sí/no).

A los pacientes del grupo tratado con crizotinib que presentaron progresión de la enfermedad se les ofreció la posibilidad de cruzar al tratamiento con Alunbrig^®. De los 121 pacientes aleatorizados al grupo de crizotinib que interrumpieron el tratamiento en estudio antes del análisis final, 99 (82 %) recibieron posteriormente inhibidores de tirosina quinasa ALK. Ochenta (66 %) de los pacientes aleatorizados al grupo de crizotinib recibieron posteriormente tratamiento con Alunbrig^®, incluyendo a 65 (54 %) que cambiaron de tratamiento dentro del estudio.

El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada por un comité independiente de evaluación ciego (BIRC) utilizando los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST, versión 1.1). Los resultados adicionales evaluados por BIRC incluyeron la tasa confirmada de respuesta objetiva (TRO), la duración de la respuesta (DR), el tiempo hasta la respuesta, la tasa de control de la enfermedad (TCE), la TRO intracraneal, la SLP intracraneal y la DR intracraneal. Los resultados evaluados por los investigadores incluyeron la SLP y la supervivencia global.

Características demográficas y basales de la enfermedad en el ensayo ALTA 1L: edad mediana de 59 años (rango de 27 a 89; 32 % tenían 65 años o más), 59 % eran de raza caucásica y 39 % de raza mongoloide, 55 % eran mujeres, 39 % tenían EF 0 según ECOG y 56 % EF 1 según ECOG, 58 % nunca habían fumado, 93 % tenían enfermedad en estadio IV, 96 % tenían adenocarcinoma, 30 % tenían metástasis cerebrales al inicio, 14 % habían recibido previamente radioterapia cerebral y 27 % habían recibido previamente quimioterapia. Los sitios de metástasis extratorácicas incluyeron cerebro (30 % de los pacientes), huesos (31 % de los pacientes) y hígado (20 % de los pacientes). La intensidad relativa media de la dosis fue del 97 % para Alunbrig^® y del 99 % para crizotinib.

En el análisis primario, realizado con una duración media de seguimiento de 11 meses, en el grupo de Alunbrig^® del estudio ALTA 1L se alcanzó el punto final primario, consistente en una mejora estadísticamente significativa de la SLP según evaluación de BIRC.

Un análisis intermedio de eficacia, predefinido en el protocolo, se realizó con fecha de cierre de recopilación de datos el 28 de junio de 2019, con una mediana de seguimiento de 24,9 meses en el grupo de Alunbrig^®. La mediana de SLP según evaluación de BIRC en la población ITT fue de 24 meses en el grupo de Alunbrig^® y de 11 meses en el grupo de crizotinib (razón de riesgos 0,49 [IC del 95 % (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

A continuación se presentan los resultados del análisis final predefinido en el protocolo, con fecha de corte para la obtención de datos adicionales el 29 de enero de 2021, con una mediana de seguimiento adicional de 40,4 meses en el grupo de Alunbrig^®.

Tabla 1: Resultados de la evaluación de la eficacia obtenidos en el ensayo ALTA 1L (población ITT (población para la evaluación de todos los pacientes aleatorizados))

BIRC — Comité independiente de evaluación en ciego; NE — No evaluado; IC — Intervalo de confianza.

Los resultados en esta tabla se basan en el análisis final de eficacia con fecha de corte para la información de seguimiento del último paciente el 29 de enero de 2021.

a Duración del seguimiento durante todo el estudio.

b Incluye 3 pacientes con radioterapia paliativa cerebral.

c Incluye 9 pacientes con radioterapia paliativa cerebral.

d Estratificado según la presencia de metástasis en el SNC en el momento basal y la quimioterapia previa para enfermedad localmente avanzada o metastásica para la prueba logarítmica de rango y la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, respectivamente.

e Según la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

f A los pacientes del grupo tratado con crizotinib que presentaron progresión de la enfermedad se les ofreció un cruce cruzado al grupo de tratamiento con Alunbrig®.

Tabla 2: Evaluación de la eficacia intracraneal por BIRC en pacientes del estudio ALTA 1L

CI: intervalo de confianza, NE: no evaluable

Los resultados de esta tabla se basan en el análisis final de eficacia con fecha de corte para información adicional del último paciente el 29 de enero de 2021.

a Estratificado según la presencia de quimioterapia previa para enfermedad localmente avanzada o metastásica, para la prueba de rango logarítmico y la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, respectivamente.

b Según la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

c Se mide desde la fecha de la primera respuesta intracraneal confirmada hasta la fecha de progresión de la enfermedad intracraneal (nuevas lesiones intracraneales, aumento del diámetro de lesiones intracraneales ≥ 20 % respecto al nivel más bajo, o progresión inequívoca de lesiones intracraneales no objetivables) o muerte o censura.

d Se mide desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de progresión de la enfermedad intracraneal (nuevas lesiones intracraneales, aumento del diámetro de lesiones intracraneales ≥ 20 % respecto al nivel más bajo, o progresión inequívoca de lesiones intracraneales no objetivables) o muerte o censura.

e Incluye 1 paciente con radioterapia paliativa cerebral.

f Incluye 3 pacientes con radioterapia paliativa cerebral.

