Акситиниб-мили-5
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АКСИТИНИБ-МИЛИ-1 АКСИТИНИБ-МИЛИ-5 (AXITINIB-MILI-1) AXITINIB-MILI-5)
Состав:
действующее вещество: акситиниб;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит акситиниба 1 мг или 5 мг;
вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая (Grade-102); кремния диоксид коллоидный, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, тальк, магния стеарат;
состав оболочки: Опадрай красный (32K550022)*, вода очищенная.
* Опадрай красный (32K550022): гипромеллоза (Е 464), лактоза моногидрат, диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа красный (Е 172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.
Основные физические и химические свойства: таблетки по 1 мг: красные двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые оболочкой, с тиснением «S 14» с одной стороны и гладкие с другой стороны;
таблетки по 5 мг: красные двояковыпуклые таблетки треугольной формы, покрытые оболочкой, с тиснением «S 15» с одной стороны и гладкие с другой стороны.
Фармакотерапевтическая группа.
Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Код АТХ L01X E17.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Установлено, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови подавляет тирозинкиназные рецепторы, включая рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Эти рецепторы участвуют в патологическом ангиогенезе, процессах роста опухоли и прогрессировании злокачественных новообразований. Акситиниб подавлял индуцированные действием VEGFR пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток in vitro и в моделях на мышах. В моделях ксенотрансплантатов опухолей у мышей было показано, что акситиниб подавляет рост опухолей и фосфорилирование VEGFR-2.
Для оценки влияния однократной пероральной дозы акситиниба (5 мг) на продолжительность интервала QTc при применении с 400 мг кетоконазола и в виде монотерапии было проведено рандомизированное слепое перекрестное исследование с двумя периодами, в котором приняли участие 35 здоровых добровольцев. В течение первых 3 часов после приема препарата не наблюдалось значительных изменений средней продолжительности интервала QTc (т.е. более 20 мс) по сравнению с группой плацебо. Вместе с тем нельзя исключить вероятность незначительного удлинения средней продолжительности интервала QTc (т.е. менее чем на 10 мс).
Фармакокинетика.
В ходе популяционного анализа фармакокинетики были объединены данные 17 исследований, в которых участвовали здоровые добровольцы и онкологические больные. Характеристики зависимости концентрации акситиниба от времени адекватно описываются двухкамерной моделью распределения с первоочередным всасыванием и латентным периодом.
Всасывание и распределение. Средний Tmax после перорального приема однократной дозы 5 мг колебался в пределах от 2,5 до 4,1 часа. В зависимости от продолжительности периода полувыведения из плазмы крови достижение равновесного состояния ожидается через 2–3 дня приема препарата. Прием акситиниба по схеме 5 мг дважды в сутки приводил к приблизительно в 1,4 раза более интенсивному накоплению препарата по сравнению с приемом однократной дозы. Фармакокинетика акситиниба в равновесном состоянии является почти линейной в диапазоне доз от 1 до 20 мг. Средняя абсолютная биодоступность акситиниба после перорального приема однократной дозы 5 мг составляет 58 %.
Прием акситиниба с умеренно обогащенной жирами пищей приводил к снижению AUC примерно на 10 % по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. При приеме с обогащенной жирами высококалорийной пищей AUC препарата увеличивалась на 19 % по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. Акситиниб можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. «Способ применения и дозы»).
Акситиниб почти полностью (более чем на 99 %) связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно с альбумином и умеренно — с α1-кислым гликопротеином. У пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (n = 20), принимавших препарат в дозе 5 мг дважды в сутки после еды, геометрические средние значения Cmax и AUC0-24 составляли 27,8 нг/мл (79 %) и 265 нг·ч/мл (77 %) соответственно. Клиренс и кажущийся объем распределения составляли 38 л/ч (80 %) и 160 л (105 %) соответственно (в скобках указаны значения КО в %).
Метаболизм и выведение. Период полувыведения акситиниба из плазмы крови колеблется от 2,5 до 6,1 часа. Метаболизм акситиниба происходит преимущественно в печени с участием CYP3A4/5. Меньшую роль в метаболизме акситиниба играют CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. После перорального приема 5 мг радиоактивно меченного акситиниба приблизительно 41 % радиоактивности выводится с калом и около 23 % — с мочой. Основным компонентом, обнаруженным в кале, был неизмененный акситиниб в количестве, соответствующем 12 % принятой дозы. В моче неизмененный акситиниб отсутствует. Большая часть радиоактивности в моче обусловлена наличием карбоксильного и сульфоксидного метаболитов действующего вещества. Основным радиоактивным компонентом плазмы является N-глюкуронидный метаболит, составляющий 50 % циркулирующей радиоактивности плазмы. Неизмененный акситиниб и сульфоксидный метаболит обеспечивают приблизительно по 20 % циркулирующей в плазме радиоактивности.
