ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АДЕНУРИК® 80 МГ/АДЕНУРИК® 120 МГ (ADENURIC® 80 MG/ADENURIC® 120 MG)

Состав:

действующее вещество: febuxostat;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный водный, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 80 мг: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» с одной стороны и риской для деления с другой стороны.

Риска для деления предназначена исключительно для разлома таблетки с целью облегчения проглатывания и не предназначена для разделения таблетки на равные дозы.

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 120 мг: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «120» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Лекарственные средства для лечения подагры. Препараты, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза катализирует оба этапа этой реакции. Фебуксостат — производное 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови за счёт селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его константа ингибирования (Кі) in vitro составляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат значительно подавляет активность как окисленной, так и восстановленной форм ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оратофосфорибозилтрансфераза, оратидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность.

Подагра

Эффективность препарата АДЕНУРИК® была подтверждена в трёх основных исследованиях фазы 3 (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), в которые включили 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 препарат АДЕНУРИК® более эффективно снижал концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и поддерживал её на надлежащем уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трёх месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата АДЕНУРИК®, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX: Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) представляло собой рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n=134), АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки (n=267), АДЕНУРИК® 120 мг 1 раз в сутки (n=269), АДЕНУРИК® 240 мг 1 раз в сутки (n=134) или аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке ≤ 1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат применяли в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).

Исследование APEX показало статистически значимое преимущество обоих режимов лечения — АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК® 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258) / 100 мг (n = 10) в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 и рис. 1).

Исследование FACT: Исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринола фазы 3 (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым исследованием продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), АДЕНУРИК® 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически значимое преимущество обоих режимов — АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК® 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в снижении и поддержании концентрации мочевой кислоты в сыворотке ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности:

Таблица 1

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в течение трёх последних ежемесячных визитов

Исследование	АДЕНОРИК® 80 мг 1 раз в сутки	АДЕНОРИК® 120 мг 1 раз в сутки	Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки1
APEX (28 недель)	48 %* (n=262)	65 %*, # (n=269)	22 % (n=268)
FACT (52 недели)	53 %* (n=255)	62 %* (n=250)	21 % (n=251)
Объединённые результаты	51 %* (n=517)	63 %*, # (n=519)	22 % (n=519)
1 Результаты у пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n = 10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509), при анализе были объединены. * p < 0,001 по сравнению с аллопуринолом, # p < 0,001 по сравнению с дозой 80 мг.

При применении АДЕНУРИКА® снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке было быстрым и сохранялось длительно. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось далее в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени для каждой лечебной группы в обоих основных исследованиях фазы 3.

Рисунок 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединенных контролируемых исследований (фаза 3)

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и < 2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, превышающей максимальную рекомендованную в 2 раза.

Исследование CONFIRMS: Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, проведенным для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: АДЕНУРИК® 40 мг 1 раз в сутки (n=757), АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). По крайней мере, у 65 % пациентов имелось нарушение функции почек от легкой до умеренной степени (со скоростью клиренса креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на последнем визите составила 45 % для фебуксостата 40 мг, 67 % для фебуксостата 80 мг и 42 % для аллопуринола 300/200 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата у 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с исходной концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах АДЕНУРИКА® у 44 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45 % (120 мг 1 раз в сутки) и 60 % (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0 % в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек на основе исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным: уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался до уровня < 6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до умеренной степени (65 % испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке

≥ 10 мг/дл

Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке ≥ 10 мг/дл отмечалась примерно у 40 % пациентов (объединенные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (концентрация мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл на последних 3 визитах) была достигнута в подгруппах АДЕНУРИКА® у 41 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48 % пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66 % пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9 % в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл на последнем визите), в группе пациентов с исходной концентрацией мочевой кислоты в сыворотке ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила соответственно 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49 % (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки — 31 % (72/230).

Клинические результаты: доля пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX: В течение 8-недельного профилактического периода доля пациентов из лечебной группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с пациентами, получавшими фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (23 %) и плацебо (20 %). Частота приступов была выше после профилактического периода и постепенно снижалась со временем. От 46 % до 55 % пациентов получали лечение приступов подагры с 8-й и с 28-й недели. Приступы подагры, возникшие в последние 4 недели испытаний (24–28 недели), наблюдались у 15 % пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14 % пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20 % пациентов (плацебо).

