Accophil®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ACCOPHIL® (ACCOFIL®)

Composizione:

principio attivo: filgrastim;

1 siringa preriempita da 0,5 ml contiene filgrastim* 30 milioni UI (300 µg)/0,5 ml oppure 48 milioni UI (480 µg)/0,5 ml;

eccipienti: acido acetico glaciale, idrossido di sodio, sorbitolo (D-sorbitolo), polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

* Fattore stimolante le colonie di granulociti umano ricombinante (G-CSF), prodotto da una ceppa di laboratorio del batterio Escherichia coli nel quale il gene G-CSF è stato inserito mediante tecniche di ingegneria genetica.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile o per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico

Immunostimolanti. Fattori stimolanti le colonie. Filgrastim. Codice ATC L03A A02.

Proprietà farmacodinamiche

Il fattore stimolante le colonie di granulociti umani (G-CSF) è una glicoproteina che regola la formazione e il rilascio di neutrofili funzionalmente attivi dal midollo osseo. Accophil® , contenente filgrastim, fattore stimolante le colonie di granulociti ricombinante di origine umana metionilico (r-metHuG-CSF), aumenta significativamente, già nelle prime 24 ore dopo la somministrazione, il numero di neutrofili nel sangue periferico, con un lieve aumento del numero di monociti. In alcuni pazienti con neutropenia cronica grave (NCG), il filgrastim può indurre un lieve aumento del numero di eosinofili e basofili circolanti rispetto ai livelli basali; talvolta, eosinofilia o basofilia possono essere osservate già prima dell’inizio della terapia. Nell’intervallo delle dosi raccomandate, il filgrastim determina un aumento dose-dipendente del numero di neutrofili. I neutrofili prodotti durante il trattamento con filgrastim presentano una funzionalità normale o aumentata, come confermato dai test di chemotassi e fagocitosi. Entro 1-2 giorni dall’interruzione del farmaco, il numero di neutrofili circolanti di solito si riduce del 50% e ritorna ai valori normali entro 1-7 giorni.

L’uso del filgrastim nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica determina una riduzione significativa della frequenza, gravità e durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Il filgrastim riduce in modo significativo la durata della neutropenia febbrile, la necessità di terapia antibiotica e la durata dell’ospedalizzazione dopo chemioterapia induttiva per leucemia mieloide acuta, così come dopo terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo, senza tuttavia influire sulla frequenza di febbre e complicanze infettive né ridurre la durata del periodo febbrile nei pazienti dopo terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.

L’uso del filgrastim, sia come trattamento singolo che dopo chemioterapia, induce la mobilizzazione nel sangue periferico di cellule progenitrici emopoietiche. La raccolta e il trapianto di queste cellule progenitrici autologhe del sangue periferico (CPSP) possono essere effettuati dopo chemioterapia ad alta dose, in sostituzione o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. Il trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico accelera il ripristino dell’ematopoiesi, riducendo il rischio di complicanze emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine.

Rispetto al trapianto allogenico di midollo osseo, l’uso di cellule progenitrici allogeniche del sangue periferico mobilizzate con filgrastim ha mostrato nei riceventi un ripristino ematologico significativamente più rapido, riducendo in modo sostanziale il tempo necessario per il recupero del numero di piastrine senza terapia sostitutiva con concentrato piastrinico.

Uno studio retrospettivo europeo sull’uso del G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con leucemia acuta ha evidenziato un aumento del rischio di reazione “trapianto contro ospite”, mortalità correlata al trattamento e mortalità dopo somministrazione di G-CSF. In un altro studio retrospettivo internazionale che includeva pazienti con leucemia mieloide acuta e cronica, non è stato osservato alcun effetto del farmaco sul rischio di reazione “trapianto contro ospite”, mortalità correlata al trattamento o mortalità globale. Un’analisi metanalitica di studi sul trapianto allogenico, comprendente i risultati di 9 studi randomizzati prospettici, 8 studi retrospettivi e 1 studio caso-controllo, non ha rilevato alcun effetto della terapia sul rischio di reazione acuta o cronica “trapianto contro ospite” o sulla mortalità precoce correlata al trattamento. Le informazioni relative a questi studi sono riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1

Rischio relativo (IC 95%) di reazione di rigetto "trapianto contro ospite" o morte correlata al trattamento dopo l'uso di G-CSF e trapianto di midollo osseo
Pubblicazione	Periodo dello studio	N°	Rigetto acuto "trapianto contro ospite" grado II-IV	Rigetto cronico "trapianto contro ospite"	Morte correlata al trattamento
Meta-analisi (2003)	1986–2001a	1198	1,08 (0,87; 1,33)	1,02 (0,82; 1,26)	0,70 (0,38; 1,31)
Studio retrospettivo europeo (2004)	1992–2002b	1789	1,33 (1,08; 1,64)	1,29 (1,02; 1,61)	1,73 (1,30; 2,32)
Studio retrospettivo internazionale (2006)	1995–2000b	2110	1,11 (0,86; 1,42)	1,10 (0,86; 1,39)	1,26 (0,95; 1,67)

a Analisi comprende studi in cui è stata effettuata trapianto di midollo osseo durante il periodo indicato; in alcuni studi è stato utilizzato il G-CSF.

b Analisi comprende pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo durante il periodo indicato.

Uso del filgrastim per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche in donatori sani prima del trapianto allogenico di cellule progenitrici ematiche periferiche

L'assegnazione del filgrastim ai donatori sani a dosi di 10 µg/kg/die per via sottocutanea ogni giorno per 4-5 giorni consente generalmente di ottenere, con due leucocitoferesi, una quantità di cellule progenitrici ematiche periferiche pari o superiore a 4 × 10⁶ cellule CD34+ /kg di peso corporeo del ricevente.

L'uso del filgrastim in bambini e adulti con neutropenia cronica grave (congenita grave, periodica o idiopatica) determina un aumento sostenuto del numero assoluto di neutrofili nel sangue periferico e una riduzione della frequenza di infezioni e di altri eventi correlati.

L'uso del filgrastim in pazienti infetti da HIV consente di mantenere livelli normali di neutrofili per consentire la somministrazione programmata di farmaci antivirali e/o di altri agenti mielosoppressori. Non sono state osservate evidenze di aumento della replicazione dell'HIV nei pazienti con infezione da HIV trattati con filgrastim.

Come altri fattori ematopoietici di crescita, il G-CSF stimola in vitro la proliferazione delle cellule endoteliali umane.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, la concentrazione di filgrastim nel siero supera i 10 ng/ml per un periodo di 8-16 ore.

Distribuzione

Il volume di distribuzione nel sangue è di circa 150 ml/kg.

Eliminazione

È stato dimostrato che la clearance del filgrastim dopo somministrazione sottocutanea e endovenosa segue una cinetica farmacocinetica di primo ordine. L'emivita sierica del filgrastim è di circa 3,5 ore, la velocità di clearance è di 0,6 ml/min/kg. Durante l'uso prolungato di filgrastim per un periodo massimo di 28 giorni dopo trapianto autologo di midollo osseo, non sono state osservate evidenze di accumulo del farmaco né variazioni dell'emivita.

Linearità

Dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea di filgrastim, si osserva una relazione lineare positiva tra dose e concentrazione plasmatica del farmaco.

