Аккофил®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АККОФИЛ® (ACCOFIL®)

Состав:

действующее вещество: филграстим;

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,5 мл содержит филграстима* 30 млн ЕД (300 мкг)/0,5 мл или 48 млн ЕД (480 мкг)/0,5 мл;

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбит (D-сорбит), полисорбат 80, вода для инъекций.

* Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), полученный с помощью лабораторного штамма бактерии Escherichia coli, в который методами генной инженерии введен ген Г-КСФ.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуномодуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим. Код АТХ L03А A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека (Г-КСФ) — это гликопротеин, регулирующий образование и высвобождение функционально активных нейтрофилов из костного мозга. АККОФИЛ**®**, содержащий метионил рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (r-metHuG-CSF) (филграстим), уже в первые 24 часа после введения значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, а также незначительно повышает количество моноцитов. У некоторых пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) филграстим может вызывать незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем; иногда эозинофилия или базофилия могут наблюдаться ещё до начала терапии. В пределах рекомендованных доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов. Нейтрофилы, образующиеся под действием филграстима, обладают нормальной или повышенной функциональной активностью, что подтверждается тестами хемотаксиса и фагоцитоза. Через 1–2 дня после отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов, как правило, снижается на 50 % и возвращается к нормальным показателям в течение 1–7 дней.

Применение филграстима у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, приводит к существенному снижению частоты, тяжести и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении. Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя при этом на частоту лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая продолжительность лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии способствует мобилизации предшественников гемопоэза в периферическую кровь. Сбор и трансплантация таких аутологичных предшественников периферической крови (ППК) могут проводиться после высокодозной химиотерапии вместо или в дополнение к трансплантации костного мозга. Трансплантация периферических клеток-предшественников крови ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая риск геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

По сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга применение аллогенных периферических клеток-предшественников крови, мобилизованных с помощью филграстима, у реципиентов приводило к значительно более быстрому восстановлению гематологических показателей, что существенно сокращает время до восстановления количества тромбоцитов без заместительной терапии тромбоцитарной массой.

Ретроспективное европейское исследование по оценке применения Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острым лейкозом показало увеличение риска реакции «трансплантат против хозяина», смертности, связанной с лечением, и смертности после введения Г-КСФ. В другом ретроспективном международном исследовании с участием пациентов с острым и хроническим миелолейкозом влияние препарата на риск реакции «трансплантат против хозяина», смертность, связанную с лечением, и общую смертность пациентов не наблюдалось. В ходе мета-анализа исследований аллогенной трансплантации, включавшего результаты 9 проспективных рандомизированных исследований, 8 ретроспективных исследований и 1 исследования «случай-контроль», не выявлено влияния терапии на риск острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» или ранней смертности, связанной с лечением. Информация по этим исследованиям обобщена в таблице 1.

Таблица 1

Относительный риск (95 % ДИ) реакции «трансплантат против хозяина» или смерти, связанной с лечением, после применения Г-КСФ и трансплантации костного мозга
Публикация	Период исследования	№	Острая реакция «трансплантат против хозяина» II–IV степени	Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»	Смерть, связанная с лечением
Метаанализ (2003)	1986–2001a	1198	1,08 (0,87; 1,33)	1,02 (0,82; 1,26)	0,70 (0,38; 1,31)
Европейское ретроспективное исследование (2004)	1992–2002б	1789	1,33 (1,08; 1,64)	1,29 (1,02; 1,61)	1,73 (1,30; 2,32)
Международное ретроспективное исследование (2006)	1995–2000б	2110	1,11 (0,86; 1,42)	1,10 (0,86; 1,39)	1,26 (0,95; 1,67)

а Анализ включает исследования, в которых в течение указанного периода проводилась трансплантация костного мозга; в некоторых исследованиях использовался ГМ-КСФ.

б Анализ включает пациентов, которым в течение указанного периода проводилась трансплантация костного мозга.

Применение филграстима для мобилизации периферических клеток-предшественников крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией периферических клеток-предшественников крови

Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг/сут подкожно ежедневно в течение 4–5 дней, как правило, позволяет при проведении двух лейкоцитаферезов получить количество периферических клеток-предшественников крови, равное или превышающее 4 × 10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Применение филграстима у детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической или идиопатической) приводит к стойкому увеличению абсолютного количества нейтрофилов в периферической крови, снижению частоты инфекций и других связанных событий.

Применение филграстима у ВИЧ-инфицированных пациентов позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов для планового введения противовирусных и/или других миелосупрессивных препаратов. Признаков усиления репликации ВИЧ при применении филграстима у пациентов с ВИЧ-инфекцией не наблюдалось.

Подобно другим гематопоэтическим факторам роста, Г-КСФ стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Фармакокинетика

Всасывание

После подкожного введения рекомендуемых доз концентрация филграстима в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 часов.

Распределение

Объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг.

Выведение

Было показано, что клиренс филграстима при подкожном и внутривенном введении происходит по законам фармакокинетики первого порядка. Период полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет приблизительно 3,5 часа, скорость клиренса — 0,6 мл/мин/кг. При длительном применении филграстима в течение 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции препарата или изменения периода полувыведения.

Линейность

При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в сыворотке крови.

Доклинические данные по безопасности

Филграстим изучался в исследованиях токсичности повторных доз продолжительностью до 1 года, которые выявили изменения, связанные с ожидаемым фармакологическим действием, включая увеличение лейкоцитов, миелоидную гиперплазию в костном мозге, экстрамедуллярный гранулоцитопоэз и увеличение селезенки. Все эти изменения исчезали после прекращения лечения.

Влияние филграстима на внутриутробное развитие изучалось на крысах и кроликах. Внутривенное (80 мкг/кг/сут) введение филграстима кроликам в период органогенеза было токсичным для самок и сопровождалось повышением частоты спонтанных абортов, постимплантационных потерь, а также уменьшением среднего размера живого потомства и массы тела плода.

На основании данных, сообщаемых по другому препарату филграстима, аналогичному лекарственному средству АККОФИЛ**®**, сопоставимые результаты и увеличение числа пороков развития плода наблюдались при дозе 100 мкг/кг/сут — токсичной для матери дозе, соответствующей системной экспозиции, примерно в 50–90 раз превышающей таковую у пациентов, получавших клиническую дозу 5 мкг/кг/сут. Не наблюдавшийся в этом исследовании токсический уровень влияния на эмбриофетальное развитие составлял 10 мкг/кг/сут, что соответствовало системной экспозиции, превышающей примерно в 3–5 раз таковую у пациентов, получавших клиническую дозу.