Исследование FACT: В течение 8-недельного профилактического периода доля пациентов из лечебной группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с пациентами обеих лечебных групп, получавших фебуксостат 80 мг (22 %) и аллопуринол 300 мг (21 %). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и постепенно снизилась (64 % и 70 % пациентов, получавших лечение в связи с приступами подагры с 8-й по 52-ю неделю). Приступы подагры в течение последних 4 недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8 % пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг) и у 11 % пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения снижалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4,0 мг/дл, по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20–24 недели по 49–52 неделю).

В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31 % и 25 % в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, получавшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C02-021): Исследование EXCEL было трехлетним, открытым, многоцентровым, рандомизированным, расширенным, контролируемым по аллопуринолу исследованием безопасности фазы 3, проведенным для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки (n=649), АДЕНУРИК® 120 мг 1 раз в сутки (n=292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Примерно у 69 % пациентов коррекция терапии для достижения окончательной стабильной терапии не была необходима. Пациенты, концентрация мочевой кислоты в сыворотке которых при трехкратном последовательном измерении составляла > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни концентрации мочевой кислоты в сыворотке с течением времени не изменились (например, у 91 % и 93 % пациентов, изначально получавших фебуксостат в дозах 80 мг и 120 мг соответственно, уровни концентрации мочевой кислоты в сыворотке составляли < 6,0 мг/дл на 36-м месяце).

По данным трехлетнего наблюдения, менее чем у 4 % пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено снижение частоты приступов подагры на 16–24 месяце и 30–36 месяце (т.е. более чем у 96 % пациентов необходимость в лечении приступов отсутствовала).

У 46 % и 38 % пациентов, получавших окончательную стабильную терапию фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки соответственно, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса с начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, многоцентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившимся с участием пациентов, завершивших 4-недельный прием фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, которые изначально получали фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62 % пациентов для поддержания уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не была необходима, а 38 % пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем концентрации мочевой кислоты в сыворотке менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составляла более 80 % (81–100 %) для каждой из групп по дозе фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0 %). Частота этих изменений была схожа с таковой при применении аллопуринола (4,2 %) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5 %) или аллопуринол (5,8 %) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) (см. раздел «Особенности применения»).

Послереегистрационные долгосрочные исследования

Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивались результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня sUA менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и легкой почечной недостаточностью и с 200 до 400 мг для пациентов с умеренной почечной недостаточностью.

Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время до первого появления MACE (важные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления), составной нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, смерти от сердечно-сосудистых патологий и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной реваскуляризацией.

Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировались в соответствии с анализом по намерению лечить (ITT), включая всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.

В целом 56,6 % пациентов преждевременно прекратили пробное лечение, а 45 % пациентов завершили не все визиты исследования.

Всего 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составила 728 дней для пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней для пациентов группы аллопуринола (n=3092).

Первичная конечная точка MACE наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8 % против 10,4 % пациентов соответственно; отношение рисков [ОР] 1,03; двусторонний повторный 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,89–1,21).

При анализе отдельных компонентов MACE частота смертности от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (4,3 % против 3,2 % пациентов; ОР 1,34; 95 % ДИ 1,03–1,73). Частота других событий MACE была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола, т.е. нелетального инфаркта миокарда (3,6 % против 3,8 % пациентов; ОР 0,93; 95 % ДИ 0,72–1,21), нелетального инсульта (2,3 % против 2,3 % пациентов; ОР 1,01; 95 % ДИ 0,73–1,41) и неотложной реваскуляризации из-за нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов; ОР 0,86; 95 % ДИ 0,59–1,26).

Частота смертности от всех причин также была выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов; ОР 1,22; 95 % ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловливалось более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»).

Темпы госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозных тромбоэмболических событий и госпитализации по поводу транзиторных ишемических атак были сопоставимы для фебуксостата и аллопуринола.

