INSTRUKCJA dot. stosowania leku Adenuric® 80 mg/Adenuric® 120 mg

Skład:

substancja czynna: febukostat;

1 tabletka powlekana zawiera febukostatu 80 mg lub 120 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształowa, sodowa só poprzestawiona kroskarboksymetylocelulozy, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu wodny koloidalny, alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy, talk, tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletka powlekana 80 mg: tabletki powlekane w kształcie kapsułki, od jasnożółtego do żółtego koloru, z oznaczeniem tłoczonym „80” po jednej stronie i ryflowaniem po drugiej stronie.

Ryflowanie przeznaczone jest wyłącznie do podziału tabletki w celu ułatwienia jej połknięcia i nie jest przeznaczone do dzielenia tabletki na równe dawki.

Tabletka powlekana 120 mg: tabletki powlekane w kształcie kapsułki, od jasnożółtego do żółtego koloru, z oznaczeniem tłoczonym „120” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w leczeniu choroby podagry. Leki hamujące powstawanie kwasu moczowego. Kod ATC M04A A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u człowieka i powstaje w wyniku następującej reakcji: hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Ksantynooksydaza katalizuje oba etapy tej reakcji. Febuksostat jest pochodną 2-arylotiazolu, którego działanie terapeutyczne wiąże się ze zmniejszeniem stężenia kwasu moczowego w osoczu poprzez selektywne hamowanie ksantynooksydazy. Febuksostat to silny i selektywny, niapurynowy inhibitor ksantynooksydazy (NP-SIXO), którego stała hamowania Ki in vitro wynosi poniżej 1 nanomola. Wykazano, że febuksostat znacząco hamuje aktywność zarówno utlenionej, jak i zredukowanej formy ksantynooksydazy. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryn lub pirymidyn, takich jak guaninodesaminaza, hipoksantynoguaninofosforibozylotransferaza, orotofosforibozylotransferaza, orotydynomonofosforanodekarboksylaza czy purynonukleozydofoszforylaza.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo.

Podagra

Skojność leku Adenuric® została potwierdzona w fazie 3 trzech głównych badań (dwa kluczowe badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS, opisane poniżej), w których wzięło udział 4101 pacjentów z hiperurykemią i podagrą. W każdym z tych głównych badań fazy 3 Adenuric® okazał się bardziej skuteczny w obniżaniu stężenia kwasu moczowego w osoczu i utrzymywaniu go na właściwym poziomie w porównaniu z allopurinolem. Podstawowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT była frakcja pacjentów, u których w ciągu ostatnich trzech miesięcy stężenie kwasu moczowego w osoczu nie przekraczało 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu CONFIRMS fazy 3, którego wyniki stały się dostępne po pierwszej rejestracji leku Adenuric®, podstawowym punktem końcowym skuteczności była frakcja pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w osoczu nie przekraczało 6,0 mg/dl w czasie ostatniej wizyty kontrolnej. Do tych badań nie włączano pacjentów po przeszczepie narządów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badanie APEX: Badanie skuteczności febuksostatu z kontrolą placebo i allopurinolem fazy 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) było randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniem trwającym 28 tygodni. Łącznie zakwalifikowano do randomizacji 1072 pacjentów: placebo (n=134), Adenuric® 80 mg raz dziennie (n=267), Adenuric® 120 mg raz dziennie (n=269), Adenuric® 240 mg raz dziennie (n=134) lub allopurinol 300 mg raz dziennie (n=258) dla pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w osoczu ≤ 1,5 mg/dl albo 100 mg raz dziennie (n=10) dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w osoczu > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl. W celu oceny bezpieczeństwa febuksostat podawano w dawce 240 mg (dwukrotnie wyższej niż maksymalna zalecana dawka).

Badanie APEX wykazało istotną statystycznie przewagę obu schematów leczenia Adenuric® 80 mg raz dziennie i Adenuric® 120 mg raz dziennie w porównaniu z allopurinolem w standardowej dawce 300 mg (n = 258) / 100 mg (n=10) w zakresie obniżania stężenia kwasu moczowego w osoczu poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz tabela 1 i rys. 1).

Badanie FACT: Badanie skuteczności febuksostatu z kontrolą allopurinolem (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) fazy 3 było randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniem trwającym 52 tygodnie. Łącznie zakwalifikowano do randomizacji 760 pacjentów: Adenuric® 80 mg raz dziennie (n = 256), Adenuric® 120 mg raz dziennie (n = 251) oraz allopurinol 300 mg raz dziennie (n = 253).

Badanie FACT wykazało istotną statystycznie przewagę obu schematów – Adenuric® 80 mg raz dziennie i Adenuric® 120 mg raz dziennie – w porównaniu z allopurinolem w standardowej dawce 300 mg w zakresie obniżania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w osoczu poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

W tabeli 1 przedstawiono wyniki oceny podstawowego punktu końcowego skuteczności:

Tabela 1

Frakcja pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w osoczu < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) w trakcie trzech ostatnich miesięcznych wizyt kontrolnych

Przy stosowaniu Adenuric® zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy było szybkie i utrzymywało się długotrwałe. Obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) obserwowano już w drugim tygodniu badania i utrzymywało się dalej przez okres leczenia. Na rys. 1 przedstawiono średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy w zależności od czasu dla każdej grupy terapeutycznej w obu głównych badaniach fazy 3.

