Accofil®: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ACOFIL® (ACCOFIL®)

Composición:

Principio activo: filgrastim;

1 jeringa precargada de 0,5 ml contiene filgrastim* 30 millones de U.I. (300 µg)/0,5 ml o 48 millones de U.I. (480 µg)/0,5 ml;

Excipientes: ácido acético glacial, hidróxido de sodio, sorbitol (D-sorbitol), polisorbato 80, agua para inyección.

* Factor estimulante de colonias de granulocitos recombinante humano (G-CSF), producido por una cepa de laboratorio de la bacteria Escherichia coli a la cual se ha introducido mediante ingeniería genética el gen del G-CSF.

Forma farmacéutica. Solución inyectable o para infusión.

Propiedades fisicoquímicas principales: solución incolora y transparente.

Grupo farmacoterapéutico

Inmunestimulantes. Factores estimulantes de colonias. Filgrastim. Código ATC L03A A02.

Propiedades farmacodinámicas

El factor estimulador de colonias de granulocitos humanos (G-CSF) es una glicoproteína que regula la formación y liberación de neutrófilos funcionalmente activos desde la médula ósea. ACOFIL®*, que contiene factor estimulador de colonias de granulocitos humanos recombinante metionil (r-metHuG-CSF) (filgrastim), aumenta significativamente el número de neutrófilos en sangre periférica ya en las primeras 24 horas tras la administración, con un ligero aumento en el número de monocitos. En algunos pacientes con neutropenia congénita grave (NCG), el filgrastim puede provocar un ligero aumento en el número de eosinófilos y basófilos circulantes respecto al nivel basal; ocasionalmente, puede observarse eosinofilia o basofilia incluso antes del inicio del tratamiento. En el rango de dosis recomendadas del filgrastim, se observa un aumento dependiente de la dosis en el número de neutrófilos. Los neutrófilos generados bajo el tratamiento con filgrastim poseen una capacidad funcional normal o aumentada, lo cual se confirma mediante pruebas de quimiotaxis y fagocitosis. De uno a dos días tras la interrupción del medicamento, el número de neutrófilos circulantes disminuye generalmente en un 50 % y vuelve a niveles normales en un período de 1 a 7 días.

La administración de filgrastim en pacientes que reciben quimioterapia citotóxica reduce significativamente la frecuencia, gravedad y duración de la neutropenia y la neutropenia febril. El filgrastim reduce notablemente la duración de la neutropenia febril, la necesidad de antibióticos y la hospitalización tras la quimioterapia de inducción en leucemia mielóide aguda, así como tras la terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea, sin afectar la frecuencia de fiebre ni las complicaciones infecciosas, ni reducir la duración del período febril en pacientes tras terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea.

La administración de filgrastim, tanto como tratamiento independiente como tras quimioterapia, moviliza la salida de células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica. La recolección y trasplante de estas células progenitoras sanguíneas periféricas autólogas (CPSP) puede realizarse tras quimioterapia de alta dosis, en lugar de o como complemento al trasplante de médula ósea. El trasplante de células progenitoras sanguíneas periféricas acelera la recuperación hematopoyética, reduciendo el riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones de concentrado de plaquetas.

En comparación con el trasplante alogénico de médula ósea, el uso de células progenitoras sanguíneas periféricas alogénicas movilizadas mediante filgrastim ha demostrado una recuperación hematológica significativamente más rápida en los receptores, lo que reduce notablemente el tiempo hasta la recuperación del número de plaquetas sin necesidad de terapia sustitutiva con concentrado de plaquetas.

Un estudio europeo retrospectivo que evaluó el uso de G-CSF tras el trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con leucemia aguda mostró un aumento del riesgo de reacción de "injerto contra huésped", muerte relacionada con el tratamiento y mortalidad tras la administración de G-CSF. En otro estudio internacional retrospectivo que incluyó pacientes con leucemia mieloide aguda y crónica, no se observó impacto del medicamento sobre el riesgo de reacción de "injerto contra huésped", muerte relacionada con el tratamiento ni mortalidad general. Un metaanálisis de estudios sobre trasplante alogénico, que incluyó resultados de 9 estudios aleatorizados prospectivos, 8 estudios retrospectivos y 1 estudio de "casos y controles", no encontró impacto del tratamiento sobre el riesgo de reacción aguda o crónica de "injerto contra huésped" ni sobre la mortalidad temprana relacionada con el tratamiento. La información sobre estos estudios se resume en la tabla 1.

Tabla 1

Riesgo relativo (IC del 95 %) de reacción de injerto contra huésped o muerte relacionada con el tratamiento tras la administración de G-CSF y trasplante de médula ósea
Publicación	Período del estudio	Nº	Reacción aguda de injerto contra huésped grados II-IV	Reacción crónica de injerto contra huésped	Muerte relacionada con el tratamiento
Metanálisis (2003)	1986–2001a	1198	1,08 (0,87; 1,33)	1,02 (0,82; 1,26)	0,70 (0,38; 1,31)
Estudio retrospectivo europeo (2004)	1992–2002b	1789	1,33 (1,08; 1,64)	1,29 (1,02; 1,61)	1,73 (1,30; 2,32)
Estudio retrospectivo internacional (2006)	1995–2000b	2110	1,11 (0,86; 1,42)	1,10 (0,86; 1,39)	1,26 (0,95; 1,67)

a El análisis incluye estudios en los que durante el período indicado se realizó trasplante de médula ósea; en algunos estudios se utilizó G-CSF.

b El análisis incluye pacientes a los que durante el período indicado se realizó trasplante de médula ósea.

Uso de filgrastim para la movilización de células precursoras sanguíneas periféricas en donantes sanos antes del trasplante alogénico de células precursoras sanguíneas periféricas

La administración de filgrastim a donantes sanos a una dosis de 10 mcg/kg/día por vía subcutánea diariamente durante 4-5 días generalmente permite obtener, mediante dos leucoaféresis, una cantidad de células precursoras sanguíneas periféricas igual o superior a 4 × 10⁶ células CD34+/kg de peso corporal del receptor.

La administración de filgrastim a niños y adultos con neutropenia crónica grave (congénita grave, cíclica o idiopática) provoca un aumento sostenido del recuento absoluto de neutrófilos en sangre periférica, así como una reducción en la frecuencia de infecciones y otros eventos relacionados.

El uso de filgrastim en pacientes infectados con VIH permite mantener niveles normales de neutrófilos para la administración programada de fármacos antivirales y/o de otros medicamentos mielosupresores. No se han observado signos de aumento de la replicación del VIH con el uso de filgrastim en pacientes infectados con VIH.

De forma similar a otros factores de crecimiento hematopoyéticos, el G-CSF estimula in vitro la proliferación de células endoteliales humanas.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración subcutánea de las dosis recomendadas, la concentración de filgrastim en suero supera los 10 ng/ml durante 8-16 horas.

Distribución

El volumen de distribución en sangre es de aproximadamente 150 ml/kg.

Eliminación

Se ha demostrado que el aclaramiento de filgrastim tras administración subcutánea e intravenosa sigue una cinética de primer orden. El periodo de semivida de filgrastim en suero es de aproximadamente 3,5 horas, y la velocidad de aclaramiento es de 0,6 ml/min/kg. No se observaron signos de acumulación del fármaco ni cambios en el periodo de semivida tras la administración prolongada de filgrastim durante 28 días tras un trasplante autólogo de médula ósea.

Linealidad

Tras la administración intravenosa y subcutánea de filgrastim, se observa una relación lineal positiva entre la dosis y la concentración del fármaco en suero sanguíneo.

