Axitinib-Mili-5
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Axitinib-Mili-1 Axitinib-Mili-5 (AXITINIB-MILI-1) AXITINIB-MILI-5)
Composizione:
Principio attivo: axitinib;
1 compressa rivestita contiene axitinib 1 mg oppure 5 mg;
Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina (Grade-102), biossido di silicio colloidale, idrossipropilcellulosa, sodio croscarmellosio, talco, magnesio stearato;
Composizione del rivestimento: Opadry rosso (32K550022)*, acqua per preparazioni farmaceutiche.
* Opadry rosso (32K550022): ipromellosa (E 464), lattosio monoidrato, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro rosso (E 172).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite.
Principali caratteristiche fisiche e chimiche: compresse da 1 mg: compresse biconvesse rosse a forma di capsula, rivestite, con impresso «S 14» su un lato e liscio sull'altro lato;
compresse da 5 mg: compresse biconvesse rosse triangolari, rivestite, con impresso «S 15» su un lato e liscio sull'altro lato.
Categoria farmacoterapeutica.
Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Codice ATC L01X E17.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
È stato dimostrato che l'axitinib, alle concentrazioni terapeutiche nel plasma, inibisce i recettori tirosin chinasi, inclusi i recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. Questi recettori sono coinvolti nell'angiogenesi patologica, nella crescita tumorale e nella progressione delle neoplasie maligne. L'axitinib inibisce in vitro e nei modelli murini la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule endoteliali indotte dal VEGF. Nei modelli murini di xeno-trapianto tumorale è stato dimostrato che l'axitinib inibisce la crescita tumorale e la fosforilazione del VEGFR-2.
Per valutare l'effetto di una singola dose orale di axitinib (5 mg) sulla durata dell'intervallo QTc, quando somministrato con 400 mg di chetocanazolo e come monoterapia, è stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, cross-over a due periodi, coinvolgente 35 volontari sani. Nei primi 3 ore dopo l'assunzione del farmaco non sono state osservate variazioni significative della durata media dell'intervallo QTc (cioè superiori a 20 ms) rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di un lieve allungamento della durata media dell'intervallo QTc (cioè inferiore a 10 ms).
Farmacocinetica.
Nell’ambito di un’analisi farmacocinetica di popolazione, sono stati combinati i dati di 17 studi che hanno coinvolto volontari sani e pazienti oncologici. Le caratteristiche della relazione concentrazione-tempo dell’axitinib sono state adeguatamente descritte da un modello di distribuzione bicompartmentale con assorbimento di primo ordine e periodo di latenza.
Assorbimento e distribuzione. Il Tmax medio dopo somministrazione orale di una dose singola da 5 mg variava tra 2,5 e 4,1 ore. In base alla durata della semivita plasmatica, si prevede il raggiungimento dello stato di equilibrio dopo 2–3 giorni di trattamento. La somministrazione di axitinib alla dose di 5 mg due volte al giorno determinava un accumulo del farmaco di circa 1,4 volte maggiore rispetto alla dose singola. La farmacocinetica dell’axitinib a stato stazionario è quasi lineare nell’intervallo di dosi da 1 a 20 mg. La biodisponibilità assoluta media dell’axitinib dopo somministrazione orale di una dose singola da 5 mg è del 58%.
L’assunzione di axitinib con un pasto moderatamente ricco di grassi determinava una riduzione dell’AUC di circa il 10% rispetto all’assunzione a digiuno al mattino. L’assunzione con un pasto ricco di grassi e ad alto contenuto calorico determinava un aumento dell’AUC del 19% rispetto all’assunzione a digiuno al mattino. L’axitinib può essere assunto con o senza cibo (vedere «Modalità di somministrazione e posologia»).
L’axitinib è legato quasi completamente (>99%) alle proteine plasmatiche umane, interagendo principalmente con l’albumina e legandosi in misura minore all’α1-glicoproteina acida. In pazienti con carcinoma renale a cellule chiare metastatico (n = 20) che assumevano il farmaco alla dose di 5 mg due volte al giorno dopo i pasti, i valori geometrici medi di Cmax e AUC0-24 erano rispettivamente di 27,8 ng/ml (79%) e 265 ng·ora/ml (77%). Il clearance e il volume di distribuzione apparente erano rispettivamente di 38 l/ora (80%) e 160 l (105%) (tra parentesi i valori della CV%).
Metabolismo ed eliminazione. Il tempo di dimezzamento plasmatico dell’axitinib varia da 2,5 a 6,1 ore. Il metabolismo dell’axitinib avviene principalmente nel fegato tramite CYP3A4/5. CYP1A2, CYP2C19 e UGT1A1 partecipano in misura minore al metabolismo dell’axitinib. Dopo somministrazione orale di 5 mg di axitinib marcati radioattivamente, circa il 41% della radioattività viene eliminato con le feci e circa il 23% con le urine. Il componente principale riscontrato nelle feci era l’axitinib inalterato, pari al 12% della dose assunta. L’axitinib inalterato non è presente nelle urine. La maggior parte della radioattività nelle urine è attribuibile ai metaboliti carbossilici e solfossidici della sostanza attiva. Il principale componente radioattivo nel plasma è il metabolita N-glucuronico, responsabile del 50% della radioattività circolante nel plasma. L’axitinib inalterato e il metabolita solfossidico contribuiscono ciascuno per circa il 20% della radioattività circolante nel plasma.