Исследование FAST было проспективным, рандомизированным, открытым исследованием с маскированием конечной точки, в котором сравнивали профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола для сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (т.е. пациенты в возрасте от 60 лет и по крайней мере с одним другим фактором риска ССЗ). Пациенты, соответствовавшие критериям включения в исследование, получали лечение аллопуринолом до рандомизации и, если было необходимо, им корректировали дозу с учетом клинической оценки, рекомендаций Европейской антиревматической лиги (EULAR) и утвержденной схемы дозирования. В конце подготовительной фазы применения аллопуринола пациенты с уровнем концентрации мочевой кислоты в сыворотке (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) или пациенты, получавшие максимальную переносимую дозу или максимальную разрешенную дозу аллопуринола, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечения либо фебуксостатом, либо аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого наступления любого события, входящего в составную конечную точку Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), включая:

• госпитализацию по поводу нелетального инфаркта миокарда (ИМ) / острого коронарного синдрома (ОКС) с положительной реакцией на биомаркеры;
• нелетальный инсульт;
• смерть в результате сердечно-сосудистого осложнения.

Первичный анализ основывался на подходе, учитывающем данные пациентов, получавших лечение.

В целом были рандомизированы 6128 пациентов, из которых 3063 получали фебуксостат и 3065 — аллопуринол.

В первичном анализе данных пациентов, получавших лечение, фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте возникновения первичной конечной точки, которая наблюдалась у 172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет) в группе фебуксостата по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто-лет) в группе аллопуринола, с скорректированным отношением рисков [ОР] 0,85 (95 % ДИ: 0,70, 1,03), р < 0,001. Анализ данных пациентов, получавших лечение, для первичной конечной точки в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе не продемонстрировал существенной разницы между группами лечения: 65 (9,5 %) пациентов с событиями в группе фебуксостата и 83 (11,8 %) пациентов с событиями в группе аллопуринола; скорректированное отношение рисков [ОР] 1,02 (95 % ДИ: 0,74–1,42); р = 0,202.

Лечение фебуксостатом не было связано с увеличением смертности от ССЗ или от других причин как в целом, так и в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе. В целом, в группе фебуксостата было меньше смертей (62 смерти от ССЗ и 108 смертей от других причин), чем в группе аллопуринола (82 смерти от ССЗ и 174 смерти от других причин).

При лечении фебуксостатом наблюдалось большее снижение уровня мочевой кислоты по сравнению с лечением аллопуринолом.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Эффективность и безопасность применения АДЕНУРИКА® для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). АДЕНУРИК® продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы III, проведенное для сравнения АДЕНУРИКА® в дозе 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозе 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола [± стандартное отклонение]: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC), с первого по восьмой день каждая.

В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших химиотерапию и имевших средний/высокий риск развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1-8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приеме АДЕНУРИКА® (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: -196,794 [95 % доверительного интервала: -238,600; -154,988]; p < .0001). Кроме того, средний уровень мочевой кислоты в сыворотке был значительно ниже при применении АДЕНУРИКА®, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между АДЕНУРИКОМ® и аллопуринолом не было (-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % доверительного интервала: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не было (8,1 % и 9,2 % для АДЕНУРИКА® и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95 % доверительного интервала: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) и клинического синдрома распада опухоли не было (1,7 % и 1,2 % для АДЕНУРИКА® и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95 % доверительного интервала: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составила 67,6 % по сравнению с 64,7 % и 6,4 % по сравнению с 6,4 % для АДЕНУРИКА® и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE АДЕНУРИК® продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данные по сравнению АДЕНУРИКА® и расбуриказы на данный момент отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме (Сmax) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было большим, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостата не наблюдалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял приблизительно 5–8 часов. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших АДЕНУРИК® в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствовали таковым у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание. Фебуксостат быстро (tmax (время достижения максимальной концентрации) 1,0–1,5 часа) и хорошо (по крайней мере 84 %) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax составляет соответственно 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Сmax снижалась на 49 % и 38 %, а AUC — на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, АДЕНУРИК® можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата варьируется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2 % и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91 %.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были выявлены в плазме человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 или CYP2С9, тогда как глюкуронид фебуксостата образуется преимущественно под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9.

Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг приблизительно 49 % выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45 % дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %).

Почечная недостаточность.

