Aksytybib-Mili-5

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku Aksytybib-Mili-1 Aksytybib-Mili-5 (AXITINIB-MILI-1) AXITINIB-MILI-5)

SkÅ ad:

substancja czynna: aksytybib;

1 tabletka powÅ oka, pokryta Å odoczkÄ , zawiera 1 mg lub 5 mg aksytybibu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokrysztaÅ cyna (Grade-102); dwutlenek krzemu koloidalny, hydroksypropyloceluloza, sodowa krzyÅ owarbozoza, talk, stearyna magnezu;

skÅ ad powÅ oki: Opadray czerwony (32K550022)*, woda oczyszczona.

* Opadray czerwony (32K550022): hydroksypropylometyloceluloza (E 464), laktoza jednowodna, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek Å elaza czerwony (E 172).

PostaÄ leku. Tabletki, pokryte Å odoczkÄ .

GÅ wne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizyczne i chemiczne: tabletki 1 mg: czerwone, dwuwypukÅ e tabletki w ksztaÅ cie kapsuÅ y, pokryte Å odoczkÄ , z oznaczeniem „S 14” po jednej stronie i gÅ adkie po drugiej stronie;

tabletki 5 mg: czerwone, dwuwypukÅ e tabletki trójkÄ tne, pokryte Å odoczkÄ , z oznaczeniem „S 15” po jednej stronie i gÅ adkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory biaÅ kowiej kinazy. Kod ATC L01X E17.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Stwierdzono, że aksytybib w terapeutycznych stężeniach w osoczu hamuje receptory tyrozynokinazy, w tym receptory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Receptory te uczestniczą w patologicznym angiogenezie, wzroście guza i postępie nowotworów złośliwych. Aksytybib hamował wywołane działaniem VEGF proliferację i przeżycie komórek śródbłonka in vitro oraz w modelach mysich. W modelach ksenotransplantatów guzów u myszy wykazano, że aksytybib hamuje wzrost guza oraz fosforylację VEGFR-2.

W celu oceny wpływu pojedynczej dawki doustnej aksytybibu (5 mg) na długość interwału QTc po podaniu z 400 mg klotrimazolu oraz jako monoterapii przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, dwuokresowe badanie krzyżowe z udziałem 35 zdrowych ochotników. W ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu leku nie zaobserwowano istotnych zmian średniej długości interwału QTc (tj. powyżej 20 ms) w porównaniu z grupą placebo. Jednakże nie można wykluczyć możliwości niewielkiego wydłużenia średniej długości interwału QTc (tj. mniej niż 10 ms).

Farmakokinetyka.

W ramach analizy populacyjnej farmakokinetyki połączono dane z 17 badań, w których uczestniczyli zdrowi ochotnicy oraz pacjenci z nowotworami. Charakterystyki zależności stężenia aksytybibu od czasu zostały adekwatnie opisane dwukomorowym modelem rozkładu z pierwszorzędowym wchłanianiem i okresem wstrzymania.

Wchłanianie i rozkład. Średni Tmax po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg wahał się w granicach od 2,5 do 4,1 godziny. W zależności od długości okresu półtrwania w osoczu, osiągnięcie stanu stacjonarnego oczekiwane jest po 2–3 dniach przyjmowania leku. Podawanie aksytybibu w dawce 5 mg dwa razy dziennie prowadziło do około 1,4-krotnie większego nagromadzenia leku w porównaniu z podaniem dawki pojedynczej. Farmakokinetyka aksytybibu w stanie stacjonarnym jest prawie liniowa w zakresie dawek od 1 do 20 mg. Średnia absolutna biodostępność aksytybibu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg wynosi 58%.

Podawanie aksytybibu z pożywieniem umiarkowanie wzbogaczonym w tłuszcze prowadziło do zmniejszenia AUC o około 10% w porównaniu z podaniem leku na czczo rano. W wyniku podania z wzbogaczonym w tłuszcze, kalorycznym posiłkiem AUC leku wzrastała o 19% w porównaniu z podaniem leku na czczo rano. Aksytybib można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku (patrz „Sposób stosowania i dawki”).

Aksytybib niemal całkowicie (powyżej 99%) wiąże się z białkami osocza krwi człowieka, głównie z albuminą oraz słabo z α1-glikoproteiną kwasową. U pacjentów z rozsianym rakiem komórkowym nerek (n = 20), którzy przyjmowali lek w dawce 5 mg dwa razy dziennie po posiłku, średnie geometryczne wartości Cmax i AUC0-24 wynosiły odpowiednio 27,8 ng/ml (79%) i 265 ng·godz/ml (77%). Klirens i pozorny objętość rozkładu wynosiły odpowiednio 38 l/h (80%) i 160 l (105%) (w nawiasach podano wartości współczynnika wariacji w %).