L'affinità in vitro dei metaboliti solfossidico e N-glucuronico per i recettori VEGFR-2 è circa ≥400 volte inferiore rispetto a quella dell'axitinib.
Effetto di altri farmaci sull’axitinib. Il metabolismo dell’axitinib avviene principalmente nel fegato tramite l’enzima CYP3A4/5. Inoltre, la solubilità dell’axitinib in acqua è dipendente dal pH: all’aumentare del pH, la solubilità diminuisce. L’effetto di un potente inibitore di CYP3A4/5, di un potente induttore di CYP3A4/5 e di un antiacido sulla farmacocinetica dell’axitinib è riportato nella tabella 1 (vedere anche le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Effetto sulla farmacocinetica dell’axitinib di medicinali somministrati contemporaneamente e alterazioni della funzionalità epatica
Tabella 1
| Caratteristiche della popolazione |
CF |
Intervallo di variazione e intervallo di confidenza (IC) al 90% |
Raccomandazioni |
| Inibitore forte di CYP3A4/5: ketocanazolo 400 mg 1 volta al giorno per 7 giorni |
Cmax AUC |
Ridurre la dose di Axitinib-Mili-1 * |
|
| Induttore potente di CYP3A4/5: rifampicina 600 mg 1 volta al giorno per 9 giorni |
Cmax AUC |
Evitare l'associazione |
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| Antiacidico: rabeprazolo 20 mg 1 volta al giorno per 5 giorni |
Cmax AUC |
Non è necessaria alcuna correzione della dose |
|
| Alterazione della funzionalità epatica |
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| Lieve/normale |
Cmax AUC |
Non è necessaria alcuna correzione della dose |
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| Moderata/normale |
Cmax AUC |
Ridurre la dose di Axitinib-Mili-1 * |
|
| Grave/normale |
Esperienza non disponibile |
||
AUC – area sotto la curva concentrazione-tempo.
Cmax – concentrazione massima.
* Vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».
FK – farmacocinetica.
DI – intervallo di confidenza.
Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti
Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi con axitinib su pazienti di età inferiore a 18 anni.
Alterazioni della funzionalità epatica. L'effetto delle alterazioni della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di axitinib è riportato nella tabella 1 (vedere anche i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze e precauzioni»).
Alterazioni della funzionalità renale. È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione su 590 volontari sani e pazienti sulla base dei parametri di funzionalità renale. Tra i pazienti analizzati, cinque presentavano un'insufficienza renale grave (clearance della creatinina compresa tra 15 e < 29 ml/min), 64 un'insufficienza renale di grado moderato (da 30 a < 59 ml/min) e 139 un'insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 60 a < 89 ml/min). Le alterazioni della funzionalità renale da lievi a gravi non mostrano un'influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica di axitinib. I dati sull'uso del medicinale in caso di insufficienza renale terminale sono disponibili soltanto per un singolo paziente.
Altri fattori individuali. I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione indicano l'assenza di un effetto clinicamente rilevante dell'età, del sesso, della razza, della massa corporea, della superficie corporea, del genotipo UGT1A1 o del genotipo CYP2C19 sul clearance di axitinib.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato nei pazienti in cui una precedente terapia sistemica si è rivelata inefficace.
Controindicazioni.
Ipersensibilità all’Axitinib-Mili-1 o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Inibitori CYP3A4/5
L’assunzione concomitante di ketoconazolo (inibitore potente di CYP3A4/5) aumenta l’esposizione plasmatica all’Axitinib-Mili-1 nei volontari sani. È necessario evitare l’uso concomitante di Axitinib-Mili-1 con inibitori potenti di CYP3A4/5. L’assunzione di pompelmo o succo di pompelmo può inoltre aumentare la concentrazione plasmatica di Axitinib-Mili-1. L’associazione di questi prodotti con Axitinib-Mili-1 deve essere evitata. Si raccomanda di scegliere un trattamento concomitante con assenza o minimo potenziale di inibizione dell’attività di CYP3A4/5. Se necessario somministrare Axitinib-Mili-1 contemporaneamente a un inibitore potente di CYP3A4/5, la dose di Axitinib-Mili-1 deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).
Inibitori CYP1A2 e CYP2C19
CYP1A2 e CYP2C19 partecipano in misura minima (< 10%) al metabolismo di Axitinib-Mili-1. L’impatto degli inibitori forti di questi isoenzimi sulla farmacocinetica di Axitinib-Mili-1 non è stato studiato. A causa del rischio di aumento della concentrazione plasmatica di Axitinib-Mili-1, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di inibitori forti di questi isoenzimi.
Induttori CYP3A4/5
L’assunzione concomitante di rifampicina (induttore potente di CYP3A4/5) riduce l’esposizione plasmatica ad Axitinib-Mili-1 nei volontari sani. È necessario evitare la somministrazione concomitante di Axitinib-Mili-1 con induttori potenti di CYP3A4/5 (come rifampicina, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erba di San Giovanni). Per l’uso concomitante con Axitinib-Mili-1 si raccomanda di scegliere un medicinale con assenza o minimo potenziale di induzione dell’attività di CYP3A4/5. Gli induttori moderati di CYP3A4/5 (come bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil e nafcillina) possono inoltre ridurre l’esposizione plasmatica ad Axitinib-Mili-1. L’uso di questi medicinali deve essere evitato se possibile.