Rysunek 1. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy według danych z połączonych badań kontrolnych (faza 3)

Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol w dawce 300 mg raz dziennie; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i < 2,0 mg/dl otrzymywało allopurynol w dawce 100 mg raz dziennie (10 z 268 pacjentów w badaniu APEX). Febuksostat w dawce 240 mg podawano w celu oceny bezpieczeństwa przy dawce dwukrotnie wyższej od maksymalnej zalecanej.

Badanie CONFIRMS: Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 3 trwającym 26 tygodni, przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu z allopurynolem w dawkach 300 mg i 200 mg u pacjentów z podagrą i hiperurikemią. Ogółem zrandomizowano 2269 pacjentów: Adenuric® 40 mg raz dziennie (n=757), Adenuric® 80 mg raz dziennie (n=756) oraz allopurynol 300/200 mg raz dziennie (n=756). Co najmniej 65 % pacjentów miało zaburzenia funkcji nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia (z klirensem kreatyniny 30–89 ml/min). Profilaktyka napadów podagry była obowiązkowa przez 26 tygodni.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) w ostatniej wizycie wynosił odpowiednio 45 % dla febuksostatu 40 mg, 67 % dla febuksostatu 80 mg i 42 % dla allopurynolu 300/200 mg.

Pierwotny punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

W badaniu APEX oceniano skuteczność leku u 40 pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (tj. z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl). Pacjentom tym, którzy zostali zrandomizowani do grupy allopurynolu, dawkę leku zmniejszano do 100 mg raz dziennie. Pierwotny punkt końcowy skuteczności osiągnięto w grupach Adenuric® odpowiednio u 44 % pacjentów (80 mg raz dziennie), 45 % (120 mg raz dziennie) i 60 % (240 mg raz dziennie) w porównaniu z 0 % w grupach allopurynolu 100 mg raz dziennie i placebo.

Nie zaobserwowano jednak klinicznie istotnych różnic w obniżeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w procentach u zdrowych ochotników niezależnie od funkcji nerek (58 % w grupie z normalną funkcją nerek i 55 % w grupie z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek).

Przeprowadzony prospektywnie analizę z udziałem pacjentów z podagrą i zaburzeniem funkcji nerek przy użyciu badania CONFIRMS wykazał, że febuksostat był istotnie skuteczniejszy: poziom kwasu moczowego w surowicy obniżał się do poziomu < 6,0 mg/dl w porównaniu z poziomem przy stosowaniu allopurynolu 300 mg/200 mg u pacjentów z podagrą i zaburzeniem funkcji nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia (65 % badanych).

Pierwotny punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy

≥ 10 mg/dl

Wyjściowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl obserwowano u około 40 % pacjentów (połączone badania APEX i FACT). W tej grupie pierwotny punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl w ostatnich 3 wizytach) osiągnięto w podgrupach Adenuric® u 41 % pacjentów (80 mg raz dziennie), u 48 % pacjentów (120 mg raz dziennie) i u 66 % pacjentów (240 mg raz dziennie) w porównaniu z 9 % w grupie allopurynolu 300 mg/100 mg raz dziennie i 0 % w grupie placebo.

Zgodnie z danymi z badania CONFIRMS, odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl w ostatniej wizycie), w grupie pacjentów z wyjściowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl, którzy otrzymywali febuksostat 40 mg raz dziennie, wynosił odpowiednio 27 % (66/249), febuksostat 80 mg raz dziennie 49 % (125/254) i allopurynol 300 mg/200 mg raz dziennie 31 % (72/230).

Kliniczne wyniki: odsetek pacjentów wymagających terapii napadów podagry

Badanie APEX: W okresie 8-tygodniowej profilaktyki odsetek pacjentów z grupy terapeutycznej febuksostatu 120 mg (36 %), którzy wymagali terapii napadów podagry, porównano z pacjentami stosującymi febuksostat 80 mg (28 %), allopurynol 300 mg (23 %) i placebo (20 %). Częstość napadów była wyższa po okresie profilaktycznym i stopniowo malała z czasem. Leczenie napadów podagry prowadzono u 46–55 % pacjentów od 8. do 28. tygodnia. Napady podagry występujące w ostatnich 4 tygodniach badań (24–28 tydzień) obserwowano u 15 % pacjentów (febuksostat 80, 120 mg), 14 % pacjentów (allopurynol 300 mg) i 20 % pacjentów (placebo).