Токсического влияния на самку или плод при применении доз до 575 мкг/кг/сут у беременных крыс не наблюдалось. Потомство крыс, которым применяли филграстим в перинатальный период и период лактации, демонстрировало задержку наружной дифференцировки и замедление роста (≥ 20 мкг/кг/сут) и несколько сниженную выживаемость (100 мкг/кг/сут).

Филграстим не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Клинические характеристики

Показания

АККОФИЛ**®** показан для уменьшения продолжительности нейтропении и частоты возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получающих интенсивную химиотерапию цитотоксическими препаратами при злокачественных новообразованиях (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также для уменьшения продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга и считающихся склонными к развитию продолжительной тяжелой нейтропении. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства АККОФИЛ**®** одинаковы у взрослых и детей, получающих химиотерапию цитотоксическими препаратами.

АККОФИЛ**®** показан для мобилизации предшественников клеток периферической крови.

Длительная терапия препаратом АККОФИЛ**®** назначается с целью увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,5 × 10⁹/л) и острыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

АККОФИЛ**®** показан для лечения стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 1,0 × 10⁹/л) у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией с целью снижения риска бактериальных инфекций, когда другие методы лечения нейтропении нецелесообразны.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к действующему веществу или любой из вспомогательных субстанций.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Безопасность и эффективность применения филграстима в один день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией точно не установлены. В связи с чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии применение филграстима в течение 24 часов до и 24 часов после химиотерапии не рекомендуется. Предварительные данные, полученные от небольшого числа пациентов, одновременно получавших филграстим и 5-фторурацил, свидетельствуют о риске усиления тяжести нейтропении.

Возможное взаимодействие филграстима с другими гематопоэтическими факторами роста и цитокинами не изучалось в клинических исследованиях.

Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима, однако исследования такого взаимодействия не проводились, поэтому выводы о возможной опасности комбинированного применения этих препаратов отсутствуют.

Особливості застосування

Відстежування

Для покращення відстеження біологічних лікарських засобів необхідно обов’язково чітко вказувати в карті пацієнта назву та номер партії введеного препарату.

Особливості застосування при різних показаннях

Реакція гіперчутливості

У пацієнтів, які отримували філграстим, на початку або під час лікування спостерігалися реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції. У разі виникнення клінічно значущих реакцій гіперчутливості слід повністю припинити застосування філграстиму. Препарат протипоказаний пацієнтам із наявністю в анамнезі реакцій підвищеної чутливості до філграстиму або пегфілграстиму.

Небажані ефекти з боку дихальної системи

Після введення Г-КСФ зареєстровано побічні ефекти з боку дихальної системи, зокрема інтерстиційне захворювання легень. У пацієнтів із наявністю інфільтратів у легенях або пневмонії в анамнезі такий ризик є вищим. Поява симптомів ураження органів дихання, таких як кашель, лихоманка та задишка, у поєднанні з рентгенологічними ознаками інфільтратів у легенях і погіршенням функції легень може бути попередньою ознакою гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС). У такому разі слід припинити застосування філграстиму та призначити відповідне лікування.

Гломерулонефрит

Випадки розвитку гломерулонефриту спостерігалися у пацієнтів, яким застосовували філграстим і пегфілграстим. Ознаки гломерулонефриту зазвичай зникали після зменшення дози або припинення застосування філграстиму та пегфілграстиму. У таких пацієнтів рекомендовано контролювати показники аналізу сечі.

Синдром підвищеної проникності капілярів

Повідомлялося про випадки синдрому підвищеної проникності капілярів після застосування Г-КСФ, які характеризувалися артеріальною гіпотензією, гіпоальбумінемією, набряками та згущенням крові. Цей синдром може загрожувати життю, якщо вчасно не розпочати його лікування.

Стан пацієнтів із синдромом підвищеної проникності капілярів слід ретельно відстежувати та призначати стандартну симптоматичну терапію, яка може включати інтенсивну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Спленомегалія та розрив селезінки

Як правило, асимптоматичні випадки спленомегалії та випадки розриву селезінки спостерігалися у пацієнтів і здорових донорів після застосування філграстиму. Деякі випадки розриву селезінки були смертельними. Тому слід ретельно контролювати розміри селезінки (наприклад, за допомогою клінічного або ультразвукового обстеження). Донорів або пацієнтів, які скаржаться на біль у верхній лівій частині живота чи лівому плечі, слід обстежити щодо розриву селезінки. Зменшення дози філграстиму уповільнювало або припиняло подальше збільшення селезінки у пацієнтів із тяжкою хронічною нейтропенією, а 3 % пацієнтів потребували спленектомії.

Ріст злоякісних клітин

Г-КСФ може спричиняти ріст мієлоїдних клітин in vitro, аналогічні ефекти можливі і для деяких немієлоїдних клітин in vitro.

Мієлодиспластичний синдром або хронічний мієлолейкоз

Безпека та ефективність застосування філграстиму у пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом або хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому філграстим не показаний для застосування таким пацієнтам. З особливою увагою слід проводити диференційну діагностику гострого мієлолейкозу і бластної трансформації хронічного мієлолейкозу.

Гострий мієлолейкоз

Зважаючи на обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування філграстиму у пацієнтів із вторинним гострим мієлоцитарним лейкозом, препарат слід призначати з обережністю. Безпеку та ефективність застосування філграстиму у пацієнтів віком до 55 років із вперше виявленим гострим мієлоцитарним лейкозом та сприятливими цитогенетичними факторами [t(8;21), t(15;17), та inv(16)] не встановлено.

Тромбоцитопенія

У пацієнтів, які отримують філграстим, зареєстровано випадки тромбоцитопенії. Слід ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших декількох тижнів терапії філграстимом. Пацієнтам із тяжкою хронічною нейтропенією у разі розвитку тромбоцитопенії, тобто стійкого зниження кількості тромбоцитів до рівня < 100 × 10⁹/л, подальшу терапію філграстимом слід тимчасово припинити або зменшити дозу.

Лейкоцитоз

У менше ніж 5 % пацієнтів із онкологічними захворюваннями, які отримували добову дозу філграстиму вище 0,3 млн ОД/кг (3 мкг/кг/добу), кількість лейкоцитів становила 100 × 10⁹/л або більше. Немає відомостей щодо будь-яких побічних реакцій, безпосередньо пов’язаних із розвитком лейкоцитозу такого ступеня тяжкості. Однак, враховуючи можливий ризик, пов’язаний із тяжким лейкоцитозом, під час лікування філграстимом необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів перевищує 50 × 10⁹/л після досягнення очікуваного мінімального рівня, терапію препаратом слід негайно припинити. Під час застосування філграстиму для мобілізації клітин-попередників периферичної крові (КППК), якщо кількість лейкоцитів збільшується до > 70 × 10⁹/л, необхідно зменшити дозу або припинити лікування препаратом.