Datos preclínicos de seguridad

Filgrastim fue evaluado en estudios de toxicidad con dosis repetidas de hasta un año de duración, que revelaron cambios relacionados con el efecto farmacológico esperado, incluyendo aumento de leucocitos, hiperplasia mieloide en la médula ósea, granulopoyesis extramedular y aumento del tamaño del bazo. Todos estos cambios desaparecieron tras la interrupción del tratamiento.

El efecto de filgrastim sobre el desarrollo embrionario fue estudiado en ratas y conejos. La administración intravenosa de filgrastim (80 mcg/kg/día) a conejas durante el período de organogénesis fue tóxica para las madres, observándose un aumento en la frecuencia de abortos espontáneos, pérdidas postimplantación, disminución del tamaño medio de la camada viable y del peso corporal fetal.

Basándose en datos publicados sobre otro producto de filgrastim similar al medicamento ACOFIL**®**, se observaron resultados comparables y un aumento de malformaciones fetales a una dosis de 100 mcg/kg/día, dosis tóxica para la madre que correspondió a una exposición sistémica aproximadamente 50-90 veces mayor que la observada en pacientes que recibieron la dosis clínica de 5 mcg/kg/día. El nivel sin efecto tóxico observado en este estudio fue de 10 mcg/kg/día, lo que correspondió a una exposición sistémica aproximadamente 3-5 veces superior a la observada en pacientes que recibieron la dosis clínica.

No se observó efecto tóxico sobre la hembra ni sobre el feto con dosis de hasta 575 mcg/kg/día administradas a ratas preñadas. La descendencia de ratas tratadas con filgrastim durante el período perinatal y de lactancia mostró retraso en la diferenciación externa y un crecimiento más lento (≥ 20 mcg/kg/día) y una supervivencia ligeramente reducida (100 mcg/kg/día).

Filgrastim no afectó la fertilidad de machos ni hembras de rata.

Características clínicas

Indicaciones

ACCOFIL® está indicado para reducir la duración de la neutropenia y la frecuencia de aparición de neutropenia febril en pacientes que reciben quimioterapia intensiva con agentes citotóxicos por neoplasias malignas (excepto leucemia mielógena crónica y síndrome mielodisplásico), así como para reducir la duración de la neutropenia en pacientes que reciben terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea y que se consideran propensos a desarrollar neutropenia grave prolongada. La seguridad y eficacia del uso del medicamento ACCOFIL® son similares en adultos y niños que reciben quimioterapia con agentos citotóxicos.

ACCOFIL® está indicado para la movilización de células progenitoras de la sangre periférica.

El tratamiento a largo plazo con ACCOFIL® está indicado para aumentar el número de neutrófilos y reducir la frecuencia y duración de las complicaciones infecciosas en niños y adultos con neutropenia congénita grave, cíclica o idiopática (recuento absoluto de neutrófilos ≤ 0,5 × 10⁹/l) e historial de infecciones agudas o recurrentes.

ACCOFIL® está indicado en el tratamiento de la neutropenia persistente (recuento absoluto de neutrófilos ≤ 1,0 × 10⁹/l) en pacientes con infección por VIH progresiva con el fin de reducir el riesgo de infecciones bacterianas, cuando otros tratamientos para la neutropenia no son adecuados.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La seguridad y eficacia del uso de filgrastim el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresora no han sido establecidas con precisión. Debido a la sensibilidad de las células mieloides en rápida división a la quimioterapia citotóxica mielosupresora, no se recomienda administrar filgrastim dentro de las 24 horas previas y las 24 horas posteriores a la quimioterapia. Datos preliminares obtenidos de un número reducido de pacientes que recibieron simultáneamente filgrastim y 5-fluorouracilo indican un riesgo de empeoramiento de la gravedad de la neutropenia.

La posible interacción de filgrastim con otros factores de crecimiento hematopoyéticos y citoquinas no ha sido estudiada en ensayos clínicos.

Dado que el litio estimula la liberación de neutrófilos, podría producirse un efecto potenciado con filgrastim, pero no se han realizado estudios sobre esta interacción; por tanto, no existen conclusiones acerca del posible riesgo del uso combinado de estos medicamentos.

Características de uso

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, es obligatorio anotar claramente en la historia clínica del paciente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Características de uso según diferentes indicaciones

Reacciones de hipersensibilidad

En pacientes que han recibido filgrastim, se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas, al inicio o durante el tratamiento. En caso de presentarse reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas, se debe interrumpir completamente el uso de filgrastim. No se debe administrar el medicamento a pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al filgrastim o al pegfilgrastim.

Efectos adversos en el sistema respiratorio

Tras la administración de G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos), se han registrado efectos adversos en el sistema respiratorio, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial. El riesgo es mayor en pacientes con infiltrados pulmonares o antecedentes recientes de neumonía. La aparición de síntomas respiratorios como tos, fiebre y disnea, combinados con hallazgos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de la función pulmonar, pueden ser signos precoces de síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). En tales casos, se debe suspender el filgrastim y administrar el tratamiento adecuado.

Glomerulonefritis

Se han reportado casos de glomerulonefritis en pacientes tratados con filgrastim y pegfilgrastim. Las manifestaciones de glomerulonefritis generalmente desaparecieron tras la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. En estos pacientes se recomienda controlar regularmente los análisis de orina.

Síndrome de hiperpermeabilidad capilar

Se han notificado casos de síndrome de hiperpermeabilidad capilar tras la administración de G-CSF, caracterizado por hipotensión arterial, hipoalbunemia, edemas y hemocoagulación. Este síndrome puede poner en peligro la vida si no se trata a tiempo.

Los pacientes con este síndrome deben vigilarse cuidadosamente y recibir tratamiento sintomático estándar, que puede incluir terapia intensiva (ver sección «Reacciones adversas»).

Esplenomegalia y ruptura del bazo

Generalmente, se han registrado casos asintomáticos de esplenomegalia y casos de ruptura esplénica en pacientes y donantes sanos tras la administración de filgrastim. Algunos casos de ruptura esplénica han sido fatales. Por ello, se debe controlar cuidadosamente el tamaño del bazo (por ejemplo, mediante examen clínico o ecografía). Los donantes o pacientes que presenten dolor en la región superior izquierda del abdomen o en el hombro izquierdo deben ser evaluados para descartar ruptura esplénica. La reducción de la dosis de filgrastim ha ralentizado o detenido el crecimiento progresivo del bazo en pacientes con neutropenia crónica grave, y el 3 % de los pacientes requirieron esplenectomía.

Crecimiento de células malignas

El G-CSF puede inducir el crecimiento de células mieloides in vitro; efectos similares son posibles también para algunas células no mieloides in vitro.

Síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena crónica

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del filgrastim en pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena crónica, por lo que no está indicado en estos pacientes. Se debe realizar un diagnóstico diferencial cuidadoso entre leucemia mieloide aguda y transformación blástica de la leucemia mielógena crónica.

Leucemia mieloide aguda

Debido a la limitada información sobre la seguridad y eficacia del filgrastim en pacientes con leucemia mieloide aguda secundaria, el medicamento debe administrarse con precaución. Tampoco se ha establecido la seguridad ni eficacia del filgrastim en pacientes menores de 55 años con leucemia mieloide aguda de reciente diagnóstico y factores citogenéticos favorables [t(8;21), t(15;17) e inv(16)].