Badanie FACT: W okresie 8-tygodniowej profilaktyki odsetek pacjentów z grupy terapeutycznej febuksostatu 120 mg (36 %), którzy wymagali terapii napadów podagry, porównano z pacjentami z obu grup terapeutycznych, w których stosowano febuksostat 80 mg (22 %) i allopurynol 300 mg (21 %). Po 8-tygodniowym okresie profilaktycznym częstość napadów wzrosła i stopniowo malała (64 % i 70 % pacjentów, którzy otrzymywali leczenie z powodu napadów podagry od 8. do 52. tygodnia). Napady podagry w ostatnich 4 tygodniach badań (49–52 tydzień) obserwowano u 6–8 % pacjentów (febuksostat 80 mg, 120 mg) i u 11 % pacjentów (allopurynol 300 mg).

Odsetek pacjentów, którzy wymagali leczenia zaostrzeń podagry (badania APEX i FACT), był niższy w grupach, w których średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po leczeniu obniżyło się do < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl lub < 4,0 mg/dl, w porównaniu z grupami, w których średnie stężenie kwasu moczowego wynosiło ≥ 6,0 mg/dl w ostatnich 32 tygodniach leczenia (od 20–24 tygodnia do 49–52 tygodnia).

W trakcie badania CONFIRMS odsetek pacjentów, którzy wymagali leczenia napadów podagry (1 dzień na 6 miesięcy), wynosił 31 % i 25 % w grupach otrzymujących odpowiednio febuksostat 80 mg i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic w stosunku pacjentów wymagających leczenia napadów podagry między grupami stosującymi febuksostat 80 mg i 40 mg.

Długoterminowe, otwarte badania rozszerzone

Badanie EXCEL (C02-021): Badanie EXCEL było trzyletnim, otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, rozszerzonym, kontrolowanym allopurynolem badaniem bezpieczeństwa fazy 3, przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa z udziałem pacjentów, którzy ukończyli główne badania fazy 3 (APEX lub FACT). Ogółem do badania włączono 1086 pacjentów: Adenuric® 80 mg raz dziennie (n=649), Adenuric® 120 mg raz dziennie (n=292) i allopurynol 300/100 mg raz dziennie (n=145). Dla około 69 % pacjentów korekta terapii w celu osiągnięcia ostatecznego stabilnego leczenia nie była potrzebna. Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy przy trzykrotnym kolejnym pomiarze wynosiło > 6,0 mg/dl, zostali wykluczeni z badania.

Poziomy stężenia kwasu moczowego w surowicy w czasie nie uległy zmianie (np. u 91 % i 93 % pacjentów, którzy początkowo stosowali febuksostat w dawkach odpowiednio 80 mg i 120 mg, stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło < 6,0 mg/dl w 36. miesiącu).

Zgodnie z danymi trzyletniego obserwowania u mniej niż 4 % pacjentów, którzy wymagali leczenia napadów, zaobserwowano zmniejszenie częstości napadów podagry w okresie 16–24 miesięcy i 30–36 miesięcy (tj. u ponad 96 % pacjentów nie było potrzeby leczenia napadów).

U 46 % i 38 % pacjentów, którzy otrzymywali ostateczne stabilne leczenie febuksostatem w dawce odpowiednio 80 lub 120 mg raz dziennie, obserwowano całkowite zniknięcie pierwotnego guza tofusowego od początku do ostatniej wizyty.

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było pięcioletnim, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzonym badaniem bezpieczeństwa fazy 2, przeprowadzonym z udziałem pacjentów, którzy zakończyli

4-tygodniowe podwójne ślepe podawanie febuksostatu w badaniu TMX-00-004. Badanie obejmowało 116 pacjentów, którzy początkowo otrzymywali febuksostat 80 mg raz dziennie. Dla 62 % pacjentów w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6,0 mg/dl korekta dawki nie była potrzebna, a 38 % pacjentów wymagało korekty dawki w celu osiągnięcia ostatecznej stabilnej koncentracji.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy poniżej 6,0 mg/dl (357 µmol/l) w ostatniej wizycie wynosił powyżej 80 % (81–100 %) dla każdej z grup według dawki febuksostatu.

W badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów, którzy otrzymywali febuksostat, obserwowano niewielkie zmiany wskaźników wątrobowych (5,0 %). Częstość tych zmian była podobna do tej przy stosowaniu allopurynolu (4,2 %) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W długoterminowych, otwartych badaniach rozszerzonych u pacjentów, którzy otrzymywali febuksostat (5,5 %) lub allopurynol (5,8 %) przez dłuższy czas, obserwowano podwyższenie poziomu TSH (> 5,5 µIU/ml) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Badania długoterminowe po rejestracji

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem braku mniejszej skuteczności, w którym porównywano wyniki chorób układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z podagrą i istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, w tym zawale mięśnia sercowego, hospitalizacją z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegiem rewaskularyzacji wieńcowej lub mózgowej, udarem mózgu, hospitalizacją z powodu przejściowego niedokrwienia mózgu, chorobą naczyń obwodowych lub cukrzycą z objawami mikroangiopatii lub makroangiopatii. W celu osiągnięcia poziomu sUA poniżej 6 mg/dl dawkę febuksostatu dopasowywano z 40 mg do 80 mg (niezależnie od funkcji nerek), a dawkę allopurynolu dopasowywano krokowo z 300 do 600 mg dla pacjentów z normalną funkcją nerek i niewydolnością nerek lekkiego stopnia oraz z 200 do 400 mg dla pacjentów z niewydolnością nerek umiarkowanego stopnia.