Dati preclinici di sicurezza

Il filgrastim è stato studiato in studi di tossicità con dosi ripetute della durata fino a un anno, che hanno evidenziato alterazioni correlate all'atteso effetto farmacologico, compresi aumento dei leucociti, iperplasia mieloide nel midollo osseo, granulopoiesi extramedullare e aumento delle dimensioni della milza. Tutte queste alterazioni si sono risolte dopo l'interruzione del trattamento.

L'effetto del filgrastim sullo sviluppo embrionale è stato studiato in ratti e conigli. La somministrazione endovenosa di filgrastim (80 µg/kg/giorno) a conigli durante il periodo di organogenesi è risultata tossica per le femmine, con aumento della frequenza di aborti spontanei, perdite post-impianto e riduzione della dimensione media della prole vivente e del peso corporeo fetale.

Sulla base dei dati riportati per un altro prodotto a base di filgrastim simile al medicinale Accophil® , risultati comparabili e un aumento delle malformazioni fetali sono stati osservati alla dose di 100 µg/kg/giorno – una dose tossica per la madre, corrispondente a un'esposizione sistemica approssimativamente 50-90 volte superiore a quella nei pazienti che ricevono la dose clinica di 5 µg/kg/giorno. Il livello non tossico di effetto tossico sull'embrio-fetosviluppo osservato in questo studio è stato di 10 µg/kg/giorno, corrispondente a un'esposizione sistemica approssimativamente 3-5 volte superiore a quella nei pazienti che ricevono la dose clinica.

Non è stato osservato alcun effetto tossico sulla femmina o sul feto con dosi fino a 575 µg/kg/giorno somministrate a ratti gravidi. La prole di ratti trattati con filgrastim durante il periodo perinatale e di allattamento ha mostrato un ritardo nella differenziazione esterna e un rallentamento della crescita (≥ 20 µg/kg/giorno) e una leggera riduzione della sopravvivenza (100 µg/kg/giorno).

Il filgrastim non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine di ratto.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Accophil® è indicato per ridurre la durata della neutropenia e la frequenza di insorgenza di neutropenia febbrile in pazienti sottoposti a chemioterapia intensiva con agenti citotossici per neoplasie maligne (ad eccezione della leucemia mieloide cronica e del sindrome mielodisplastico), nonché per ridurre la durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo, considerati a rischio di sviluppare neutropenia grave e prolungata. La sicurezza e l'efficacia di Accophil® sono state dimostrate sia negli adulti che nei bambini sottoposti a chemioterapia con agenti citotossici.

Accophil® è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico.

La terapia a lungo termine con Accophil® è indicata per aumentare il numero di neutrofili e ridurre la frequenza e la durata delle complicanze infettive in bambini e adulti con neutropenia congenita grave, periodica o idiopatica (numero assoluto di neutrofili ≤ 0,5 × 10⁹/l) e con storia di infezioni acute o ricorrenti.

Accophil® è indicato per il trattamento della neutropenia persistente (numero assoluto di neutrofili ≤ 1,0 × 10⁹/l) in pazienti con infezione da HIV in fase progressiva, al fine di ridurre il rischio di infezioni batteriche, quando altri trattamenti per la neutropenia non sono indicati.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di filgrastim nello stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite con precisione. Considerata la sensibilità delle cellule mieloidi in rapida divisione alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, non si raccomanda di somministrare filgrastim entro 24 ore prima o dopo la chemioterapia. Dati preliminari ottenuti da un numero limitato di pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente filgrastim e 5-fluorouracile indicano un rischio di peggioramento della gravità della neutropenia.

Eventuali interazioni tra filgrastim e altri fattori di crescita ematopoietici o citochine non sono state studiate in studi clinici.

Poiché il litio stimola il rilascio di neutrofili, è possibile un potenziamento dell'effetto di filgrastim; tuttavia, studi specifici su questa interazione non sono stati condotti, pertanto non esistono conclusioni definitive sulla possibile pericolosità dell'uso combinato di questi farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego

Tracciabilità

Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario indicare chiaramente nella cartella clinica del paziente il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato.

Caratteristiche particolari di impiego in diverse indicazioni

Reazioni di ipersensibilità

In pazienti trattati con filgrastim sono state osservate reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche, all'inizio o durante il trattamento. In caso di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative, l'uso del filgrastim deve essere interrotto completamente. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità al filgrastim o al pegfilgrastim.

Effetti indesiderati a carico dell'apparato respiratorio

Sono stati riportati effetti indesiderati a carico dell'apparato respiratorio dopo la somministrazione di G-CSF, in particolare malattia interstiziale polmonare. Il rischio è maggiore nei pazienti con infiltrati polmonari o con anamnesi recente di polmonite. L'insorgenza di sintomi respiratori come tosse, febbre e dispnea, in combinazione con segni radiologici di infiltrati polmonari e peggioramento della funzionalità polmonare, può essere un segno premonitorio della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). In tal caso, il trattamento con filgrastim deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia appropriata.

Glomerulonefrite

Sono stati riportati casi di glomerulonefrite in pazienti trattati con filgrastim e pegfilgrastim. I segni di glomerulonefrite di solito regrediscono dopo la riduzione della dose o l'interruzione del filgrastim e del pegfilgrastim. In questi pazienti si raccomanda il controllo periodico delle analisi delle urine.

Sindrome da aumentata permeabilità capillare

Sono stati riportati casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare dopo somministrazione di G-CSF, caratterizzata da ipotensione arteriosa, ipoalbuminemia, edema e emocoagulazione. Questa sindrome può essere potenzialmente letale se non trattata tempestivamente.

I pazienti con sindrome da aumentata permeabilità capillare devono essere attentamente monitorati e devono ricevere una terapia sintomatica standard, che può includere terapia intensiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Splenomegalia e rottura del milza

Casi asintomatici di splenomegalia e casi di rottura del milza sono stati osservati in pazienti e in donatori sani dopo somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura del milza sono stati fatali. Pertanto, le dimensioni del milza devono essere attentamente monitorate (ad esempio, mediante esame clinico o ecografico). I donatori o i pazienti che lamentano dolore nell'area superiore sinistra dell'addome o nella spalla sinistra devono essere sottoposti a esame per escludere una rottura del milza. La riduzione della dose di filgrastim ha rallentato o interrotto l'ulteriore aumento delle dimensioni del milza nei pazienti con neutropenia cronica grave, e il 3% dei pazienti ha richiesto splenectomia.

Crescita delle cellule maligne

Il G-CSF può indurre la crescita di cellule mieloidi in vitro; effetti simili sono possibili anche per alcune cellule non mieloidi in vitro.

Sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica

La sicurezza e l'efficacia del filgrastim nei pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite; pertanto, il filgrastim non è indicato per questi pazienti. È necessario prestare particolare attenzione alla diagnosi differenziale tra leucemia mieloide acuta e trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica.

Leucemia mieloide acuta

Poiché i dati sulla sicurezza e sull'efficacia del filgrastim nei pazienti con leucemia mieloblastica acuta secondaria sono limitati, il medicinale deve essere somministrato con cautela. La sicurezza e l'efficacia del filgrastim nei pazienti di età inferiore a 55 anni con leucemia mieloblastica acuta de novo e con fattori citogenetici favorevoli [t(8;21), t(15;17) e inv(16)] non sono state stabilite.