Metabolizm i wydalanie. Okres półtrwania aksytybibu w osoczu krwi waha się od 2,5 do 6,1 godziny. Metabolizm aksytybibu zachodzi głównie w wątrobie za pośrednictwem CYP3A4/5. Mniejszy udział w metabolizmie aksytybibu mają CYP1A2, CYP2C19 oraz UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnie znakowanego aksytybibu około 41% radioaktywności wydalane jest z kałem i około 23% – z moczem. Głównym składnikiem wykrytym w kale był niezmieniony aksytybib w ilości odpowiadającej 12% podanej dawki. W moczu nieznaczony aksytybib jest nieobecny. Większość radioaktywności w moczu wynika obecności metabolitów karboksylowych i sulfoksydowych substancji czynnej. Głównym radioaktywnym składnikiem osocza jest metabolit N-glukuronowy, który stanowi 50% krążącej radioaktywności osocza. Niezmieniony aksytybib oraz metabolit sulfoksydowy stanowią około po 20% krążącej w osoczu radioaktywności.

Powinność metabolitów sulfoksydowego i N-glukuronowego in vitro do receptorów VEGFR-2 jest około ≥ 400 razy niższa niż powinność aksytybibu.

Wpływ innych leków na aksytybib. Metabolizm aksytybibu zachodzi głównie w wątrobie pod wpływem enzymu CYP3A4/5. Ponadto rozpuszczalność aksytybibu w wodzie zależy od pH: wraz ze wzrostem pH rozpuszczalność maleje. Wpływ silnego inhibitora CYP3A4/5, silnego induktora CYP3A4/5 oraz środka przeciwwskazowego na farmakokinetykę aksytybibu przedstawiono w tabeli 1 (patrz także sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ leków stosowanych jednocześnie z aksytybibem oraz zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę aksytybibu

Tabela 1

AUC – pole pod krzywą stężenie-czas.

Cmax – maksymalne stężenie.

* Zobacz sekcję „Sposób stosowania i dawki”.

FK – farmakokinetyka.

DI – przedział ufności.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Dzieci. Nie przeprowadzono badań aksytybibu z udziałem pacjentów w wieku do 18 lat.

Uszkodzenie wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę aksytybibu przedstawiono w tabeli 1 (zobacz również sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Uszkodzenie nerek. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki z udziałem 590 zdrowych ochotników i pacjentów na podstawie wskaźników czynności nerek. Wśród przeanalizowanych pacjentów pięciu miało ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny w zakresie od 15 do < 29 ml/min), u 64 pacjentów stwierdzono umiarkowane zaburzenia (od 30 do < 59 ml/min), a u 139 pacjentów – łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 60 do < 89 ml/min). Zaburzenia czynności nerek od łagodnych do ciężkich nie wykazują istotnego wpływu na farmakokinetykę aksytybibu. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z nerek w stadium końcowym są dostępne jedynie dla jednego pacjenta.

Inne czynniki indywidualne. Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetyki wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci, rasy, masy ciała i powierzchni ciała, genotypu UGT1A1 lub genotypu CYP2C19 na klirens aksytybibu.

Właściwości farmakoterapeutyczne.

Wskazania.

Leczenie zaawansowanego raka komórkowego nerki, gdy poprzednie leczenie systemowe okazało się nieskuteczne.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na aksytybib lub którykolwiek z pozostałych składników produktu leczniczego.

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Inhibitory CYP3A4/5

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4/5) zwiększa ekspozycję na aksytybib we krwi pełnej u zdrowych ochotników. Należy unikać jednoczesnego stosowania aksytybibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5. Spożywanie grejpfruta lub soku grejpfrutowego może również zwiększać stężenie aksytybibu we krwi pełnej. Połączenie tych produktów z aksytybibem należy również unikać. Zaleca się dobór leku towarzyszącego, który nie hamuje lub hamuje minimalnie aktywność CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie aksytybibu z silnym inhibitorem CYP3A4/5, dawkę aksytybibu należy zmniejszyć (patrz sekcja „Sposób podania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19

CYP1A2 i CYP2C19 odgrywają niewielką rolę (< 10%) w metabolizmie aksytybibu. Wpływ silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytybibu nie był badany. Z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia aksytybibu we krwi pełnej należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów wyżej wymienionych izoenzymów.