Trombocitopenia

Se han reportado casos de trombocitopenia en pacientes que reciben filgrastim. Se debe controlar cuidadosamente el recuento de plaquetas, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. En pacientes con neutropenia crónica grave, si se desarrolla trombocitopenia (es decir, disminución sostenida del recuento de plaquetas a < 100 × 10⁹/l), se debe suspender temporalmente o reducir la dosis de filgrastim.

Leucocitosis

En menos del 5 % de los pacientes con enfermedades oncológicas que recibieron una dosis diaria de filgrastim superior a 0,3 millones de UI/kg (3 µg/kg/día), el recuento de leucocitos fue de 100 × 10⁹/l o más. No se han reportado reacciones adversas directamente relacionadas con este grado de leucocitosis. Sin embargo, debido al posible riesgo asociado con una leucocitosis severa, se debe controlar regularmente el recuento de leucocitos durante el tratamiento. Si el recuento de leucocitos supera 50 × 10⁹/l tras alcanzar el nivel mínimo esperado, se debe suspender inmediatamente el tratamiento. Durante la movilización de células progenitoras de sangre periférica (CPSP), si el recuento de leucocitos supera 70 × 10⁹/l, se debe reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Inmunogenicidad

Todas las proteínas terapéuticas tienen potencial inmunogénico. Sin embargo, el riesgo de producción de anticuerpos contra el filgrastim es bajo. La unión de anticuerpos ocurre de forma esperada, como con otros medicamentos biológicos. Hasta la fecha, no se ha demostrado su acción neutralizante.

Aortitis

Se han notificado casos de aortitis tras la administración de G-CSF en donantes sanos y pacientes con cáncer. Los síntomas incluyen fiebre, dolor abdominal, malestar general, dolor de espalda y aumento de marcadores inflamatorios (por ejemplo, proteína C-reactiva y recuento de leucocitos). En la mayoría de los casos, la aortitis se diagnosticó mediante tomografía computarizada (TC) y generalmente desapareció tras la suspensión del G-CSF (ver sección «Reacciones adversas»).

Advertencias y precauciones especiales relacionadas con enfermedades concomitantes

Precauciones especiales para pacientes con anomalía de hemoglobina S o anemia falciforme

En pacientes con anomalía de hemoglobina S o anemia falciforme, se han observado crisis falciformes durante el tratamiento con filgrastim, algunas de ellas fatales. Por lo tanto, el filgrastim debe administrarse con precaución en estos pacientes.

Osteoporosis

En pacientes con osteoporosis concomitante que reciben tratamiento continuo con filgrastim por más de 6 meses, se recomienda el control de la densidad mineral ósea.

Precauciones especiales para pacientes con enfermedades oncológicas

El filgrastim no debe usarse para aumentar la dosis de quimioterapia citotóxica más allá del esquema de tratamiento establecido.

Riesgos asociados con el aumento de la dosis de quimioterapia

Se debe usar el medicamento con especial precaución en pacientes que reciben quimioterapia de alta dosis, ya que la eficacia del tratamiento antitumoral no está establecida y las altas dosis de quimioterapia pueden provocar toxicidad más grave, con reacciones cardiovasculares, pulmonares, neurológicas y dermatológicas (ver prospecto del medicamento quimioterapéutico correspondiente).

Efecto de la quimioterapia sobre eritrocitos y plaquetas

La monoterapia con filgrastim no previene la trombocitopenia ni la anemia inducidas por quimioterapia mielosupresora. Al usar dosis más altas de quimioterapia (por ejemplo, dosis completas según los esquemas recomendados), aumenta el riesgo de trombocitopenia y anemia. En estos casos, se recomienda controlar regularmente parámetros como el recuento de plaquetas y el hematocrito. Se debe tener especial precaución con quimioterapia única o combinada que pueda provocar trombocitopenia grave.

Se ha demostrado que el uso de células progenitoras de sangre periférica movilizadas con filgrastim reduce la gravedad y duración de la trombocitopenia tras quimioterapia mielosupresora o mieloablativa.

Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda en pacientes con cáncer de mama y pulmón

En un estudio observacional poscomercialización, el síndrome mielodisplásico (SMD) y la leucemia mieloide aguda (LMA) se asociaron con el uso de pegfilgrastim, un análogo alternativo de G-CSF, en combinación con quimioterapia y/o radioterapia en pacientes con cáncer de mama y pulmón. No se ha observado una asociación similar entre filgrastim y SMD/LMA. Sin embargo, los pacientes con cáncer de mama y pulmón deben vigilarse por signos y síntomas de SMD/LMA.

Otras advertencias especiales

No se ha estudiado el efecto del filgrastim en pacientes con recuento muy bajo de células progenitoras mieloides. El filgrastim aumenta el número de neutrófilos principalmente actuando sobre sus células progenitoras. Por lo tanto, en pacientes con recuento bajo de progenitores de neutrófilos (por ejemplo, tras radioterapia intensiva, quimioterapia o infiltración medular por células tumorales), la respuesta al medicamento puede ser reducida.

En pacientes que han recibido quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante, se han notificado casos aislados de enfermedades vasculares, incluyendo enfermedad de oclusión venosa y alteraciones del equilibrio hídrico.

Se han notificado casos de reacción de injerto contra huésped con desenlace letal en pacientes que recibieron G-CSF tras trasplante alogénico de médula ósea (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

La estimulación de la hematopoyesis en la médula ósea como respuesta al tratamiento con factores de crecimiento puede provocar cambios patológicos transitorios detectables mediante gammagrafía ósea. Esto debe tenerse en cuenta al interpretar las imágenes de escáner óseo.

Precauciones especiales para pacientes sometidos a movilización de células progenitoras de sangre periférica

Movilización

No se han realizado estudios comparativos aleatorizados prospectivos que comparen directamente los dos métodos recomendados de movilización (solo filgrastim o filgrastim combinado con quimioterapia mielosupresora) en grupos de pacientes equivalentes. Las diferencias individuales entre pacientes en distintos estudios y la variabilidad en los métodos de determinación del recuento de células CD34+ dificultan la comparación directa de los datos. Por ello, es difícil recomendar un método óptimo. La elección del método de movilización debe depender de los objetivos terapéuticos individuales en cada caso.

Uso previo de medicamentos citotóxicos

En pacientes que han recibido previamente quimioterapia mielosupresora de alta intensidad, puede haber una movilización insuficiente de células progenitoras de sangre periférica para alcanzar el nivel mínimo recomendado (≥ 2,0 × 10⁶ células CD34+/kg) o una recuperación lenta del recuento de plaquetas.

Algunos medicamentos citotóxicos tienen un efecto tóxico elevado sobre las células progenitoras hematopoyéticas y pueden afectar negativamente su movilización. El uso prolongado de agentes como melfalano, carmustina (BCNU) y carboplatino antes de la movilización planificada puede reducir la eficacia del procedimiento. Sin embargo, el uso combinado de melfalano, carboplatino o carmustina (BCNU) con filgrastim favorece la movilización de células progenitoras. Si se prevé un trasplante de células progenitoras de sangre periférica, se recomienda planificar la movilización al inicio del tratamiento del paciente. Antes de iniciar la terapia de alta dosis, se debe prestar especial atención al recuento de células progenitoras movilizadas. Si los resultados de la movilización no cumplen los criterios mencionados, se deben considerar alternativas terapéuticas que no requieran células progenitoras.

Evaluación del recuento de células progenitoras movilizadas

Al evaluar el recuento de células progenitoras movilizadas en pacientes tratados con filgrastim, se debe prestar especial atención al método de cuantificación. Los resultados del análisis citométrico de células CD34+ varían según la metodología empleada, por lo que se debe interpretar con precaución los resultados basados en estudios realizados en otros laboratorios.