При многократном применении АДЕНУРИКА® в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась приблизительно в 1,8 раза: с 7,5 мкг × час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × час/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.

Печеночная недостаточность.

При многократном применении АДЕНУРИКА® в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Возраст.

При многократном пероральном применении АДЕНУРИКА® не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол.

При многократном пероральном применении АДЕНУРИКА® Сmax и AUC фебуксостата у женщин были на 24 % и 12 % выше соответственно, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, скорректированные по массе тела, были схожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

АДЕНОРИК® 80 мг и АДЕНОРИК® 120 мг:

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, включая наличие тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

АДЕНОРИК® 120 мг:

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований со средним или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО).

АДЕНОРИК® показан взрослым пациентам.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов препарата, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Меркаптопурин/азатиоприн.

В соответствии с механизмом действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому одновременное применение не рекомендуется. Подавление ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме, что может вызвать миелотоксическую реакцию. При одновременном применении фебуксостата дозы меркаптопурина/азатиоприна следует снизить до 20 % или менее от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Адекватность предложенной коррекции дозы, основанной на моделировании и имитационном анализе данных доклинических исследований на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев, получавших азатиоприн в дозе 100 мг отдельно и уменьшенную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 или 120 мг).

Исследования взаимодействия фебуксостата при другой цитотоксической химиотерапии не проводились. В ходе опорного исследования пациентам с СЛО с несколькими режимами химиотерапии назначался фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственное средство–лекарственное средство и лекарственное средство–заболевание не изучались. Поэтому исключать возможность взаимодействия с любыми одновременно применяемыми цитотоксическими препаратами нельзя.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8

Фебуксостат in vitro является слабым ингибитором CYP2C8. В ходе исследования у здоровых добровольцев одновременное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократной пероральной дозы розиглитазона 4 мг не оказывало влияния на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет фермент CYP2C8 in vivo. Таким образом, одновременное применение фебуксостата с розиглитазоном или другими субстратами CYP2C8 не требует коррекции дозы этих препаратов.

Теофиллин.

Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния подавления ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдавшееся с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было выявлено фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предостережений. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронидации.

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронидации, например НПВС и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax (максимальная концентрация) — на 28 %, AUC (площадь под кривой) — на 41 %, t1/2 (период полувыведения) — на 26 %). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения их доз.

Индукторы глюкуронидации.

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронидации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме через 1–2 недели совместной терапии. При отмене индуктора глюкуронидации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме.

Колхицин/индинометацин/гидрохлоротиазид/варфарин.

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индинометацином без изменения доз препаратов.

Также не требуется изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение у здоровых добровольцев фебуксостата (80 мг или 120 мг один раз в сутки) с варфарином не влияло на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6.

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг АДЕНОРИК® 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом подавляющем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата с субстратами CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антациды.

При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, отмечается задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и снижение Cmax на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидами.

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Лечение хронической гиперурикемии

В ходе разработки лекарственного средства и в одном пострегистрационном исследовании (CARES) у пациентов с уже существующими основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например: инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия) при применении фебуксостата наблюдалось большее количество сердечно-сосудистых осложнений со смертельным исходом по сравнению с аллопуринолом.

Однако в последующем пострегистрационном исследовании (FAST) фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте как летальных, так и нелетальных сердечно-сосудистых осложнений.

Лечение данной группы пациентов следует проводить с осторожностью и под регулярным наблюдением.

Более подробную информацию о безопасности фебуксостата для сердечно-сосудистой системы см. в разделах «Побочные реакции» и «Фармакодинамика».

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, получающие химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований со средним или высоким риском СЛП и применяющие АДЕНАРИК®, при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.

Аллергия/гиперчувствительность к лекарственным средствам.

В рамках постмаркетингового наблюдения были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, включая угрожающий жизни синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острые анафилактические реакции/шок. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У некоторых, но не у всех пациентов отмечались нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), в отдельных случаях ассоциировались с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать на предмет развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса–Джонсона, применение фебуксостата необходимо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, включая синдром Стивенса–Джонсона, или острые анафилактические реакции/шок, повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Обострение (приступ) подагры.