Studi in vitro sull’inibizione e l’induzione di CYP e UGT
Gli studi in vitro hanno mostrato che Axitinib-Mili-1 non inibisce CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e UGT1A1 alle concentrazioni terapeutiche nel plasma.
Gli studi in vitro hanno dimostrato che Axitinib-Mili-1 potrebbe potenzialmente inibire CYP1A2. Pertanto, l’uso concomitante di Axitinib-Mili-1 con substrati di CYP1A2 potrebbe causare un aumento della concentrazione plasmatica di tali substrati (come la teofillina).
Gli studi in vitro hanno inoltre mostrato che Axitinib-Mili-1 potrebbe potenzialmente inibire CYP2C8. Tuttavia, l’uso concomitante di Axitinib-Mili-1 con paclitaxel, noto substrato di CYP2C8, non ha causato un aumento della concentrazione plasmatica di paclitaxel nei pazienti con cancro avanzato, indicando l’assenza di un’inibizione clinicamente significativa di CYP2C8.
Studi in vitro su epatociti umani hanno inoltre dimostrato che Axitinib-Mili-1 non induce CYP1A1, CYP1A2 e CYP3A4/5. Si prevede quindi che l’uso concomitante di Axitinib-Mili-1 non ridurrà i livelli plasmatici dei substrati di CYP1A1, CYP1A2 e CYP3A4/5 in vivo.
Studi in vitro con la glicoproteina P
Gli studi in vitro hanno mostrato che Axitinib-Mili-1 inibisce la glicoproteina P. Tuttavia, si prevede che Axitinib-Mili-1 non eserciti un effetto inibitorio sulla glicoproteina P alle concentrazioni terapeutiche nel plasma. Pertanto, si prevede che l’uso concomitante di Axitinib-Mili-1 non aumenti la concentrazione plasmatica della digossina o di altri substrati della glicoproteina P in vivo.
Caratteristiche d'uso.
Ipertensione arteriosa e crisi ipertensiva
L'interruzione del trattamento con medicinali contenenti axitinib a causa di ipertensione arteriosa è avvenuta in 1/359 pazienti (< 1 %) che ricevevano axitinib, e in nessun paziente che riceveva sorafenib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti axitinib, si deve verificare che la pressione arteriosa sia adeguatamente controllata. È necessario monitorare i pazienti per la possibile insorgenza di ipertensione arteriosa e trattarla, se necessario, con terapia antipertensiva standard. È necessario sospendere temporaneamente e successivamente ridurre la dose di axitinib o interrompere definitivamente il trattamento in base alla gravità dell'ipertensione arteriosa (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nel caso di sospensione temporanea del trattamento con axitinib, è necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente farmaci ipotensivi per rilevare tempestivamente l'insorgenza di ipotensione (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Tromboembolia arteriosa
Durante gli studi clinici con axitinib sono stati riportati casi di tromboembolia arteriosa (inclusi attacchi ischemici transitori, ictus, infarto miocardico e occlusione dell'arteria retinica), anche con esito fatale. Sono stati riportati eventi cerebrovascolari fatali in 1/359 pazienti (< 1 %) trattati con axitinib e in nessun paziente trattato con sorafenib (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Axitinib non è stato studiato in pazienti con tromboembolia arteriosa nei precedenti 12 mesi. Negli studi clinici con axitinib, eventi tromboembolici arteriosi (inclusi attacco ischemico transitorio, ictus, infarto miocardico e occlusione dell'arteria retinica) sono stati osservati in 17/715 pazienti (2 %), con due esiti fatali dovuti a ictus.
Il trattamento con axitinib deve essere interrotto definitivamente in caso di insorgenza di un evento tromboembolico arterioso durante il trattamento.
Embolia venosa
Durante gli studi clinici sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (inclusi embolia polmonare, trombosi venosa profonda, occlusione e trombosi venosa retinica), anche con esito fatale. Un'embolia polmonare fatale è stata riportata in 1/359 pazienti (< 1 %) trattati con axitinib e in nessun paziente trattato con sorafenib.
Axitinib non è stato studiato in pazienti con evento tromboembolico venoso (TEV) nei precedenti 6 mesi. Negli studi clinici con axitinib, eventi tromboembolici venosi sono stati riportati in 22/715 pazienti (3 %), con due casi fatali secondari all'embolia polmonare.
È necessario monitorare la comparsa di segni e sintomi di TEV e embolia polmonare (EP). È necessario sospendere il trattamento con axitinib e successivamente riprenderlo alla stessa dose o interromperlo definitivamente in base alla gravità del TEV.
Aumento dell'emoglobina o dell'ematocrito
Durante il trattamento con axitinib può verificarsi un aumento dell'emoglobina o dell'ematocrito, indicativo di un incremento della massa eritrocitaria. L'aumento della massa eritrocitaria può aumentare il rischio di eventi embolici e trombotici.