Аффинность сульфоксидного и N-глюкуронидного метаболитов in vitro к рецепторам VEGFR-2 приблизительно в ≥ 400 раз ниже, чем у акситиниба.
Влияние других препаратов на акситиниб. Метаболизм акситиниба происходит в первую очередь в печени под действием фермента CYP3A4/5. Кроме того, растворимость акситиниба в воде зависит от рН: с повышением рН растворимость снижается. Влияние сильного ингибитора CYP3A4/5, сильного индуктора CYP3A4/5 и антацида на фармакокинетику акситиниба отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Влияние на фармакокинетику акситиниба лекарственных препаратов, применяемых
одновременно с ним, и нарушения функции печени
Таблица 1
| Характеристика популяции |
ФК |
Диапазон изменений и 90 % ДИ |
Рекомендации |
| Сильный ингибитор CYP3A4/5: кетоконазол 400 мг 1 р/сут в течение 7 дней |
Cmax AUC |
Снизить дозу акситиниба * |
|
| Сильный индуктор CYP3A4/5: рифампицин 600 мг 1 р/сут в течение 9 дней |
Cmax AUC |
Избегать назначения |
|
| Антацид: рабепразол 20 мг 1 р/сут в течение 5 дней |
Cmax AUC |
Коррекция дозы не требуется |
|
| Нарушение функции печени |
|||
| Легкое/норма |
Cmax AUC |
Коррекция дозы не требуется |
|
| Умеренное/норма |
Cmax AUC |
Снизить дозу акситиниба * |
|
| Тяжелое/норма |
Опыт отсутствует |
||
AUC – площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени.
Cmax – максимальная концентрация.
* См. раздел «Способ применения и дозы».
ФК – фармакокинетика.
ДИ – доверительный интервал.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Дети. Исследования акситиниба с участием пациентов в возрасте до 18 лет не проводились.
Нарушения функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику акситиниба представлено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Нарушения функции почек. Был проведён популяционный анализ фармакокинетики с участием 590 здоровых добровольцев и пациентов на основе показателей функционирования почек. Среди проанализированных пациентов пятеро имели тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина в диапазоне от 15 до < 29 мл/мин), у 64 пациентов были нарушения средней степени тяжести (от 30 до < 59 мл/мин), и у 139 пациентов — лёгкие нарушения функции почек (клиренс креатинина от 60 до < 89 мл/мин). Нарушения функции почек от лёгкой до тяжёлой степени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику акситиниба. Данные о применении препарата при терминальных поражениях почек доступны только для одного пациента.
Другие индивидуальные факторы. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния возраста, пола, расы, массы тела и площади поверхности тела, генотипа UGT1A1 или генотипа CYP2C19 на клиренс акситиниба.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение распространенного почечно-клеточного рака в случае, если предыдущий курс системной терапии оказался неэффективным.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к акситинибу или к любому другому компоненту препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Ингибиторы CYP3A4/5
Одновременное применение кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4/5) повышало уровни экспозиции акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения акситиниба с сильными ингибиторами CYP3A4/5. Употребление грейпфрута или грейпфрутового сока также может повышать концентрацию акситиниба в плазме крови. Сочетание этих продуктов с акситинибом также следует избегать. Рекомендуется подбирать сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциальным угнетением активности CYP3A4/5. Если необходимо назначать акситиниб одновременно с сильным ингибитором CYP3A4/5, дозу акситиниба следует уменьшить (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы CYP1A2 и CYP2C19
CYP1A2 и CYP2C19 принимают незначительное участие (< 10 %) в метаболизме акситиниба. Влияние сильных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. В связи с риском повышения уровня акситиниба в плазме крови следует соблюдать осторожность при одновременном применении сильных ингибиторов вышеуказанных изоферментов.
Индукторы CYP3A4/5
Одновременное применение рифампицина (сильный индуктор CYP3A4/5) снижало уровни экспозиции акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного назначения акситиниба и сильных индукторов CYP3A4/5 (таких как рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой). Для одновременного применения с акситинибом рекомендуется подбирать препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования активности CYP3A4/5. Умеренные индукторы CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать уровни экспозиции акситиниба в плазме крови. Применение этих препаратов также, по возможности, следует избегать.
In vitro исследования ингибирования и индукции CYP и UGT
In vitro исследования показали, что акситиниб не ингибирует CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и UGT1A1 в терапевтических концентрациях в плазме крови.