Los análisis estadísticos de la relación entre el número de células CD34+ administradas y la velocidad de recuperación del recuento de plaquetas tras quimioterapia de alta dosis indican una dependencia compleja pero constante.

La recomendación de una cantidad mínima de células movilizadas de ≥ 2,0 × 10⁶ células CD34+/kg se basa en datos publicados sobre la recuperación hematológica adecuada. Si el número de células supera el nivel mínimo, la recuperación es más rápida; si es inferior al recomendado, la recuperación es más lenta.

Precauciones especiales para donantes sanos sometidos a movilización de células progenitoras de sangre periférica

La movilización de células progenitoras de sangre periférica no proporciona un beneficio clínico directo para los donantes sanos y debe considerarse únicamente en el contexto de un trasplante alogénico de células madre.

Los donantes sometidos a movilización deben cumplir los criterios clínicos y de laboratorio estándar para donantes de células madre. Se debe prestar especial atención a los parámetros hematológicos y a la presencia de enfermedades infecciosas.

No se ha evaluado la seguridad ni eficacia del filgrastim en donantes sanos menores de 16 años o mayores de 60 años.

Se ha observado trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 × 10⁹/l) tras la administración de filgrastim y leucoféresis en el 35 % de los pacientes estudiados. Hubo dos casos con recuento de plaquetas reducido a 50 × 10⁹/l, asociados con el procedimiento de leucoféresis.

Si se requiere más de una sesión de leucoféresis, se debe prestar especial atención a los donantes con recuento de plaquetas < 100 × 10⁹/l antes del procedimiento. En general, no se recomienda realizar leucoféresis si el recuento de plaquetas es < 75 × 10⁹/l, especialmente si se administran anticoagulantes o se diagnostican trastornos de la hemostasia.

Los donantes que reciben G-CSF para movilización de células progenitoras deben vigilarse hasta la normalización de los parámetros hematológicos.

Precauciones especiales para receptores de células progenitoras de sangre periférica alogénicas movilizadas con filgrastim

Los datos actuales indican que la interacción inmunológica de las células progenitoras de sangre periférica alogénicas con el organismo del receptor conlleva un mayor riesgo de reacción de injerto contra huésped aguda y crónica en comparación con el trasplante de médula ósea.

Precauciones especiales para pacientes con neutropenia crónica grave

No se debe administrar filgrastim a pacientes con neutropenia congénita grave que tengan leucemia o signos de desarrollo de leucemia.

Recuento de células sanguíneas

Pueden ocurrir otros cambios en el recuento de células sanguíneas, incluyendo anemia y aumento transitorio del recuento de células progenitoras mieloides, que requieren un control cuidadoso.

Transformación a leucemia o síndrome mielodisplásico

Se requiere especial atención para diagnosticar la neutropenia crónica grave y distinguirla de otras alteraciones hematológicas como anemia aplásica, mielodisplasia y leucemia. Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar un hemograma completo con fórmula leucocitaria, recuento de plaquetas, y evaluar la morfología de la médula ósea y el cariotipo.

En pacientes con neutropenia crónica grave incluidos en estudios clínicos con filgrastim, se observó una baja frecuencia de síndrome mielodisplásico o leucemia (aproximadamente 3 %). Estos trastornos solo se observaron en pacientes con neutropenia congénita. El síndrome mielodisplásico y la leucemia son complicaciones comunes de esta enfermedad y no se ha demostrado una relación causal con el uso de filgrastim. Aproximadamente el 12 % de los pacientes sin alteraciones citogenéticas al inicio del tratamiento desarrollaron anomalías posteriores, incluyendo monosomía 7. Actualmente, no se sabe si el tratamiento prolongado con filgrastim en pacientes con neutropenia crónica grave aumenta el riesgo de alteraciones citogenéticas, síndrome mielodisplásico o transformación leucémica. Se recomienda realizar evaluaciones morfológicas y citogenéticas de la médula ósea periódicamente (aproximadamente cada 12 meses).

Otras advertencias especiales

Se deben descartar otras causas de neutropenia transitoria, como infecciones virales.

En un pequeño número de pacientes se han observado casos de hematuria o proteinuria. Para controlar estos eventos, se debe realizar análisis de orina regularmente.

No se ha establecido la seguridad ni eficacia del medicamento en recién nacidos ni en pacientes con neutropenia autoinmune.

Precauciones especiales para pacientes infectados con VIH

Recuento de células sanguíneas

Se recomienda controlar cuidadosamente el recuento absoluto de neutrófilos, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento con filgrastim. En algunos pacientes, la respuesta inicial al filgrastim puede ser muy rápida, con un aumento significativo de neutrófilos. Durante los primeros 2-3 días de tratamiento, se recomienda controlar diariamente el recuento absoluto de neutrófilos. Posteriormente, durante las primeras dos semanas, se debe determinar al menos dos veces por semana, y luego una vez por semana o cada dos semanas durante la terapia de mantenimiento. En el caso de administración intermitente de filgrastim a dosis de 30 millones de UI (300 µg)/día, pueden ocurrir fluctuaciones significativas en el recuento absoluto de neutrófilos. Se recomienda tomar muestras de sangre justo antes de la dosis programada para determinar el nivel mínimo.

Riesgos asociados con el uso de altas dosis de medicamentos mielosupresores

La monoterapia con filgrastim no previene la trombocitopenia ni la anemia inducidas por quimioterapia mielosupresora. El uso de dosis más altas o combinaciones de quimioterapia con filgrastim puede aumentar el riesgo de trombocitopenia y anemia. Se recomienda controlar regularmente los parámetros hematológicos (ver arriba).

Infecciones y neoplasias malignas que causan mielosupresión

La neutropenia puede ocurrir por infiltración medular por patógenos de infecciones oportunistas, como Mycobacterium avium, o por neoplasias malignas como linfoma. Si se diagnostican infecciones o neoplasias que afectan la médula ósea, además del filgrastim para tratar la neutropenia, se debe administrar terapia específica para las enfermedades diagnosticadas. No se ha establecido la eficacia del filgrastim para tratar la neutropenia causada por infecciones que afectan la médula ósea o por neoplasias malignas.

Todos los pacientes

AKKOFIL**®** contiene sorbitol (D-sorbitol). No se debe administrar el medicamento a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF), salvo que sea clínicamente imprescindible.

En niños menores de 2 años aún puede no haberse diagnosticado IHF. La administración intravenosa de medicamentos que contienen sorbitol/fructosa puede ser mortal, por lo que está contraindicada en esta población, excepto en casos de necesidad clínica y ausencia de alternativas.

Antes de administrar este medicamento, se debe considerar la presencia de síntomas de IHF en la historia clínica del paciente.

AKKOFIL**®** contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis y se considera prácticamente libre de sodio.

La tapa de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural seco (derivado del látex), que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Los datos sobre el uso de filgrastim en mujeres embarazadas son limitados o inexistentes. En conejos, se observó un aumento de la pérdida embrionaria con exposición múltiple a la dosis clínica y en presencia de toxicidad materna (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se han reportado casos de que el filgrastim puede atravesar la barrera placentaria. No se recomienda el uso de filgrastim durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si el filgrastim o sus metabolitos pasan a la leche materna. No pueden descartarse riesgos para recién nacidos y lactantes. La decisión de suspender la lactancia o interrumpir/abandonar el tratamiento con filgrastim debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

El filgrastim no afectó la capacidad reproductiva ni la fertilidad de ratas macho o hembra (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Capacidad para conducir y usar máquinas

AKKOFIL**®** puede tener un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas. Tras la administración de AKKOFIL**®**, puede presentarse mareo (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento AKKOFIL**®** debe realizarse únicamente en centros médicos especializados con el equipo diagnóstico necesario y por médicos con experiencia suficiente en hematología y en el uso de G-CSF. Los procedimientos de movilización y aféresis celular deben llevarse a cabo en centros médicos especializados, por especialistas con experiencia suficiente en este campo y con la posibilidad de realizar un monitoreo adecuado de las células progenitoras hematopoyéticas.