L'emoglobina o l'ematocrito devono essere monitorati prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento con axitinib. Se l'emoglobina o l'ematocrito superano i livelli normali, i pazienti devono ricevere un trattamento conforme alla pratica medica standard per ridurre i livelli di emoglobina o ematocrito a valori accettabili.
Sanguinamento
Sono stati riportati episodi di sanguinamento, come emorragia cerebrale, ematuria, emottisi, sanguinamento gastrointestinale basso e melena, inclusi casi con esito fatale. Sanguinamenti fatali sono stati riportati in 1/359 pazienti (< 1 %) trattati con axitinib (emorragia gastrica) e in 3/355 pazienti (1 %) trattati con sorafenib.
Axitinib non è stato studiato in pazienti con metastasi cerebrali non trattate o recente sanguinamento gastrointestinale attivo e non deve essere somministrato a tali pazienti. È necessario sospendere temporaneamente e successivamente ridurre la dose di axitinib o interrompere definitivamente il trattamento in base alla gravità e alla persistenza del sanguinamento.
Scompenso cardiaco
In uno studio clinico controllato sull'uso di axitinib nel trattamento del carcinoma renale, lo scompenso cardiaco è stato osservato in 6/359 pazienti (2 %) trattati con axitinib e in 3/355 pazienti (1 %) trattati con sorafenib. Scompenso cardiaco di grado 3/4 è stato osservato in 2/359 pazienti (1 %) trattati con axitinib e in 1/355 pazienti (< 1 %) trattati con sorafenib. Scompenso cardiaco con esito fatale è stato osservato in 2/359 pazienti (1 %) trattati con axitinib e in 1/355 pazienti (< 1 %) trattati con sorafenib. È necessario monitorare segni o sintomi di scompenso cardiaco durante tutto il trattamento con axitinib. Il trattamento dello scompenso cardiaco può richiedere una riduzione della dose, un'interruzione temporanea o l'interruzione definitiva di axitinib (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Perforazione del tratto gastrointestinale e formazione di fistole
Durante gli studi clinici sono stati riportati casi di perforazione del tratto gastrointestinale, in un caso con esito fatale. Sono stati inoltre riportati casi di formazione di fistole.
Durante il trattamento con axitinib, i pazienti devono essere monitorati periodicamente per rilevare segni di perforazione gastrointestinale o formazione di fistole.
Disfunzione della tiroide
I parametri funzionali della tiroide devono essere monitorati prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento con axitinib. L'ipotiroidismo e l'ipertiroidismo che possono insorgere durante il trattamento devono essere trattati secondo le linee guida standard per mantenere una normale funzione tiroidea.
Guarigione ritardata delle ferite
La guarigione ritardata delle ferite può verificarsi in pazienti trattati con medicinali che inibiscono la via di segnalazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Pertanto, axitinib può avere un effetto negativo sulla guarigione delle ferite.
Il trattamento con axitinib deve essere sospeso almeno 2 giorni prima di un intervento chirurgico programmato. Il medicinale non deve essere utilizzato per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e fino a quando non si verifichi un'adeguata guarigione della ferita. Il trattamento con axitinib può essere ripreso a dose ridotta o interrotto definitivamente in base alla gravità e alla persistenza dei disturbi nella guarigione della ferita. La sicurezza del ripristino del trattamento con axitinib dopo la risoluzione delle complicanze nella guarigione della ferita non è stata stabilita (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Sindrome da encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (PRES)
La PRES è un disturbo neurologico che può manifestarsi con cefalea, convulsioni, sonnolenza, confusione mentale, cecità, disturbi visivi e altri disturbi neurologici. Può essere presente anche ipertensione arteriosa di qualsiasi grado (da lieve a grave). La diagnosi di PRES richiede la conferma mediante risonanza magnetica (RM). Il trattamento con axitinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti in cui si sviluppa la PRES. La sicurezza del ripristino del trattamento con axitinib in pazienti con pregressa PRES non è stata stabilita (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Proteinuria
Si raccomanda il monitoraggio della proteinuria prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento con axitinib. Nei pazienti in cui si sviluppa una proteinuria moderata o grave, si deve interrompere temporaneamente e successivamente ridurre la dose di axitinib (vedere «Modalità di somministrazione e posologia»).
Aumento dell'attività degli enzimi epatici
Prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento con axitinib, è necessario monitorare i livelli di ALT, AST e bilirubina.
Danno epatico
In uno studio specializzato su pazienti con compromissione epatica, i livelli di esposizione sistemica dopo una dose singola di axitinib nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) non differivano da quelli dei pazienti con funzione epatica normale, mentre nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) l'esposizione sistemica di axitinib era maggiore rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Quando axitinib viene somministrato a pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh), si raccomanda una riduzione della dose iniziale. L'uso di axitinib in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) non è stato studiato (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).