Trombocitopenia

Sono stati riportati casi di trombocitopenia in pazienti trattati con filgrastim. È necessario monitorare attentamente il conteggio delle piastrine, specialmente durante le prime settimane di terapia con filgrastim. Nei pazienti con neutropenia cronica grave, in caso di sviluppo di trombocitopenia, ovvero una riduzione persistente del conteggio delle piastrine a livelli < 100 × 109/l, il trattamento con filgrastim deve essere temporaneamente interrotto o la dose ridotta.

Leucocitosi

In meno del 5% dei pazienti oncologici trattati con una dose giornaliera di filgrastim superiore a 0,3 milioni di UI/kg (3 µg/kg/giorno), il conteggio dei leucociti ha raggiunto o superato 100 × 109/l. Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente correlati a una leucocitosi di tale gravità. Tuttavia, considerando il rischio potenziale associato a una leucocitosi grave, è necessario monitorare regolarmente il conteggio dei leucociti durante il trattamento con filgrastim. Se il conteggio dei leucociti supera 50 × 109/l dopo aver raggiunto il livello minimo previsto, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Durante l'uso del filgrastim per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (CPC), se il conteggio dei leucociti aumenta a > 70 × 109/l, è necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Immunogenicità

Tutte le proteine terapeutiche hanno un potenziale di immunogenicità. Tuttavia, il rischio di sviluppo di anticorpi contro il filgrastim è basso. Il legame degli anticorpi avviene come previsto, analogamente ad altri medicinali biologici. Tuttavia, non è stata dimostrata un'azione neutralizzante da parte di tali anticorpi.

Aortite

Sono stati riportati casi di aortite dopo somministrazione di G-CSF in donatori sani e in pazienti oncologici. I sintomi includevano febbre, dolore addominale, malessere generale, dolore dorsale e aumento dei marker infiammatori (ad esempio, proteina C-reattiva e conteggio dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata mediante tomografia computerizzata (TC) ed è generalmente regredita dopo l'interruzione del G-CSF (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Avvertenze e precauzioni particolari relative a patologie concomitanti

Precauzioni di sicurezza specifiche per pazienti con anomalia eritrocitaria a cellule falciformi o anemia falciforme

In pazienti con anomalia eritrocitaria a cellule falciformi o anemia falciforme, sono stati osservati casi di crisi falciforme durante il trattamento con filgrastim, in alcuni casi fatali. Pertanto, il filgrastim deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

Osteoporosi

Nei pazienti con osteoporosi concomitante sottoposti a terapia continua con filgrastim per oltre 6 mesi, è indicato il controllo della densità minerale ossea.

Precauzioni di sicurezza specifiche per pazienti oncologici

Il filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i limiti previsti dal regime terapeutico standard.

Rischi associati all'aumento della dose di chemioterapia

Il medicinale deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti sottoposti a chemioterapia ad alto dosaggio, poiché in tali casi l'efficacia del trattamento antitumorale non è stata dimostrata e dosi elevate di agenti chemioterapici possono causare tossicità più grave con manifestazioni cardiache, polmonari, neurologiche e dermatologiche (vedi il foglio illustrativo del corrispondente agente chemioterapico).

Effetto della chemioterapia su eritrociti e piastrine

La monoterapia con filgrastim non previene lo sviluppo di trombocitopenia e anemia indotte da chemioterapia mielosoppressiva. L'uso di dosi più elevate di agenti chemioterapici (ad esempio, dosi complete secondo i regimi prescritti) aumenta il rischio di trombocitopenia e anemia. In tali casi si raccomanda il controllo regolare degli esami ematici, in particolare del conteggio delle piastrine e dell'emocrito. È necessaria particolare cautela nell'uso di agenti chemioterapici singoli o combinati che possono causare trombocitopenia grave.

È stato dimostrato che l'uso di cellule progenitrici del sangue periferico mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia dopo chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta in pazienti con cancro al seno o ai polmoni

In uno studio osservazionale post-marketing, la sindrome mielodisplastica (SMD) e la leucemia mieloide acuta (LMA) sono state associate all'uso di pegfilgrastim, un analogo del G-CSF, in combinazione con chemioterapia e/o radioterapia nei pazienti con cancro al seno o ai polmoni. Tale associazione non è stata osservata con il filgrastim. Tuttavia, i pazienti con cancro al seno o ai polmoni devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di SMD o LMA.

Altre precauzioni specifiche

L'effetto del filgrastim non è stato studiato in pazienti con un numero significativamente ridotto di cellule progenitrici mieloidi. Il filgrastim aumenta il numero di neutrofili agendo principalmente sulle cellule progenitrici dei neutrofili. Pertanto, nei pazienti con un numero ridotto di cellule progenitrici dei neutrofili (ad esempio, a seguito di radioterapia intensiva o chemioterapia o infiltrazione midollare da cellule tumorali) la risposta al trattamento può essere ridotta.

In pazienti sottoposti a chemioterapia ad alto dosaggio seguita da trapianto, sono stati osservati singoli casi di patologie vascolari, inclusa la malattia da occlusione venosa epatica e alterazioni dell'equilibrio idrico.

È stato riportato lo sviluppo di una reazione di rigetto "trapianto contro ospite" con esito fatale in pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

L'incremento dell'ematopoiesi nel midollo osseo in risposta alla terapia con fattori di crescita può causare alterazioni transitorie patologiche rilevabili mediante osteoscintigrafia. Ciò deve essere considerato nell'interpretazione delle immagini ottenute.

Precauzioni di sicurezza specifiche per pazienti sottoposti a mobilizzazione di cellule progenitrici del sangue periferico

Mobilizzazione

Non sono stati condotti studi comparativi randomizzati prospettici per confrontare i due metodi raccomandati di mobilizzazione (solo filgrastim o filgrastim in combinazione con chemioterapia mielosoppressiva) con gruppi di pazienti equivalenti. Le differenze individuali tra pazienti nei vari studi e la variabilità nei metodi di determinazione del conteggio delle cellule CD34+ complicano un confronto diretto dei dati. Pertanto, è difficile raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve dipendere dagli obiettivi terapeutici specifici in ogni singolo caso.

Uso di agenti citotossici in anamnesi

In pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva ad alta intensità, può verificarsi una mobilizzazione insufficiente delle cellule progenitrici del sangue periferico per raggiungere il livello minimo raccomandato (≥ 2,0 × 106 cellule CD34+/kg) o un ritardo nel recupero del conteggio delle piastrine.

Alcuni agenti citotossici hanno un effetto tossico maggiore sulle cellule progenitrici ematopoietiche e possono influire negativamente sulla loro mobilizzazione. L'uso prolungato di agenti come melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino prima della mobilizzazione pianificata può ridurre l'efficacia della procedura. Tuttavia, l'uso combinato di melfalan, carboplatino o carmustina (BCNU) con filgrastim favorisce la mobilizzazione delle cellule progenitrici. Se è previsto un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, si raccomanda di pianificare la mobilizzazione delle cellule staminali all'inizio del trattamento del paziente. Prima di iniziare una terapia ad alto dosaggio, è necessario prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate. Se i risultati della mobilizzazione non soddisfano i criteri sopra indicati, devono essere considerate alternative terapeutiche che non richiedano l'uso di cellule progenitrici.

Valutazione del numero di cellule progenitrici mobilizzate

Nella valutazione del numero di cellule progenitrici mobilizzate in pazienti trattati con filgrastim, è necessario prestare particolare attenzione al metodo di quantificazione. I risultati dell'analisi citometrica del conteggio delle cellule CD34+ variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i risultati del conteggio delle cellule basati su esami effettuati in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.