Dosificación

Quimioterapia intensiva con agentes citotóxicos

La dosis diaria recomendada del medicamento AKKOFIL**®** es de 0,5 millones de UI (5 µg)/kg de peso corporal/día. La primera dosis del medicamento debe administrarse no antes de 24 horas después del curso de quimioterapia citotóxica. En estudios clínicos aleatorizados se utilizó una dosis de 230 µg/m²/día (4,0–8,4 µg/kg de peso corporal/día) mediante administración subcutánea.

Filgrastim se administra diariamente hasta que el número de neutrófilos supere el mínimo esperado y se recupere a valores normales. Tras la quimioterapia intensiva por tumores sólidos, linfomas y linfoleucosis, la duración del tratamiento hasta alcanzar los criterios mencionados oscila alrededor de 14 días. Tras la terapia de inducción y consolidación en la leucemia mieloide aguda, la duración del tratamiento puede aumentar considerablemente (hasta 38 días), dependiendo del tipo, dosis y esquema de la quimioterapia citotóxica administrada.

En pacientes que reciben quimioterapia citotóxica, generalmente se observa un aumento transitorio en el número de neutrófilos 1–2 días después del inicio del tratamiento con filgrastim. Sin embargo, para lograr una respuesta terapéutica estable, es necesario continuar el tratamiento hasta que el número de neutrófilos supere el mínimo esperado y se recupere a valores normales. No se recomienda interrumpir prematuramente el uso de filgrastim hasta que el número de neutrófilos supere el mínimo esperado.

Pacientes que reciben terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea

La dosis inicial recomendada de filgrastim es de 1,0 millón de UI (10 µg)/kg/día. La primera dosis de filgrastim debe administrarse no antes de 24 horas después de la quimioterapia citotóxica y no antes de 24 horas después del trasplante de médula ósea.

Después de alcanzar el nivel mínimo de neutrófilos, la dosis diaria de filgrastim debe ajustarse según la respuesta de los neutrófilos (ver Tabla 2).

Tabla 2

Cantidad de neutrófilos	Ajuste de la dosis de filgrastim
> 1,0 × 109/l durante 3 días consecutivos	Reducir a 0,5 millones de UI (5 µg)/kg/día
Si la cantidad absoluta de neutrófilos permanece en > 1,0 × 109/l durante 3 días consecutivos	Interrumpir el tratamiento con filgrastim
Si durante el tratamiento la cantidad absoluta de neutrófilos disminuye a < 1,0 × 109/l, la dosis del medicamento se aumentará nuevamente según el esquema anterior.

Mobilización de células progenitoras de sangre periférica (CPSP) en pacientes que reciben terapia mielosupresora o mieloablativa seguida de trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica

La dosis recomendada del medicamento AKKOFIL**®** para la movilización de células progenitoras de sangre periférica en monoterapia es de 1,0 millón de UDI (10 µg)/kg/día durante 5 a 7 días consecutivos. Habitualmente, es suficiente con una o dos sesiones de leucoaféresis en el día 5 y 6 del tratamiento. En algunos casos, se realizan sesiones adicionales de leucoaféresis. No se debe modificar la dosis del medicamento antes de finalizar la última sesión de leucoaféresis.

La dosis recomendada de filgrastim para la movilización de células progenitoras de sangre periférica tras quimioterapia mielosupresora es de 0,5 millones de UDI (5 µg)/kg/día, que se administra desde el primer día tras finalizar el ciclo de quimioterapia y hasta que el recuento de neutrófilos supere el mínimo esperado y se recupere a valores normales. La leucoaféresis se realiza en el período en que el recuento absoluto de neutrófilos aumenta desde < 0,5 × 10⁹/l hasta > 5,0 × 10⁹/l. A los pacientes que no han recibido quimioterapia intensiva, generalmente les basta una sesión de leucoaféresis. En otros casos, se realizan sesiones adicionales de leucoaféresis.

Mobilización de células progenitoras de sangre periférica en donantes sanos antes de trasplante alogénico de células progenitoras de sangre periférica

Para la movilización de células progenitoras de sangre periférica en donantes sanos, el filgrastim se administra a una dosis de 1,0 millón de UDI (10 µg)/kg/día durante 4 a 5 días consecutivos. Para recolectar 4 × 10⁶ células CD34+/kg de peso corporal del receptor, la leucoaféresis comienza en el día 5 del tratamiento y, si es necesario, continúa hasta el día 6.

Tratamiento prolongado para aumentar el recuento de neutrófilos y reducir la frecuencia y duración de complicaciones infecciosas en niños y adultos con neutropenia crónica grave: congénita, cíclica o idiopática

Neutropenia congénita

Neutropenia congénita: la dosis inicial recomendada es de 1,2 millones de UDI (12 µg)/kg/día como dosis única o dividida en varias administraciones.

Neutropenia idiopática o cíclica

La dosis inicial recomendada es de 0,5 millones de UDI (5 µg)/kg/día como dosis única o dividida en varias administraciones.

Ajuste de la dosis

El filgrastim se administra diariamente mediante inyección subcutánea hasta alcanzar y mantener estable un recuento de neutrófilos superior a 1,5 × 10⁹/l. Tras obtener respuesta, se determina la dosis mínima eficaz para mantener este nivel. Para mantener un recuento adecuado de neutrófilos, se recomienda la administración diaria prolongada del medicamento. Tras 1-2 semanas de tratamiento, la dosis inicial puede duplicarse o reducirse a la mitad según la eficacia del tratamiento. Posteriormente, cada 1-2 semanas puede realizarse un ajuste individualizado de la dosis para mantener el recuento medio de neutrófilos en un rango de 1,5 × 10⁹/l a 10 × 10⁹/l. En pacientes con infecciones graves, puede utilizarse un esquema acelerado de aumento de dosis. En estudios clínicos, el 97 % de los pacientes mostraron respuesta completa con dosis ≤ 24 µg/kg/día. No se ha establecido la seguridad del uso prolongado de dosis de filgrastim superiores a 24 µg/kg/día en pacientes con neutropenia crónica grave.

Pacientes con infección por VIH

Recuperación del recuento de neutrófilos

La dosis inicial recomendada de filgrastim es de 0,1 millones de UDI (1 µg)/kg/día, aumentando hasta un máximo de 0,4 millones de UDI (4 µg)/kg/día. El tratamiento se realiza hasta alcanzar y mantener un recuento normal de neutrófilos (recuento absoluto de neutrófilos > 2,0 × 10⁹/l). En estudios clínicos, más del 90 % de los pacientes mostraron respuesta terapéutica con estas dosis, recuperando el recuento de neutrófilos en promedio en 2 días.

Una pequeña cantidad de pacientes (menos del 10 %) requirió una dosis de hasta 1,0 millón de UDI (10 µg)/kg/día para recuperar el recuento de neutrófilos.