Induktory CYP3A4/5

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4/5) zmniejsza ekspozycję na aksytybib we krwi pełnej u zdrowych ochotników. Należy unikać jednoczesnego stosowania aksytybibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (takimi jak ryfampicyna, dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny). W celu jednoczesnego stosowania z aksytybibem zaleca się dobór leku, który nie indukuje lub indukuje minimalnie aktywność CYP3A4/5. Średnie induktory CYP3A4/5 (takie jak bosentan, efawiernz, etrawiryna, modafinil i nafcylina) mogą również obniżać ekspozycję na aksytybib we krwi pełnej. Stosowanie tych leków również powinno być unikane, jeśli to możliwe.

Badania in vitro dotyczące hamowania i indukcji CYP oraz UGT

Badania in vitro wykazały, że aksytybib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 oraz UGT1A1 w stężeniach terapeutycznych we krwi pełnej.

Badania in vitro wykazały również, że aksytybib może potencjalnie hamować CYP1A2. W związku z tym jednoczesne stosowanie aksytybibu z substratami CYP1A2 może prowadzić do zwiększenia stężenia tych substratów (takich jak teofilina) we krwi pełnej.

Badania in vitro wykazały również, że aksytybib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednak jednoczesne stosowanie aksytybibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie prowadziło do zwiększenia stężenia paklitakselu we krwi pełnej u pacjentów z zaawansowanym nowotworem, co wskazuje na brak klinicznie istotnego hamowania CYP2C8.

Badania in vitro na hepatocytach ludzkich wykazały również, że aksytybib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 oraz CYP3A4/5. Dlatego oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytybibu nie będzie obniżać stężeń substratów CYP1A1, CYP1A2 oraz CYP3A4/5 we krwi pełnej in vivo.

Badania in vitro dotyczące białka P-glikoproteiny

Badania in vitro wykazały, że aksytybib hamuje białko P-glikoproteinę. Jednak oczekuje się, że aksytybib nie będzie wywierał hamującego wpływu na białko P-glikoproteinę w stężeniach terapeutycznych we krwi pełnej. Dlatego przewiduje się, że jednoczesne stosowanie aksytybibu nie będzie zwiększać stężenia cyfostatyny ani innych substratów białka P-glikoproteiny we krwi pełnej in vivo.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Hipertensja tętnicza i kryz hipertensyjny

Przerwanie leczenia lekami zawierającymi aksytybib z powodu nadciśnienia tętniczego odnotowano u 1/359 pacjentów (< 1 %) otrzymujących aksytybib i u żadnego pacjenta otrzymującego sorafenib (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi aksytybib należy upewnić się, że ciśnienie tętnicze jest dobrze kontrolowane. Pacjentów należy monitorować pod kątem możliwego wystąpienia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby leczyć standardową terapią przeciw nadciśnieniu. W razie wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy tymczasowo przerwać, a następnie zmniejszyć dawkę aksytybibu lub całkowicie go odstawić, w zależności od nasilenia stanu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku tymczasowego przerwania leczenia aksytybibem należy monitorować pacjentów jednocześnie przyjmujących leki hipotensyjne w celu wczesnego wykrycia hipotensji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zatorowość tętnicza

W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem aksytybibu odnotowano przypadki zatorowości tętniczej (w tym przejściowe ataki niedokrwienne, zaburzenia krążenia mózgowego, zawał mięśnia sercowego i zamknięcie tętnicy siatkówki), w tym z letalnym skutkiem. Zgłoszono zdarzenia naczyniowo-mózgowe zakończone śmiercią u 1/359 pacjentów (< 1 %) otrzymujących aksytybib i u żadnego pacjenta otrzymującego sorafenib (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Aksytybib nie był badany u pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 12 miesięcy mieli zatorowość tętniczą. W badaniach klinicznych z zastosowaniem aksytybibu zjawiska zatorowości tętniczej (w tym przejściowy atak niedokrwenny, zaburzenia krążenia mózgowego, zawał mięśnia sercowego i zamknięcie tętnicy siatkówki) odnotowano u 17/715 pacjentów (2 %), w tym dwa przypadki zakończone śmiercią z powodu zaburzeń krążenia mózgowego.

W przypadku wystąpienia zdarzenia zatorowego tętniczego w trakcie leczenia należy całkowicie przerwać stosowanie aksytybibu.

Zatorowość żylna

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki zatorowości żyłnej (w tym zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, okluzja i zakrzepica żył siatkówki), w tym z letalnym skutkiem. Latalna zatorowość płucna została zarejestrowana u 1/359 pacjentów (< 1 %) otrzymujących aksytybib i u żadnego pacjenta otrzymującego sorafenib.