Імуногенність

Усі терапевтичні білки мають потенціал до імуногенності. Однак ризик утворення антитіл до філграстиму є низьким. Зв’язування антитіл відбувається очікувано, як і при застосуванні інших біологічних препаратів. Проте на сьогодні їхню нейтралізуючу дію не доведено.

Аортит

Повідомлялося про випадки розвитку аортиту після застосування Г-КСФ у здорових донорів і пацієнтів із онкологічними захворюваннями. Симптоми включали підвищення температури тіла, біль у животі, нездужання, біль у спині та підвищення рівня маркерів запалення (наприклад, С-реактивний білок і кількість лейкоцитів). У більшості випадків аортит діагностували за допомогою КТ-сканування і зазвичай зникає після відміни Г-КСФ (див. розділ «Побічні реакції»).

Особливі попередження та застереження, пов’язані з супутніми захворюваннями

Особливі заходи безпеки для пацієнтів із серпоподібноклітинною аномалією еритроцитів та серпоподібноклітинною анемією

У пацієнтів із серпоподібноклітинною аномалією еритроцитів або серпоподібноклітинною анемією на фоні застосування філграстиму спостерігалися випадки серпоподібноклітинного кризу, у деяких випадках смертельні. Тому хворим із серпоподібноклітинною аномалією еритроцитів або серпоподібноклітинною анемією філграстим слід призначати з обережністю.

Остеопороз

Пацієнтам із супутнім остеопорозом, які отримують безперервну терапію філграстимом протягом більше ніж 6 місяців, показано контроль мінеральної щільності кісткової тканини.

Особливі заходи безпеки для пацієнтів з онкологічними захворюваннями

Філграстим не слід використовувати для підвищення дози цитотоксичної хіміотерапії за межі прийнятої схеми лікування.

Ризики, пов’язані з підвищенням дози хіміотерапії

З особливою обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам, які отримують високодозову хіміотерапію, оскільки у таких випадках ефективність лікування пухлин не встановлена, а високі дози хіміотерапевтичних препаратів можуть спричинити більш виражену токсичність із розвитком серцевих, легеневих, неврологічних і дерматологічних реакцій (див. інструкцію для медичного застосування відповідного хіміотерапевтичного препарату).

Вплив хіміотерапії на еритроцити та тромбоцити

Монотерапія філграстимом не запобігає розвитку тромбоцитопенії і анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. При застосуванні більш високих доз хіміотерапевтичних препаратів (наприклад, повних доз відповідно до призначених схем) існує більший ризик розвитку тромбоцитопенії і анемії. У таких випадках рекомендується регулярно контролювати такі показники клінічного аналізу крові, як кількість тромбоцитів і гематокрит. Слід дотримуватися особливої обережності при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних препаратів, які можуть викликати тяжку тромбоцитопенію.

Було показано, що застосування клітин-попередників периферичної крові, мобілізованих за допомогою філграстиму, дозволяє зменшити тяжкість і тривалість тромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Мієлодиспластичний синдром і гострий мієлоїдний лейкоз у хворих на рак молочної залози та легенів

У постмаркетинговому обсерваційному дослідженні мієлодиспластичний синдром (МДС) і гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) були пов’язані із застосуванням пегфілграстиму, альтернативного препарату Г-КСФ, у поєднанні з хіміотерапією та/або променевою терапією при раку молочної залози та легенів. Подібного зв’язку між філграстимом і мієлодиспластичним синдромом/гострим мієлоїдним лейкозом не спостерігалося. Однак пацієнтів із раком молочної залози та раком легенів слід тримати під наглядом щодо виникнення ознак та симптомів мієлодиспластичного синдрому/гострого мієлоїдного лейкозу.

Інші спеціальні застереження

Дія філграстиму у пацієнтів із суттєво зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Філграстим підвищує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у пацієнтів із зниженою кількістю клітин-попередників нейтрофілів (наприклад, у результаті інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії або внаслідок інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами) може бути зменшена відповідь на застосування препарату.

У пацієнтів, які перенесли високодозову хіміотерапію з подальшою трансплантацією, відзначалися окремі випадки судинних захворювань, включаючи венооклюзивну хворобу та порушення водного обміну.

Повідомлялося про розвиток реакції «трансплантат проти хазяїна» з летальним наслідком у хворих, які отримували Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка»).

Посилення гемопоезу в кістковому мозку у відповідь на терапію факторами росту призводило до появи тимчасових патологічних змін, що виявляються при остеосцинтиграфії. Це слід враховувати при інтерпретації зображень результатів сканування кісток.

Особливі заходи безпеки для пацієнтів, яким проводиться мобілізація клітин-попередників периферичної крові

Мобілізація

Проспективні рандомізовані порівняльні дослідження двох рекомендованих методів мобілізації (лише філграстим або філграстим у комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією) за участю однакових груп пацієнтів не проводилися. Індивідуальні особливості пацієнтів у різних дослідженнях та ступінь розбіжності результатів лабораторного визначення кількості CD34+ клітин ускладнюють пряме порівняння даних цих досліджень. Тому рекомендувати оптимальний метод досить складно. Вибір методу мобілізації має залежати від загальних цілей лікування у кожному індивідуальному випадку.

Застосування цитотоксичних препаратів в анамнезі

У пацієнтів, яким раніше проводили високоінтенсивну мієлосупресивну хіміотерапію, може спостерігатися недостатня мобілізація клітин-попередників периферичної крові для досягнення мінімального рекомендованого рівня клітин (≥ 2,0 × 10⁶ CD34+ клітин/кг) або знижена швидкість відновлення кількості тромбоцитів.

Деякі цитотоксичні препарати мають підвищений токсичний вплив на клітини-попередники гемопоезу і можуть негативно впливати на їхню мобілізацію. Тривале застосування таких препаратів, як мелфалан, кармустин (BCNU) та карбоплатин, до початку запланованої мобілізації клітин-попередників може зменшувати ефективність процедури. Однак застосування мелфалану, карбоплатину або кармустину (BCNU) разом з філграстимом сприяє мобілізації клітин-попередників крові. У разі потреби трансплантації клітин-попередників периферичної крові мобілізацію стовбурових клітин рекомендується запланувати на початку курсу лікування пацієнта. Перед початком високодозової терапії слід звертати особливу увагу на кількість мобілізованих клітин-попередників. Якщо результати мобілізації не відповідають вищезазначеним критеріям, необхідно розглянути альтернативні варіанти лікування, які не вимагають застосування клітин-попередників.