Pierwotnym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do pierwszego wystąpienia zdarzeń MACE (ważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe), składających się z niezgonnego zawału mięśnia sercowego, niezgonnego udaru mózgu, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłym zabiegiem rewaskularyzacji wieńcowej.

Wyniki końcowe (pierwotne i wtórne) analizowano zgodnie z analizą ITT (intention-to-treat), obejmującą wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani i otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w trakcie podwójnie ślepego badania.

Ogółem 56,6 % pacjentów przedwcześnie przerwało leczenie badawcze, a 45 % pacjentów nie ukończyło wszystkich wizyt badawczych.

Ogółem 6190 pacjentów pozostawało pod obserwacją przez 32 miesiące, średnia długość ekspozycji wynosiła 728 dni dla pacjentów z grupy febuksostatu (n=3098) i 719 dni dla pacjentów z grupy allopurynolu (n=3092).

Pierwotny punkt końcowy MACE obserwowano z podobnymi wskaźnikami w grupach leczenia febuksostatem i allopurynolem (10,8 % vs. 10,4 % pacjentów odpowiednio; stosunek ryzyka [HR] 1,03; dwustronny powtarzalny 95 % przedział ufności [CI] 0,89–1,21).

Przy analizie poszczególnych składowych MACE częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie febuksostatu niż allopurynolu (4,3 % vs. 3,2 % pacjentów; HR 1,34; 95 % CI 1,03–1,73). Częstość innych zdarzeń MACE była podobna w grupach febuksostatu i allopurynolu, tj. niezgonnego zawału mięśnia sercowego (3,6 % vs. 3,8 % pacjentów; HR 0,93; 95 % CI 0,72–1,21), niezgonnego udaru mózgu (2,3 % vs. 2,3 % pacjentów; HR 1,01; 95 % CI 0,73–1,41) oraz nagłej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6 % vs. 1,8 % pacjentów; HR 0,86; 95 % CI 0,59–1,26).

Częstość zgonów z wszelkich przyczyn była również wyższa w grupie febuksostatu niż allopurynolu (7,8 % vs. 6,4 % pacjentów; HR 1,22; 95 % CI 1,01–1,47), co przede wszystkim wynikało z wyższego poziomu zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wskaźniki hospitalizacji z powodu niewydolności serca, hospitalizacji z powodu arytmii niezwiązanej z niedokrwieniem, zdarzeń zatorowo-embolicznych żylnych oraz hospitalizacji z powodu przejściowych niedokrwień mózgu były porównywalne dla febuksostatu i allopurynolu.

Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z maskowaniem punktu końcowego, w którym porównywano profil bezpieczeństwa febuksostatu i allopurynolu dla układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z przewlekłą hiperurikemią (w warunkach, gdy odkładanie uranów już miało miejsce) i czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (ChSS) (tj. pacjentów w wieku powyżej 60 lat i co najmniej z jednym innym czynnikiem ryzyka ChSS). Pacjenci spełniający kryteria włączenia do badania otrzymywali leczenie allopurynolem przed randomizacją i, jeśli to było konieczne, ich dawkę korygowano zgodnie z oceną kliniczną, zaleceniami Europejskiej Ligi ds. Walki z Reumatyzmem (EULAR) i zatwierdzonym schematem dawkowania. Na końcu fazy przygotowawczej z allopurynolem pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) lub pacjenci, którzy otrzymywali maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania leczenia albo febuksostatem, albo allopurynolem. Pierwotnym punktem końcowym badania FAST był czas do pierwszego wystąpienia dowolnego zdarzenia wchodzącego w skład złożonego punktu końcowego Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), w tym:

• hospitalizacja z powodu niezgonnego zawału mięśnia sercowego (ZMS) / ostrego zespołu wieńcowego (OZW) z pozytywną reakcją na biomarkery;
• niezgonny udar mózgu;
• zgon w wyniku powikłania sercowo-naczyniowego.

Pierwotna analiza opierała się na podejściu uwzględniającym dane pacjentów otrzymujących leczenie.

Ogółem zrandomizowano 6128 pacjentów, z których 3063 otrzymywało febuksostat i 3065 — allopurynol.