Mantenimiento del recuento normal de neutrófilos

Tras recuperar el recuento de neutrófilos, se determina la dosis mínima eficaz para mantener un recuento normal de neutrófilos. La dosis inicial recomendada es de 30 millones de UDI (300 µg)/día cada dos días. Posteriormente, puede ser necesaria una corrección individualizada de la dosis según el valor del recuento absoluto de neutrófilos del paciente para mantenerlo > 2,0 × 10⁹/l. En estudios clínicos, la dosis de 30 millones de UDI (300 µg)/día administrada de 1 a 7 días por semana fue suficiente para mantener el recuento absoluto de neutrófilos > 2,0 × 10⁹/l, con una frecuencia media de administración de tres veces por semana. Puede ser necesaria la administración prolongada del medicamento para mantener el recuento absoluto de neutrófilos > 2,0 × 10⁹/l.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos con filgrastim incluyeron un número reducido de pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios específicos del medicamento en este grupo de pacientes, por lo que no existen recomendaciones especiales sobre la dosificación de filgrastim.

Insuficiencia renal o hepática

Los estudios sobre el uso de filgrastim en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave mostraron que el perfil farmacocinético y farmacodinámico del medicamento en estos pacientes es comparable al de pacientes sin alteraciones. Por tanto, este grupo de pacientes no requiere ajuste de la dosis del medicamento.

Uso del medicamento en niños con neutropenia crónica grave y enfermedades oncológicas

En el programa de estudios clínicos sobre neutropenia crónica grave, el 65 % de los pacientes tenían menos de 18 años. En este grupo de edad, que incluía principalmente niños con neutropenia congénita, la eficacia del tratamiento fue evidente. Los perfiles de seguridad del medicamento en niños con neutropenia crónica grave no mostraron diferencias.

Los datos de estudios clínicos sobre el uso de filgrastim en niños indican que el medicamento tiene perfiles de seguridad y eficacia similares en niños y adultos que reciben quimioterapia citotóxica.

La dosis recomendada para niños y adultos que reciben quimioterapia citotóxica mielosupresora es la misma.

Vía de administración

Quimioterapia intensiva con agentes citotóxicos

El filgrastim se administra diariamente mediante inyecciones subcutáneas o infusiones intravenosas junto con solución glucosada al 5 % para perfusión (50 mg/ml) durante 30 minutos (el procedimiento de dilución se describe más adelante). En la mayoría de los casos, se recomienda preferentemente la vía subcutánea. Los estudios sobre la administración de una dosis única de filgrastim mostraron que la vía intravenosa podría acortar la duración del efecto del medicamento. La relevancia clínica de estos datos con administración múltiple es desconocida. La elección de la vía de administración debe basarse en las características específicas de cada caso clínico.

Pacientes que reciben terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea

El filgrastim puede administrarse mediante infusión intravenosa de 30 minutos o de 24 horas, o mediante infusión subcutánea continua de 24 horas. El filgrastim debe diluirse en 20 ml de solución glucosada al 5 % para perfusión (50 mg/ml).

El filgrastim puede administrarse mediante infusión subcutánea continua de 24 horas o mediante inyección subcutánea. Para la infusión, el medicamento debe diluirse en 20 ml de solución glucosada al 5 % para perfusión (50 mg/ml).

Mobilización de células progenitoras de sangre periférica tras quimioterapia mielosupresora

El filgrastim se administra mediante inyección subcutánea.

Mobilización de células progenitoras de sangre periférica en donantes sanos antes de trasplante alogénico de células progenitoras de sangre periférica

El filgrastim se administra mediante inyección subcutánea.

Neutropenia congénita, idiopática o cíclica: el filgrastim se administra mediante inyección subcutánea.

Pacientes con infección por VIH

Para recuperar y mantener un recuento normal de neutrófilos, el filgrastim se administra mediante inyección subcutánea.

Información sobre la autoadministración del medicamento por el paciente

Esta sección contiene información sobre cómo autoinyectarse el medicamento AKKOFIL®. Es importante que no intente autoinyectarse si no ha recibido formación específica de su médico o enfermero. También es importante que deseche la jeringa en un contenedor para objetos punzantes (resistente a perforaciones). Si no está seguro de cómo autoinyectarse o tiene preguntas, consulte a su médico o enfermero.

¿Cómo autoinyectarse el medicamento AKKOFIL®?

Importante: No intente autoinyectarse si no ha sido entrenado por su médico o enfermero en la técnica de administración. Antes de administrar el medicamento:

Saque la jeringa precargada con el medicamento AKKOFIL*®* del refrigerador.
Verifique la fecha de caducidad en la etiqueta de la jeringa precargada (EXP). No lo use si ha pasado la fecha final del mes indicado o si se ha almacenado fuera del refrigerador por más de 15 días, o si ha caducado de otra manera.
Verifique el aspecto externo del medicamento AKKOFIL*®*. Debe ser un líquido transparente e incoloro. Si contiene partículas, no debe usar el medicamento.
Para una inyección más cómoda, deje la jeringa precargada a temperatura ambiente durante 30 minutos o sosténgala cuidadosamente en la mano durante varios minutos. No caliente AKKOFIL*®* de ninguna otra forma (por ejemplo, en microondas o agua caliente).
Lávese bien las manos.
Busque un lugar cómodo y bien iluminado y coloque todos los elementos necesarios para la inyección (jeringa precargada con el medicamento y torunda de alcohol) donde pueda alcanzarlos fácilmente.

Antes de inyectarse AKKOFIL®, asegúrese de que la jeringa precargada no haya caído sobre superficies duras. Asegúrese de que la tapa de la aguja permanezca en la jeringa hasta que esté listo para inyectarse. Para realizar la inyección, siga los pasos siguientes.

Paso 1. Verificación de la integridad del sistema

Asegúrese de que el sistema no esté dañado. No use el medicamento si hay daños (en la jeringa o en la tapa protectora de la aguja), pérdida de componentes del sistema o si la tapa protectora de la aguja está en posición de protección, como se muestra en la figura 8, lo que indica que el sistema ya ha sido manipulado. El sistema no debe usarse si no coincide con la imagen de la figura 1. Si el sistema no coincide con la figura 1, deseche en un contenedor para objetos biológicamente peligrosos (puntiagudos).

Fig. 1

Paso 2. Retirada de la tapa protectora de la aguja

Retire la tapa protectora como se muestra en la figura 2. Sostenga el cuerpo de la tapa protectora de la aguja con una mano, con la punta de la aguja orientada lejos de usted, y retire la tapa sin tocar la aguja. Con la otra mano, tire suavemente de la tapa directamente hacia usted. Después de retirar la tapa protectora de la aguja, deseche en un contenedor para objetos biológicamente peligrosos (puntiagudos).
Puede notar una pequeña burbuja de aire en la jeringa precargada. No es necesario eliminar la burbuja de aire antes de la inyección. La inyección del líquido con burbuja de aire no es perjudicial.
Puede haber más líquido en la jeringa del que necesita. Use la escala en el cuerpo de la jeringa para ajustar correctamente la dosis del medicamento AKKOFIL® que le recetó su médico. Elimine el líquido no necesario presionando el émbolo hasta la marca (ml) en la jeringa que corresponda a la dosis prescrita.
Verifique nuevamente que la jeringa contenga la dosis correcta del medicamento AKKOFIL**®**.
Ahora puede usar la jeringa precargada.

Fig. 2

Los lugares más adecuados para la inyección son (figura 3):

cara anterior de los muslos;
abdomen, excepto la zona alrededor del ombligo.

Fig. 3

Si otra persona le administra la inyección, también puede usarse la parte posterior de los hombros como lugar de inyección (figura 4).

Fig. 4

Se recomienda cambiar el lugar de inyección cada vez para evitar la formación de tejido endurecido en el sitio de administración.