Оцінка кількості мобілізованих клітин-попередників

Під час оцінки кількості мобілізованих клітин-попередників у пацієнтів, які отримували філграстим, особливу увагу слід приділяти методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+ клітин відрізняються залежно від застосованої методології визначення, отже, слід обережно інтерпретувати результати кількості клітин, які ґрунтуються на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Результати статистичного аналізу взаємозв’язку кількості введених CD34+ клітин та швидкості нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії свідчать про складну, але постійну залежність.

Рекомендація щодо мінімальної кількості мобілізованих клітин на рівні ≥ 2,0 × 10⁶ CD34+ клітин/кг ґрунтується на опублікованих даних про досвід належного відновлення гематологічних показників. Якщо кількість клітин перевищує мінімальний рівень, спостерігається швидша нормалізація; при рівні, меншому за рекомендований, відновлення протікає повільніше.

Особливі заходи безпеки для здорових донорів, яким проводиться мобілізація клітин-попередників периферичної крові

Мобілізація клітин-попередників периферичної крові не забезпечує прямої клінічної користі для здорових донорів і повинна розглядатися лише як алогенна трансплантація стовбурових клітин.

Донори, яким проводять мобілізацію клітин-попередників периферичної крові, повинні відповідати стандартним вимогам за клінічними показниками та лабораторними критеріями, що висуваються для донорів стовбурових клітин. Особливу увагу слід приділяти гематологічним показникам та наявності інфекційних захворювань.

Безпеку та ефективність застосування філграстиму здоровим донорам віком до 16 років та від 60 років не оцінювали.

Транзиторна тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 × 10⁹/л) після введення філграстиму та лейкоферезу була зафіксована у 35 % досліджуваних пацієнтів. При цьому було два випадки зниження тромбоцитів до рівня 50 × 10⁹/л, що пов’язували з процедурою лейкоферезу.

У разі необхідності проведення більше однієї процедури лейкоферезу особливу увагу слід приділяти донорам, кількість тромбоцитів у яких до початку лейкоферезу становить < 100 × 10⁹/л. Загалом, якщо кількість тромбоцитів становить < 75 × 10⁹/л, проведення лейкоферезу не рекомендується при призначенні антикоагулянтів та діагностованих порушеннях гемостазу.

Стан донорів, які отримують Г-КСФ для мобілізації клітин-попередників периферичної крові, слід відстежувати до нормалізації гематологічних показників.

Особливі заходи безпеки для реципієнтів алогенних клітин-попередників периферичної крові, мобілізованих за допомогою філграстиму

Поточні дані свідчать, що алогенні клітини-попередники периферичної крові, мобілізовані за допомогою філграстиму, мають більший ступінь розвитку гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» порівняно з трансплантацією кісткового мозку.

Особливі заходи безпеки для пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією

Філграстим не слід застосовувати пацієнтам із тяжкою формою вродженої нейтропенії, які мають лейкоз або ознаки розвитку лейкозу.

Кількість клітин крові

Можливі інші зміни кількості клітин крові, включаючи анемію і тимчасове підвищення кількості мієлоїдних клітин-попередників, які вимагають їх ретельного контролю.

Трансформація в лейкоз або мієлодиспластичний синдром

Особлива увага необхідна при діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії, щоб відрізнити цей стан від інших гематологічних порушень, таких як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. Перед початком лікування необхідно провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та підрахунком кількості тромбоцитів, а також оцінити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

У пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією, які брали участь у клінічних дослідженнях застосування філграстиму, спостерігалася низька частота виникнення мієлодиспластичного синдрому чи лейкозу (приблизно 3 %). Ці розлади спостерігалися лише у пацієнтів із вродженою нейтропенією. Мієлодиспластичний синдром та лейкоз є типовими ускладненнями цього захворювання і не мають доведеного зв’язку із застосуванням філграстиму. Приблизно у 12 % пацієнтів без цитогенетичних порушень до початку терапії за результатами подальших аналізів спостерігалися відхилення, включаючи моносомію 7. На сьогодні невідомо, чи підвищує довготривала терапія філграстимом у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією ризик цитогенетичних порушень, мієлодиспластичного синдрому або трансформації хвороби в лейкоз. Таким пацієнтам рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічне та цитогенетичне обстеження кісткового мозку.

Інші спеціальні застереження

Слід виключити інші причини виникнення тимчасової нейтропенії, наприклад вірусні інфекції.

У незначної кількості пацієнтів зафіксовано випадки гематурії або протеїнурії. Для контролю цих явищ слід регулярно проводити аналіз сечі.

Безпека та ефективність застосування препарату новонародженим та пацієнтам з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

Особливі заходи безпеки для ВІЛ-інфікованих пацієнтів

Кількість клітин крові

Рекомендується ретельно контролювати абсолютну кількість нейтрофілів, особливо протягом перших декількох тижнів терапії філграстимом. У деяких пацієнтів можлива дуже швидка відповідь на початкову дозу філграстиму із суттєвим збільшенням кількості нейтрофілів. Протягом перших 2–3 днів застосування філграстиму абсолютну кількість нейтрофілів рекомендується контролювати щодня. Надалі протягом перших двох тижнів абсолютну кількість нейтрофілів слід визначати щонайменше 2 рази на тиждень, потім — 1 раз на тиждень або 1 раз на 2 тижні під час підтримувальної терапії. Під час переривчастого введення дози філграстиму 30 млн ОД (300 мкг)/добу у пацієнтів можливі значні коливання показників абсолютної кількості нейтрофілів через деякий час. Зразки крові для визначення мінімального рівня абсолютної кількості нейтрофілів рекомендується відбирати безпосередньо перед введенням запланованої дози філграстиму.

Ризики, пов’язані із застосуванням високих доз мієлосупресивних препаратів

Монотерапія філграстимом не запобігає розвитку тромбоцитопенії і анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок отримання хіміопрепаратів у більших дозах або застосування більшої кількості таких препаратів у комбінації з філграстимом ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії у пацієнта може зростати. Рекомендується регулярно контролювати показники аналізу крові (див. вище).

Інфекції та злоякісні новоутворення, що спричиняють мієлосупресію

Нейтропенія може виникати внаслідок інфільтрації кісткового мозку збудниками опортуністичних інфекцій, таких як, наприклад, бактерії групи Mycobacterium avium, або внаслідок злоякісних новоутворень, таких як лімфома. У разі діагностування у пацієнта інфекційних захворювань або злоякісних новоутворень, що уражають кістковий мозок, на додаток до філграстиму для лікування нейтропенії слід призначити відповідну терапію діагностованих захворювань. Ефективність застосування філграстиму для лікування нейтропенії, обумовленої інфекціями, що уражають кістковий мозок, або злоякісними новоутвореннями, не встановлена.