In vitro исследования продемонстрировали, что акситиниб потенциально может ингибировать CYP1A2. Поэтому одновременное применение акситиниба с субстратами CYP1A2 может привести к повышению уровня субстратов CYP1A2 (таких как теофиллин) в плазме крови.
In vitro исследования также показали, что акситиниб потенциально может ингибировать CYP2C8. Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, известным субстратом CYP2C8, не приводило к повышению концентрации паклитаксела в плазме крови у пациентов с распространенным раком, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования CYP2C8.
In vitro исследования на гепатоцитах человека также продемонстрировали, что акситиниб не индуцирует CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5. Поэтому ожидается, что одновременное применение акситиниба не будет снижать уровни субстратов CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5 в плазме крови in vivo.
In vitro исследования с P-гликопротеином
In vitro исследования показали, что акситиниб ингибирует P-гликопротеин. Однако ожидается, что акситиниб не будет оказывать ингибирующего действия на P-гликопротеин в терапевтических концентрациях в плазме крови. Поэтому предполагается, что одновременное применение акситиниба не будет повышать концентрацию дигоксина или других субстратов P-гликопротеина в плазме крови in vivo.
Особенности применения.
Артериальная гипертензия и гипертонический криз
Прекращение лечения препаратами, содержащими акситиниб, из-за артериальной гипертензии произошло у 1/359 пациентов (< 1 %), получавших акситиниб, и ни у одного из пациентов, получавших сорафениб (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения препаратами, содержащими акситиниб, необходимо убедиться, что артериальное давление хорошо контролируется. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет возможного развития артериальной гипертензии и проводить лечение при необходимости с помощью стандартной антигипертензивной терапии. Необходимо приостановить, а затем уменьшить дозу акситиниба или навсегда отменить его в зависимости от тяжести артериальной гипертензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае временного прекращения лечения акситинибом необходимо контролировать состояние пациентов, одновременно принимающих гипотензивные препараты, с целью своевременного выявления гипотонии (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Артериальная тромбоэмболия
В ходе клинических исследований с применением акситиниба были зарегистрированы случаи артериальной тромбоэмболии (включая транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзию артерии сетчатки), в том числе со смертельным исходом. Сообщали о цереброваскулярных событиях со смертельным исходом у 1/359 пациентов (< 1 %), получавших акситиниб, и ни у одного из пациентов, получавших сорафениб (см. раздел «Побочные реакции»).
Акситиниб не изучали у пациентов, имевших артериальную тромбоэмболию в предыдущие 12 месяцев. В клинических исследованиях с применением акситиниба артериальные тромбоэмболические явления (включая транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзию артерии сетчатки) были зарегистрированы у 17/715 пациентов (2 %), с двумя летальными случаями вследствие нарушения мозгового кровообращения.
Следует навсегда прекратить применение акситиниба, если во время лечения возникает артериальная тромбоэмболическая реакция.
Венозная тромбоэмболия
Во время клинических исследований сообщали о случаях венозной тромбоэмболии (включая эмболию лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен, окклюзию и тромбоз вен сетчатки), в том числе со смертельным исходом. Летальная тромбоэмболия лёгочной артерии была зарегистрирована у 1/359 пациентов (< 1 %), получавших акситиниб, и ни у одного из пациентов, получавших сорафениб.
Акситиниб не изучали у пациентов, имевших венозное тромбоэмболическое событие (ВТЭ) в предыдущие 6 месяцев. В клинических исследованиях с применением акситиниба о венозных тромбоэмболических явлениях сообщали у 22/715 пациентов (3 %), причём два летальных случая были вторичными по отношению к тромбоэмболии лёгочной артерии.
Необходимо проводить мониторинг на наличие признаков и симптомов ВТЭ и ТЭЛА. Следует приостановить применение акситиниба, а затем возобновить в той же дозе или навсегда отменить в зависимости от тяжести ВТЭ.
Повышение гемоглобина или гематокрита
При лечении акситинибом возможно повышение гемоглобина или гематокрита, что отражает увеличение массы эритроцитов. Увеличение массы эритроцитов может повысить риск эмболических и тромботических явлений.
Гемоглобин или гематокрит следует контролировать до начала и периодически в течение всего лечения акситинибом. Если уровень гемоглобина или гематокрита превышает норму, пациентам следует назначить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой для снижения уровня гемоглобина или гематокрита до приемлемого уровня.
Кровотечение
Сообщали о возникновении кровотечений, таких как кровоизлияния в мозг, гематурия, кровохарканье, кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и мелена, включая кровотечения со смертельным исходом. Сообщалось о летальных кровотечениях у 1/359 пациентов (< 1 %), получавших акситиниб (желудочное кровотечение), и у 3/355 пациентов (1 %), получавших сорафениб.