Aksytybib nie był badany u pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy mieli zdarzenie zatorowo-żylne (ZŻP). W badaniach klinicznych z zastosowaniem aksytybibu o zjawiskach zatorowości żyłnej zgłoszono u 22/715 pacjentów (3 %), w tym dwa przypadki śmiertelne spowodowane zatorowością płucną.

Należy monitorować występowanie objawów i oznak ZŻP i zatorowości płucnej (ZPP). W razie wystąpienia ZŻP należy tymczasowo przerwać stosowanie aksytybibu, a następnie wznowić w tej samej dawce lub całkowicie odstawić, w zależności od nasilenia stanu.

Podwyższenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu

Podczas leczenia aksytybibem może dojść do wzrostu stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, co odzwierciedla zwiększenie masy erytrocytów. Zwiększenie masy erytrocytów może zwiększyć ryzyko zjawisk zakrzepowo-embolicznych.

Poziom hemoglobiny lub hematokrytu należy kontrolować przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie całego leczenia aksytybibem. W przypadku przekroczenia normy stężenia hemoglobiny lub hematokrytu należy zastosować leczenie zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną w celu obniżenia poziomu hemoglobiny lub hematokrytu do wartości dopuszczalnej.

Krwawienie

Zgłaszano wystąpienie krwawień, takich jak krwotoki do mózgu, hematuria, kaszel z krwią, krwawienia z dolnych odcinków przewodu pokarmowego i melena, w tym zakończone śmiercią. O śmiertelnych krwawieniach zgłaszano u 1/359 pacjentów (< 1 %) otrzymujących aksytybib (krwawienie żołądkowe) i u 3/355 pacjentów (1 %) otrzymujących sorafenib.

Aksytybib nie był badany u pacjentów z objawami nieleczonych przerzutów do mózgu lub niedawno aktywnego krwawienia z przewodu pokarmowego i nie należy go stosować u takich pacjentów. W razie wystąpienia krwawienia należy tymczasowo przerwać, a następnie zmniejszyć dawkę aksytybibu lub całkowicie go odstawić, w zależności od nasilenia i trwałości krwawienia.

Niewydolność serca

W ramach kontrolowanego badania klinicznego stosowania aksytybibu w leczeniu pacjentów z rakiem komórek nerkowych niewydolność serca obserwowano u 6/359 pacjentów (2 %) otrzymujących aksytybib i u 3/355 pacjentów (1 %) otrzymujących sorafenib. Niewydolność serca stopnia 3/4 obserwowano u 2/359 pacjentów (1 %) otrzymujących aksytybib i u 1/355 pacjentów (< 1 %) otrzymujących sorafenib. Niewydolność serca zakończona śmiercią obserwowana była u 2/359 pacjentów (1 %) otrzymujących aksytybib i u 1/355 pacjentów (< 1 %) otrzymujących sorafenib. Należy monitorować objawy lub oznaki niewydolności serca w trakcie całego leczenia aksytybibem. Leczenie niewydolności serca może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania przyjmowania lub całkowitego odstawienia aksytybibu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przebicia przewodu pokarmowego i powstawanie przetok

W trakcie badań klinicznych odnotowano przypadki przebicia przewodu pokarmowego, w jednym przypadku przebicie doprowadziło do skutku śmiertelnego. Otrzymywane były również doniesienia o powstawaniu przetok.

W trakcie leczenia aksytybibem należy okresowo kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przebicia przewodu pokarmowego lub powstawania przetok.

Naruszenie funkcji tarczycy

Przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia aksytybibem należy kontrolować parametry funkcji tarczycy. Leczenie hipotyreozę lub nadczynności tarczycy, które mogą wystąpić w trakcie leczenia, należy prowadzić zgodnie z ogólnie przyjętymi standardami opieki medycznej w taki sposób, aby utrzymać prawidłowe funkcjonowanie tarczycy u pacjenta.

Powiknane gojenie ran

Powiknane gojenie ran może występować u pacjentów leczonych lekami hamującymi ścieżkę sygnałową czynnika wzrostu endotelium naczyń (VEGF). Dlatego aksytybib może negatywnie wpływać na gojenie ran.