Лечение фебуксостатом следует начинать только в межприступный период. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения из-за изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке вследствие выхода уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначать нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или колхицин в течение не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов.

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша–Нихана) возможно значительное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Это не наблюдалось в базовом клиническом исследовании АДЕНАРИКА® при СЛП. В связи с ограниченным опытом применения фебуксостат не показан пациентам с синдромом Леша–Нихана.

Меркаптопурин/азатиоприн.

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, одновременно получающим меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может привести к повышению концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может вызвать тяжелую токсичность.

Если комбинацию избежать невозможно, рекомендуется снизить дозу меркаптопурина/азатиоприна до 20 % или менее от ранее назначенной дозы, чтобы предотвратить возможные гематологические побочные эффекты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты должны тщательно контролироваться, а доза меркаптопурина/азатиоприна должна корректироваться в дальнейшем на основании оценки терапевтического ответа и возникновения возможных токсических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов.

Опыт применения фебуксостата у данной категории пациентов отсутствует, поэтому применение препарата не показано.

Теофиллин.

Одновременное однократное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не выявило фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет.

Заболевания печени.

В ходе комбинированной фазы 3 клинических исследований у 5,0 % пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные пробы до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы.

У 5,5 % пациентов, длительно получавших фебуксостат, наблюдалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) в ходе длительных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Лактоза.

Лекарственное средство содержит лактозу. Препарат не показан пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было выявлено прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять во время беременности.

Лактация

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, находящихся на таком вскармливании. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период лактации.

Фертильность

Исследования фертильности на животных при применении в дозе 48 мг/кг/сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Влияние АДЕНАРИКА® на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нарушений четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, принимающим АДЕНАРИК®, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеуказанных побочных реакций.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Подагра.

Рекомендуемая доза АДЕНУРИКА® составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2–4 недели лечения, следует рассмотреть вопрос о повышении дозы АДЕНУРИКА® до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект препарата проявляется достаточно быстро, что позволяет повторно определить концентрацию мочевой кислоты уже через 2 недели. Целью лечения является снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке и поддержание её на уровне ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Продолжительность профилактики приступов подагры рекомендуется не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли (СЛО).

Рекомендуемая доза АДЕНУРИКА® составляет 120 мг один раз в сутки перорально, независимо от приема пищи.

Применение АДЕНУРИКА® следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 дней; однако продолжительность терапии может быть увеличена до 9 дней в зависимости от длительности химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста.

Для данной категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность.

Исследования эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводились.

Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени умеренной степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Из базового исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только субъекты с тяжелой печеночной недостаточностью. Для пациентов, включенных в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требуется.

Способ применения

Для перорального применения.

АДЕНУРИК® применяется перорально, независимо от приема пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность применения АДЕНУРИКА® у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные по применению отсутствуют.

Передозировка.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, принимавших дозу от 10 мг до 300 мг), пострегистрационных исследованиях безопасности (исследование FAST: 3001 участник, получавший, по крайней мере, дозу от 80 мг до 120 мг) и в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой были: обострение (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, одышка, сыпь, зуд, боль в суставах, боль в мышцах, боль в конечностях, отеки и повышенная утомляемость. Эти побочные реакции в большинстве случаев имели легкую или среднюю степень тяжести. В ходе постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых сопровождались системными реакциями, а также о редких случаях внезапной сердечной смерти.

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, возникающие при применении фебуксостата у пациентов, классифицированные следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота развития основана на данных исследований и постмаркетинговом опыте у пациентов с подагрой.

В каждой группе по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица 2. Побочные реакции, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных расширенных долгосрочных исследований, пострегистрационных исследованиях безопасности и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой.