ALTA . La seguridad y eficacia del medicamento ALUNBRIG **®** fueron evaluadas en un ensayo aleatorizado (1:1), abierto, multicéntrico denominado ALTA, en 222 pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ALK-positivo localmente avanzado o metastásico que progresó tras el tratamiento con crizotinib. Se incluyeron pacientes con reordenamiento del gen ALK confirmado mediante una prueba validada, estado funcional ECOG 0-2 y tratamiento previo con quimioterapia. Además, se incluyeron pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), siempre que fueran neurológicamente estables y no requirieran un aumento de la dosis de corticosteroides. Se excluyeron los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis inducida por medicamentos.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir ALUNBRIG ® a una dosis de 90 mg una vez al día (esquema de dosis de 90 mg, N = 112) o 180 mg una vez al día con una fase inicial de 7 días a 90 mg una vez al día (esquema de dosis de 180 mg, N = 110). La duración media de seguimiento fue de 22,9 meses. La estratificación se realizó según la presencia o ausencia de metástasis cerebrales y la mejor respuesta previa al tratamiento con crizotinib (respuesta completa o parcial frente a cualquier otra respuesta o desconocida).

El criterio principal de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva confirmada (ROC), evaluada por el investigador mediante los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST, versión 1.1). Los criterios adicionales de eficacia incluyeron la ROC evaluada por un comité de revisión independiente (CRI), el tiempo hasta la respuesta, la supervivencia libre de progresión (SLP), la duración de la respuesta (DR), la supervivencia global, así como la ROC intracraneal y la DR intracraneal evaluadas por el CRI.

Las características demográficas y clínicas basales en el ensayo ALTA fueron: edad media de 54 años (rango de 18 a 82 años; 23 % tenían 65 años o más), 67 % eran de raza caucásica y 31 % de raza mongoloide, 57 % eran mujeres, 36 % tenían ECOG-FS 0, 57 % ECOG-FS 1, 7 % ECOG-FS 2, 60 % nunca habían fumado, 35 % eran exfumadores, 5 % fumaban actualmente, 98 % tenían enfermedad en estadio IV, 97 % tenían adenocarcinoma y 74 % habían recibido quimioterapia previa. Las localizaciones metastásicas extratorácicas más frecuentes incluían cerebro en 69 % (de los cuales, 62 % habían recibido irradiación previa del cerebro), médula ósea en 39 % y hígado en 26 %.

Los resultados de eficacia del ensayo ALTA se resumen en la Tabla 1.

Tabla 3. Resultados de eficacia del ensayo ALTA (población de todos los pacientes, incluidos los que abandonaron y no completaron el tratamiento completo (población ITT)):

DI – intervalo de confianza, NZ – no evaluable, NZ – no aplicable.

1 Esquema de 90 mg una vez al día;

2 180 mg una vez al día con una fase inicial de 7 días a una dosis de 90 mg una vez al día;

3 El intervalo de confianza para la ORR según evaluación del investigador es del 97,5 % y según evaluación del COI es del 95 %.

Las estimaciones del COI sobre la ORR intracraneal y la duración de la respuesta intracraneal en pacientes en el ensayo ALTA con metástasis cerebrales medibles (diámetro máximo ≥ 10 mm) en el momento basal se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4. Eficacia en pacientes con metástasis cerebrales medibles en el momento basal en el ensayo ALTA

DI – intervalo de confianza, NO – no evaluable.

1 Esquema de 90 mg una vez al día.

2 180 mg una vez al día con una fase de introducción de 7 días a una dosis de 90 mg una vez al día.

3 Los casos incluyen progresión de la enfermedad intracraneal (nuevas lesiones, aumento del diámetro de las lesiones intracraneales objetivo ≥ 20 % respecto al valor más bajo o progresión evidente de las lesiones intracraneales no objetivo) o muerte.

En pacientes con cualquier metástasis cerebral al inicio del estudio, la tasa de control de la enfermedad intracraneal fue del 77,8 % (IC 95 %: 67,2 – 86,3) en el grupo de dosis de 90 mg (N=81) y del 85,1 % (IC 95 %: 75 – 92,3) en el grupo de dosis de 180 mg (N=74).

Estudio 101 . En un estudio independiente de selección de dosis, 25 pacientes con CPNM ALK-positivo que habían progresado tras tratamiento previo con crizotinib recibieron el medicamento Alunbrig **®** a una dosis de 180 mg una vez al día con una fase de introducción de 7 días a una dosis de 90 mg una vez al día. De ellos, 19 pacientes alcanzaron una respuesta objetiva confirmada según evaluación del investigador (76 %; IC 95 %: 55, 91), y la mediana de duración de la respuesta según el método de Kaplan-Meier entre los 19 pacientes que respondieron fue de 26,1 meses (IC 95 %: 7,9, 26,1). La mediana de SLP según el método de Kaplan-Meier fue de 16,3 meses (IC 95 %: 9,2, no evaluable), y la probabilidad de supervivencia a los 12 meses fue del 84,0 % (IC 95 %: 62,8, 93,7). Niños.

La Agencia Europea de Medicamentos eximió al solicitante de la obligación de presentar los resultados de estudios del medicamento Alunbrig ® en todos los subgrupos de pacientes pediátricos con cáncer de pulmón (carcinoma microcítico y no microcítico) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Farmacocinética.

Absorción. En el estudio 101, tras la administración oral de una dosis única de brigatinib (30–240 mg), la mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (Tmax) en pacientes fue de 1–4 horas tras la administración. Tras una dosis única y en estado de equilibrio, la exposición sistémica fue proporcional a la dosis en el rango de 60–240 mg una vez al día. Tras la administración repetida, se observó una acumulación moderada (coeficiente medio geométrico de acumulación: de 1,9 a 2,4).