Paso 3. Inserción de la aguja

Antes de insertar la aguja, desinfecte el sitio de inyección con una toallita de alcohol.
Pínchese suavemente la piel en el sitio de inyección con el pulgar y el índice de una mano, pero sin comprimirla (figura 5).

Fig. 5

Con la otra mano, inserte la aguja en el sitio de inyección, sin tocar la cabeza del émbolo (en un ángulo de 45-90º) (figura 6).

Fig. 6

Tire suavemente del émbolo para verificar que no se haya perforado un vaso sanguíneo. Si aparece sangre en la jeringa, retire la aguja e insértela en otro sitio.
Inyecte solo la dosis que le recetó su médico, siguiendo las instrucciones siguientes.

Paso 4. Inyección

Coloque el pulgar sobre la cabeza del émbolo. Presione la cabeza del émbolo, aumentando la fuerza al final de la inyección, y asegúrese de que la jeringa se vacíe completamente (ver figura 7). Mantenga la piel pellizcada hasta finalizar la inyección.

Fig. 7

Paso 5. Protección contra lesiones por aguja mediante la funda protectora

La funda protectora cubre la aguja tras la inyección para prevenir lesiones por aguja. No afecta al funcionamiento normal de la jeringa.

El sistema de protección se activa al presionar completamente la cabeza del émbolo:

Mantenga la jeringa fija y retire lentamente el pulgar de la cabeza del émbolo.
En ese momento, el vástago y la cabeza del émbolo subirán junto con su pulgar, y un resorte retraerá la aguja dentro de la funda protectora (ver figura 8).

Fig. 8

¡Recuerde!

Si tiene algún problema, pida ayuda a su médico o enfermero.

Precauciones especiales

Si es necesario, AKKOFIL**®** puede diluirse en glucosa al 5 %. No se recomienda diluirlo a una concentración final inferior a 0,2 MI (2 µg)/ml en ningún caso.

Antes de la administración, el líquido debe inspeccionarse visualmente. Solo debe usarse una solución transparente y libre de partículas. No agite.

Para pacientes que reciben filgrastim diluido a concentraciones inferiores a 1,5 MI (15 µg)/ml, debe añadirse albúmina sérica humana a una concentración final de 2 mg/ml. Por ejemplo: En un volumen final de inyección de 20 ml, la dosis total de filgrastim inferior a 30 MI (300 µg) debe administrarse con 0,2 ml de solución de albúmina humana 200 mg/ml (20 %).

AKKOFIL**®** no contiene conservantes. Debido al riesgo potencial de contaminación microbiana, las jeringas precargadas de AKKOFIL**®** están destinadas únicamente para uso único.

Cuando se diluye en solución glucosada al 5 %, AKKOFIL**®** es compatible con el vidrio y diversos plásticos, incluyendo PVC, poliolefina (copolímero de polipropileno y polietileno) y polipropileno.

Desecho de jeringas usadas

La funda protectora previene lesiones por aguja tras el uso, por lo que no hay requisitos especiales para el procedimiento de desecho. Deseche la jeringa según las instrucciones de su médico, enfermero o farmacéutico.

En caso de administración de una dosis mayor de AKKOFIL® de la recetada

No aumente la dosis que le recetó su médico. Si cree que ha administrado más de lo indicado, comuníquese con su médico lo antes posible.

En caso de olvidar administrar AKKOFIL®

Si olvida una inyección o administra una cantidad insuficiente del medicamento, comuníquese con su médico lo antes posible. No administre una dosis doble para compensar la inyección olvidada.

Niños

Uso del medicamento en niños con neutropenia crónica grave y enfermedades oncológicas

La dosis recomendada para niños y adultos que reciben quimioterapia citotóxica mielosupresora es la misma.

Sobredosificación

Los síntomas de sobredosificación con AKKOFIL**®** son desconocidos.

Uno a dos días tras la interrupción del medicamento, el recuento de neutrófilos circulantes disminuye generalmente en un 50 %, y vuelve a valores normales en 1 a 7 días.

Reacciones adversas

Perfil de seguridad

Entre las reacciones adversas más graves que pueden ocurrir durante el tratamiento con filgrastim se incluyen: reacción anafiláctica, reacciones adversas graves del sistema respiratorio (incluyendo neumonía intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda [SDRA]), síndrome de hiperpermeabilidad capilar, esplenomegalia grave/ruptura del bazo, transformación en leucemia o síndrome mielodisplásico en pacientes con neutropenia crónica grave, reacción de injerto contra huésped en pacientes tras un trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de células progenitoras periféricas, así como crisis de anemia falciforme en pacientes con anomalías de hemoglobina falciforme.

Las reacciones adversas más frecuentes son: fiebre, dolor del sistema músculo-esquelético (incluyendo dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en extremidades, músculos, tórax y cuello), anemia, vómitos y náuseas. En estudios clínicos, el 10 % de los pacientes con enfermedad oncológica presentaron dolor músculo-esquelético de intensidad leve o moderada, y el 3 % presentaron dolor intenso.

Descripción de las reacciones adversas

A continuación se describen las reacciones adversas de las que se ha obtenido información a partir de estudios clínicos y notificaciones espontáneas.

Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000).

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: sepsis, bronquitis, infecciones de las vías respiratorias superiores y del tracto urinario.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: trombocitopenia, anemia.

Frecuentes: esplenomegalia^a, disminución del nivel de hemoglobina^d.

Poco frecuentes: leucocitosis^a.

Raras: ruptura del bazo^a, anemia falciforme con crisis, hematopoyesis extramedular.

Alteraciones del sistema inmunitario

Poco frecuentes: hipersensibilidad, hipersensibilidad al medicamento^a, reacción de injerto contra huésped^b.

Raras: reacción anafiláctica.

Alteraciones del sistema digestivo y del metabolismo

Frecuentes: disminución del apetito^d, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en sangre.

Poco frecuentes: hiperuricemia, aumento del nivel de ácido úrico en sangre.

Raras: disminución del nivel de glucosa en sangre, pseudogota^a (condrocalciosis por pirofosfato), alteraciones del volumen de líquidos.

Alteraciones del sistema psíquico

Frecuentes: insomnio.

Alteraciones del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea^a.

Frecuentes: vértigo, hipoestesia, parestesia.

Alteraciones del sistema cardiocirculatorio

Frecuentes: hipertensión arterial, hipotensión.

Poco frecuentes: enfermedad veno-oclusiva^g.

Raras: síndrome de hiperpermeabilidad capilar^a, aortitis.

Alteraciones del sistema respiratorio, torácicas y del mediastino

Frecuentes: hemoptisis, disnea, tos^a, dolor orofaríngeo^a,d, epistaxis.

Poco frecuentes: síndrome de dificultad respiratoria aguda^a, insuficiencia respiratoria^a, edema pulmonar^a, hemorragias pulmonares, enfermedades intersticiales pulmonares^a, infiltrados pulmonares^a, hipoxia.

Alteraciones del tracto gastrointestinal

Muy frecuentes: diarrea^a,d, vómitos^a,d, náuseas^a.

Frecuentes: dolor bucal^e, estreñimiento^d.

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Frecuentes: hepatomegalia, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre.

Poco frecuentes: aumento del nivel de aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil transferasa.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos

Muy frecuentes: alopecia^a.

Frecuentes: erupción cutánea^a, eritema.

Poco frecuentes: erupción maculopapular.

Raras: vasculitis cutánea^a, síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda).

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y de tejidos conectivos

Muy frecuentes: dolor músculo-esquelético^v.