Со стороны крови и лимфатической системы	Редко Панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*, анемия#
Со стороны иммунной системы	Редко Анафилактические реакции*, повышенная чувствительность к препарату*
Со стороны эндокринной системы	Нечасто Повышение уровня тиреотропного гормона в крови, гипотиреоз#
Со стороны органов зрения	Нечасто Размытое зрение Редко Окклюзия артерии сетчатки#
Со стороны питания и обмена веществ	Часто*** Обострение (приступы) подагры Нечасто Сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела Редко Снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия
Со стороны психики	Нечасто Снижение либидо, бессонница Редко Нервозность, подавленное настроение#, нарушение сна#
Со стороны нервной системы	Часто Головная боль, головокружение Нечасто Парестезии, гемипарез, сонливость, летаргия#, изменение вкусового восприятия, гипестезия, снижение обоняния Редко Агевзия#, ощущение жжения#
Со стороны органа слуха и лабиринта	Нечасто Шум в ушах Редко Вертиго#
Со стороны сердечной системы	Нечасто Фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, отклонение от нормы на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»), аритмия# Редко Внезапная сердечная смерть*
Со стороны сосудистой системы	Нечасто Артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара, кровотечения (см. раздел «Синдром лизиса опухоли») Редко Циркуляторный коллапс#
Со стороны дыхательной системы	Часто Одышка Нечасто Бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекция нижних дыхательных путей#, кашель, ринорея# Редко Пневмония#
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто Диарея**, тошнота Нечасто Боль в животе, боль в верхних отделах живота#, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частое опорожнение кишечника, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике, язвы в области рта, отек губ#, панкреатит Редко Перфорация желудочно-кишечного тракта#, стоматит#
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Нарушение функции печени** Нечасто Желчнокаменная болезнь Редко Гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность*, холецистит#
Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани	Часто Высыпания (включая высыпания с более низкой частотой возникновения, см. ниже), зуд Нечасто Дерматит, крапивница, изменение окраски кожи, повреждение кожи, петехии, пятнистые высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания, повышенное потоотделение, алопеция, экзема#, эритема, ночная потливость#, псориаз#, зудящие высыпания# Редко Токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса — Джонсона*, ангионевротический отек*, реакции на препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные высыпания (тяжелые)*, эксфолиативные высыпания, фолликулярные высыпания, везикулезные высыпания, пустулезные высыпания, эритематозные высыпания, кореподобные высыпания
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Часто Боль в суставах, боль в мышцах, боль в конечностях# Нечасто Артрит, боли в скелетно-мышечной системе, слабость мышц, судороги мышц, скованность мышц, бурсит, отек суставов#, боль в спине#, скованность скелетно-мышечной системы#, скованность суставов Редко Рабдомиолиз*, синдром сдавления сухожилий вращателя плеча#, ревматическая полимиалгия#
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто Почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, полиурия, протеинурия, императивные позывы к мочеиспусканию, инфекции мочевыводящих путей# Редко Тубулоинтерстициальный нефрит*
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто Эректильная дисфункция
Со стороны организма в целом	Часто Отеки, повышенная утомляемость Нечасто Боль в груди, ощущение дискомфорта в груди, боль#, недомогание# Редко Жажда, ощущение жара#
Дополнительные методы обследования	Нечасто Повышение уровня амилазы в крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов в крови, снижение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатина в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови, повышение международного нормализованного отношения (МНО)# Редко Повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*
Травмы, интоксикации и осложнения процедур	Нечасто Ушиб#

* Побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках постмаркетингового наблюдения.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовавшие терапии, наблюдавшиеся в исследованиях фазы 3, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследованиях.

Побочные реакции, о которых сообщается в ходе после регистрационных исследований безопасности.

Описание отдельных побочных реакций.

В рамках постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожной сыпью с буллёзным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированными макулопапулёзными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Резюме профиля безопасности

В ходе рандомизированного, двойного слепого сравнительного исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований со средним или высоким риском СЛО), побочные реакции наблюдались только у 22 (6,4 %) пациентов, а именно у 11 (6,4 %) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были лёгкой или умеренной степени тяжести.

В целом в ходе исследования FLORENCE не было выявлено каких-либо дополнительных подозрений в отношении безопасности применения АДЕНУРИК® пациентам с подагрой, за исключением трёх нижеперечисленных побочных реакций (см. табл. 2).

Поражения со стороны сердечной системы.

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Поражения со стороны сосудистой системы.

Нечасто: кровотечения

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 или по 4, или по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Menarini-Fon Heyden GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Лейпцигер штрассе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.

Заявитель.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Местонахождение заявителя.

1, Авеню де ла Гар, L-1611 Люксембург, Люксембург.