Axitinib in combinazione con avelumab o con pembrolizumab
Axitinib in combinazione con avelumab o con pembrolizumab può causare epatotossicità con una frequenza più elevata del previsto di aumenti degli enzimi epatici di grado 3 e 4 (ALT e AST). È necessario monitorare gli enzimi epatici prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento. Si deve considerare la possibilità di un monitoraggio più frequente degli enzimi epatici rispetto al trattamento con monoterapia. In caso di aumento degli enzimi epatici, si deve sospendere temporaneamente o interrompere definitivamente il trattamento con axitinib e avelumab o pembrolizumab e somministrare corticosteroidi se necessario (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Nel trattamento con la combinazione di axitinib e avelumab, aumenti di ALT di grado 3 e 4 e aumenti di AST sono stati riportati rispettivamente nel 9 % e nel 7 % dei pazienti. Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il limite superiore della norma (LSN) (grado 2-4, n=82), l'ALT è diminuita a grado 0-1 nel 92 %. Tra i 73 pazienti ai quali è stato ripreso avelumab (n=3) o axitinib (n=25) come singolo medicinale o entrambi (n=45), la recidiva di ALT ≥ 3 LSN non è stata osservata in nessun paziente trattato con avelumab, in 6 pazienti trattati con axitinib e in 15 pazienti trattati con entrambi avelumab e axitinib. Ventidue pazienti (88 %) con recidiva di ALT ≥ 3 LSN sono successivamente guariti fino al grado 0-1 dall'evento. Epatite mediata da immunosoppressione è stata riportata nel 7 % dei pazienti, di cui il 4,9 % con epatite di grado 3 o 4. L'epatotossicità ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nel 7 % e l'epatite mediata da immunosoppressione ha portato all'interruzione definitiva del trattamento con avelumab o axitinib nel 5 % dei pazienti. Trentaquattro pazienti hanno ricevuto trattamento con corticosteroidi e un paziente ha ricevuto trattamento con un immunosoppressore non steroideo. L'insorgenza di epatite si è verificata in 31 dei 35 pazienti al momento dell'interruzione dello studio.
Nel trattamento con la combinazione di axitinib e pembrolizumab, si sono verificati aumenti di ALT di grado 3 e 4 (20 %) e aumenti di AST (13 %). Il 59 % dei pazienti con aumento di ALT ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il LSN (grado 2-4, n=116), l'ALT è diminuita a grado 0-1 nel 94 %. Tra i 92 pazienti ai quali è stato ripreso pembrolizumab (n=3) o axitinib (n=34) come singolo medicinale o entrambi (n=55), la recidiva di ALT ≥ 3 LSN è stata osservata in 1 paziente trattato con pembrolizumab, in 16 pazienti trattati con axitinib e in 24 pazienti trattati con entrambi pembrolizumab e axitinib. Tutti i pazienti con recidiva di ALT ≥ 3 LSN sono successivamente guariti.
Pazienti anziani e razza
In uno studio clinico controllato sull'uso di axitinib nel trattamento del carcinoma renale, il 34 % dei pazienti nel gruppo trattato con axitinib era di età avanzata. La maggior parte dei pazienti era di razza caucasica (77 %) o di origine asiatica (21 %). Sebbene non si possa escludere completamente una maggiore sensibilità al farmaco nei pazienti anziani o di origine asiatica, in generale non sono state osservate differenze significative negli aspetti di sicurezza ed efficacia di axitinib tra pazienti anziani e più giovani, né tra caucasici e pazienti di altre razze.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età o alla razza del paziente (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. Non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno
Non ci sono dati sufficienti nell'uomo per stabilire il rischio dell'uso del farmaco. A causa del meccanismo d'azione e dei risultati degli studi sugli animali, axitinib può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Negli studi sulla tossicità dello sviluppo negli animali, axitinib ha mostrato effetti teratogeni, embriotossici e fetotossici a livelli di esposizione negli animali inferiori a quelli nell'uomo con le dosi iniziali raccomandate.
Alle donne in età fertile deve essere comunicato il rischio potenziale per il feto e la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con axitinib e per una settimana dopo l'ultima dose. Gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con axitinib e per una settimana dopo l'ultima dose. Studi sugli animali hanno dimostrato che axitinib può compromettere la fertilità in donne e uomini con potenziale riproduttivo.
Attualmente non ci sono informazioni sulla presenza di axitinib nel latte materno umano, né sul suo effetto sul neonato o sulla produzione di latte. A causa del rischio di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno durante il trattamento con axitinib, alle madri si raccomanda di interrompere l'allattamento durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'ultima dose.
Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari
I pazienti devono essere avvertiti della possibile insorgenza di vertigini, sonnolenza e disturbi visivi durante il trattamento con axitinib e si deve raccomandare loro di non guidare veicoli a motore né di usare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi (vedere sezioni «Effetti indesiderati» e «Caratteristiche d'uso»).
Modalità e posologia.
La dose orale raccomandata iniziale di axitinib è di 5 mg due volte al giorno. Gli intervalli tra le somministrazioni di axitinib devono essere di circa 12 ore; il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Le compresse devono essere inghiottite intere, con un bicchiere d'acqua.
In caso di vomito dopo l'assunzione di una dose o di dimenticanza di una dose, non deve essere assunta una dose aggiuntiva. La successiva dose programmata deve essere assunta nel momento stabilito.
Raccomandazioni per le modifiche della posologia.
Aumenti o riduzioni della dose devono essere effettuati in base ai parametri individuali di sicurezza e tollerabilità del medicinale.