El valor medio geométrico de Cmax de brigatinib en estado de equilibrio con dosis de 90 mg y 180 mg una vez al día fue de 552 y 1452 ng/ml, respectivamente, y el valor correspondiente de AUC0-τ fue de 8165 y 20276 h·ng/ml, respectivamente. El brigatinib es sustrato de las proteínas de transporte P-gp y BCRP.

En sujetos sanos, la ingesta de alimentos ricos en grasas redujo el Cmax de brigatinib en un 13 % sin afectar la AUC, en comparación con la administración en ayunas nocturna. El brigatinib puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución. El brigatinib se une moderadamente (91 %) a las proteínas del plasma humano, sin que el grado de unión dependa de la concentración. La relación entre concentraciones en sangre y plasma es de 0,69. En pacientes que recibieron brigatinib a una dosis de 180 mg una vez al día, el volumen de distribución aparente geométrico medio (Vz/F) en estado de equilibrio fue de 307 l, lo que indica una distribución moderada en los tejidos. Biotransformación. Los estudios *in vitro* mostraron que el brigatinib es metabolizado principalmente por CYP2C8 y CYP3A4, y en menor medida por CYP3A5.

Tras la administración oral de una dosis única de 180 mg de [14C]brigatinib en sujetos sanos, la N-desmetilación y la conjugación con cisteína fueron las dos vías principales de eliminación metabólica. El 48 %, 27 % y 9,1 % de la dosis radiactiva se excretó en orina y heces en forma de brigatinib sin cambios, N-desmetil-brigatinib (AP26123) y conjugado con cisteína de brigatinib, respectivamente.

El brigatinib sin cambios fue el componente circulante radiactivo principal (92 %), junto con AP26123 (3,5 %). Además, en estudios in vitro se observó un metabolito primario. En pacientes en estado de equilibrio, la AUC de AP26123 en plasma fue < 10 % de la exposición a brigatinib. En ensayos de cinasas y celulares in vitro , el metabolito AP26123 inhibió ALK con una actividad aproximadamente 3 veces menor que el brigatinib.

Eliminación. En pacientes que recibieron brigatinib a una dosis de 180 mg una vez al día, el valor medio geométrico del aclaramiento oral (CL/F) en estado de equilibrio fue de 8,9 l/h, y la mediana del período de semivida en plasma fue de 24 horas.

La vía principal de excreción de brigatinib es por heces. En seis sujetos sanos de sexo masculino que recibieron una dosis oral única de 180 mg de [14C]brigatinib, el 65 % de la dosis administrada se excretó por heces y el 25 % por orina. El brigatinib sin cambios representó el 41 % y el 86 % de la radiactividad total en heces y orina, respectivamente, mientras que el resto correspondió a metabolitos.

Grupos especiales de pacientes. Alteración de la función hepática. La farmacocinética de brigatinib se estudió en sujetos sanos con función hepática normal (N = 9) y en pacientes con alteración hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh, N = 6), moderada (clase B según la escala de Child-Pugh, N = 6) o grave (clase C según la escala de Child-Pugh, N = 6).

No se observaron diferencias en la farmacocinética de brigatinib entre sujetos sanos con función hepática normal y pacientes con alteración hepática leve (clase A según Child-Pugh) o moderada (clase B según Child-Pugh).

El valor de AUC0–INF del fármaco no unido fue un 37 % mayor en pacientes con alteración hepática grave (clase C según Child-Pugh) en comparación con sujetos sanos con función hepática normal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteración de la función renal. Los datos del análisis farmacocinético poblacional indican que no existen diferencias en la farmacocinética de brigatinib entre pacientes con función renal normal y pacientes con alteración renal leve o moderada [velocidad de filtración glomerular estimada (eFGC) ≥ 30 ml/min]. En un estudio farmacocinético, el valor de AUC0–INF del fármaco no unido fue un 94 % mayor en pacientes con alteración renal grave (eFGC < 30 ml/min, N = 6) en comparación con pacientes con función renal normal (eFGC ≥ 90 ml/min, N = 8)] (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Raza y sexo. Los datos del análisis farmacocinético poblacional indican que la raza y el sexo no influyen en la farmacocinética de brigatinib. Edad, peso corporal y concentraciones de albúmina. Los datos del análisis farmacocinético poblacional indican que la edad, el peso corporal y las concentraciones de albúmina no tienen un impacto clínicamente relevante en la farmacocinética de brigatinib.

Características clínicas.

Indicaciones.

Alunbrig® en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) avanzado positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) que no han recibido previamente tratamiento con un inhibidor de ALK.

Alunbrig® en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CNMP progresivo positivo para ALK que previamente han recibido crizotinib.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento Alunbrig**®**.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de brigatinib

Inhibidores de CYP3A.
Estudios in vitro han demostrado que la brigatinib es sustrato de CYP3A4/5. En sujetos sanos, la administración concomitante de dosis repetidas de itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A, a 200 mg dos veces al día, junto con una dosis única de brigatinib de 90 mg, aumentó la Cmax de brigatinib en un 21 %, el área bajo la curva farmacocinética AUC0–INF en un 101 % (el doble) y la AUC0–120 en un 82 % (menos del doble) en comparación con la monoterapia con brigatinib a 90 mg al día. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Alunbrig**®** con inhibidores potentes de CYP3A, incluyendo ciertos antivirales (por ejemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibióticos macrólidos (por ejemplo, claritromicina, telitromicina, troleanandomicina), agentes antifúngicos (por ejemplo, ketoconazol, voriconazol) y nefazodona. Si no puede evitarse la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A, la dosis del medicamento Alunbrig**®** debe reducirse aproximadamente en un 50 % (es decir, de 180 mg a 90 mg o de 90 mg a 60 mg). Tras la interrupción del tratamiento con el inhibidor potente de CYP3A, debe reanudarse el tratamiento con Alunbrig**®** a la dosis previamente bien tolerada antes del inicio de la terapia con el inhibidor potente de CYP3A.