Leczenie aksytybibem należy przerwać co najmniej 2 dni przed zaplanowaną operacją. Nie należy stosować leku co najmniej przez 2 tygodnie po poważnej operacji i do wystarczającego gojenia się rany. Leczenie aksytybibem można wznowić w zmniejszonej dawce lub odstawić, w zależności od nasilenia i trwałości zaburzeń gojenia ran. Bezpieczeństwo wznowienia stosowania aksytybibu po usunięciu powikłań gojenia ran nie zostało ustalone (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ZTOE)

ZTOE to zaburzenie neurologiczne, które może objawiać się bólem głowy, napadami padaczkowymi, sennością, dezorientacją, ślepotą, zaburzeniami wzroku i innymi zaburzeniami neurologicznymi. Może również występować nadciśnienie tętnicze o różnym nasileniu (od łagodnego do ciężkiego). Do potwierdzenia rozpoznania ZTOE konieczne jest wykonanie rezonansu magnetycznego (MRI). U pacjentów, u których rozwija się ZTOE, należy całkowicie przerwać stosowanie aksytybibu. Bezpieczeństwo wznowienia terapii aksytybibem u pacjentów, u których wcześniej występował ZTOE, nie zostało ustalone (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Białkomocz

Zaleca się monitorowanie białkomoczu przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia aksytybibem. U pacjentów, u których rozwija się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy odstawić, a następnie zmniejszyć dawkę aksytybibu (patrz „Sposób stosowania i dawki”).

Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych

Przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia aksytybibem należy kontrolować poziomy ALAT, ASPAT i bilirubiny.

Naruszenie funkcji wątroby

W trakcie specjalistycznego badania pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby stężenia ekspozycji ogólnoustrojowej po przyjęciu pojedynczej dawki aksytybibu u chorych z lekkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie różniły się od wartości u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) stężenie ekspozycji ogólnoustrojowej aksytybibu było wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. W przypadku przepisania aksytybibu pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki wstępnej. Stosowanie aksytybibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie było badane (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Aksytybib w kombinacji z awelumabem lub pembrolikumabem

Aksytybib w kombinacji z awelumabem lub pembrolikumabem może powodować hepatotoksyczność z wyższą niż oczekiwana częstością podwyższenia poziomu ALAT i ASPAT w stopniu 3 i 4. Należy monitorować enzymy wątrobowe przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia. Należy rozważyć częstsze monitorowanie enzymów wątrobowych w porównaniu do monoterapii. W przypadku podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych należy przerwać lub całkowicie odstawić leczenie aksytybibem i awelumabem lub pembrolikumabem oraz w razie potrzeby podać kortykosteroidy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku stosowania kombinacji aksytybibu i awelumabu o podwyższeniu ALAT w stopniu 3 i 4 oraz podwyższeniu ASPAT zgłoszono odpowiednio u 9 % i 7 % pacjentów. U pacjentów z ALAT przekraczającym lub równym trzykrotnie górny limit normy (GLN) (stopnie 2-4, n=82), ALAT zmniejszyło się do stopni 0-1 u 92 %. Spośród 73 pacjentów, którym ponownie przepisano awelumab (n=3) lub aksytybib (n=25) jako pojedynczy lek lub oba leki (n=45), nawrót ALAT przekraczającego lub równego 3 GLN nie został zaobserwowany u żadnego pacjenta otrzymującego awelumab, u 6 pacjentów otrzymujących aksytybib oraz u 15 pacjentów otrzymujących zarówno awelumab, jak i aksytybib. Dwadzieścia dwóch (88 %) pacjentów z nawrotem ALAT przekraczającego lub równego 3 GLN wyzdrowiało do stopnia 0-1 po zdarzeniu. O hepatycie opartej na mechanizmie immunologicznym zgłoszono u 7 % pacjentów, w tym u 4,9 % z hepatycją immunologiczną w stopniu 3 lub 4. Hepatotoksyczność doprowadziła do trwałego przerwania leczenia u 7 %, a hepatycja immunologiczna doprowadziła do trwałego przerwania leczenia awelumabem lub aksytybibem u 5 % pacjentów. 34 pacjentów otrzymało leczenie kortykosteroidami, a jeden pacjent otrzymał leczenie niesteroidowym immunosupresantem. Rozwój zapalenia wątroby wystąpił u 31 z 35 pacjentów w momencie zakończenia obserwacji.

W przypadku stosowania kombinacji aksytybibu i pembrolikumabu obserwowano podwyższenie ALAT w stopniu 3 i 4 (20 %) i podwyższenie ASPAT (13 %). 59 procent pacjentów z podwyższeniem ALAT otrzymało systemowe kortykosteroidy. U pacjentów z ALAT przekraczającym lub równym trzykrotnie GLN (stopnie 2-4, n=116), ALAT zmniejszyło się do stopni 0-1 u 94 %. Spośród 92 pacjentów, którym ponownie przepisano pembrolikumab (n=3) lub aksytybib (n=34) jako pojedynczy lek lub oba leki (n=55), nawrót ALAT przekraczającego lub równego 3 GLN obserwowano u 1 pacjenta otrzymującego pembrolikumab, u 16 pacjentów otrzymujących aksytybib oraz u 24 pacjentów otrzymujących zarówno pembrolikumab, jak i aksytybib. Wszyscy pacjenci z nawrotem ALAT przekraczającego lub równego 3 GLN wyzdrowieli.