I risultati dell'analisi statistica della relazione tra il numero di cellule CD34+ infuse e la velocità di normalizzazione del conteggio delle piastrine dopo chemioterapia ad alto dosaggio indicano una dipendenza complessa ma costante.

La raccomandazione di un numero minimo di cellule mobilizzate pari a ≥ 2,0 × 106 cellule CD34+/kg si basa su dati pubblicati sull'esperienza di un adeguato recupero ematologico. Se il numero di cellule supera il livello minimo, il recupero è più rapido; se è inferiore al livello raccomandato, il recupero è più lento.

Precauzioni di sicurezza specifiche per donatori sani sottoposti a mobilizzazione di cellule progenitrici del sangue periferico

La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico non offre un beneficio clinico diretto ai donatori sani e deve essere considerata solo nel contesto di un trapianto allogenico di cellule staminali.

I donatori sottoposti a mobilizzazione di cellule progenitrici del sangue periferico devono soddisfare i criteri clinici e di laboratorio standard per i donatori di cellule staminali. Particolare attenzione deve essere rivolta agli indicatori ematologici e alla presenza di malattie infettive.

La sicurezza e l'efficacia del filgrastim nei donatori sani di età inferiore a 16 anni e superiore a 60 anni non sono state valutate.

Una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 × 109/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucoferesi è stata osservata nel 35% dei pazienti studiati. In due casi, il conteggio delle piastrine è sceso a 50 × 109/l, correlato alla procedura di leucoferesi.

Nel caso di necessità di più di una procedura di leucoferesi, particolare attenzione deve essere prestata ai donatori con un conteggio di piastrine inferiore a 100 × 109/l prima dell'inizio della leucoferesi. In generale, se il conteggio delle piastrine è inferiore a 75 × 109/l, la leucoferesi non è raccomandata in caso di somministrazione di anticoagulanti o in presenza di alterazioni dell'omeostasi ematica.

Lo stato dei donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico deve essere monitorato fino alla normalizzazione degli esami ematologici.

Precauzioni di sicurezza specifiche per i riceventi di cellule progenitrici allogeniche del sangue periferico mobilizzate con filgrastim

I dati attuali indicano che l'interazione immunologica delle cellule progenitrici allogeniche del sangue periferico con l'organismo del ricevente è associata a un rischio maggiore di sviluppo di reazioni di rigetto "trapianto contro ospite" acute e croniche rispetto al trapianto di midollo osseo.

Precauzioni di sicurezza specifiche per pazienti con neutropenia cronica grave

Il filgrastim non deve essere somministrato a pazienti con neutropenia congenita grave che presentano leucemia o segni di sviluppo di leucemia.

Numero di cellule ematiche

Possono verificarsi altri cambiamenti nel numero di cellule ematiche, inclusa anemia e aumento transitorio del numero di cellule progenitrici mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio.

Trasformazione in leucemia o sindrome mielodisplastica

È necessaria particolare attenzione nella diagnosi di neutropenia cronica grave per distinguere questa condizione da altre alterazioni ematologiche come anemia aplastica, mielodisplasia e mieloleucosi. Prima dell'inizio del trattamento, è necessario effettuare un esame ematico completo con formula leucocitaria, conteggio delle piastrine, nonché valutare la morfologia del midollo osseo e il cariotipo.

Nei pazienti con neutropenia cronica grave inclusi negli studi clinici sull'uso del filgrastim, si è verificata una bassa incidenza di sindrome mielodisplastica o leucemia (circa il 3%). Tali disturbi sono stati osservati solo in pazienti con neutropenia congenita. La sindrome mielodisplastica e la leucemia sono complicanze comuni di questa malattia e non sono state dimostrate correlate all'uso del filgrastim. Circa il 12% dei pazienti senza alterazioni citogenetiche prima del trattamento ha mostrato successivamente anomalie, inclusa monosomia 7. Attualmente non è noto se la terapia prolungata con filgrastim nei pazienti con neutropenia cronica grave aumenti il rischio di alterazioni citogenetiche, sindrome mielodisplastica o trasformazione in leucemia. A questi pazienti si raccomanda un esame morfologico e citogenetico del midollo osseo regolare (circa ogni 12 mesi).

Altre precauzioni specifiche

È necessario escludere altre cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali.

In un numero limitato di pazienti sono stati osservati casi di ematuria o proteinuria. Per il controllo di tali manifestazioni si raccomanda un esame delle urine regolare.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state stabilite.

Precauzioni di sicurezza specifiche per pazienti con infezione da HIV

Numero di cellule ematiche

Si raccomanda un attento monitoraggio del conteggio assoluto dei neutrofili, specialmente durante le prime settimane di terapia con filgrastim. In alcuni pazienti è possibile una risposta molto rapida alla dose iniziale di filgrastim con un aumento significativo del numero di neutrofili. Nei primi 2-3 giorni di trattamento con filgrastim, si raccomanda il controllo giornaliero del conteggio assoluto dei neutrofili. Successivamente, durante le prime due settimane, il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere determinato almeno due volte alla settimana, poi una volta alla settimana o ogni due settimane durante la terapia di mantenimento. Durante la somministrazione intermittente di filgrastim a dosi di 30 milioni di UI (300 µg)/giorno, è possibile osservare fluttuazioni significative del conteggio assoluto dei neutrofili nel tempo. I campioni di sangue per determinare il livello minimo del conteggio assoluto dei neutrofili devono essere prelevati immediatamente prima della somministrazione della dose pianificata di filgrastim.

Rischi associati all'uso di alte dosi di agenti mielosoppressivi

Infezioni e neoplasie maligne che causano mielosoppressione

La neutropenia può svilupparsi a seguito di infiltrazione del midollo osseo da agenti infettivi opportunistici, come ad esempio batteri del gruppo Mycobacterium avium, o da neoplasie maligne come linfoma. In caso di diagnosi di infezioni o neoplasie maligne che interessano il midollo osseo, oltre al filgrastim per il trattamento della neutropenia, deve essere avviata una terapia specifica per le patologie diagnosticate. L'efficacia del filgrastim nel trattamento della neutropenia causata da infezioni che interessano il midollo osseo o da neoplasie maligne non è stata stabilita.

Tutti i pazienti

Accophil® contiene sorbitolo (D-sorbitolo). Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF), a meno che non sia strettamente necessario.

Nei bambini di età inferiore a 2 anni, la diagnosi di IEF potrebbe non essere ancora stata stabilita. La somministrazione endovenosa di medicinali contenenti sorbitolo/fruttosio può essere potenzialmente letale; pertanto, è controindicata in questa popolazione, salvo in caso di necessità clinica e in assenza di alternative.

Prima della somministrazione di questo medicinale, è necessario considerare la presenza di sintomi di IEF nell'anamnesi del paziente.

Accophil® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose ed è considerato praticamente privo di sodio.

Il tappo dell'ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (derivato del lattice), che può causare reazioni allergiche gravi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

I dati sull'uso del filgrastim in donne in gravidanza sono limitati o assenti. Un aumento della perdita embrionale è stato osservato nei conigli a esposizioni cliniche multiple e in presenza di tossicità materna (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Sono stati riportati casi di passaggio del filgrastim attraverso la barriera placentare. Il filgrastim non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il filgrastim o i suoi metaboliti passino nel latte materno. I rischi per neonati e lattanti non possono essere esclusi. La decisione di interrompere l'allattamento o di interrompere/sospendere il trattamento con filgrastim deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Il filgrastim non ha influenzato la capacità riproduttiva o la fertilità di ratti maschi o femmine (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari

Accophil® può avere un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Dopo la somministrazione di Accophil®, può verificarsi capogiro (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio d'uso.