La modelización farmacocinética basada en principios fisiológicos demostró que los inhibidores moderados de CYP3A (por ejemplo, diltiazem y verapamilo) podrían aumentar el área bajo la curva farmacocinética (AUC) de brigatinib en aproximadamente un 40 %. No se requiere ajuste de dosis al administrar Alunbrig**®** en combinación con inhibidores moderados de CYP3A. Sin embargo, si Alunbrig**®** se administra concomitantemente con inhibidores moderados de CYP3A, los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia.

Se debe evitar el consumo de pomelo o zumo de pomelo, ya que podría aumentar la concentración plasmática de brigatinib (véase la sección «Instrucciones para uso y dosis»).

Inhibidores de CYP2C8.
Estudios in vitro han demostrado que la brigatinib es sustrato de CYP2C8. En sujetos sanos, la administración concomitante de dosis repetidas de gemfibrozil, un inhibidor potente de CYP2C8, a 600 mg dos veces al día, junto con una dosis única de brigatinib de 90 mg, redujo la Cmax de brigatinib en un 41 %, la AUC0–INF en un 12 % y la AUC0–120 en un 15 % en comparación con la monoterapia con brigatinib a 90 mg al día. El efecto del gemfibrozil sobre la farmacocinética de brigatinib no es clínicamente relevante, y el mecanismo de reducción de la exposición a brigatinib es desconocido. No se requiere ajuste de dosis al administrar concomitantemente con inhibidores potentes de CYP2C8.

Inhibidores de P-gp y BCRP.
Estudios in vitro han demostrado que la brigatinib es sustrato del glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Dado que la brigatinib presenta alta solubilidad y alta permeabilidad, la inhibición de P-gp y BCRP no conduce a cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de brigatinib. No se requiere ajuste de dosis al administrar Alunbrig**®** concomitantemente con inhibidores de P-gp y BCRP.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de brigatinib

Inductores de CYP3A.
En sujetos sanos, la administración concomitante de dosis repetidas de rifampicina, un inductor potente de CYP3A, a 600 mg dos veces al día, junto con una dosis única de brigatinib de 180 mg, redujo la Cmax de brigatinib en un 60 %, la AUC0–INF en un 80 % (cinco veces menos) y la AUC0–120 en un 80 % (cinco veces menos) en comparación con la monoterapia con brigatinib a 180 mg al día. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Alunbrig**®** con inductores potentes de CYP3A, incluyendo rifampicina, carbamazepina, fenitoína, rifabutina, fenobarbital y hierba de San Juan.

La modelización farmacocinética basada en principios fisiológicos demostró que los inductores moderados de CYP3A podrían reducir el área bajo la curva farmacocinética (AUC) de brigatinib en aproximadamente un 50 %. Se debe evitar la administración concomitante de Alunbrig**®** con inductores moderados de CYP3A, incluyendo, entre otros, efavirenz, modafinilo, bosentán, etravirina y nafciclina. Si no puede evitarse la administración concomitante con inductores moderados de CYP3A, la dosis de Alunbrig**®** puede aumentarse en incrementos de 30 mg tras 7 días de tratamiento con la dosis actual de Alunbrig**®, según la tolerancia, hasta un máximo del doble de la dosis de Alunbrig®** previamente tolerada antes del inicio del inductor moderado de CYP3A. Tras la interrupción del inductor moderado de CYP3A, el tratamiento con Alunbrig**®** debe reanudarse a la dosis previamente tolerada antes del inicio del inductor.

Medicamentos cuyas concentraciones plasmáticas pueden alterarse por la brigatinib

Sustratos de CYP3A.
Estudios in vitro en hepatocitos demostraron que la brigatinib es un inductor de CYP3A4. En pacientes con cáncer, la administración concomitante de varias dosis diarias de 180 mg de Alunbrig**®** con una dosis oral única de 3 mg de midazolam, un sustrato sensible de CYP3A, redujo la Cmax de midazolam en un 16 %, la AUC0-INF en un 26 % y la AUC0-last en un 30 % en comparación con los valores obtenidos tras la administración únicamente de 3 mg orales de midazolam. La brigatinib puede reducir los niveles plasmáticos de medicamentos coadministrados que se metabolizan principalmente por CYP3A. Por tanto, se debe evitar la administración concomitante del medicamento Alunbrig**®** con sustratos de CYP3A que tengan un estrecho margen terapéutico (como alfentanilo, fentanilo, quinidina, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus), ya que su eficacia podría disminuir.

Alunbrig**®** también puede inducir otros enzimas y transportadores (por ejemplo, CYP2C, P-gp) mediante los mismos mecanismos responsables de la inducción de CYP3A (por ejemplo, activación del receptor de pregnano X).

Sustratos de transportadores.
La administración concomitante de brigatinib con sustratos de P-gp (por ejemplo, digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina), de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (por ejemplo, metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina), del transportador de catión orgánico 1 (OCT1), de la proteína de extrusión de fármacos y toxinas 1 (MATE1) y 2K (MATE2K) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Al administrar Alunbrig**®** concomitantemente con sustratos de estos transportadores que tengan un estrecho margen terapéutico (como digoxina, dabigatrán, metotrexato), los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia.