Pacjenci starsi i rasa

W kontrolowanym badaniu klinicznym stosowania aksytybibu w leczeniu raka komórek nerkowych 34 % pacjentów w grupie leczonych aksytybibem to byli pacjenci starsi. Większość pacjentów stanowili przedstawiciele rasy europejskiej (77 %) lub pochodzenia azjatyckiego (21 %). Choć nie można całkowicie wykluczyć większej wrażliwości na lek u pacjentów starszych i Azjatów, ogólnie nie zaobserwowano różnic w parametrach bezpieczeństwa i skuteczności aksytybibu między pacjentami starszymi i młodszych, ani między Europejczykami a przedstawicielami innych ras.

Zmiana dawki w zależności od wieku pacjenta i rasy nie jest wymagana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Laktoza

Ten lek zawiera laktozę. Nie należy go przepisywać pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zespołem zaburzeń wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania u ludzi, aby określić ryzyko stosowania leku. Ze względu na mechanizm działania oraz wyniki badań na zwierzętach aksytybib może powodować szkodliwy wpływ na płód, jeśli zostanie przepisany kobietom w ciąży. W badaniach toksyczności rozwojowej u zwierząt aksytybib wykazywał działanie teratogenne, embriotoksyczne i fetotoksyczne przy stężeniach ekspozycji u zwierząt niższych niż stężenia ekspozycji u ludzi przy stosowaniu zalecanych dawek początkowych.

Kobietom w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu i konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia aksytybibem i przez jeden tydzień po podaniu ostatniej dawki. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia aksytybibem i przez jeden tydzień po podaniu ostatniej dawki. Badania na zwierzętach wykazały, że aksytybib może zaburzać płodność kobiet i mężczyzn z potencjałem rozrodczym.

Obecnie nie ma informacji dotyczącej obecności aksytybibu w mleku matki lub jego wpływu na niemowlę lub produkcję mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych niepożądanych reakcji u niemowląt karmionych piersią pod wpływem aksytybibu, matekom zaleca się przerwanie karmienia piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy, senności i zaburzeń wzroku podczas stosowania aksytybibu i zalecić im, by w przypadku wystąpienia tych objawów nie prowadzili pojazdów i nie pracowali z innymi mechanizmami (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana początkowa dawka doustna aksytybibu wynosi 5 mg dwa razy dziennie. Odstępy między dawkami aksytybibu powinny wynosić około 12 godzin; lek można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu (patrz dział „Farmakodynamika”). Tabletki należy połykać całkowicie, popijając szklanką wody.

W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki lub pominięcia dawki nie należy przyjmować dodatkowej dawki leku. Należy przyjąć następną zaplanowaną dawkę w odpowiednim czasie.

Zalecenia dotyczące zmian dawkowania.

Zmiany dawki należy wprowadzać w zależności od indywidualnych wskaźników bezpieczeństwa i tolerancji leku.

Dawkę aksytybibu można zwiększać pacjentom, którzy podczas leczenia dobrze tolerowali lek przez co najmniej dwa kolejne tygodnie, bez wystąpienia działań niepożądanych o ciężkości drugiego stopnia i wyższej (zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Oceny Toksyczności dla działań niepożądanych), którzy mają prawidłowe ciśnienie tętnicze i nie stosują leków przeciwhypertensyjnych. Jeżeli zwiększenie dawki jest zalecane przy dawkowaniu 5 mg dwa razy dziennie, dawkę aksytybibu można zwiększyć do 7 mg dwa razy dziennie. Następnie możliwe jest dalsze zwiększenie dawki do 10 mg dwa razy dziennie, stosując te same kryteria, co przy poprzednim zwiększeniu.

W trakcie leczenia aksytybibem leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego lub ostatecznego przerwania stosowania i/lub zmniejszenia dawki leku. W przypadku konieczności zmniejszenia dawki 5 mg, stosowanej dwa razy dziennie, zalecane dawkowanie wynosi 3 mg dwa razy dziennie. W razie potrzeby dalszego zmniejszenia dawki zalecane dawkowanie wynosi 2 mg dwa razy dziennie.