Акситиниб не изучали у пациентов с признаками необработанных метастазов в головном мозге или недавнего активного желудочно-кишечного кровотечения, и его не следует применять таким пациентам. Следует приостановить, а затем уменьшить дозу акситиниба или отменить его в зависимости от тяжести и продолжительности кровотечения.
Сердечная недостаточность
В рамках контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточным раком сердечная недостаточность наблюдалась у 6/359 пациентов (2 %), получавших акситиниб, и у 3/355 пациентов (1 %), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность степени 3/4 наблюдалась у 2/359 пациентов (1 %), получавших акситиниб, и у 1/355 пациентов (< 1 %), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность со смертельным исходом наблюдалась у 2/359 пациентов (1 %), получавших акситиниб, и у 1/355 пациентов (< 1 %), получавших сорафениб. Следует наблюдать за признаками или симптомами сердечной недостаточности в течение всего лечения акситинибом. Лечение сердечной недостаточности может потребовать уменьшения дозы, перерыва в приёме или полной отмены акситиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Перфорации желудочно-кишечного тракта и образование свищей
Во время клинических исследований были зарегистрированы перфорации желудочно-кишечного тракта, в одном случае перфорация привела к летальному исходу. Также были получены сообщения о возникновении свищей.
В течение курса лечения акситинибом следует периодически контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков перфорации желудочно-кишечного тракта или образования свища.
Дисфункция щитовидной железы
До начала и периодически в течение курса лечения акситинибом необходимо контролировать показатели функции щитовидной железы. Лечение гипо- и гипертиреоза, которое может возникнуть во время лечения, следует проводить в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи таким образом, чтобы поддерживать у пациента нормальное функционирование щитовидной железы.
Осложнённое заживление ран
Осложнённое заживление ран может наблюдаться у пациентов, которым применяют препараты, ингибирующие сигнальный путь сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР). Поэтому акситиниб может негативно влиять на заживление ран.
Лечение акситинибом следует приостановить как минимум за 2 дня до начала плановой операции. Не применять препарат не менее 2 недель после серьёзной операции и до достаточного заживления раны. Возобновить применение акситиниба в уменьшенной дозе или отменить в зависимости от тяжести и стойкости нарушений заживления раны. Безопасность возобновления применения акситиниба после устранения осложнений заживления раны не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ)
СЗОЛ является неврологическим расстройством, которое может проявляться в виде головной боли, судорожных припадков, сонливости, спутанности сознания, слепоты, расстройств зрения и других неврологических нарушений. Также может наблюдаться артериальная гипертензия любой степени (от лёгкой до тяжёлой). Для подтверждения диагноза СЗОЛ необходимо проведение МРТ. Следует навсегда прекратить применение акситиниба у пациентов, у которых развивается СЗОЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов, у которых ранее наблюдался СЗОЛ, не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Протеинурия
Рекомендуется мониторинг протеинурии до начала и периодически в течение лечения акситинибом. Пациентам, у которых развивается умеренная или тяжёлая протеинурия, следует отменить, а затем уменьшить дозу акситиниба (см. «Способ применения и дозы»).
Повышение активности ферментов печени
До начала и периодически в течение курса лечения акситинибом необходимо контролировать уровни АЛТ, АСТ и билирубина.
Нарушения функции печени
В ходе специализированного исследования пациентов с нарушением функции печени уровни системной экспозиции после приёма однократных доз акситиниба у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции печени (класс А по классификации Child–Pugh) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени, а у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (класс В по классификации Child–Pugh) уровень системной экспозиции акситиниба был выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. При назначении акситиниба пациентам со средней степенью нарушения функции печени (класс В по классификации Child–Pugh) рекомендуется снижать начальную дозу препарата. Применение акситиниба пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Child–Pugh) не изучалось (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Акситиниб в комбинации с авелумабом или пембролизумабом
Акситиниб в комбинации с авелумабом или пембролизумабом может вызывать гепатотоксичность с более высокой, чем ожидалось, частотой повышения уровня АЛТ и АСТ 3 и 4 степени. Необходимо проводить мониторинг печеночных ферментов до начала и периодически в течение лечения. Следует рассмотреть возможность более частого мониторинга печеночных ферментов по сравнению с тем, когда лекарственные средства применяются в монотерапии. При повышенных уровнях печеночных ферментов следует прервать или навсегда отменить лечение акситинибом и авелумабом или пембролизумабом и назначить кортикостероиды при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»).