Características de uso.

Reacciones adversas en el pulmón. En pacientes que reciben el medicamento ALUNBRIG **®** pueden presentarse reacciones adversas graves, potencialmente mortales y fatales en el pulmón, incluyendo aquellas que indican neumonitis intersticial (NII)/neumonitis (ver sección «Reacciones adversas»).

La mayoría de las reacciones adversas en el pulmón ocurren durante los primeros 7 días de tratamiento. Las reacciones adversas en el pulmón de grado 1-2 desaparecieron tras la interrupción del tratamiento o la modificación de la dosis. La edad avanzada y un intervalo más corto (menos de 7 días) entre la última dosis de crizotinib y la primera dosis del medicamento ALUNBRIG ® se asociaron con un aumento en la frecuencia de estas reacciones adversas en el pulmón. Estos factores deben tenerse en cuenta al prescribir la terapia con ALUNBRIG ® . Los pacientes con antecedentes de NII o neumonitis inducida por medicamentos fueron excluidos de los estudios clínicos de referencia.

En algunos pacientes, la neumonitis apareció más tarde durante el tratamiento con ALUNBRIG ® .

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar nuevos síntomas o empeoramiento de síntomas respiratorios (disnea, tos, etc.), especialmente durante la primera semana de tratamiento. Cualquier paciente que presente empeoramiento de síntomas respiratorios junto con signos de neumonitis requiere evaluación inmediata. Si se sospecha neumonitis, el uso de ALUNBRIG ® debe suspenderse y el paciente debe evaluarse para identificar otras causas del desarrollo de los síntomas (por ejemplo, embolia pulmonar, progresión tumoral o neumonía infecciosa). La dosis debe modificarse adecuadamente (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Hipertensión arterial. En pacientes que reciben ALUNBRIG **®** se han registrado casos de hipertensión arterial (ver sección «Reacciones adversas»).

Durante el tratamiento con ALUNBRIG ® se debe medir regularmente la presión arterial. La hipertensión arterial debe tratarse de acuerdo con las recomendaciones estándar para el control de la presión arterial. La frecuencia cardíaca debe medirse con mayor frecuencia si no se puede evitar la administración concomitante de un medicamento que provoque bradicardia. En caso de hipertensión grave (grado 3 o superior), el uso de ALUNBRIG ® debe suspenderse hasta que la hipertensión regrese al grado 1 o al nivel basal. La dosis debe modificarse adecuadamente (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Bradicardia. En pacientes que reciben ALUNBRIG **®** se han registrado casos de bradicardia (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe tener precaución al administrar ALUNBRIG **®** en combinación con otros medicamentos que puedan provocar bradicardia. Es necesario medir regularmente la frecuencia cardíaca y la presión arterial.

Si se presenta bradicardia sintomática, se debe suspender el tratamiento con ALUNBRIG ® y evaluar el uso de medicamentos concomitantes que puedan provocar bradicardia. Tras la recuperación, se debe modificar la dosis adecuadamente (ver sección «Vía de administración y dosis»). En caso de bradicardia potencialmente mortal, si no se identifica ningún medicamento concomitante que favorezca su desarrollo, o en caso de recurrencia, el tratamiento con ALUNBRIG ® debe suspenderse definitivamente (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Alteraciones visuales. En pacientes que reciben ALUNBRIG **®** se han registrado casos de alteraciones visuales (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe recomendar a los pacientes que informen sobre cualquier alteración visual. En caso de aparición de nuevos síntomas o empeoramiento de síntomas graves en los ojos, se debe considerar la posibilidad de un examen oftalmológico y la reducción de la dosis (ver sección «Vía de administración y dosis»). Aumento de los niveles de creatinfosfocinasa (CK). En pacientes que reciben ALUNBRIG **®** se han registrado casos de aumento de los niveles de CK (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe recomendar a los pacientes que informen sobre cualquier episodio de dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad. Durante el tratamiento con ALUNBRIG **®** se debe medir regularmente el nivel de CK. Si el aumento del nivel de CK es significativo y está asociado con dolor muscular o debilidad, el uso del medicamento ALUNBRIG **®** debe suspenderse y la dosis debe modificarse adecuadamente (ver sección «Vía de administración y dosis»). Aumento de los niveles de enzimas pancreáticas. En pacientes que reciben ALUNBRIG **®** se han registrado casos de aumento de los niveles de amilasa y lipasa (ver sección «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento con ALUNBRIG **®** se deben medir regularmente los niveles de amilasa y lipasa. En caso de desviaciones significativas en los parámetros de laboratorio, el uso del medicamento ALUNBRIG **®** debe suspenderse y la dosis debe modificarse adecuadamente (ver sección «Vía de administración y dosis»). Hepatotoxicidad. En pacientes que reciben ALUNBRIG **®** se han registrado casos de aumento de los niveles de enzimas hepáticos [aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT)] y de bilirrubina (ver sección «Reacciones adversas»). Antes de iniciar la terapia con ALUNBRIG **®** se debe evaluar la función hepática, incluyendo la determinación de los niveles de AST, ALT y bilirrubina total, y luego realizar estas pruebas cada dos semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento. Posteriormente, se deben realizar estos análisis periódicamente. En caso de desviaciones significativas en los parámetros de laboratorio, el tratamiento debe suspenderse y la dosis debe modificarse adecuadamente (ver sección «Vía de administración y dosis»). Hiperglucemia. En pacientes tratados con ALUNBRIG **®** se han registrado casos de aumento de la glucosa en suero sanguíneo. Antes de iniciar la terapia con ALUNBRIG **®** se debe evaluar el nivel de glucosa en ayunas en suero sanguíneo y realizar periódicamente esta prueba durante el tratamiento.