Всі пацієнти

АККОФІЛ**®** містить сорбіт (D-сорбіт). Препарат не слід призначати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози (СНФ), якщо це не є критичною необхідністю.

Дітям віком до 2 років ще може бути не встановлено діагноз СНФ. Введення внутрішньовенно лікарських засобів, які містять сорбітол/фруктозу, може бути загрозливим для життя, тому їх застосування протипоказано цій популяції, за винятком випадків клінічної необхідності та відсутності альтернатив.

Перед застосуванням цього лікарського засобу слід брати до уваги симптоми СНФ в анамнезі пацієнта.

АККОФІЛ**®** містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу та вважається практично безнатрієвим препаратом.

Кришка голки попередньо наповненого шприца містить сухий натуральний каучук (похідна латексу), який може викликати серйозні алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дані щодо застосування філграстиму вагітним жінкам обмежені або відсутні. Підвищена частота втрати ембріона спостерігалася у кролів при кратній клінічній експозиції та за наявності токсичності для матері (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Існують повідомлення, що філграстим здатний проникати через плацентарний бар’єр. Філграстим не рекомендується застосовувати під час вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає філграстим або його метаболіти у грудне молоко. Ризики для новонароджених та грудних дітей виключити не можна. Рішення про припинення годування груддю або переривання/припинення терапії філграстимом слід приймати з урахуванням користі годування груддю для дитини та користі лікування для жінки.

Фертильність

Філграстим не впливав на репродуктивну здатність або фертильність самців або самок щурів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

АККОФІЛ**®** може мати незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами. Після введення лікарського засобу АККОФІЛ**®** може виникнути запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»).

Способ применения и дозы.

Терапию препаратом АККОФИЛ**®** необходимо проводить только в специализированных лечебных учреждениях с необходимым диагностическим оборудованием врачами, имеющими достаточный опыт работы в гематологии и применении Г-КСФ. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированных лечебных учреждениях специалистами с достаточным опытом работы в этой области и возможностью надлежащего мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Дозировка

Интенсивная химиотерапия цитотоксическими препаратами

Рекомендуемая суточная доза лекарственного средства АККОФИЛ**®** составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг массы тела/сут. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях применяли дозу 230 мкг/м²/сут (4,0–8,4 мкг/кг массы тела/сут) путем подкожного введения.

Филграстим применяют ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. После интенсивной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов продолжительность лечения до достижения указанных критериев составляет в среднем 14 дней. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелоидного лейкоза продолжительность лечения может значительно увеличиваться (до 38 дней) в зависимости от вида, дозы и схемы назначенной цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, через 1–2 суток после начала применения филграстима обычно наблюдается транзиторное повышение количества нейтрофилов. Однако для достижения стойкого терапевтического ответа необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно прекращать применение филграстима до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум.

Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Рекомендуемая начальная доза филграстима составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут. Первую дозу филграстима следует вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

После достижения минимального уровня нейтрофилов суточную дозу филграстима следует корректировать в зависимости от реакции нейтрофилов (см. табл. 2).

Таблица 2

Количество нейтрофилов	Коррекция дозы филграстима
> 1,0 × 10⁹/л в течение 3 дней подряд	Снизить до 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут
Если абсолютное количество нейтрофилов сохраняется на уровне > 1,0 × 10⁹/л в течение 3 дней подряд	Прекратить применение филграстима
Если во время лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до < 1,0 × 10⁹/л, дозу препарата снова увеличивают в соответствии с вышеуказанной схемой.

Мобилизация клеток-предшественников периферической крови (КППК) у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологической трансплантацией периферических клеток-предшественников крови

Рекомендуемая доза лекарственного средства АККОФИЛ**®** для мобилизации клеток-предшественников периферической крови при применении в качестве монотерапии составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 5–7 дней подряд. Как правило, достаточно одного или двух сеансов лейкофереза на 5-й и 6-й день лечения. В некоторых случаях проводят дополнительные сеансы лейкофереза. Не следует изменять дозу препарата до завершения последнего сеанса лейкофереза.

Рекомендуемая доза филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови после миелосупрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут, которую применяют с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. Лейкоферез выполняют в период, когда абсолютное количество нейтрофилов возрастает от < 0,5 × 10⁹/л до > 5,0 × 10⁹/л. Пациентам, которые не получали интенсивной химиотерапии, как правило, достаточно одного сеанса лейкофереза. В других случаях проводят дополнительные сеансы лейкофереза.

Мобилизация клеток-предшественников периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией клеток-предшественников периферической крови

Для мобилизации клеток-предшественников периферической крови у здоровых доноров филграстим применяют в дозе 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4–5 дней подряд. Чтобы собрать 4 × 10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела реципиента, лейкоферез начинают на 5-й день терапии и, при необходимости, продолжают до 6-го дня.

Длительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией — врожденной, периодической или идиопатической

Врожденная нейтропения

Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сут в виде однократной дозы или разделенная на несколько введений.

Идиопатическая или периодическая нейтропения

Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут в виде однократной дозы или разделенная на несколько введений.

Коррекция дозы

Филграстим вводят ежедневно в виде подкожной инъекции до достижения и стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5 × 10⁹/л. После получения ответа определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания достигнутого уровня. Для поддержания надлежащего количества нейтрофилов рекомендуется длительное ежедневное применение препарата. Через 1–2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое в зависимости от эффективности терапии. Далее каждые 1–2 недели может проводиться индивидуальная коррекция дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5 × 10⁹/л до 10 × 10⁹/л. Пациентам с тяжелыми инфекциями можно использовать ускоренную схему повышения дозы. В клинических исследованиях 97 % пациентов демонстрировали полный ответ при применении доз ≤ 24 мкг/кг/сут. Безопасность длительного применения доз филграстима выше 24 мкг/кг/сут у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией не установлена.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Восстановление количества нейтрофилов

Рекомендуемая начальная доза филграстима составляет 0,1 млн ЕД (1 мкг)/кг/сут с увеличением до максимум 0,4 млн ЕД (4 мкг)/кг/сут; терапию проводят до достижения и поддержания нормального количества нейтрофилов (абсолютное количество нейтрофилов > 2,0 × 10⁹/л). В клинических исследованиях при применении таких доз терапевтический ответ демонстрировали более 90 % пациентов, которые достигали восстановления количества нейтрофилов в среднем за 2 суток.