La dose di axitinib può essere aumentata nei pazienti che, durante il trattamento, hanno tollerato bene il medicinale per almeno due settimane consecutive, senza manifestare reazioni avverse di grado 2 o superiore (secondo i Criteri Comuni di Valutazione della Tossicità per gli eventi avversi), con pressione arteriosa normale e che non assumono farmaci antipertensivi. Se l'aumento della dose è raccomandato a partire da una posologia di 5 mg due volte al giorno, la dose di axitinib può essere aumentata a 7 mg due volte al giorno. Successivamente, un'ulteriore aumentata a 10 mg due volte al giorno può essere effettuata utilizzando gli stessi criteri applicati per l'aumento precedente.
Durante il trattamento con axitinib, la gestione di determinate reazioni avverse può richiedere l'interruzione temporanea o definitiva del trattamento e/o la riduzione della dose del medicinale. Se si rende necessaria una riduzione della dose di 5 mg da assumere due volte al giorno, la posologia raccomandata è di 3 mg due volte al giorno. Se si rende necessaria un'ulteriore riduzione della dose, la posologia raccomandata sarà di 2 mg due volte al giorno.
Le raccomandazioni per la modifica della posologia in caso di reazioni avverse ad axitinib sono riportate nella tabella 2.
Tabella 2
Raccomandazioni per la modifica della posologia di axitinib in caso di reazioni avverse
| Reazione avversa |
Grado di gravità |
Modifica della dose di Axitinib-Mili-1 |
| Ipertensione arteriosa [vedere «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»] |
Pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg, nonostante l’uso di farmaci antipertensivi |
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| Pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 105 mmHg |
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| Grado 4 o crisi ipertensiva |
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| Emorragia [vedere «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»] |
Grado 3 o 4 |
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| Scompenso cardiaco [vedere «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»] |
Cardiomiopatia asintomatica (frazione di eiezione del ventricolo sinistro diminuita di oltre il 20%, ma meno del 50%, rispetto al valore basale o al di sotto del limite inferiore della norma se il valore basale non è stato misurato) |
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| Scompenso cardiaco congestizio con manifestazioni cliniche |
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| Alterazioni della guarigione delle ferite [vedere «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»] |
Qualsiasi grado |
|
| Sindrome da encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile [vedere «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»] |
Qualsiasi grado |
|
| Proteinuria [vedere «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»] |
2 g di proteine nelle urine o più nelle 24 ore |
|
| Altre reazioni avverse |
Grado 3 |
|
| Grado 4 |
|
Modifiche del dosaggio in considerazione dell'interazione con altri medicinali
Inibitori potenti del CYP3A4/5.
È consigliabile evitare l'uso concomitante di Axitinib-Mili-1 con inibitori potenti del CYP3A4/5 (come chetocanazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo). Per l'uso concomitante con axitinib, si raccomanda di scegliere un medicinale alternativo con assenza o minimo potenziale di inibizione dell'attività del CYP3A4/5. Non sono stati studiati i modi di modificare il dosaggio di axitinib nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori potenti del CYP3A4/5. Tuttavia, se necessario prescrivere concomitantemente axitinib e un inibitore potente del CYP3A4/5, si raccomanda di ridurre la dose di axitinib di circa la metà, poiché si ritiene che tale riduzione consenta di riportare i valori dell'AUC nell'intervallo osservato durante l'assunzione del farmaco senza inibitori. Successivamente, la dose di axitinib può essere aumentata o ridotta in base ai parametri individuali di sicurezza e tollerabilità del farmaco. Dopo l'interruzione dell'assunzione concomitante di un inibitore potente (dopo 3-5 emivite dell'inibitore), la dose di axitinib deve essere nuovamente aumentata al livello precedentemente prescritto prima dell'inizio dell'inibitore potente del CYP3A4/5 (vedere la sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Alterazioni della funzionalità epatica.
Nel caso di somministrazione di axitinib a pazienti con alterazione della funzionalità epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh), non è necessaria una riduzione della dose iniziale del farmaco. Sulla base dei dati di farmacocinetica, nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose iniziale di axitinib deve essere ridotta di circa la metà all'inizio del trattamento. Successivamente, la dose di axitinib può essere aumentata o ridotta in base ai parametri individuali di sicurezza e tollerabilità del farmaco. L'uso di axitinib nel trattamento di pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti»).
Alterazione della funzionalità renale.
Non sono stati condotti studi specifici sull'uso di axitinib nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. I risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che nei pazienti con compromissione renale preesistente di grado lieve, moderato o grave (clearance della creatinina da ≤ 15 ml/min a < 89 ml/min) non si sono osservate significative variazioni nel clearance di axitinib (vedere la sezione «Farmacocinetica»). I pazienti con compromissione renale preesistente lieve, moderata o grave non necessitano di aggiustamento della dose iniziale. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min).
Uso nei pazienti anziani
I pazienti anziani non necessitano di aggiustamento della dose del farmaco (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Pediatria.
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di axitinib nei bambini non sono state stabilite nella pratica clinica.