Si es necesario, se debe iniciar u optimizar el tratamiento antihiperglucémico. Si no se logra un control adecuado de la hiperglucemia mediante la optimización del tratamiento medicamentoso, el uso del medicamento ALUNBRIG ® debe suspenderse hasta lograr el control de la hiperglucemia: tras la recuperación, se puede considerar una reducción de la dosis, como se describe en la tabla 5, o suspender definitivamente el uso del medicamento ALUNBRIG ® .

Interacción con otros medicamentos. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento ALUNBRIG **®** con inhibidores potentes del CYP3A. Si no puede evitarse la administración concomitante de inhibidores fuertes del CYP3A, la dosis del medicamento ALUNBRIG **®** debe reducirse de 180 mg a 90 mg o de 90 mg a 60 mg. Tras la interrupción del inhibidor fuerte del CYP3A, se debe reanudar el tratamiento con ALUNBRIG **®** a la dosis que fue bien tolerada antes del inicio del tratamiento con el inhibidor fuerte del CYP3A.

Se debe evitar la administración concomitante del medicamento ALUNBRIG ® con inductores fuertes y moderados del CYP3A (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Si no puede evitarse la administración concomitante de inductores moderados del CYP3A, la dosis de ALUNBRIG ® puede aumentarse en pasos de 30 mg después de 7 días de tratamiento con la dosis actual de ALUNBRIG ® , según la tolerancia, hasta un máximo del doble de la dosis de ALUNBRIG ® que fue tolerada antes del inicio del inductor moderado del CYP3A. Tras la suspensión del inductor moderado del CYP3A, el tratamiento con ALUNBRIG ® debe reanudarse a la dosis que fue tolerada antes del inicio del inductor moderado del CYP3A.

Fotosensibilidad y fotodermatosis.

En pacientes que tomaron ALUNBRIG ® se observó fotosensibilidad a la luz solar (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe recomendar a los pacientes evitar la exposición prolongada al sol durante el tratamiento con ALUNBRIG ® y durante al menos 5 días después de la interrupción del tratamiento. Durante la exposición al aire libre, se debe recomendar a los pacientes usar sombrero y ropa protectora, así como aplicar crema solar de amplio espectro contra rayos ultravioleta A (UVA) y ultravioleta B (UVB) y bálsamo labial (SPF ≥ 30) para protegerse de posibles quemaduras solares. En caso de reacciones graves de fotosensibilidad (≥ grado 3), ALUNBRIG ® debe suspenderse. La dosis debe modificarse adecuadamente (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Fertilidad. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de un método anticonceptivo eficaz no hormonal durante el tratamiento con ALUNBRIG **®** y durante al menos 4 meses después de la última dosis. A los hombres con parejas en edad fértil se les debe recomendar el uso de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del medicamento ALUNBRIG **®** (consultar sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Lactosa. ALUNBRIG **®** contiene monohidrato de lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa y galactosa.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres.

A las mujeres en edad fértil que reciben ALUNBRIG ® se les debe recomendar evitar el embarazo, y a los hombres que reciben ALUNBRIG ® , evitar embarazar a su pareja durante el tratamiento. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de un método anticonceptivo eficaz no hormonal durante el tratamiento con ALUNBRIG ® y durante al menos 4 meses después de la última dosis. A los hombres con parejas en edad fértil se les debe recomendar el uso de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del medicamento ALUNBRIG ® .

Embarazo.

Si ALUNBRIG ® se administra durante el embarazo, puede tener efectos perjudiciales sobre el feto. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

No existen datos clínicos sobre el uso del medicamento ALUNBRIG ® en mujeres embarazadas. ALUNBRIG ® no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos en que el estado clínico de la madre requiera tratamiento con este medicamento. Si ALUNBRIG ® se administra durante el embarazo o si una paciente se embaraza durante el tratamiento con este medicamento, debe informarse sobre el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

No se sabe si ALUNBRIG ® se excreta en la leche materna. Los datos disponibles no descartan la posibilidad de su paso a la leche materna. Durante el tratamiento con ALUNBRIG ® se debe suspender la lactancia.

Fertilidad.

No existen datos clínicos sobre el efecto del medicamento ALUNBRIG ® en la fertilidad humana. Según estudios de toxicidad con administración repetida en machos de animales, ALUNBRIG ® puede reducir la fertilidad en hombres. La relevancia clínica de estos datos para la fertilidad humana es desconocida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

ALUNBRIG ® tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse precaución durante la conducción o el manejo de maquinaria, ya que durante el uso del medicamento ALUNBRIG ® los pacientes pueden experimentar alteraciones visuales, mareo o fatiga.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Alunbrig® debe iniciarse y controlarse por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

El estado ALK-positivo del CPNM debe establecerse antes de comenzar la terapia con Alunbrig®. Para la selección de pacientes con CPNM ALK-positivo debe utilizarse un análisis validado apropiado para la detección de ALK. El análisis para confirmar el estado ALK-positivo del CPNM debe realizarse en laboratorios que hayan demostrado su competencia en la realización de pruebas mediante metodologías específicas.

Dosis

La dosis inicial recomendada de Alunbrig® es de 90 mg una vez al día durante los primeros 7 días, seguida posteriormente por una dosis de 180 mg una vez al día.