Незначительное количество пациентов (менее 10 %) для восстановления количества нейтрофилов требовало дозу в пределах до 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут.

Поддержание нормального количества нейтрофилов

После восстановления количества нейтрофилов определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 млн ЕД (300 мкг)/сут через день. Для поддержания количества нейтрофилов на уровне > 2,0 × 10⁹/л в дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в соответствии с показателем абсолютного количества нейтрофилов у пациента. В клинических исследованиях доза 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки от 1 до 7 дней в неделю была достаточной для поддержания абсолютного количества нейтрофилов в диапазоне > 2,0 × 10⁹/л со средней частотой введения 3 раза в неделю. Для поддержания абсолютного количества нейтрофилов на уровне > 2,0 × 10⁹/л может потребоваться длительное применение препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования филграстима включали небольшое количество пациентов пожилого возраста. Специальные исследования препарата в этой группе пациентов не проводились, поэтому специальных рекомендаций по дозировке филграстима отсутствуют.

Почечная или печеночная недостаточность

Исследования применения филграстима пациентам с тяжелой недостаточностью функции почек или печени показали, что профиль фармакокинетики и фармакодинамики препарата у таких пациентов соответствует показателям у пациентов, не имеющих подобных расстройств. Таким образом, эта группа пациентов не требует коррекции дозы препарата.

Применение препарата детям с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями

В программе клинических исследований тяжелой хронической нейтропении 65 % пациентов были в возрасте до 18 лет. Для этой возрастной группы пациентов, в основном включавшей детей с врожденной нейтропенией, эффективность лечения была очевидной. Профили безопасности препарата у детей с тяжелой хронической нейтропенией не отличались.

Данные клинических исследований применения филграстима детям свидетельствуют, что препарат имеет одинаковые показатели безопасности и эффективности у детей и взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендуемая доза для детей и взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинакова.

Способ применения

Интенсивная химиотерапия цитотоксическими препаратами

Филграстим применяют ежедневно в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий вместе с 5 % раствором глюкозы для инфузий (50 мг/мл) в течение 30 минут (процедура разведения описана ниже). В большинстве случаев рекомендуется отдавать предпочтение подкожному способу введения. Исследования применения однократной дозы филграстима показали, что при внутривенном введении возможно сокращение продолжительности действия препарата. Клиническая значимость этих данных для многократного введения препарата неизвестна. Способ введения следует выбирать в зависимости от особенностей каждого клинического случая.

Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Филграстим можно вводить в виде 30-минутной или 24-часовой внутривенной инфузии, а также непрерывной 24-часовой подкожной инфузии. Филграстим необходимо разводить в 20 мл 5 % раствора глюкозы для инфузий (50 мг/мл).

Филграстим можно вводить в виде 24-часовой непрерывной подкожной инфузии или подкожной инъекции. Для инфузии препарат необходимо разводить в 20 мл 5 % раствора глюкозы для инфузий (50 мг/мл).

Мобилизация клеток-предшественников периферической крови после миелосупрессивной химиотерапии

Филграстим вводят в виде подкожной инъекции.

Врожденная, идиопатическая или периодическая нейтропения: филграстим вводят в виде подкожной инъекции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Для восстановления количества нейтрофилов и поддержания их нормального количества филграстим вводят в виде подкожной инъекции.

Информация о самостоятельном применении препарата пациентом

Этот раздел содержит информацию о том, как сделать себе инъекцию препарата АККОФИЛ®. Важно, чтобы вы не пытались делать инъекцию самостоятельно, если вы не прошли специальную подготовку у своего врача или медсестры. Также важно, чтобы вы утилизовали шприц в контейнер для утилизации острых предметов (защищенный от проколов). Если вы не уверены, что сможете сделать себе инъекцию, или у вас есть вопросы, пожалуйста, обратитесь за консультацией к своему врачу или медсестре.

Как вводить себе лекарственное средство АККОФИЛ®?

Важно! Не пытайтесь выполнить инъекционное введение препарата самостоятельно, если вы не были обучены врачем или медсестрой технике введения. Перед введением препарата:

Достаньте предварительно наполненный шприц с препаратом АККОФИЛ*®* из холодильника.
Проверьте срок годности на этикетке предварительно наполненного шприца (EXP). Не используйте его, если истек последний день указанного месяца или если он хранился вне холодильника более 15 дней или срок годности истек иным образом.
Проверьте внешний вид препарата АККОФИЛ*®*. Это должна быть прозрачная и бесцветная жидкость. Если в ней есть частицы, вы не должны применять препарат.
Для более комфортной инъекции оставьте предварительно наполненный шприц на 30 минут при комнатной температуре или осторожно подержите его в руке в течение нескольких минут. Не нагревайте АККОФИЛ*®* никаким другим способом (например, в микроволновой печи или в горячей воде).
Тщательно вымойте руки.
Найдите удобное, хорошо освещенное место и положите все необходимые для проведения инъекции предметы (предварительно наполненный шприц с лекарственным средством и спиртовой тампон) туда, где вы сможете их взять.

Перед тем, как ввести себе АККОФИЛ®, вы должны убедиться, что предварительно наполненный шприц не падал на твердые поверхности. Убедитесь, что колпачок иглы остается на шприце до момента, когда вы будете готовы сделать инъекцию. Для выполнения инъекции выполните нижеприведенные шаги.

Шаг 1. Проверка целостности системы

Убедитесь в том, что система не повреждена. Не используйте препарат в случае любых повреждений (шприца или защитного колпачка иглы) или потери компонентов системы и если защитный колпачок иглы находится в защитной позиции, как изображено на рисунке 8 — это означает, что в систему уже вмешались. Систему нельзя использовать, если она не соответствует изображению на рисунке 1. Если система не соответствует изображению на рисунке 1, утилизируйте ее в месте для биологически опасных (острых) предметов.

Рис. 1

Шаг 2. Снятие защитного колпачка с иглы

Снимите защитный колпачок, как показано на рисунке 2. Держите корпус защитного колпачка иглы одной рукой так, чтобы конец иглы был направлен от вас, а защитный колпачок при снятии не касался иглы. Другой рукой потяните колпачок иглы прямо на себя. После того, как сняли защитный колпачок иглы, выбросьте его в контейнер для биологически опасных (острых) предметов.
Вы можете заметить небольшой пузырек воздуха в предварительно наполненном шприце. Удалять пузырек воздуха перед инъекцией не нужно. Инъекция раствора с пузырьком воздуха является безвредной.
В шприце может быть больше жидкости, чем вам нужно. Используйте шкалу на корпусе шприца, чтобы правильно установить дозу препарата АККОФИЛ®, которую назначил врач. Удалите ненужную жидкость, нажав на головку поршня до отметки (мл) на шприце, соответствующей назначенной дозе.
Проверьте еще раз, чтобы убедиться, что в шприце находится правильная доза препарата АККОФИЛ**®**.
Теперь можно использовать предварительно наполненный шприц.