W pierwotnej analizie danych pacjentów otrzymujących leczenie febuksostat nie ustępował allopurynolowi pod względem częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego, który obserwowano u 172 pacjentów (1,72/100 pacjentów-roku) w grupie febuksostatu w porównaniu z 241 pacjentami (2,05/100 pacjentów-roku) w grupie allopurynolu, ze skorygowanym stosunkiem ryzyka [HR] 0,85 (95 % CI: 0,70, 1,03), p < 0,001. Analiza danych pacjentów otrzymujących leczenie dla pierwotnego punktu końcowego w podgrupie pacjentów z ZMS, udarem mózgu lub OZW w wywiadzie nie wykazała istotnej różnicy między grupami leczenia: 65 (9,5 %) pacjentów z zdarzeniami w grupie febuksostatu i 83 (11,8 %) pacjentów z zdarzeniami w grupie allopurynolu; skorygowane stosunku ryzyka [HR] 1,02 (95 % CI: 0,74–1,42); p = 0,202.

Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem śmiertelności z powodu ChSS ani z innych przyczyn zarówno ogólnie, jak i w podgrupie pacjentów z ZMS, udarem mózgu lub OZW w wywiadzie. Ogólnie rzecz biorąc, w grupie febuksostatu odnotowano mniej zgonów (62 zgonów z powodu ChSS i 108 zgonów z innych przyczyn) niż w grupie allopurynolu (82 zgonów z powodu ChSS i 174 zgonów z innych przyczyn).

Przy leczeniu febuksostatem obserwowano większe obniżenie poziomu kwasu moczowego w porównaniu z leczeniem allopurynolem.

Zespół lizy nowotworu (ZLN)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Adenuric® w profilaktyce i leczeniu ZLN oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Adenuric® wykazał lepsze i szybsze działanie w obniżaniu poziomu moczanów w porównaniu z allopurynolem.

FLORENCE było randomizowanym (1:1), podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniem fazy III, przeprowadzonym w celu porównania Adenuric® w dawce 120 mg raz dziennie i allopurynolu w dawce 200–600 mg na dobę (średnia dawka dzienna allopurynolu [± odchylenie standardowe]: 349,7 ± 112,90 mg) w warunkach kontroli stężenia kwasu moczowego w surowicy. Wybrani pacjenci musieli być kandydatami do leczenia allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburikazy. Pierwotne punkty końcowe stanowiły pole powierzchni pod krzywą stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1-8) i zmiana poziomu kreatyniny w surowicy (sC), od pierwszego do ósmego dnia każda.

Do badania włączono 346 pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali chemioterapię i mieli średni/duży stopień ryzyka rozwoju ZLN. Średnia wartość AUC sUA1-8 (mg × h/dl) była istotnie niższa przy stosowaniu Adenuric® (514,0 ± 225,71 w porównaniu z 708,0 ± 234,42; średnie najmniejszych kwadratów dla różnicy: -196,794 [95 % przedział ufności: -238,600; -154,988]; p < .0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy było istotnie niższe przy stosowaniu Adenuric®, począwszy od pierwszych 24 godzin leczenia i w dowolnym późniejszym momencie czasu. Nie zaobserwowano istotnych różnic statystycznie pod względem średniego stężenia kreatyniny w surowicy (%) między Adenuric® a allopurynolem (-0,83 ± 26,98 w porównaniu z -4,92 ± 16,70 odpowiednio; średnie najmniejszych kwadratów dla różnicy: 4,0970 [95 % przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Biorąc pod uwagę wtórne punkty końcowe, nie zaobserwowano istotnych różnic statystycznie pod względem częstości wystąpienia laboratoryjnie potwierdzonego ZLN (8,1 % i 9,2 % dla Adenuric® i allopurynolu odpowiednio; stosunek ryzyka: 0,875 [95 % przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) i klinicznego zespołu rozpadu nowotworu (1,7 % i 1,2 % dla Adenuric® i allopurynolu odpowiednio; stosunek ryzyka: 0,994 [95 % przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Częstość wszystkich objawów i skutków ubocznych występujących podczas leczenia wynosiła 67,6 % w porównaniu z 64,7 % oraz 6,4 % w porównaniu z 6,4 % dla Adenuric® i allopurynolu odpowiednio. W badaniu FLORENCE Adenuric® wykazał lepsze i szybsze działanie w obniżaniu poziomu kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Dane dotyczące porównania Adenuric® i rasburikazy są obecnie niedostępne. Skuteczność i bezpieczeństwo febuksostatu nie zostały ustalone u pacjentów z ostrym ciężkim ZLN, np. u pacjentów, u których inne formy terapii obniżające poziom moczanów nie działają.

Farmakokinetyka.

U zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą (AUC) zwiększały się proporcjonalnie do dawki po jednorazowym i wielokrotnym stosowaniu febuksostatu w dawkach od 10 mg do 120 mg. W dawkach od 120 mg do 300 mg wzrost AUC był większy niż proporcjonalny do dawki. Przy dawkach 10–240 mg co 24 godziny nie obserwowano akumulacji febuksostatu. Przewidywany średni okres półtrwania eliminacji (t1/2) febuksostatu wynosił około 5–8 godzin. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki/farmakodynamiki na podstawie danych uzyskanych od 211 pacjentów z hiperurikemią i podagrą, którzy stosowali Adenuric® w dawkach 40–240 mg raz dziennie. Ogólnie rzecz biorąc, uzyskane wartości parametrów farmakokinetycznych odpowiadały wartościom u zdrowych ochotników, które są zatem dobrym modelem do oceny farmakokinetyki/farmakodynamiki leku u pacjentów z podagrą.