При применении комбинации акситиниба и авелумаба сообщали о повышении АЛТ 3 и 4 степени и повышении АСТ у 9 % и 7 % пациентов соответственно. У пациентов с АЛТ, превышавшей или равнявшейся верхней границе нормы (ВГН) в 3 раза (степени 2–4, n=82), уровень АЛТ снизился до степени 0–1 у 92 %. Среди 73 пациентов, которым повторно назначали авелумаб (n=3) или акситиниб (n=25) в виде одного лекарственного средства или оба препарата (n=45), рецидив АЛТ, превышавший или равнявшийся 3 ВГН, не наблюдался ни у одного пациента, получавшего авелумаб, у 6 пациентов, получавших акситиниб, и у 15 пациентов, получавших и авелумаб, и акситиниб. Двадцать два (88 %) пациента с рецидивом АЛТ, превышавшего или равнявшегося 3 ВГН, впоследствии выздоровели до степени 0–1 после события. Об иммуноопосредованном гепатите сообщали у 7 % пациентов, включая 4,9 % с иммуноопосредованным гепатитом 3 или 4 степени. Гепатотоксичность привела к постоянному прекращению лечения у 7 %, а иммуноопосредованный гепатит привёл к постоянному прекращению лечения авелумабом или акситинибом у 5 % пациентов. 34 пациента получали лечение кортикостероидами и один пациент получал лечение нестероидным иммунодепрессантом. Развитие гепатита произошло у 31 из 35 пациентов на момент прекращения наблюдения.
При применении комбинации акситиниба и пембролизумаба наблюдалось повышение АЛТ 3 и 4 степени (20 %) и повышение АСТ (13 %). 59 процентов пациентов с повышением АЛТ получали системные кортикостероиды. У пациентов с АЛТ, превышавшей или равнявшейся 3 ВГН (степени 2–4, n=116), уровень АЛТ снизился до степени 0–1 у 94 %. Среди 92 пациентов, которым повторно назначали пембролизумаб (n=3) или акситиниб (n=34) как единый лекарственный препарат или оба препарата (n=55), рецидив АЛТ, превышавший или равнявшийся 3 ВГН, наблюдался у 1 пациента, получавшего пембролизумаб, у 16 пациентов, получавших акситиниб, и у 24 пациентов, получавших и пембролизумаб, и акситиниб. Все пациенты с рецидивом АЛТ, превышавшим или равнявшимся 3 ВГН, впоследствии выздоровели.
Пациенты пожилого возраста и раса
В контролируемом клиническом исследовании применения акситиниба для лечения почечно-клеточной карциномы 34 % пациентов в группе лечения акситинибом были пациентами пожилого возраста. Большинство пациентов были европеоидной расы (77 %) или азиатского происхождения (21 %). Хотя вероятность повышенной чувствительности к препарату у пациентов старшего возраста и азиатов полностью исключить нельзя, в целом различий в показателях безопасности и эффективности акситиниба между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, а также между европеоидами и представителями других рас не отмечено.
Изменение дозы в зависимости от возраста пациента и расы не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Лактоза
Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности или лактации.
Недостаточно данных по применению у людей для установления риска применения препарата. В связи с особенностями механизма действия и на основании результатов исследований на животных акситиниб может оказывать вредное воздействие на плод при назначении этого препарата беременным женщинам. В ходе исследований токсического влияния на развитие животных акситиниб проявлял тератогенное, эмбриотоксическое и фетотоксическое действие при уровнях экспозиции у животных, меньших, чем уровни экспозиции у человека при применении рекомендованных начальных доз.
Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить о потенциальном риске для плода и необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения акситинибом и в течение одной недели после применения последней дозы. Мужчинам с партнёршами репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения акситинибом и в течение одной недели после применения последней дозы. Исследования на животных продемонстрировали, что акситиниб может нарушать фертильность женщин и мужчин с репродуктивным потенциалом.
На данный момент отсутствует информация о присутствии акситиниба в грудном молоке человека или его влиянии на новорождённого или на выработку молока. В связи с возможным возникновением серьёзных нежелательных реакций у новорождённых на грудном вскармливании под воздействием акситиниба матерям рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение 2 недель после приёма последней дозы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Необходимо предупреждать пациентов о возможном развитии головокружения, сонливости, расстройств зрения при применении акситиниба и рекомендовать им при возникновении указанных симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»).
Способ применения и дозы.
Рекомендуемая начальная пероральная доза акситиниба составляет 5 мг два раза в сутки. Интервалы между приёмом доз акситиниба должны составлять приблизительно 12 часов; препарат можно применять независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды.
В случае возникновения рвоты после приёма дозы или при пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата. Необходимо в обычное время принять следующую запланированную дозу препарата.