Рис. 2

Наиболее подходящими местами для введения препарата являются (рисунок 3):

передняя поверхность бедер;
живот, за исключением области вокруг пупка.

Рис. 3

В случае, если инъекцию выполняет вам кто-то другой, в качестве места для инъекций можно также использовать заднюю область плеч (рисунок 4).

Рис. 4

Рекомендуется каждый раз менять место для инъекций с целью избежания уплотнения тканей в месте введения.

Шаг 3. Введение иглы

Перед введением иглы продезинфицируйте место введения спиртовой салфеткой.
Слегка зажмите в складку кожу в месте введения большим и указательным пальцами одной руки, но не сдавливайте (рисунок 5).

Рис. 5

Другой рукой введите иглу в место инъекции, не касаясь головки поршня (под углом 45–90º) (рисунок 6).

Рис. 6

Слегка потяните за поршень, чтобы проверить, не проколота ли кровеносная сосуд. Если в шприце появилась кровь, извлеките иглу и введите ее в другое место.
Вводите только ту дозу, которую вам назначил врач, соблюдая приведенные ниже инструкции.

Шаг 4. Инъекция

Положите большой палец на головку поршня. Нажмите на головку поршня, увеличив силу нажатия в конце инъекции, и убедитесь, что шприц опустошился (см. рисунок 7). Удерживайте складку кожи до завершения инъекции.

Рис. 7

Шаг 5. Защита от травм иглой с помощью защитного колпачка для иглы

Защитный колпачок для иглы закрывает иглу после инъекции, чтобы предотвратить травму иглой. Он не влияет на нормальную работу шприца.

Система защиты активируется после нажатия до упора на головку поршня:

Держите шприц неподвижно и медленно уберите вверх большой палец с головки поршня.
При этом шток и головка поршня поднимутся вверх вместе с вашим большим пальцем, а пружина втянет иглу в защитный колпачок для иглы (см. рисунок 8).

Рис. 8

Помните!

В случае возникновения любых проблем, попросите вашего врача или медсестру о помощи.

Особые меры безопасности

При необходимости АККОФИЛ**®** можно разводить в 5 % глюкозе. Разведение до конечной концентрации менее 0,2 МЕ (2 мкг)/мл не рекомендуется ни в коем случае.

Перед применением раствор следует визуально проверить. Следует использовать только прозрачный раствор без частиц. Не взбалтывать.

Для пациентов, получающих филграстим в разведении до концентраций ниже 1,5 МЕ (15 мкг)/мл, человеческий сывороточный альбумин человека следует добавлять до конечной концентрации 2 мг/мл. Например: В конечном объеме инъекции 20 мл общую дозу филграстима менее 30 МЕ (300 мкг) следует вводить с 0,2 мл раствора человеческого альбумина 200 мг/мл (20 %).

АККОФИЛ**®** не содержит консервантов. В связи с возможным риском микробного загрязнения предварительно наполненные шприцы АККОФИЛ**®** предназначены только для одноразового использования.

При разведении в 5 % растворе глюкозы АККОФИЛ**®** совместим со стеклом и различными пластиками, включая ПВХ, полиолефин (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен.

Утилизация использованных шприцев

Защитный колпачок для иглы предотвращает повреждение иглой после использования, таким образом, нет особых требований к процедуре утилизации. Утилизируйте шприц так, как вас проинструктировал врач, медсестра или фармацевт.

В случае введения препарата АККОФИЛ®** в большей дозе, чем назначено**

Не увеличивайте дозу, которую вам назначил врач. Если вы считаете, что ввели больше, чем нужно, свяжитесь со своим врачом как можно скорее.

В случае если вы забыли ввести АККОФИЛ®

Если вы пропустили инъекцию или ввели слишком мало лекарственного средства, свяжитесь со своим врачом как можно скорее. Не вводите двойную дозу для замещения пропущенной.

Дети

Применение препарата детям с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями

Передозировка

Симптомы передозировки препарата АККОФИЛ**®** неизвестны.

Через 1–2 дня после отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 %, а через 1–7 дней возвращается к нормальным показателям.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности

К наиболее серьезным побочным реакциям, которые могут возникать во время лечения филграстимом, относятся: анафилактическая реакция, серьезные побочные реакции со стороны дыхательной системы (включая интерстициальную пневмонию и ОРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, тяжелая спленомегалия/разрыв селезенки, трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов с аллогенной трансплантацией костного мозга или трансплантацией предшественников периферической крови, а также серповидноклеточный криз у пациентов с серповидноклеточными аномалиями.

Наиболее частые побочные реакции: лихорадка, боль в опорно-двигательном аппарате (включая боль в костях, спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, мышцах, груди, шее), анемия, рвота и тошнота. В клинических исследованиях у 10 % пациентов с онкологическими заболеваниями отмечалась мышечно-скелетная боль легкой или умеренной степени тяжести, а у 3 % — тяжелая боль.

Описание побочных реакций

Ниже описаны побочные реакции, информация о которых получена из клинических исследований и спонтанных сообщений.

В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести.

По частоте возникновения побочные реакции подразделяются на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Инфекции и инвазии

Часто: сепсис, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящей системы.

Расстройства со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень часто: тромбоцитопения, анемия.

Часто: спленомегалия^а, снижение уровня гемоглобина^д.

Нечасто: лейкоцитоз^а.

Редко: разрыв селезенки^а, серповидноклеточная анемия с кризом, экстрамедуллярный гемопоэз.

Расстройства со стороны иммунной системы

Нечасто: повышенная чувствительность, повышенная чувствительность к препарату^а, реакция «трансплантат против хозяина»^б.

Редко: анафилактическая реакция.

Расстройства со стороны пищеварения и метаболизма

Часто: снижение аппетита^д, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Нечасто: гиперурикемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Редко: снижение уровня глюкозы в крови, псевдоподагра^а (хондрокальциноз пирофосфата), нарушение объема жидкости.

Расстройства со стороны психики

Часто: бессонница.

Расстройства со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль^а.

Часто: головокружение, гипоестезия, парестезия.

Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: артериальная гипертензия, гипотония.

Нечасто: веноокклюзионное заболевание^г.

Редко: синдром повышенной проницаемости капилляров^а, аортит.

Расстройства со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Часто: кровохарканье, одышка, кашель^а, орофарингеальная боль^а,д, носовые кровотечения.