Wchłanianie. Febuksostat jest szybko (tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) 1,0–1,5 godziny) i dobrze (co najmniej 84 %) wchłaniany. Po jednorazowym i wielokrotnym doustnym stosowaniu febuksostatu w dawkach 80 mg lub 120 mg raz dziennie Cmax wynosi odpowiednio 2,8–3,2 µg/ml i 5,0–5,3 µg/ml. Bezpośredniej bio dostępności tabletek febuksostatu nie analizowano. Przy wielokrotnym stosowaniu w dawce 80 mg raz dziennie lub jednorazowym stosowaniu w dawce 120 mg w połączeniu z tłustym posiłkiem Cmax zmniejszało się o 49 % i 38 %, a AUC — o 18 % i 16 % odpowiednio. Jednak nie towarzyszyły temu klinicznie istotne zmiany stopnia obniżenia poziomu kwasu moczowego w surowicy krwi (przy wielokrotnym stosowaniu w dawce 80 mg). W związku z tym Adenuric® można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozprzestrzenienie. Przewidywana objętość rozprzestrzenienia w stanie równowagi (Vss/F) dla febuksostatu wynosi od 29 do 75 l po doustnym podaniu w dawce 10–300 mg. Stopień wiązania febuksostatu z białkami osocza krwi (głównie z albuminą) wynosi 99,2 % i nie zmienia się przy zwiększaniu dawki z 80 mg do 120 mg. Dla aktywnych metabolitów febuksostatu stopień wiązania z białkami osocza krwi waha się od 82 do 91 %.

Metabolizm. Febuksostat jest aktywnie metabolizowany drogą koniugacji z udziałem uridylo-difosfato-glukuronosylotransferaz (UDF-glukuronosylotransferaz) oraz utleniania z udziałem enzymów układu cytochromu P 450 (CYP). Ogółem zidentyfikowano 4 farmakologicznie aktywne hydroksylowe metabolity febuksostatu; 3 z nich wykryto w osoczu człowieka. Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że te utlenione metabolity powstają głównie pod wpływem CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, podczas gdy glukuronid febuksostatu powstaje głównie pod wpływem UDF-glukuronosylotransferazy 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacja. Febuksostat jest wydalany z organizmu przez wątrobę i nerki. Po doustnym podaniu 14C-febuksostatu w dawce 80 mg około 49 % wydalało się z moczem w postaci niezmienionego febuksostatu (3 %), acylglukuronidu substancji czynnej (30 %), znanych utlenionych metabolitów i ich koniugatów (13 %) oraz innych nieznanych metabolitów (3 %). Oprócz wydalania nerkowego około 45 % dawki wydalało się z kałem w postaci niezmienionego febuksostatu (12 %), acylglukuronidu substancji czynnej (1 %), znanych utlenionych metabolitów i ich koniugatów (25 %) oraz innych nieznanych metabolitów (7 %).

Niewydolność nerek.

Przy wielokrotnym stosowaniu Adenuric® w dawce 80 mg nie zaobserwowano zmian Cmax febuksostatu u pacjentów z lekką, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnie całkowite AUC febuksostatu zwiększało się o około 1,8 razy: od 7,5 µg × godzina/ml u pacjentów z normalną funkcją nerek do 13,2 µg × godzina/ml u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Cmax i AUC aktywnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2 i 4 razy. Jednak pacjentom z niewydolnością nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia nie jest wymagana korekta dawki leku.

Niewydolność wątroby.

Przy wielokrotnym stosowaniu Adenuric® w dawce 80 mg nie zaobserwowano istotnych zmian Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów u pacjentów z lekką (klasa A wg skali Childa-Pugh) i umiarkowaną (klasa B wg skali Childa-Pugh) niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Badanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) nie zostało przeprowadzone.

Wiek.

Przy wielokrotnym doustnym stosowaniu Adenuric® nie zaobserwowano istotnych zmian AUC febuksostatu i jego metabolitów u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Płeć.

Przy wielokrotnym doustnym stosowaniu Adenuric® Cmax i AUC febuksostatu u kobiet były o 24 % i 12 % wyższe odpowiednio niż u mężczyzn. Jednak Cmax i AUC skorygowane za masę ciała były podobne dla obu grup, dlatego zmiana dawki febuksostatu w zależności od płci nie jest wymagana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Adenuric® 80 mg i Adenuric® 120 mg:

Leczenie przewlekłej hiperurikemii w chorobach towarzyszących odkładaniu się kryształów uranów, w tym w obecności tofusów i/lub aktualnego lub wywiadowego zapalenia stawów podagrycznego.