Рекомендации по изменению дозировки.
Повышение или снижение дозы проводят в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата.
Дозу акситиниба можно повышать у пациентов, которые на протяжении по крайней мере двух недель подряд хорошо переносят лечение препаратом, не имея побочных реакций второй и более высокой степени тяжести (согласно Общим критериям оценки токсичности нежелательных реакций), имеют нормальное артериальное давление и не принимают антигипертензивные препараты. Если повышение дозы рекомендовано при режиме дозирования 5 мг два раза в сутки, дозу акситиниба можно повысить до 7 мг два раза в сутки. Дальнейшее повышение до 10 мг два раза в сутки возможно с использованием тех же критериев, что и для предыдущего увеличения дозы.
В ходе курса применения акситиниба лечение определённых нежелательных реакций на препарат может потребовать временного или окончательного прекращения применения и/или снижения дозы препарата. В случае необходимости снизить дозу 5 мг, принимаемую два раза в сутки, рекомендуемая дозировка составляет 3 мг два раза в сутки. При необходимости дальнейшего снижения дозы рекомендуемая дозировка будет составлять 2 мг два раза в сутки.
Рекомендации по изменению дозировки в случае побочных реакций на акситиниб приведены в таблице 2.
Таблица 2
Рекомендации по изменению дозировки акситиниба в случае побочных реакций
| Побочная реакция |
Степень тяжести |
Изменение дозы акситиниба |
| Артериальная гипертензия [см. «Особенности применения»] |
Систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. несмотря на применение гипотензивных препаратов |
|
| Систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст. |
|
|
| Степень 4 или гипертонический криз |
|
|
| Кровотечение [см. «Особенности применения»] |
Степень 3 или 4 |
|
| Сердечная недостаточность [см. «Особенности применения»] |
Бессимптомная кардиомиопатия (фракция выброса левого желудочка более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходный уровень не измерялся) |
|
| Застойная сердечная недостаточность с клиническими проявлениями |
|
|
| Нарушения заживления ран [см. «Особенности применения»] |
Любая степень |
|
| Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии [см. «Особенности применения»] |
Любая степень |
|
| Протеинурия [см. «Особенности применения»] |
2 г белка в моче или более за 24 часа |
|
| Другие побочные реакции |
Степень 3 |
|
| Степень 4 |
|
Изменения дозировки с учетом взаимодействия с другими лекарственными средствами
Мощные ингибиторы CYP3A4/5.
Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол). При необходимости одновременного применения с акситинибом рекомендуется подобрать альтернативное лекарственное средство, не обладающее или обладающее минимальным потенциалом подавления активности CYP3A4/5. Возможности изменения дозировки акситиниба у пациентов, одновременно принимающих мощные ингибиторы CYP3A4/5, не изучались. Однако при необходимости одновременного назначения акситиниба и мощного ингибитора CYP3A4/5 рекомендуется снизить дозу акситиниба примерно вдвое, поскольку считается, что такое снижение позволяет вернуть значения AUC в диапазон значений, наблюдаемых при применении препарата без ингибиторов. В дальнейшем возможны увеличение или уменьшение дозы акситиниба в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. После прекращения одновременного приема мощного ингибитора (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора) дозу акситиниба следует вновь повысить до уровня, который был назначен до начала применения мощного ингибитора CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Нарушение функции печени. При назначении акситиниба пациентам с легким нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлда–Пью) снижение начальной дозы препарата не требуется. С учетом данных фармакокинетики пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда–Пью) в начале лечения следует снизить начальную дозу акситиниба примерно вдвое. В дальнейшем возможны увеличение или уменьшение дозы акситиниба в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. Применение акситиниба для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда–Пью) не изучалось (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).
Нарушение функции почек.
Специальных исследований по применению акситиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что у пациентов с существующим легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина от ≤ 15 мл/мин до < 89 мл/мин) не наблюдалось существенных отклонений показателей клиренса акситиниба (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с существующим легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Применение препарата для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин) следует проводить с осторожностью.
Применение у пожилых пациентов
Пожилые пациенты не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Дети.
Безопасность и эффективность применения акситиниба у детей в реальных клинических условиях не установлены.
Безопасность и эффективность были оценены в реальных клинических условиях, но не установлены в двух открытых исследованиях: в исследовании по определению дозы акситиниба при применении в качестве монотерапии у 17 детей в возрасте от 5 до < 17 лет с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями (ADVL1315, NCT02164838) и в рандомизированном исследовании применения акситиниба в качестве монотерапии или в комбинации у 7 детей в возрасте от 7 до < 17 лет (AREN1721, NCT03595124).