La sicurezza e l'efficacia sono state valutate nella pratica clinica, ma non sono state stabilite in due studi aperti: uno studio sulla determinazione della dose di axitinib come monoterapia in 17 bambini di età compresa tra 5 e < 17 anni con tumori solidi recidivanti o refrattari (ADVL1315, NCT02164838) e uno studio randomizzato sull'uso di axitinib come monoterapia o in combinazione in 7 bambini di età compresa tra 7 e < 17 anni (AREN1721, NCT03595124).
In questi studi non sono stati osservati nuovi eventi avversi nei bambini.
L'esposizione nei bambini che assumevano axitinib alla dose massima tollerata era inferiore rispetto a quella precedentemente osservata negli adulti che assumevano la dose iniziale raccomandata approvata.
Sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio di axitinib non esiste un antidoto specifico.
In uno studio clinico controllato sull'uso di axitinib nel trattamento del carcinoma renale, un paziente ha assunto accidentalmente il farmaco alla dose di 20 mg due volte al giorno per 4 giorni, manifestando lievi capogiri.
In uno studio clinico volto a determinare la dose di axitinib, nei partecipanti che assumevano il farmaco a dosi iniziali di 10 o 20 mg due volte al giorno si sono verificati effetti indesiderati, inclusa ipertensione arteriosa, convulsioni associate all'ipertensione arteriosa e emottisi con esito fatale.
In caso di sospetto sovradosaggio di axitinib, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico.
Effetti indesiderati.
Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte più dettagliatamente nella sezione «Caratteristiche dell’uso»:
- ipertensione arteriosa e crisi ipertensiva;
- tromboembolia arteriosa;
- tromboembolia venosa;
- emorragia;
- insufficienza cardiaca;
- perforazione del tratto gastrointestinale e formazione di fistole;
- disfunzione della tiroide;
- sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES);
- proteinuria;
- aumento dei livelli degli enzimi epatici;
- alterazione della funzione epatica.
Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto variabili, la frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con la frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici di un altro medicinale; inoltre, tale frequenza potrebbe non rispecchiare quella osservata nella pratica clinica.
Il profilo di sicurezza dell’Axitinib-Mili-1 è stato valutato negli studi di monoterapia che hanno coinvolto 715 pazienti, di cui 537 affetti da carcinoma renale metastatico. I dati riportati nella sezione «Effetti indesiderati» si riferiscono all’uso di Axitinib-Mili-1 in 359 pazienti con carcinoma renale metastatico arruolati in uno studio clinico randomizzato in cui Axitinib-Mili-1 è stato confrontato con sorafenib.
Esperienza negli studi clinici.
La durata media del trattamento è stata di 6,4 mesi (intervallo da 0,03 a 22 mesi) nei pazienti trattati con Axitinib-Mili-1 e di 5 mesi (intervallo da 0,03 a 20,1 mesi) nei pazienti trattati con sorafenib. Sono state necessarie modifiche della dose o interruzioni temporanee del trattamento a causa di reazioni avverse in 199 pazienti su 359 (55 %) trattati con Axitinib-Mili-1 e in 220 pazienti su 355 (62 %) trattati con sorafenib. Il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di reazioni avverse in 34 pazienti su 359 (9 %) trattati con Axitinib-Mili-1 e in 46 pazienti su 355 (13 %) trattati con sorafenib.
Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥ 20 %) osservate con Axitinib-Mili-1 sono state: diarrea, ipertensione arteriosa, affaticamento, riduzione dell’appetito, nausea, disfonia, sindrome da eritrodisestesia palmare-piantale, riduzione del peso corporeo, vomito, astenia e costipazione.
La Tabella 2 riporta le reazioni avverse osservate in ≥ 10 % dei pazienti trattati con Axitinib-Mili-1 o sorafenib.
Tabella 2
| Reazioni avversea |
Axitinib |
Sorafenib |
||
| (N=359) |
(N=355) |
|||
| Tutti i gradiб |
Grado 3 o 4 |
Tutti i gradiб |
Grado 3 o 4 |
|
| % |
% |
% |
% |
|
| Diaria |
55 |
11 |
53 |
7 |
| Ipertensione arteriosa |
40 |
16 |
29 |
11 |
| Stanchezza |
39 |
11 |
32 |
5 |
| Diminuzione dell'appetito |
34 |
5 |
29 |
4 |
| Nausea |
32 |
3 |
22 |
1 |
| Disfonia |
31 |
0 |
14 |
0 |
| Sindrome mano-piede eritrodosica |
27 |
5 |
51 |
16 |
| Diminuzione del peso corporeo |
25 |
2 |
21 |
1 |
| Vomito |
24 |
3 |
17 |
1 |
| Astenia |
21 |
5 |
14 |
3 |
| Stitichezza |
20 |
1 |
20 |
1 |
| Ipotiroidismo |
19 |
<1 |
8 |
0 |
| Tosse |
15 |
1 |
17 |
1 |
| Infiammazione della mucosa |
15 |
1 |
12 |
1 |
| Artralgia |
15 |
2 |
11 |
1 |
| Stomatite |
15 |
1 |
12 |
<1 |
| Dispnea |
15 |
3 |
12 |
3 |
| Dolore addominale |
14 |
2 |
11 |
1 |
| Cefalea |
14 |
1 |
11 |
0 |
| Dolore agli arti |
13 |
1 |
14 |
1 |
| Eruzione cutanea |
13 |
<1 |
32 |
4 |
| Proteinuria |
11 |
3 |
7 |
2 |
| Disgeusia |
11 |
0 |
8 |
0 |
| Secchezza della cute |
10 |
0 |
11 |
0 |
| Dispepsia |
10 |
0 |
2 |
0 |
| Prurito |
7 |
0 |
12 |
0 |
| Allopecia |
4 |
0 |
32 |
0 |
| Eritema |
2 |
0 |
10 |
<1 |
| a Rappresentazione in percentuale di tutte le categorie di reazioni che si sono verificate durante il trattamento. б Criteri della terminologia comune generalizzata per reazioni avverse del National Cancer Institute, versione 3.0. |
||||
Le seguenti reazioni avverse (di tutti i gradi di gravità) nei pazienti trattati con axitinib si sono verificate con una frequenza < 10%. Tra queste reazioni vi sono state vertigini (9%), dolore addominale superiore (8%), mialgia (7%), disidratazione (6%), epistassi (6%), anemia (4%), emorroidi (4%), ematuria (3%), tinnito (3%), aumento dei livelli di lipasi (3%), glossodinia (3%), embolia polmonare (2%), emorragia rettale (2%), emottisi (2%), trombosi venosa profonda (1%), occlusione/trombosi venosa retinica (1%), policitemia (1%) e attacco ischemico transitorio (1%).