Si la administración de Alunbrig® se interrumpe durante 14 días o más por razones distintas de la aparición de reacciones adversas, el tratamiento debe reiniciarse con una dosis de 90 mg una vez al día durante 7 días antes de aumentar la dosis a la dosis previamente bien tolerada.

Si se omite una dosis o si ocurre vómito tras la administración, no se debe administrar una dosis adicional; la siguiente dosis debe tomarse en el momento programado.

El tratamiento debe continuar mientras se observe beneficio clínico.

Ajuste de la dosis

Puede surgir la necesidad de interrumpir el tratamiento o reducir la dosis debido a la seguridad y tolerabilidad individual. Los niveles recomendados de reducción de la dosis de Alunbrig® se indican en la tabla 5.

Tabla 5. Niveles recomendados de reducción de la dosis de Alunbrig®

La administración del medicamento Alunbrig® debe suspenderse por completo si el paciente no es capaz de tolerar la dosis de 60 mg una vez al día.

Las recomendaciones para la modificación de la dosis de Alunbrig® para el control de las reacciones adversas se indican en la tabla 6.

Tabla 6. Modificaciones recomendadas de la dosis de Alunbrig® en caso de reacciones adversas

*De acuerdo con los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 4.0 (NCI CTCAE v4.0).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Los datos limitados sobre la seguridad (véase la sección «Reacciones adversas») y la eficacia del uso de Alunbrig^® en pacientes de 65 años o más indican que los pacientes de edad avanzada no requieren ajuste de la dosis. No existen datos sobre el uso del medicamento en pacientes de 85 años o más.

Alteración de la función hepática

Los pacientes con alteración hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) no requieren ajuste de la dosis de Alunbrig^®. Para los pacientes con alteración hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh), se recomienda una dosis inicial reducida de 60 mg una vez al día durante los primeros 7 días, seguida de una dosis de 120 mg una vez al día (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteración de la función renal

Los pacientes con alteración renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 ml/min) no requieren ajuste de la dosis de Alunbrig^®. Para los pacientes con alteración renal grave (TFGe < 30 ml/min), se recomienda una dosis inicial reducida de 60 mg una vez al día durante los primeros 7 días, seguida de una dosis de 90 mg una vez al día (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Los pacientes con alteración renal grave requieren una vigilancia estrecha para detectar nuevos síntomas o el empeoramiento de síntomas respiratorios preexistentes que podrían indicar EAP/neumonitis (por ejemplo, disnea, tos), especialmente durante la primera semana de tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Vía de administración

Alunbrig^® está indicado para administración oral. Las tabletas deben tragarse enteras con agua. Alunbrig^® puede tomarse con o sin alimentos.

Debe evitarse el consumo de pomelo o zumo de pomelo, ya que podrían aumentar la concentración plasmática de brigatinib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pediátricos.
La seguridad y eficacia del medicamento Alunbrig^® en niños menores de 18 años no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosificación.

No existe antídoto específico para la sobredosificación con Alunbrig^®. En caso de sobredosificación, se debe monitorizar al paciente en busca de reacciones adversas (véase la sección «Reacciones adversas») y proporcionar el tratamiento de soporte adecuado.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 25 %) registradas en pacientes que recibieron ALUNBRIG® en las dosis recomendadas fueron aumento de los niveles de AST, aumento de los niveles de CK (creatinina quinasa), hiperglucemia, aumento de los niveles de lipasa, hiperinsulinemia, diarrea, aumento de los niveles de ALT, aumento de los niveles de amilasa, anemia, náuseas, fatiga, hipofosfatemia, disminución del recuento de linfocitos, tos, aumento de la fosfatasa alcalina, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), mialgia, cefalea, hipertensión arterial, disminución del recuento de leucocitos, disnea y vómitos.

Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2 %), registradas en pacientes que recibieron ALUNBRIG® en las dosis recomendadas, además de los casos relacionados con la progresión de la neoplasia, fueron neumonía, neumonitis, disnea y fiebre.

A continuación se presentan los datos sobre los efectos de ALUNBRIG® observados durante el uso de los regímenes de dosificación recomendados en tres estudios clínicos: un ensayo de fase 3 (ALTA 1L) con pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (CNPCL) avanzado ALK-positivo, previamente no tratado con un inhibidor de ALK (N = 136); un ensayo de fase 2 (ALTA) con pacientes con CNPCL ALK-positivo que progresaron tras el tratamiento con crizotinib (N = 110); y un ensayo de fase 1/2 con escalonamiento de dosis y extensión en pacientes con neoplasias malignas progresivas (N = 28). Durante estos estudios, la duración media de exposición en pacientes que recibieron ALUNBRIG® según el régimen de dosificación recomendado fue de 21,8 meses.

Las reacciones adversas registradas se muestran en la Tabla 3 y se clasifican según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 — < 1/10) y poco frecuente (≥ 1/1000 — < 1/100). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Tabla 3. Reacciones adversas registradas en pacientes que recibieron ALUNBRIG® a una dosis de 180 mg (N = 274) (según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE), versión 4.03)

Descripción de reacciones adversas individuales Reacciones adversas pulmonares

En el estudio ALTA 1L, el inicio temprano de neumonitis/lesión pulmonar intersticial (LPI) de cualquier grado se observó en un 2,9 % de los pacientes (dentro de los 8 días), y la neumonitis/LPI de grado 3-4 se observó en un 2,2 % de los pacientes. No se registraron casos fatales de neumonitis/LPI. Además, el 3,7 % de los pacientes desarrollaron neumonitis en una fase tardía del tratamiento.