Adenuric® 120 mg:

Leczenie i zapobieganie hiperurikemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów hematologicznych o umiarkowanym lub wysokim ryzyku zespołu lizy nowotworowej (ZLN).

Adenuric® wskazany jest dorosłym pacjentom.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z pozostałych składników wymienionych w punkcie „Skład”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Merkaptopuryna/azatiopryna.

Ze względu na mechanizm działania febukostat hamuje ksantynooksydazę, dlatego nie zaleca się stosowania tych leków łącznie. Hamowanie ksantynooksydazy może prowadzić do zwiększenia stężenia obu leków we krwi, co może wywołać reakcję mielotoksyczną. W przypadku jednoczesnego stosowania febukostatu i merkaptopuryny/azatiopryny dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w porównaniu z wcześniejszą dawką (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Skuteczność proponowanej korekty dawki, opartej na modelowaniu i analizie symulacyjnej danych badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami klinicznego badania interakcji leków u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali azatioprynę w dawce 100 mg oddzielnie oraz zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febukostatem (40 lub 120 mg).

Badania interakcji febukostatu z innymi lekami cytotoksycznymi nie były prowadzone. W trakcie badania referencyjnego pacjentom z ZLN z wieloma schematami chemioterapii podawano febukostat w dawce 120 mg, w tym z przeciwciałami monoklonalnymi. Jednak podczas tego badania nie badano interakcji lek–lek ani lek–choroba. Dlatego nie można wykluczyć możliwości interakcji z jakimikolwiek lekami cytotoksycznymi stosowanymi łącznie.

Rosiglitazon/podłoże CYP2C8

Febukostat in vitro jest słabym inhibitorem CYP2C8. W badaniu u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 120 mg febukostatu raz dziennie oraz jednorazowej dawki doustnej rosiglitazonu 4 mg nie wpływało na farmakokinetykę rosiglitazonu ani jego metabolitu N-dezmielorosiglitazonu, co pokazuje, że febukostat nie hamuje enzymu CYP2C8 in vivo. W związku z tym jednoczesne stosowanie febukostatu z rosiglitazonem lub innymi substancjami będącymi podłożem CYP2C8 nie wymaga korekty dawek tych leków.

Teofilina.

Przeprowadzono badanie interakcji febukostatu z udziałem zdrowych ochotników w celu oceny wpływu hamowania ksantynooksydazy na wzrost stężenia teofiliny we krwi, obserwowany przy innych inhibitorach ksantynooksydazy. Wyniki badania wykazały, że jednoczesne stosowanie febukostatu w dawce 80 mg i teofiliny w dawce 400 mg nie powodowało żadnych interakcji farmakokinetycznych ani wpływu na bezpieczeństwo teofiliny. Dlatego febukostat w dawce 80 mg można stosować jednocześnie z teofiliną bez szczególnych ostrzeżeń. Brak danych dotyczących dawki febukostatu 120 mg.

Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji.

Metabolizm febukostatu zależy od aktywności enzymu UDP-glukuronosylotransferazy. Leki hamujące proces glukuronidacji, np. NLPZ i probenecyd, teoretycznie mogą wpływać na wydalanie febukostatu. U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie febukostatu i naproksenu w dawce 250 mg dwa razy dziennie prowadziło do wzmocnienia działania febukostatu (Cmax (maksymalne stężenie) o 28%, AUC (pole pod krzywą) – o 41%, t1/2 (okres półtrwania) – o 26%). W trakcie badań klinicznych stosowanie naproksenu i innych NLPZ/inhibitorów COX-2 nie wiązało się z klinicznie istotnym wzrostem reakcji niepożądanych.

Febukostat można stosować jednocześnie z naproksenem bez zmiany dawek.

Induktory glukuronidacji.

Silne induktory enzymu UDP-glukuronosylotransferazy mogą nasilać metabolizm i zmniejszać skuteczność febukostatu. U pacjentów stosujących silne induktory glukuronidacji zaleca się kontrolę stężenia kwasu moczowego we krwi po 1–2 tygodniach jednoczesnej terapii. Po odstawieniu induktora glukuronidacji możliwe jest zwiększenie stężenia febukostatu we krwi.

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna.

Febukostat można stosować jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez zmiany dawek leków.

Nie trzeba również zmieniać dawki febukostatu przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem.

Jednoczesne stosowanie febukostatu z warfaryną nie wymaga zmiany dawki tego ostatniego. Stosowanie u zdrowych ochotników febukostatu (80 mg lub 120 mg raz dziennie) z warfaryną nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny. Jednoczesne stosowanie z febukostatem nie wpływało również na INR ani aktywność czynnika VII.

Desipramina/podłoże CYP2D6.

Dane uzyskane in vitro wskazują, że febukostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniach u zdrowych ochotników otrzymujących 120 mg Adenuric® raz dziennie zaobserwowano wzrost AUC desipraminy (substrat CYP2D6) o 22%, co świadczy o słabym działaniu hamującym febukostatu na enzym CYP2D6 in vivo.