La terapia con Accophil® deve essere effettuata esclusivamente in strutture sanitarie specializzate dotate dell'apparecchiatura diagnostica necessaria e da medici con adeguata esperienza in ematologia e nell'uso del G-CSF. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi cellulare devono essere eseguite in strutture sanitarie specializzate e da specialisti con sufficiente esperienza in questo settore, con la possibilità di un adeguato monitoraggio dei precursori emopoietici.

Dosaggio

Chemioterapia intensiva con agenti citotossici

La dose giornaliera raccomandata di Accophil® è di 0,5 milioni di UI (5 µg)/kg di peso corporeo/giorno. La prima dose del farmaco deve essere somministrata non prima di 24 ore dopo il trattamento con chemioterapia citotossica. Negli studi clinici randomizzati è stata utilizzata una dose di 230 µg/m²/giorno (4,0–8,4 µg/kg di peso corporeo/giorno) per via sottocutanea.

Il filgrastim deve essere somministrato ogni giorno finché il numero di neutrofili non supera il minimo previsto e non si normalizza. Dopo chemioterapia intensiva per tumori solidi, linfomi e linfoleucosi, la durata del trattamento per raggiungere tali criteri è generalmente entro 14 giorni. Dopo terapia induttiva e di consolidamento per leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può aumentare notevolmente (fino a 38 giorni), a seconda del tipo, della dose e dello schema della chemioterapia citotossica prescritta.

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, entro 1-2 giorni dall'inizio del trattamento con filgrastim si osserva generalmente un aumento transitorio del numero di neutrofili. Tuttavia, per ottenere una risposta terapeutica stabile, è necessario continuare il trattamento finché il numero di neutrofili non supera il minimo previsto e non si normalizza. Non è raccomandato interrompere prematuramente il filgrastim finché il numero di neutrofili non supera il minimo previsto.

Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 1,0 milione di UI (10 µg)/kg/giorno. La prima dose di filgrastim deve essere somministrata non prima di 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e non prima di 24 ore dopo il trapianto di midollo osseo.

Dopo aver raggiunto il livello minimo di neutrofili, la dose giornaliera di filgrastim deve essere aggiustata in base alla risposta dei neutrofili (vedi tab. 2).

Tabella 2

Numero di neutrofili	Aggiustamento della dose di filgrastim
> 1,0 × 109/l per 3 giorni consecutivi	Ridurre a 0,5 milioni di UI (5 µg)/kg/giorno
Se il numero assoluto di neutrofili rimane > 1,0 × 109/l per 3 giorni consecutivi	Interrompere il trattamento con filgrastim
Se durante il trattamento il numero assoluto di neutrofili diminuisce a < 1,0 × 109/l, la dose del farmaco deve essere nuovamente aumentata secondo lo schema sopra indicato.

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (CPCP) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici del sangue periferico

La dose raccomandata del medicinale Accophil® per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico, quando utilizzato come monoterapia, è di 1,0 milione UI (10 µg)/kg/die per 5-7 giorni consecutivi. Di norma, uno o due cicli di leucocitoaferesi nei giorni 5 e 6 del trattamento sono sufficienti. In alcuni casi possono essere necessari cicli aggiuntivi di leucocitoaferesi. La dose del farmaco non deve essere modificata prima del completamento dell'ultimo ciclo di leucocitoaferesi.

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 milioni UI (5 µg)/kg/die, da somministrare dal primo giorno successivo al completamento del ciclo di chemioterapia fino a quando il numero di neutrofili supera il valore minimo atteso e ritorna ai livelli normali. La leucocitoaferesi viene eseguita nel periodo in cui il conteggio assoluto dei neutrofili aumenta da < 0,5 × 109/l a > 5,0 × 109/l. Nei pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia intensiva, di norma un singolo ciclo di leucocitoaferesi è sufficiente. In altri casi possono essere necessari cicli aggiuntivi di leucocitoaferesi.

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori sani prima del trapianto allogenico di cellule progenitrici del sangue periferico

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori sani, il filgrastim viene somministrato alla dose di 1,0 milione UI (10 µg)/kg/die per 4-5 giorni consecutivi. Per raccogliere 4 × 106 cellule CD34+ per kg di peso corporeo del ricevente, la leucocitoaferesi viene avviata al quinto giorno di terapia e, se necessario, proseguita fino al sesto giorno.

Terapia a lungo termine per aumentare il numero di neutrofili e ridurre la frequenza e la durata delle complicanze infettive in bambini e adulti con neutropenia cronica grave – congenita, periodica o idiopatica

Neutropenia congenita

Neutropenia congenita: la dose iniziale raccomandata è di 1,2 milioni UI (12 µg)/kg/die, come dose singola o frazionata in più somministrazioni.

Neutropenia idiopatica o periodica

La dose iniziale raccomandata è di 0,5 milioni UI (5 µg)/kg/die, come dose singola o frazionata in più somministrazioni.

Adattamento della dose

Il filgrastim viene somministrato giornalmente per via sottocutanea fino al raggiungimento e al mantenimento stabile di un numero di neutrofili superiore a 1,5 × 109/l. Dopo aver ottenuto risposta, si determina la dose minima efficace per mantenere questo livello. Per mantenere un numero adeguato di neutrofili, si raccomanda un uso cronico giornaliero del farmaco. Dopo 1-2 settimane di trattamento, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata a seconda dell'efficacia della terapia. Successivamente, ogni 1-2 settimane può essere effettuato un aggiustamento individuale della dose per mantenere il numero medio di neutrofili nell'intervallo compreso tra 1,5 × 109/l e 10 × 109/l. Nei pazienti con infezioni gravi può essere utilizzato uno schema di aumento della dose accelerato. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti ha mostrato una risposta completa con dosi ≤ 24 µg/kg/die. La sicurezza dell'uso cronico di dosi di filgrastim superiori a 24 µg/kg/die nei pazienti con neutropenia cronica grave non è stata stabilita.

Pazienti con infezione da HIV

Ripristino del numero di neutrofili

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 0,1 milioni UI (1 µg)/kg/die, aumentabile fino a un massimo di 0,4 milioni UI (4 µg)/kg/die, fino al raggiungimento e al mantenimento di un numero normale di neutrofili (numero assoluto di neutrofili > 2,0 × 109/l). Negli studi clinici, con queste dosi più del 90% dei pazienti ha mostrato risposta terapeutica, con ripristino del numero di neutrofili in media entro 2 giorni.

Un numero limitato di pazienti (meno del 10%) ha richiesto una dose fino a 1,0 milione UI (10 µg)/kg/die per ripristinare il numero di neutrofili.

Mantenimento del numero normale di neutrofili

Dopo il ripristino del numero di neutrofili, si determina la dose minima efficace per mantenerne il numero normale. La dose iniziale raccomandata è di 30 milioni UI (300 µg)/die ogni due giorni. Potrebbe essere necessario un aggiustamento individuale della dose in base al valore del numero assoluto di neutrofili del paziente. Negli studi clinici, la dose di 30 milioni UI (300 µg) da 1 a 7 giorni alla settimana si è dimostrata sufficiente per mantenere il numero assoluto di neutrofili > 2,0 × 109/l, con una frequenza media di somministrazione di 3 volte alla settimana. Per mantenere il numero assoluto di neutrofili > 2,0 × 109/l potrebbe essere necessario un uso prolungato del farmaco.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Gli studi clinici con filgrastim hanno incluso un numero limitato di pazienti anziani. Non sono stati condotti studi specifici del farmaco in questo gruppo di pazienti, pertanto non sono disponibili raccomandazioni specifiche per il dosaggio del filgrastim.