Нечасто: острый респираторный дистресс-синдром^а, дыхательная недостаточность^а, отек легких^а, легочные кровотечения, интерстициальные заболевания легких^а, легочные инфильтраты^а, гипоксия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея^а,д, рвота^а,д, тошнота^а.

Часто: боль во рту^e, запоры^д.

Расстройства со стороны печеночной и желчевыводящей системы

Часто: гепатомегалия, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Нечасто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция^а.

Часто: высыпания^а, эритема.

Нечасто: макулопапулезные высыпания.

Редко: кожный васкулит^а, синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: костно-мышечная боль^в.

Часто: мышечные спазмы.

Нечасто: остеопороз.

Редко: снижение плотности костей, обострение ревматоидного артрита.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящей системы

Часто: дизурия, гематурия.

Нечасто: протеинурия.

Редко: гломерулонефрит, патологические изменения в результатах анализа мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: повышенная утомляемость^а, воспаление слизистых оболочек^а, лихорадка.

Часто: боль в груди^а, боль^а, астения^а, плохое самочувствие^д, периферические отеки^д.

Нечасто: реакция в месте инъекции.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: трансфузионная реакция^д.

^а См. ниже «Описание побочных реакций».

^б Зарегистрированы случаи реакции «трансплантат против хозяина» и летальные случаи у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. ниже «Описание побочных реакций»).

^в Включает боль в костях, спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, мышечно-скелетную боль, боль в груди, шее.

^г Случаи зарегистрированы в пострегистрационный период применения препарата у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию периферических клеток-предшественников крови.

^д Побочные реакции с более высокой частотой у пациентов, получавших филграстим, по сравнению с группой плацебо и связанные с последствиями имеющегося онкологического заболевания или лечения цитотоксической химиотерапией.

Описание побочных реакций

Реакция «трансплантат против хозяина»

Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» со смертельным исходом у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров зарегистрированы у пациентов после применения Г-КСФ. Эти случаи, как правило, возникали у пациентов с онкологическими заболеваниями, сепсисом, во время химиотерапии или афереза (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром Свита

У пациентов, получавших филграстим, зарегистрированы случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).

Побочные реакции со стороны дыхательной системы

В ходе клинических исследований и в пострегистрационный период применения препарата наблюдались нежелательные явления со стороны легких, включая интерстициальные заболевания легких, отек и легочные инфильтраты. В некоторых случаях эти осложнения приводили к дыхательной недостаточности или острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), которые могут иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

После введения филграстима наблюдались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки были смертельными (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенная чувствительность

Отмечались реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию, высыпания, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и гипотензию, которые развивались в начале или после терапии в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период применения препарата. В большинстве случаев такие реакции возникали после внутривенного введения препарата. Иногда симптомы реакций возвращались после повторного назначения препарата, что указывает на наличие причинно-следственной связи. При возникновении серьезных аллергических реакций применение филграстима следует полностью прекратить.

Кожный васкулит

Поступали сообщения о случаях кожного васкулита у пациентов, получавших филграстим. Механизм развития васкулита у таких пациентов неизвестен. При длительном лечении кожный васкулит зарегистрирован у 2 % пациентов с врожденной нейтропенией.

Псевдоподагра (хондрокальциноз пирофосфата)

У пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим, сообщалось о псевдоподагре.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (количество лейкоцитов (белых кровяных клеток) > 50 × 10⁹/л) наблюдался у 41 % здоровых доноров, а транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100 × 10⁹/л) после получения филграстима и лейкофереза — у 35 % доноров (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Данные клинических исследований применения филграстима детям свидетельствуют, что препарат демонстрирует одинаковые показатели безопасности и эффективности у детей и взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию, что указывает на отсутствие особенностей фармакокинетики филграстима в зависимости от возраста пациента. Единственной распространенной побочной реакцией у детей была мышечно-скелетная боль, которая не отличалась по проявлениям от такой у взрослых.

В настоящее время имеется недостаточное количество данных для дальнейшей оценки применения филграстима детям.

Другие особые группы

Пожилые пациенты

Различий в безопасности и эффективности применения филграстима у лиц старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми (в возрасте от 18 лет), получавшими цитотоксическую химиотерапию, выявлено не было; клиническая практика не выявила различий в терапевтическом ответе в этих двух возрастных группах. В настоящее время имеется недостаточно данных для оценки применения филграстима пожилым пациентам по другим зарегистрированным показаниям.

Дети с врожденной нейтропенией

У пациентов детского возраста с тяжелой хронической нейтропенией, получавших филграстим в течение длительного времени, зарегистрированы случаи снижения минеральной плотности костной ткани и остеопороза.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

При разведении 5 % раствором глюкозы (50 мг/мл) для инфузий филграстим совместим со стеклом и различными видами пластика, включая поливинилхлорид, полиолефин (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен.

Химическая и физическая стабильность разведенного раствора для инфузий была продемонстрирована в течение 30 часов при температуре 25 °С ± 2 °С. С микробиологической точки зрения раствор препарата следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, время и условия хранения перед началом применения препарата являются ответственностью пользователя и не должны превышать 30 часов при температуре 25 °C ± 2 °C, только при разведении в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Случайное однократное замораживание продолжительностью не более 24 часов не влияло на стабильность лекарственного средства. Однако если замораживание длилось более 24 часов или происходило более одного раза, лекарственное средство НЕЛЬЗЯ использовать.

В течение срока годности с целью амбулаторного применения пациент может извлечь лекарственное средство из холодильника и хранить его при комнатной температуре (не выше 25 °C) в течение одного периода продолжительностью до 15 дней. По истечении этого периода препарат нельзя возвращать в холодильник, его следует утилизировать.

Хранить шприц в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Рекомендуемые условия хранения после первого вскрытия упаковки.

АККОФИЛ® не содержит консервантов. Поэтому из-за возможного риска микробной контаминации шприцы с препаратом предназначены исключительно для однократного использования. После использования шприц с остатком раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Несовместимость

АККОФИЛ**®** нельзя разводить растворами натрия хлорида.

Стекло и пластик могут адсорбировать разведенный филграстим.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 0,5 мл (30 млн ЕД) или по 0,5 мл (48 млн ЕД) в предварительно заполненном шприце с инъекционной иглой с защитным устройством для иглы, по 1 предварительно заполненному шприцу в блистере, по 5 блистеров со спиртовыми салфетками в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Лутомерска 50, Пабянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель. Аккорд Хелскеа C.Л.У. / Accord Healthcare S.L.U.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте: [email protected].

Местонахождение заявителя

Ворлд Трейд Центр, Молл де Барселона, б/н, Эдифиси Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.