Frecuentes: espasmos musculares.

Poco frecuentes: osteoporosis.

Raras: disminución de la densidad ósea, empeoramiento de la artritis reumatoide.

Alteraciones renales y del tracto urinario

Frecuentes: disuria, hematuria.

Poco frecuentes: proteinuria.

Raras: glomerulonefritis, alteraciones patológicas en los resultados del análisis de orina.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de inyección

Muy frecuentes: astenia^a, mucositis^a, fiebre.

Frecuentes: dolor torácico^a, dolor^a, astenia^a, malestar general^d, edema periférico^d.

Poco frecuentes: reacción en el lugar de inyección.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales

Frecuentes: reacción transfusional^d.

^a Véase más abajo «Descripción de las reacciones adversas».

^b Se han notificado casos de reacción de injerto contra huésped con desenlace letal en pacientes tras un trasplante alogénico de médula ósea (véase más abajo «Descripción de las reacciones adversas»).

^v Incluye dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en extremidades, dolor músculo-esquelético, dolor torácico y cervical.

^g Los casos se notificaron durante el uso poscomercialización del medicamento en pacientes tras un trasplante de médula ósea o tras movilización de células progenitoras periféricas.

^d Reacciones adversas con mayor frecuencia en pacientes que recibieron filgrastim en comparación con el grupo placebo, y relacionadas con las consecuencias de la enfermedad oncológica subyacente o con el tratamiento con quimioterapia citotóxica.

Descripción de las reacciones adversas

Reacción de injerto contra huésped

Se han notificado casos de reacción de injerto contra huésped con desenlace letal en pacientes que recibieron G-CSF tras un trasplante alogénico de médula ósea (véase secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Síndrome de hiperpermeabilidad capilar

Se han notificado casos de síndrome de hiperpermeabilidad capilar en pacientes tras la administración de G-CSF. Estos casos generalmente ocurrieron en pacientes con enfermedad oncológica, sepsis, durante quimioterapia o aféresis (véase sección «Instrucciones de uso»).

Síndrome de Sweet

Se han notificado casos de síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda) en pacientes que recibieron filgrastim.

Reacciones adversas del sistema respiratorio

Durante estudios clínicos y en el período poscomercialización, se han observado eventos adversos pulmonares, incluyendo enfermedades intersticiales pulmonares, edema e infiltrados pulmonares. En algunos casos, estas complicaciones condujeron a insuficiencia respiratoria o al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que pueden tener desenlace letal (véase sección «Instrucciones de uso»).

Esplenomegalia y ruptura del bazo

Tras la administración de filgrastim se han observado casos de esplenomegalia y ruptura del bazo. Algunos casos de ruptura del bazo fueron fatales (véase sección «Instrucciones de uso»).

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, erupciones cutáneas, urticaria, angioedema, disnea e hipotensión, que se desarrollaron al inicio o durante la terapia en estudios clínicos y en el período poscomercialización. En la mayoría de los casos, estas reacciones ocurrieron tras la administración intravenosa del medicamento. A veces, los síntomas reaparecieron tras la readministración del fármaco, lo que sugiere una relación causal. En caso de reacciones alérgicas graves, el uso de filgrastim debe suspenderse definitivamente.

Vasculitis cutánea

Se han notificado casos de vasculitis cutánea en pacientes que recibieron filgrastim. El mecanismo de desarrollo de la vasculitis en estos pacientes es desconocido. Durante el tratamiento prolongado, la vasculitis cutánea se notificó en el 2 % de los pacientes con neutropenia congénita.

Pseudogota (condrocalciosis por pirofosfato)

Se han notificado casos de pseudogota en pacientes con enfermedad oncológica que recibieron filgrastim.

Leucocitosis

La leucocitosis (recuento de leucocitos [células blancas de la sangre] > 50 × 10⁹/l) se observó en el 41 % de los donantes sanos, y la trombocitopenia transitoria (recuento de plaquetas < 100 × 10⁹/l) tras la administración de filgrastim y leucoféresis se observó en el 35 % de los donantes (véase sección «Instrucciones de uso»).

Población pediátrica

Los datos de estudios clínicos sobre el uso de filgrastim en niños indican que el medicamento presenta perfiles similares de seguridad y eficacia en niños y adultos que reciben quimioterapia citotóxica, lo que sugiere ausencia de diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad del paciente. La única reacción adversa común en niños fue el dolor músculo-esquelético, que no difirió en su presentación respecto al observado en adultos.

Actualmente existen datos insuficientes para evaluar más ampliamente el uso de filgrastim en niños.

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se han observado diferencias en la seguridad y eficacia del filgrastim en pacientes mayores de 65 años en comparación con adultos más jóvenes (de 18 años en adelante) que recibieron quimioterapia citotóxica; la práctica clínica no ha revelado diferencias en la respuesta terapéutica entre estos dos grupos de edad. Actualmente existen datos insuficientes para evaluar el uso de filgrastim en pacientes de edad avanzada para otras indicaciones aprobadas.

Niños con neutropenia congénita

En pacientes pediátricos con neutropenia crónica grave que recibieron filgrastim durante largos períodos, se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea y osteoporosis.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Cuando se diluye con solución glucosada al 5 % (50 mg/ml) para infusión, el filgrastim es compatible con vidrio y diversos plásticos, incluyendo cloruro de polivinilo, poliolefina (copolímero de polipropileno y polietileno) y polipropileno.

La estabilidad química y física de la solución diluida para infusión se ha demostrado durante 30 horas a una temperatura de 25 °C ± 2 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento antes de la administración son responsabilidad del usuario y no deben exceder 30 horas a una temperatura de 25 °C ± 2 °C, únicamente si la dilución se realiza bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en nevera a temperatura entre 2 y 8 ºC. No congelar.

Una congelación accidental única de duración no superior a 24 horas no afectó la estabilidad del medicamento. Sin embargo, si la congelación duró más de 24 horas o se produjo más de una vez, el medicamento NO DEBE UTILIZARSE.

Durante el período de validez, con fines de uso ambulatorio, el paciente puede retirar el medicamento de la nevera y conservarlo a temperatura ambiente (no superior a 25 °C) durante un único período de hasta 15 días. Al final de este período, el medicamento no debe volver a refrigerarse y debe desecharse.

Conservar la jeringa en su envase original, en un lugar protegido de la luz.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Condiciones propuestas de almacenamiento tras la primera apertura del envase.

ACCOFIL® no contiene conservantes. Por lo tanto, debido al riesgo potencial de contaminación microbiana, las jeringas precargadas están destinadas exclusivamente para uso único. Tras su uso, la jeringa con solución residual debe desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

Incompatibilidades

ACCOFIL® no debe diluirse con soluciones de cloruro sódico.

El filgrastim diluido puede ser absorbido por el vidrio y el plástico.

El medicamento no debe mezclarse con otros productos, salvo que se indique en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase

0,5 ml (30 millones de UI) o 0,5 ml (48 millones de UI) en jeringa precargada con aguja inyectable con dispositivo protector de la aguja, 1 jeringa precargada por blíster, 5 blísteres con toallitas de alcohol en un estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Skład Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titular del medicamento. Accord Healthcare S.L.U. / Accord Healthcare S.L.U.

Las consultas sobre calidad deficiente del medicamento, cuestiones relacionadas con la seguridad de uso, uso inadecuado del medicamento o reclamaciones se aceptan las 24 horas (24/7) al teléfono: +380993100335 o por correo electrónico a: [email protected].

Domicilio del titular

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edificio Este, 6ª planta, 08039 Barcelona, España / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.