Insufficienza renale o epatica

Gli studi sull'uso di filgrastim in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale o epatica hanno dimostrato che il profilo farmacocinetico e farmacodinamico del farmaco in questi pazienti corrisponde a quello dei pazienti senza tali disturbi. Pertanto, questo gruppo di pazienti non richiede aggiustamenti della dose del farmaco.

Uso del farmaco in bambini con neutropenia cronica grave e con malattie oncologiche

Nel programma di studi clinici sulla neutropenia cronica grave, il 65% dei pazienti aveva meno di 18 anni. In questo gruppo di età, composto principalmente da bambini con neutropenia congenita, l'efficacia del trattamento è risultata evidente. I profili di sicurezza del farmaco nei bambini con neutropenia cronica grave non differiscono da quelli degli adulti.

I dati degli studi clinici sull'uso di filgrastim in bambini indicano che il farmaco ha profili di sicurezza ed efficacia simili in bambini e adulti che ricevono chemioterapia citotossica.

La dose raccomandata per bambini e adulti sottoposti a chemioterapia citotossica mielosoppressiva è la stessa.

Modalità di somministrazione

Chemioterapia intensiva con agenti citotossici

Il filgrastim viene somministrato giornalmente per via sottocutanea o per infusione endovenosa con soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per 30 minuti (la procedura di diluizione è descritta di seguito). Nella maggior parte dei casi si raccomanda la preferenza per la via sottocutanea. Gli studi sull'uso di una dose singola di filgrastim hanno mostrato che la somministrazione endovenosa può comportare una riduzione della durata d'azione del farmaco. L'importanza clinica di questi dati per la somministrazione ripetuta del farmaco non è nota. La modalità di somministrazione deve essere scelta in base alle caratteristiche di ogni singolo caso clinico.

Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

Il filgrastim può essere somministrato mediante infusione endovenosa di 30 minuti o di 24 ore, oppure mediante infusione sottocutanea continua di 24 ore. Il filgrastim deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml).

Il filgrastim può essere somministrato mediante infusione sottocutanea continua di 24 ore o mediante iniezione sottocutanea. Per l'infusione, il farmaco deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml).

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico dopo chemioterapia mielosoppressiva

Il filgrastim viene somministrato per iniezione sottocutanea.

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori sani prima del trapianto allogenico di cellule progenitrici del sangue periferico

Il filgrastim viene somministrato per iniezione sottocutanea.

Neutropenia congenita, idiopatica o periodica: il filgrastim viene somministrato per iniezione sottocutanea.

Pazienti con infezione da HIV

Per ripristinare e mantenere il numero normale di neutrofili, il filgrastim viene somministrato per iniezione sottocutanea.

Informazioni sull'auto-somministrazione del farmaco da parte del paziente

Questa sezione contiene informazioni su come effettuare un'iniezione del medicinale Accophil®. È importante che non tenti di effettuare l'iniezione autonomamente se non è stato adeguatamente istruito dal medico o dall'infermiere. È inoltre importante che smaltisca la siringa in un contenitore per dispositivi taglienti (a prova di puntura). Se ha dubbi sull'effettuare l'iniezione o ha domande, si rivolga al medico o all'infermiere per un consiglio.

Come somministrare il medicinale Accophil®?

Importante! Non tenti di somministrare autonomamente il farmaco per iniezione se non è stato istruito dal medico o dall'infermiere sulla tecnica di somministrazione. Prima della somministrazione del farmaco:

Prelevi la siringa preriempita con il medicinale Accophil® dal frigorifero.
Controlli la data di scadenza riportata sull'etichetta della siringa preriempita (EXP). Non la utilizzi se la data è trascorsa o se è stata conservata fuori dal frigorifero per più di 15 giorni o se la scadenza è terminata in altro modo.
Controlli l'aspetto esteriore del medicinale Accophil®. Deve trattarsi di un liquido limpido e incolore. Se contiene particelle, non deve utilizzare il farmaco.
Per un'iniezione più confortevole, lasci la siringa preriempita a temperatura ambiente per 30 minuti o la tenga delicatamente in mano per alcuni minuti. Non riscaldi Accophil® in alcun altro modo (ad esempio, nel forno a microonde o in acqua calda).
Si lavi accuratamente le mani.
Trovi un luogo comodo e ben illuminato e disponga tutti gli elementi necessari per l'iniezione (siringa preriempita con il medicinale e un tampone alcolico) in modo da poterli facilmente raggiungere.

Prima di somministrarsi Accophil®, verifichi che la siringa preriempita non sia caduta su superfici dure. Assicurarsi che il tappo della siringa rimanga sulla siringa fino al momento in cui è pronta per l'iniezione. Per eseguire l'iniezione, segua i passaggi seguenti.

Passaggio 1. Verifica dell'integrità del sistema

Assicurarsi che il sistema non sia danneggiato. Non utilizzi il farmaco in caso di danni (alla siringa o al tappo protettivo dell'ago) o perdita di componenti del sistema e se il tappo protettivo dell'ago è in posizione di protezione, come mostrato nella figura 8 – ciò indica che il sistema è già stato manomesso. Il sistema non deve essere utilizzato se non corrisponde all'immagine della figura 1. Se il sistema non corrisponde all'immagine della figura 1, smaltirlo in un contenitore per materiali biologicamente pericolosi (taglienti).

Fig. 1

Passaggio 2. Rimozione del tappo protettivo dell'ago

Rimuova il tappo protettivo come mostrato nella figura 2. Tenga il corpo del tappo protettivo dell'ago con una mano in modo che la punta dell'ago sia rivolta lontano da sé e il tappo protettivo non tocchi l'ago durante la rimozione. Con l'altra mano tiri via il tappo dell'ago direttamente. Dopo aver rimosso il tappo protettivo dell'ago, getti il tappo in un contenitore per materiali biologicamente pericolosi (taglienti).
Potrebbe notare una piccola bolla d'aria nella siringa preriempita. Non è necessario rimuovere la bolla d'aria prima dell'iniezione. L'iniezione della soluzione con bolla d'aria è innocua.
Nella siringa potrebbe esserci più liquido di quanto necessario. Utilizzi la scala sul corpo della siringa per impostare correttamente la dose di Accophil® prescritta dal medico. Rimuova il liquido in eccesso premendo sulla testa dello stantuffo fino al segno (ml) sulla siringa corrispondente alla dose prescritta.
Controlli nuovamente per assicurarsi che la siringa contenga la dose corretta di Accophil®.
Ora può utilizzare la siringa preriempita.

Fig. 2

I luoghi più adatti per l'iniezione sono (figura 3):

la superficie anteriore delle cosce;
l'addome, esclusa l'area intorno all'ombelico.

Fig. 3

Se l'iniezione viene eseguita da un'altra persona, può essere utilizzata anche la parte posteriore delle spalle (figura 4).

Fig. 4

Si raccomanda di cambiare ogni volta il sito di iniezione per evitare indurimenti dei tessuti nel sito di somministrazione.