В этих исследованиях у детей не наблюдалось никаких новых нежелательных явлений.
Экспозиция у детей, получавших акситиниб в максимальной переносимой дозе, была ниже, чем та, что ранее наблюдалась у взрослых, получавших утвержденную рекомендованную начальную дозу.
Передозировка.
При передозировке акситинибом специфического антидота не существует.
В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения почечно-клеточной карциномы один пациент случайно принимал препарат в дозе 20 мг дважды в сутки в течение 4 дней и при этом испытывал легкое головокружение.
В ходе клинического исследования по определению дозы акситиниба у участников, получавших препарат в начальных дозах 10 или 20 мг дважды в сутки, возникали побочные реакции, включавшие артериальную гипертензию, судороги, связанные с артериальной гипертензией, и кровохарканье со смертельным исходом.
При подозрении на передозировку акситинибом прием препарата следует прекратить и начать симптоматическое лечение.
Побочные реакции.
Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Особенности применения»:
- артериальная гипертензия и гипертонический криз;
- артериальная тромбоэмболия;
- венозная тромбоэмболия;
- кровотечение;
- сердечная недостаточность;
- перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищей;
- дисфункция щитовидной железы;
- синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ);
- протеинурия;
- повышение уровня печеночных ферментов;
- нарушение функции печени.
Поскольку клинические исследования проводят в очень вариабельных условиях, частота побочных реакций, зарегистрированных во время клинических исследований лекарственного препарата, не может быть непосредственно сопоставлена с частотой побочных реакций, полученных во время клинических исследований другого препарата; также эта частота может не отражать ту, что наблюдается в клинической практике.
Безопасность применения акситиниба оценивали в ходе исследований режима монотерапии с участием 715 пациентов, из которых у 537 была распространённая почечно-клеточная карцинома. Данные, приведённые в разделе «Побочные реакции», относятся к применению акситиниба у 359 пациентов с распространённой почечно-клеточной карциномой, которые участвовали в рандомизированном клиническом исследовании, в котором акситиниб сравнивали с сорафенибом.
Опыт применения во время клинических исследований.
Средняя продолжительность лечения составляла 6,4 месяца (диапазон от 0,03 до 22 месяцев) для пациентов, получавших акситиниб, и 5 месяцев (диапазон 0,03–20,1 месяца) для пациентов, получавших сорафениб. Модификация дозы или временное прекращение лечения из-за развития нежелательной реакции потребовались 199 пациентам из 359 (55 %), получавших акситиниб, и 220 пациентам из 355 (62 %), получавших сорафениб. Из-за развития нежелательных реакций лечение было окончательно прекращено у 34 пациентов из 359 (9 %), получавших акситиниб, и у 46 пациентов из 355 (13 %), получавших сорафениб.
Наиболее часто встречающимися (частота возникновения ≥ 20 %) побочными реакциями, наблюдавшимися при применении акситиниба, были: диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, астения и запоры.
В таблице 2 представлены побочные реакции, зарегистрированные у ≥ 10 % пациентов, получавших акситиниб или сорафениб.
Таблица 2
| Побочные реакцииа |
Акситиниб |
Сорафениб |
||
| (N=359) |
(N=355) |
|||
| Все степениб |
Степень 3 или 4 |
Все степениб |
Степень 3 или 4 |
|
| % |
% |
% |
% |
|
| Диарея |
55 |
11 |
53 |
7 |
| Артериальная гипертензия |
40 |
16 |
29 |
11 |
| Утомляемость |
39 |
11 |
32 |
5 |
| Снижение аппетита |
34 |
5 |
29 |
4 |
| Тошнота |
32 |
3 |
22 |
1 |
| Дисфония |
31 |
0 |
14 |
0 |
| Синдром ладонно-подошвенного эритродизестезии |
27 |
5 |
51 |
16 |
| Снижение массы тела |
25 |
2 |
21 |
1 |
| Рвота |
24 |
3 |
17 |
1 |
| Астения |
21 |
5 |
14 |
3 |
| Запор |
20 |
1 |
20 |
1 |
| Гипотиреоз |
19 |
<1 |
8 |
0 |
| Кашель |
15 |
1 |
17 |
1 |
| Воспаление слизистой оболочки |
15 |
1 |
12 |
1 |
| Артралгия |
15 |
2 |
11 |
1 |
| Стоматит |
15 |
1 |
12 |
<1 |
| Одышка |
15 |
3 |
12 |
3 |
| Боль в животе |
14 |
2 |
11 |
1 |
| Головная боль |
14 |
1 |
11 |
0 |
| Боль в конечностях |
13 |
1 |
14 |
1 |
| Высыпания |
13 |
<1 |
32 |
4 |
| Протеинурия |
11 |
3 |
7 |
2 |
| Дисгевзия |
11 |
0 |
8 |
0 |
| Сухость кожи |
10 |
0 |
11 |
0 |
| Диспепсия |
10 |
0 |
2 |
0 |
| Зуд |
7 |
0 |
12 |
0 |
| Алопеция |
4 |
0 |
32 |
0 |
| Эритема |
2 |
0 |
10 |
<1 |
| а Отображение в процентах всех категорий реакций, возникавших в ходе лечения. б Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака, версия 3.0. |
||||
Ниже приведённые побочные реакции (всех степеней тяжести) у пациентов, получавших лечение акситинибом, возникали с частотой < 10 %. Среди этих реакций были головокружение (9 %), боль в верхней части живота (8 %), миалгия (7 %), дегидратация (6 %), носовое кровотечение (6 %), анемия (4 %), геморрой (4 %), гематурия (3 %), шум в ушах (3 %), повышение уровней липазы (3 %), глоссодиния (3 %), эмболия лёгочной артерии (2 %), кровотечение из прямой кишки (2 %), кровохарканье (2 %), тромбоз глубоких вен (1 %), окклюзия/тромбоз вен сетчатки (1 %), полицитемия (1 %) и транзиторная ишемическая атака (1 %).