En el ensayo ALTA, un 6,4 % de los pacientes experimentaron reacciones adversas pulmonares de cualquier grado, incluyendo neumonitis/LPI, neumonía y disnea, al inicio del tratamiento (dentro de los 9 días, mediana de inicio: 2 días); un 2,7 % de los pacientes presentaron reacciones adversas pulmonares de gravedad grado 3-4, y un paciente (0,5 %) falleció por neumonía. Tras el desarrollo de reacciones adversas pulmonares de grado 1-2, las medidas adoptadas incluyeron la interrupción del tratamiento con Alunbrig® seguida de la reanudación del mismo o la reducción de la dosis. También se observaron reacciones adversas pulmonares tempranas en pacientes (N = 137) que participaron en un estudio con escalonamiento de dosis (estudio 101), incluyendo tres casos fatales (hipoxia, síndrome de distrés respiratorio agudo y neumonía). Además, el 2,3 % de los pacientes en el ensayo ALTA desarrollaron neumonitis más adelante durante el tratamiento, con dos pacientes que presentaron neumonitis de grado 3 (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada

Se notificaron reacciones adversas pulmonares tempranas en un 10,1 % de los pacientes de ≥ 65 años en comparación con un 3,1 % en pacientes menores de 65 años.

Hipertensión

Se registró hipertensión arterial en un 30 % de los pacientes que recibieron Alunbrig® con el régimen de 180 mg, de los cuales un 11 % presentaron hipertensión de grado 3. Con la dosis de 180 mg, un 1,5 % de los pacientes requirieron reducción de dosis. En todos los pacientes, la presión arterial sistólica y diastólica media aumentó con el tiempo (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Bradicardia

Se notificó bradicardia en un 8,4 % de los pacientes que recibieron Alunbrig® con el régimen de 180 mg.

La frecuencia cardíaca inferior a 50 latidos por minuto se observó en un 8,4 % de los pacientes que recibieron la dosis de 180 mg (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Alteraciones visuales

Se registraron reacciones adversas oculares en un 14 % de los pacientes que recibieron Alunbrig® con el régimen de 180 mg. Entre ellas, se observaron tres reacciones adversas de grado 3 (1,1 %), incluyendo edema macular y catarata.

La reducción de dosis debido a alteraciones visuales se produjo en dos pacientes (0,7 %) que recibieron la dosis de 180 mg (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Neuropatía periférica

Se notificó neuropatía periférica en un 20 % de los pacientes que recibieron tratamiento con el régimen de 180 mg. Un 33 % de los pacientes se recuperaron de la neuropatía periférica. La mediana de duración de la neuropatía periférica fue de 6,6 meses, y la duración máxima fue de 28,9 meses.

Elevación de la creatinfosfocinasa (CK)

En los ensayos ALTA 1L y ALTA, el aumento de los niveles de CK se observó en un 64 % de los pacientes que recibieron Alunbrig® con el régimen de 180 mg. La frecuencia de casos de elevación de CK de grado 3-4 fue del 18 %. La mediana del tiempo hasta el inicio del aumento de CK fue de 28 días.

La reducción de dosis debido al aumento de CK se produjo en un 10 % de los pacientes que recibieron la dosis de 180 mg (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Elevación de enzimas pancreáticos

El aumento de los niveles de amilasa y lipasa se observó en un 47 % y un 54 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron Alunbrig® con el régimen de 180 mg. La frecuencia de casos de aumento de amilasa y lipasa de grado 3-4 fue del 7,7 % y del 15 %, respectivamente. La mediana del tiempo hasta el inicio del aumento de amilasa y lipasa fue de 16 días y 29 días, respectivamente.

La reducción de dosis debido al aumento de lipasa y amilasa se produjo en un 4,7 % y un 2,9 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron la dosis de 180 mg (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Elevación de enzimas hepáticos

El aumento de los niveles de ALT y AST se observó en un 49 % y un 68 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron Alunbrig® con el régimen de 180 mg. La frecuencia de casos de aumento de ALT y AST de grado 3-4 fue del 4,7 % y del 3,6 %, respectivamente.

La reducción de dosis debido al aumento de ALT y AST se produjo en un 0,7 % y un 1,1 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron la dosis de 180 mg (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Hiperglucemia

Se observó hiperglucemia en un 61 % de los pacientes. La hiperglucemia de grado 3 se presentó en un 6,6 % de los pacientes.

Ningún paciente requirió reducción de dosis debido a hiperglucemia.

Fotosensibilidad y fotodermatosis

Un análisis combinado de siete estudios clínicos con datos de 804 pacientes que recibieron Alunbrig® según diferentes regímenes mostró que la fotosensibilidad y la fotodermatosis se observaron en un 5,8 % de los pacientes, y en un 0,7 % de los pacientes estas reacciones adversas fueron de grado 3-4. La dosis se redujo en un 0,4 % de los pacientes (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.
No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

Alunbrig® comprimidos recubiertos con película, 30 mg: 14 comprimidos por blíster; 2 blísteres por caja de cartón;

Alunbrig® comprimidos recubiertos con película, 90 mg: 7 comprimidos por blíster; 4 blísteres por caja de cartón;

Alunbrig® comprimidos recubiertos con película, 180 mg: 7 comprimidos por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.
Takeda Austria GmbH, Austria / Takeda Austria GmbH, Austria.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria / St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.