Passaggio 3. Inserimento dell'ago

Prima dell'inserimento dell'ago, disinfetti il sito di iniezione con un batuffolo alcolico.
Con il pollice e l'indice di una mano, prema delicatamente la pelle in una piega nel sito di iniezione, senza schiacciare (figura 5).

Fig. 5

Con l'altra mano inserisca l'ago nel sito di iniezione, senza toccare la testa dello stantuffo (a un angolo di 45-90º) (figura 6).

Fig. 6

Tirare leggermente lo stantuffo per verificare di non aver perforato un vaso sanguigno. Se appare sangue nella siringa, rimuova l'ago e inserisca l'ago in un altro sito.
Somministri solo la dose prescritta dal medico, seguendo le istruzioni riportate di seguito.

Passaggio 4. Iniezione

Appoggi il pollice sulla testa dello stantuffo. Premere sulla testa dello stantuffo, aumentando la pressione alla fine dell'iniezione, e verifichi che la siringa si sia svuotata (vedi figura 7). Mantenga la piega della pelle fino al completamento dell'iniezione.

Fig. 7

Passaggio 5. Protezione dalle lesioni da ago mediante la guaina protettiva per l'ago

La guaina protettiva per l'ago copre l'ago dopo l'iniezione per prevenire lesioni da ago. Non influenza il normale funzionamento della siringa.

Il sistema di protezione si attiva premendo completamente la testa dello stantuffo:

Mantenga ferma la siringa e rimuova lentamente il pollice dalla testa dello stantuffo.
In questo modo, lo stantuffo e la testa dello stantuffo saliranno insieme al pollice, mentre la molla ritirerà l'ago nella guaina protettiva per l'ago (vedi figura 8).

Fig. 8

Ricordi!

In caso di problemi, chieda aiuto al medico o all'infermiere.

Misure di sicurezza particolari

Se necessario, Accophil® può essere diluito in glucosio al 5%. Non è raccomandata alcuna diluizione a una concentrazione finale inferiore a 0,2 MIU (2 µg)/ml.

Prima dell'uso, la soluzione deve essere ispezionata visivamente. Utilizzare solo soluzioni limpide e prive di particelle. Non agitare.

Nei pazienti che ricevono filgrastim diluito a concentrazioni inferiori a 1,5 MIU (15 µg)/ml, si deve aggiungere albumina umana al 2 mg/ml nella soluzione finale. Ad esempio: in un volume finale di iniezione di 20 ml, una dose totale di filgrastim inferiore a 30 MIU (300 µg) deve essere somministrata con 0,2 ml di soluzione di albumina umana al 200 mg/ml (20%).

Accophil® non contiene conservanti. A causa del rischio di contaminazione microbica, le siringhe preriempite di Accophil® sono destinate all'uso monouso.

Quando diluito in soluzione glucosata al 5%, Accophil® è compatibile con il vetro e con diverse plastiche, inclusi PVC, poliolefina (copolimero di polipropilene e polietilene) e polipropilene.

Smaltimento delle siringhe usate

La guaina protettiva per l'ago previene lesioni da ago dopo l'uso; pertanto non ci sono requisiti speciali per la procedura di smaltimento. Smaltisca la siringa come istruito dal medico, dall'infermiere o dal farmacista.

In caso di somministrazione di una dose maggiore di Accophil® rispetto a quella prescritta

Non aumenti la dose prescritta dal medico. Se pensa di aver somministrato una dose maggiore del necessario, contatti il medico il prima possibile.

In caso di dimenticanza di una dose di Accophil®

Se ha saltato un'iniezione o ha somministrato una quantità insufficiente di medicinale, contatti il medico il prima possibile. Non somministri una dose doppia per compensare quella dimenticata.

Bambini

Uso del farmaco in bambini con neutropenia cronica grave e malattie oncologiche

I dati degli studi clinici sull'uso di filgrastim in bambini indicano che il farmaco ha profili di sicurezza ed efficacia simili in bambini e adulti che ricevono chemioterapia citotossica.

La dose raccomandata per bambini e adulti sottoposti a chemioterapia citotossica mielosoppressiva è la stessa.

Sovradosaggio

I sintomi da sovradosaggio con Accophil® non sono noti.

Uno o due giorni dopo l'interruzione del farmaco, il numero di neutrofili circolanti di solito diminuisce del 50% e ritorna ai livelli normali entro 1-7 giorni.

Reazioni avverse

Profilo di sicurezza

Tra le reazioni avverse più gravi che possono verificarsi durante il trattamento con filgrastim rientrano: reazione anafilattica, gravi reazioni avverse a carico del sistema respiratorio (compresa pneumonite interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto - ARDS), sindrome da iperpermeabilità capillare, splenomegalia grave/rottura del milza, trasformazione in leucemia o sindrome mielodisplastica in pazienti con neutropenia cronica grave, reazione "trapianto contro ospite" in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, nonché crisi falciforme in pazienti con anomalie falciformi.

Le reazioni avverse più comuni sono: piressia, dolore a carico dell'apparato muscolo-scheletrico (incluso dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore agli arti, ai muscoli, al torace, al collo), anemia, vomito e nausea. Negli studi clinici, il 10% dei pazienti con patologie oncologiche ha manifestato dolore muscolo-scheletrico di lieve o moderata gravità, mentre il 3% ha manifestato dolore grave.

Descrizione delle reazioni avverse

Di seguito vengono descritte le reazioni avverse di cui si è avuta informazione da studi clinici e segnalazioni spontanee.

All'interno di ciascun gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse sono classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000).

Infezioni e infestazioni

Comune: setticemia, bronchite, infezioni delle vie respiratorie superiori e del tratto urinario.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia, anemiad.

Comune: splenomegaliaa, riduzione dei livelli di emoglobinad.

Non comune: leucocitosiaa.

Raro: rottura della milzaa, anemia falciforme con crisi, emopoiesi extramidollare.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità, ipersensibilità al medicinalea, reazione "trapianto contro ospite"b.

Raro: reazione anafilattica.

Disturbi del sistema digestivo e metabolismo

Comune: riduzione dell'appetitod, aumento del livello ematico di lattato deidrogenasi.

Non comune: iperuricemia, aumento del livello ematico di acido urico.

Raro: riduzione del livello ematico di glucosio, pseudogottaa (calcinosi da pirofosfato), alterazioni del volume dei liquidi.

Disturbi psichici

Comune: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: cefaleaa.

Comune: capogiri, ipoestesia, parestesia.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio

Comune: ipertensione arteriosa, ipotensione.

Non comune: malattia da occlusione venosa.

Raro: sindrome da iperpermeabilità capillarea, aortite.

Disturbi del sistema respiratorio, toracici e mediastinici

Comune: emottòi, dispnea, tossea, dolore orofaringeoa,d, epistassi.

Non comune: sindrome da distress respiratorio acutoa, insufficienza respiratoriao, edema polmonarea, emorragie polmonaria, malattie interstiziali polmonariaa, infiltrati polmonaria, ipossia.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Molto comune: diarreaa,d, vomitoa,d, nauseaa.

Comune: dolore oralee, costipazionid.

Disturbi del sistema epatobiliare

Comune: epatomegalia, aumento del livello ematico di fosfatasi alcalina.

Non comune: aumento del livello ematico di aspartato aminotransferasi e gamma-glutammiltransferasi.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopeciaoa.

Comune: eruzioni cutaneea, eritema.