Zalecenia dotyczące zmian dawkowania w przypadku działań niepożądanych po aksytybibie przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Zalecenia dotyczące zmian dawkowania aksytybibu w przypadku działań niepożądanych

Zmiany dawkowania ze względu na interakcje z innymi lekami

Silne inhibitory CYP3A4/5.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, klaritromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna oraz worykonazol). W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z aksytybibem zaleca się wybór leku alternatywnego o braku lub minimalnym potencjale hamowania aktywności CYP3A4/5. Możliwości modyfikacji dawki aksytybibu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących silne inhibitory CYP3A4/5 nie badano. Jednakże, jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie aksytybibu i silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytybibu o około połowę, ponieważ uważa się, że takie zmniejszenie pozwala przywrócić wartość AUC do zakresu obserwowanego podczas stosowania leku bez inhibitorów. Następnie dawkę aksytybibu można dostosować indywidualnie w górę lub w dół ze względu na bezpieczeństwo i tolerancję leku. Po zakończeniu jednoczesnego przyjmowania silnego inhibitora (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora) dawkę aksytybibu należy ponownie podnieść do poziomu, który był stosowany przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A4/5 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji wątroby.
W przypadku stosowania aksytybibu u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie jest wymagane zmniejszenie dawki początkowej. Ze względu na dane farmakokinetyczne, pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) na początku leczenia należy zmniejszyć dawkę początkową aksytybibu o około połowę. Następnie dawkę aksytybibu można dostosować indywidualnie w górę lub w dół ze względu na bezpieczeństwo i tolerancję leku. Stosowania aksytybibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie badano (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów”).

Zaburzenia funkcji nerek.

Nie przeprowadzono specjalistycznych badań dotyczących stosowania aksytybibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Wyniki analiz populacyjnych farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów z istniejącym łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny od ≤ 15 ml/min do < 89 ml/min) nie zaobserwowano istotnych odchyleń w klirensie aksytybibu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjenci z istniejącym łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie wymagają korekty dawki początkowej. Leku należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny < 15 ml/min).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Pacjenci w wieku podeszłym nie wymagają korekty dawki leku (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania aksytybibu u dzieci w rzeczywistych warunkach klinicznych nie zostały ustalone.

Bezpieczeństwo i skuteczność oceniono w warunkach klinicznych, ale nie potwierdzono w dwóch badaniach otwartych: w badaniu ustalającym dawkę aksytybibu stosowanego jako monoterapii u 17 dzieci w wieku od 5 do < 17 lat z nawracającymi lub opornymi guzami stałymi (ADVL1315, NCT02164838) oraz w badaniu randomizowanym z zastosowaniem aksytybibu jako monoterapii lub w kombinacji u 7 dzieci w wieku od 7 do < 17 lat (AREN1721, NCT03595124).

W tych badaniach u dzieci nie zaobserwowano żadnych nowych zdarzeń niepożądanych.

Ekspozycja u dzieci otrzymujących aksytybib w maksymalnej dawce tolerowanej była niższa niż wcześniej obserwowana u dorosłych otrzymujących zalecaną dawkę początkową.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania aksytybibu nie istnieje specyficzny antydotum.

W przebiegu kontrolowanego badania klinicznego z zastosowaniem aksytybibu w leczeniu raka komórkowego nerki jeden pacjent przypadkowo przyjmował lek w dawce 20 mg dwa razy dziennie przez 4 dni i odczuwał wówczas łagodne zawroty głowy.

W przebiegu badania klinicznego mającego na celu ustalenie dawki aksytybibu u uczestników otrzymujących lek w dawkach początkowych 10 lub 20 mg dwa razy dziennie wystąpiły działania niepożądane, w tym nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz krwawienie zakończone śmiercią.

W przypadku podejrzenia przedawkowania aksytybibu należy przerwać przyjmowanie leku i rozpocząć leczenie objawowe.

Reakcje niepożądane.

Następujące klinicznie istotne reakcje niepożądane są szczegółowo opisane w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”:

• nadciśnienie tętnicze i kryzys nadciśnieniowy;
• zakrzepica tętnicza;
• zakrzepica żylna;
• krwawienie;
• niewydolność serca;
• perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetok;
• dysfunkcja tarczycy;
• zespół tylnej odwracalnej leukoencefalopatii (PRES);
• proteinuria;
• podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych;
• zaburzenia funkcji wątroby.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstość reakcji niepożądanych zarejestrowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością reakcji niepożądanych uzyskanych podczas badań klinicznych innego leku; częstość ta może również nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Bezpieczeństwo stosowania aksytybibu-Mili-1 oceniano w badaniach monoterapii z udziałem 715 pacjentów, z których u 537 stwierdzono zaawansowanego rakowiaka komórkowego nerki. Dane przedstawione w sekcji „Reakcje niepożądane” dotyczą stosowania aksytybibu-Mili-1 u 359 pacjentów z zaawansowanym rakowiakiem komórkowym nerki, którzy brali udział w randomizowanym badaniu klinicznym, w którym aksytybib-Mili-1 porównywano z sorafenibem.