Nella Tabella 3 sono riportate le alterazioni più comuni dei parametri degli esami di laboratorio verificatesi in ≥ 10% dei pazienti trattati con Axitinib-Mili-1 o sorafenib.
Tabella 3
| Deviazione dell'indicatore di laboratorio |
N |
Axitinib-Mili-1 |
N |
Sorafenib |
||
| Tutti i gradia |
Grado 3 o 4 |
Tutti i gradia |
Grado 3 o 4 |
|||
| % |
% |
% |
% |
|||
| Indicatori ematici clinici |
||||||
| Diminuzione dei livelli di emoglobina |
320 |
35 |
<1 |
316 |
52 |
4 |
| Diminuzione (assoluta) del numero di linfociti |
317 |
33 |
3 |
309 |
36 |
4 |
| Diminuzione del numero di piastrine |
312 |
15 |
<1 |
310 |
14 |
0 |
| Diminuzione del numero di leucociti |
320 |
11 |
0 |
315 |
16 |
<1 |
| Indicatori biochimici del sangue |
||||||
| Aumento dei livelli di creatinina |
336 |
55 |
0 |
318 |
41 |
<1 |
| Diminuzione dei livelli di bicarbonato |
314 |
44 |
<1 |
291 |
43 |
0 |
| Ipcalcemia |
336 |
39 |
1 |
319 |
59 |
2 |
| Aumento dei livelli di FAL |
336 |
30 |
1 |
319 |
34 |
1 |
| Iperglicemia |
336 |
28 |
2 |
319 |
23 |
2 |
| Aumento dei livelli di lipasi |
338 |
27 |
5 |
319 |
46 |
15 |
| Aumento dell'attività di amilasi |
338 |
25 |
2 |
319 |
33 |
2 |
| Aumento dei livelli di ALT |
331 |
22 |
<1 |
313 |
22 |
2 |
| Aumento dei livelli di AST |
331 |
20 |
<1 |
311 |
25 |
1 |
| Ipernatriemia |
338 |
17 |
1 |
319 |
13 |
1 |
| Ipoalbuminemia |
337 |
15 |
<1 |
319 |
18 |
1 |
| Iperkaliemia |
333 |
15 |
3 |
314 |
10 |
3 |
| Ipglicemia |
336 |
11 |
<1 |
319 |
8 |
<1 |
| Iponatriemia |
338 |
13 |
4 |
319 |
11 |
2 |
| Ipoposfatemìa |
336 |
13 |
2 |
318 |
49 |
16 |
a Criteri della terminologia comune generalizzata per le reazioni avverse del National Cancer Institute, versione 3.0:
LF – fosfatasi alcalina; ALT – alanina aminotransferasi; AST – aspartato aminotransferasi.
Alterazioni di singoli parametri di laboratorio (di tutti i gradi di gravità) sono state osservate in < 10% dei pazienti che assumevano axitinib, inclusi aumento dell'emoglobina al di sopra del limite superiore della norma (9% nel gruppo axitinib rispetto all'1% nel gruppo sorafenib) e ipercalcemia (6% nel gruppo axitinib rispetto al 2% nel gruppo sorafenib).
Esperienza post-commercializzazione
Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate nell'esperienza post-commercializzazione con axitinib. Poiché queste segnalazioni derivano da un uso spontaneo in una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'esposizione al farmaco.
Patologie del sistema vascolare: aneurismi (inclusi aortici), dissecazioni e rotture.
Disturbi epatici e della colecisti: frequenti: colecistite.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento. Compresse rivestite da 1 mg: 10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone; compresse rivestite da 5 mg: 14 compresse in un blister, 4 blister in una scatola di cartone.
Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.
Produttore. Shilpa Medikea Limited/Shilpa Medicare Limited.
Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la sua attività.
Unità 4, Area Produttiva Farmaceutica SEZ, Lotti da S-20 a S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, India.