Non comune: eruzione maculopapulosa.

Raro: vasculite cutaneaa, sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta).

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore muscolo-scheletricov.

Comune: crampi muscolari.

Non comune: osteoporosi.

Raro: riduzione della densità ossea, peggioramento dell'artrite reumatoide.

Disturbi renali e del tratto urinario

Comune: disuria, ematuria.

Non comune: proteinuria.

Raro: glomerulonefrite, alterazioni patologiche nei risultati dell'analisi delle urine.

Disturbi generali e reazioni nel sito di iniezione

Molto comune: affaticamento aumentatoa, infiammazione delle mucosea, piressia.

Comune: dolore toracicoa, dolorea, asteniaa, malessere generaled, edema perifericod.

Non comune: reazione nel sito di iniezione.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure

Comune: reazione da trasfusione d.

a Vedi sotto "Descrizione delle reazioni avverse".

b Sono stati segnalati casi di reazione "trapianto contro ospite" con esiti letali in pazienti dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedi sotto "Descrizione delle reazioni avverse").

v Include dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore muscolo-scheletrico, dolore al torace, al collo.

g I casi sono stati osservati nel periodo post-marketing in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o a mobilizzazione di cellule progenitrici del sangue periferico.

d Reazioni avverse più frequenti nei pazienti trattati con filgrastim rispetto al gruppo placebo, correlate con le conseguenze della patologia oncologica sottostante o del trattamento con chemioterapia citotossica.

Descrizione delle reazioni avverse

Reazione "trapianto contro ospite"

Sono stati riportati casi di reazione "trapianto contro ospite" con esito fatale in pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedi sezioni "Avvertenze particolari e precauzioni d'uso" e "Farmacodinamica").

Sindrome da iperpermeabilità capillare

Sono stati osservati casi di sindrome da iperpermeabilità capillare in pazienti dopo l'uso di G-CSF. Tali casi si sono generalmente verificati in pazienti con patologie oncologiche, setticemia, durante chemioterapia o aferesi (vedi sezione "Avvertenze particolari e precauzioni d'uso").

Sindrome di Sweet

Sono stati segnalati casi di sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta) in pazienti trattati con filgrastim.

Reazioni avverse a carico del sistema respiratorio

Durante studi clinici e nel periodo post-marketing sono stati osservati eventi avversi a carico del polmone, inclusi malattie interstiziali polmonari, edema e infiltrati polmonari. In alcuni casi, tali complicanze hanno portato a insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), potenzialmente letali (vedi sezione "Avvertenze particolari e precauzioni d'uso").

Splenomegalia e rottura della milza

Sono stati osservati casi di splenomegalia e rottura della milza dopo somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura della milza sono risultati fatali (vedi sezione "Avvertenze particolari e precauzioni d'uso").

Ipersensibilità

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi, eruzioni cutanee, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, che si sono manifestate all'inizio o dopo la terapia durante studi clinici e nel periodo post-marketing. Nella maggior parte dei casi, tali reazioni si sono verificate dopo somministrazione endovenosa del medicinale. Talvolta i sintomi sono ricomparsi dopo la re-somministrazione del farmaco, indicando un rapporto causale. In caso di reazioni allergiche gravi, l'uso di filgrastim deve essere interrotto definitivamente.

Vasculite cutanea

Sono state segnalate segnalazioni di vasculite cutanea in pazienti trattati con filgrastim. Il meccanismo di sviluppo della vasculite in tali pazienti è sconosciuto. Durante un trattamento prolungato, la vasculite cutanea è stata osservata nel 2% dei pazienti con neutropenia congenita.

Pseudogotta (calcinosi da pirofosfato)

Sono stati riportati casi di pseudogotta in pazienti con patologie oncologiche trattati con filgrastim.

Leucocitosi

Leucocitosi (numero di leucociti [globuli bianchi] > 50 × 109/l) è stata osservata nel 41% dei donatori sani, mentre trombocitopenia transitoria (numero di piastrine < 100 × 109/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi si è verificata nel 35% dei donatori (vedi sezione "Avvertenze particolari e precauzioni d'uso").

Pediatria

I dati degli studi clinici sull'uso di filgrastim in bambini indicano che il medicinale mostra profili di sicurezza ed efficacia simili in bambini e adulti trattati con chemioterapia citotossica, suggerendo l'assenza di differenze farmacocinetiche legate all'età del paziente. L'unica reazione avversa comune nei bambini è il dolore muscolo-scheletrico, che non differisce nei sintomi rispetto agli adulti.

Attualmente sono disponibili dati insufficienti per una valutazione più approfondita dell'uso di filgrastim nei bambini.

Altre popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze nella sicurezza ed efficacia dell'uso di filgrastim nei pazienti di età superiore a 65 anni rispetto ai soggetti adulti più giovani (età ≥ 18 anni) trattati con chemioterapia citotossica; la pratica clinica non ha evidenziato differenze nella risposta terapeutica tra questi due gruppi d'età. Attualmente sono disponibili dati insufficienti per valutare l'uso di filgrastim nei pazienti anziani per altre indicazioni approvate.

Bambini con neutropenia congenita

In pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave trattati con filgrastim per un lungo periodo, sono stati osservati casi di riduzione della densità minerale ossea e di osteoporosi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Quando diluito con soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per infusione, il filgrastim è compatibile con il vetro e diversi tipi di plastica, inclusi cloruro di polivinile, poliolefine (copolimero di polipropilene e polietilene) e polipropilene.

La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita per infusione è stata dimostrata per 30 ore a una temperatura di 25 °C ± 2 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 30 ore a una temperatura di 25 °C ± 2 °C, solo se diluito in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare.

Un congelamento accidentale singolo di durata non superiore a 24 ore non ha influenzato la stabilità del medicinale. Tuttavia, se il congelamento supera le 24 ore o si verifica più di una volta, il medicinale NON DEVE essere utilizzato.

Durante il periodo di validità, per uso ambulatoriale, il paziente può rimuovere il medicinale dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un periodo unico fino a 15 giorni. Alla fine di questo periodo, il medicinale non deve essere riportato in frigorifero e deve essere smaltito.

Conservare la siringa nel suo imballaggio originale, in un luogo protetto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Condizioni proposte di conservazione dopo la prima apertura dell'imballaggio.

Accophil® non contiene conservanti. Pertanto, a causa del possibile rischio di contaminazione microbica, le siringhe con il medicinale sono destinate esclusivamente all'uso monouso. Dopo l'uso, la siringa con il residuo di soluzione deve essere smaltita secondo le normative locali.

Incompatibilità

Accophil® non deve essere diluito con soluzioni di cloruro di sodio.

Vetro e plastica possono assorbire il filgrastim diluito.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, salvo quanto indicato nella sezione "Modalità e posologia".

Confezione

0,5 ml (30 milioni UI) o 0,5 ml (48 milioni UI) in siringa preriempita con ago per iniezione dotato di dispositivo di protezione per l'ago, 1 siringa preriempita in blister, 5 blister con salviette alcoliche in confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Indirizzo del produttore e sede legale

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Accord Healthcare S.L.U. / Accord Healthcare S.L.U.

Le segnalazioni riguardanti qualità non conforme del medicinale, problemi relativi alla sicurezza d'uso, uso improprio del medicinale o reclami sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero telefonico: +380993100335 oppure via posta elettronica all'indirizzo: [email protected].

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcellona, Spagna / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.