В таблице 3 приведены наиболее распространённые отклонения показателей лабораторных анализов, зарегистрированные у ≥ 10 % пациентов, получавших акситиниб или сорафениб.
Таблица 3
| Отклонение лабораторного показателя |
N |
Акситиниб |
N |
Сорафениб |
||
| Все степениа |
Степень 3 или 4 |
Все степениа |
Степень 3 или 4 |
|||
| % |
% |
% |
% |
|||
| Клинические показатели крови |
||||||
| Снижение уровня гемоглобина |
320 |
35 |
<1 |
316 |
52 |
4 |
| Снижение (абсолютного) числа лимфоцитов |
317 |
33 |
3 |
309 |
36 |
4 |
| Снижение количества тромбоцитов |
312 |
15 |
<1 |
310 |
14 |
0 |
| Снижение количества лейкоцитов |
320 |
11 |
0 |
315 |
16 |
<1 |
| Биохимические показатели крови |
||||||
| Повышение уровня креатинина |
336 |
55 |
0 |
318 |
41 |
<1 |
| Снижение уровня бикарбоната |
314 |
44 |
<1 |
291 |
43 |
0 |
| Гипокальциемия |
336 |
39 |
1 |
319 |
59 |
2 |
| Повышение уровня ЩФ |
336 |
30 |
1 |
319 |
34 |
1 |
| Гипергликемия |
336 |
28 |
2 |
319 |
23 |
2 |
| Повышение уровня липазы |
338 |
27 |
5 |
319 |
46 |
15 |
| Повышение активности амилазы |
338 |
25 |
2 |
319 |
33 |
2 |
| Повышение уровня АЛТ |
331 |
22 |
<1 |
313 |
22 |
2 |
| Повышение уровня АСТ |
331 |
20 |
<1 |
311 |
25 |
1 |
| Гипернатриемия |
338 |
17 |
1 |
319 |
13 |
1 |
| Гипоальбуминемия |
337 |
15 |
<1 |
319 |
18 |
1 |
| Гиперкалиемия |
333 |
15 |
3 |
314 |
10 |
3 |
| Гипогликемия |
336 |
11 |
<1 |
319 |
8 |
<1 |
| Гипонатриемия |
338 |
13 |
4 |
319 |
11 |
2 |
| Гипофосфатемия |
336 |
13 |
2 |
318 |
49 |
16 |
а Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака, версии 3.0:
ЩФ — щелочная фосфатаза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза.
Изменения отдельных лабораторных показателей (всех степеней выраженности) наблюдались у < 10 % пациентов, получавших акситиниб, включая повышение уровня гемоглобина выше верхней границы нормы (9 % в группе акситиниба по сравнению с 1 % в группе сорафениба) и гиперкальциемию (6 % в группе акситиниба по сравнению с 2 % в группе сорафениба).
Послерегистрационный опыт
Ниже перечислены побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период применения акситиниба. Поскольку эти сообщения поступали добровольно от популяции неопределенного размера, невозможно точно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.
Со стороны сосудов: аневризмы артерий (включая аортальные), расслоения и разрывы.
Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: холецистит.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.
Упаковка. Таблетки, покрытые оболочкой, по 1 мг: по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке; таблетки, покрытые оболочкой, по 5 мг: по 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Шилпа Медикеа Лимитед / Shilpa Medicare Limited.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участок с S-20 по S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.