Doświadczenie zastosowania w trakcie badań klinicznych.

Średnia długość trwania leczenia wynosiła 6,4 miesiąca (zakres od 0,03 do 22 miesięcy) u pacjentów otrzymujących aksytybib-Mili-1 oraz 5 miesiąca (zakres 0,03–20,1 miesiąca) u pacjentów otrzymujących sorafenib. Modyfikacja dawki lub tymczasowe wstrzymanie leczenia z powodu wystąpienia reakcji niepożądanej było konieczne u 199 z 359 (55 %) pacjentów otrzymujących aksytybib-Mili-1 oraz u 220 z 355 (62 %) pacjentów otrzymujących sorafenib. Leczenie zostało ostatecznie zakończone z powodu reakcji niepożądanych u 34 z 359 (9 %) pacjentów otrzymujących aksytybib-Mili-1 oraz u 46 z 355 (13 %) pacjentów otrzymujących sorafenib.

Najczęstszymi (częstość występowania ≥ 20 %) reakcjami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania aksytybibu-Mili-1 były: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, obniżenie apetytu, nudności, dysfonia, zespół czerwonej erytrodystezji na dłoniach i stopach, spadek masy ciała, wymioty, osłabienie i zaparcia.

W tabeli 2 przedstawiono reakcje niepożądane zaobserwowane u ≥ 10 % pacjentów otrzymujących aksytybib-Mili-1 lub sorafenib.

Tabela 2

Poniższe działania niepożądane (wszystkich stopni nasilenia) wystąpiły u pacjentów leczonych aksytybibem z częstością < 10 %. Spośród tych działań były zawroty głowy (9 %), ból w górnej części brzucha (8 %), mialgia (7 %), odwodnienie (6 %), krwawienie z nosa (6 %), anemia (4 %), hemoroidy (4 %), hematuria (3 %), szum w uszach (3 %), podwyższenie poziomu lipazy (3 %), glosodynia (3 %), zakrzepica tętnicy płucnej (2 %), krwawienie z odbytu (2 %), krwawienie z płuc (2 %), zakrzepica żył głębokich (1 %), okluzja/zakrzepica żył siatkówki (1 %), polycytemia (1 %) oraz przejściowe ataki niedokrwienne (1 %).

W tabeli 3 przedstawiono najczęściej występujące odchylenia wyników badań laboratoryjnych zaobserwowane u ≥ 10 % pacjentów leczonych aksytybibem lub sorafenibem.

Tabela 3

a Kryteria Ogólnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka, wersja 3.0:

LF – fosfataza alkaliczna; ALT – aminotransferaza alaninowa; AST – aminotransferaza asparaginianowa.

Zmiany poszczególnych parametrów laboratoryjnych (wszystkich stopni nasilenia) zaobserwowano u < 10 % pacjentów otrzymujących aksytybib, w tym podwyższenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy (9 % w grupie aksytybibu w porównaniu z 1 % w grupie sorafenibu) oraz hiperkalcemia (6 % w grupie aksytybibu w porównaniu z 2 % w grupie sorafenibu).

Doświadczenie pozarejestracyjne

Poniżej wymienione zdarzenia niepożądane zostały zgłoszone w okresie pozarejestracyjnym stosowania aksytybibu. Ponieważ doniesienia te pochodzą z dobrowolnych zgłoszeń z populacji nieokreślonej liczebności, niemożliwe jest dokładne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z ekspozycją na lek.

Zaburzenia naczyniowe: aneurysmy tętnicze (w tym aorty), rozwarstwienia i pęknięcia.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: często: zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Zgłaszanie podejrzewanych zdarzeń niepożądanych.

Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznym i farmaceutycznym, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki powlekane, 1 mg: po 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w pudełku kartonowym; tabletki powlekane, 5 mg: po 14 tabletek w blistrze, 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Shilpa Medykea Limitied/Shilpa Medicare Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Jednostka 4, Strefa Ekonomiczna Formułowania Leków, Działki od S-20 do S-26, Strefa Ekonomiczna Farmaceutyczna, TSIIC, Zielony Park Przemysłowy, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, Indie / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, India.