W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu febukostatu i substancji będących podłożem CYP2D6 nie ma potrzeby zmiany ich dawek.

Leki przeciwwskazowe (antacidy).

Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu obserwuje się opóźnienie wchłaniania febukostatu (około 1 godzinę) oraz zmniejszenie Cmax o 32%, jednak AUC febukostatu nie ulega istotnej zmianie, dlatego febukostat można stosować z lekami przeciwwskazowymi.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Choroby układu sercowo-naczyniowego.

Leczenie przewlekłej hiperurykemii

Podczas badań przedrejestracyjnych oraz w jednym z badań pozwolizacyjnych (CARES) u pacjentów z już istniejącymi poważnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niestabilna choroba wieńcowa) obserwowano większą liczbę powikłań sercowo-naczyniowych zakończonych zgonem przy stosowaniu febukostatu w porównaniu z allopurynolem.

Jednak w kolejnym badaniu pozwolizacyjnym (FAST) febukostat nie wykazywał gorszych wyników niż allopurynol pod względem częstości zarówno śmiertelnych, jak i nieśmiertelnych powikłań sercowo-naczyniowych.

Leczenie tej grupy pacjentów należy prowadzić ostrożnie, z regularnym nadzorem.

Szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa febukostatu dla układu sercowo-naczyniowego znajdują się w punktach „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”.

Profilaktyka i leczenie hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu uwalniania nowotworowego (ZUN)

Pacjenci poddawani chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem ZUN, stosujący Adenuric®*, powinni być pod opieką kardiologa, jeśli istnieją wskazania kliniczne.

Alergia/nadwrażliwość na leki.

W ramach nadzoru pozawytwórczego pojawiały się rzadkie doniesienia o poważnych reakcjach alergicznych/reakcjach nadwrażliwości, w tym zagrażającym życiu zespole Stevensa-Johnsona, toksycznym epidermalnym nekroliozy oraz ostrych reakcjach anafilaktycznych/szoku. W większości przypadków reakcje te pojawiały się w ciągu pierwszego miesiąca stosowania febukostatu. U części, ale nie wszystkich pacjentów, stwierdzano zaburzenia funkcji nerek i/lub w wywiadzie nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje towarzyszone eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołu DRESS), w niektórych przypadkach były związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, nerkowymi lub wątrobowymi.

Pacjentów należy poinformować o objawach i oznakach nadwrażliwości/alergii oraz należy obserwować ich pod kątem rozwoju takich reakcji. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, stosowanie febukostatu należy natychmiast przerwać, ponieważ wcześniejsze przerwanie leczenia poprawia rokowanie. Jeśli u pacjenta rozwinie się reakcja alergiczna/reakcja nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, lub ostra reakcja anafilaktyczna/szok, ponowne przepisanie febukostatu jest przeciwwskazane.

Zaostrzenie (napad) podagry.

Leczenie febukostatem należy rozpoczynać dopiero po ustaniu zaostrzenia choroby. Febukostat może wywołać napad podagry na początku leczenia z powodu zmiany stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi, spowodowanej uwalnianiem się uratów z miejsc depozycji. Na początku leczenia febukostatem zaleca się podanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub kolchicyny przez okres nie krótszy niż 6 miesięcy w celu zapobiegania napadom podagry.

W przypadku wystąpienia napadu podagry podczas stosowania febukostatu leczenie należy kontynuować. Jednocześnie należy przeprowadzić odpowiednią, indywidualną terapię zaostrzenia podagry. Przy długotrwałym stosowaniu febukostatu częstość i nasilenie napadów podagry zmniejszają się.

Odkładanie ksenyn.

U pacjentów z przyspieszonym powstawaniem uratów (np. na tle nowotworów złośliwych i ich leczenia lub przy zespole Lescha-Nyhana) może dojść do istotnego wzrostu całkowitego stężenia ksenyn w moczu, co w rzadkich przypadkach może towarzyszyć ich odkładaniu się w drogach moczowych. Nie zaobserwowano tego w podstawowym badaniu klinicznym Adenuric®* w przypadku ZUN. Z uwagi na ograniczone doświadczenie stosowania, febukostat jest przeciwwskazany u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana.

6-merkapto puryna/azytiopryna.

Nie zaleca się stosowania febukostatu u pacjentów równocześnie leczonych 6-merkapto puryną/azytiopryną, ponieważ inhibicja ksenynooksydazy przez febukostat może prowadzić do wzrostu stężenia 6-merkapto puryny/azytiopryny w osoczu krwi, co może spowodować silną toksyczność.

Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, zaleca się zmniejszenie dawki 6-merkapto puryny/azytiopryny do 20% lub mniej w stosunku do poprzednio przepisanej dawki, aby zapobiec możliwym działaniom hematologicznym (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów należy dokładnie monitorować, a dawkę 6-merkapto puryny/azytiopryny należy odpowiednio dostosować na podstawie oceny odpowiedzi terapeutycznej i wystąpienia możliwych efektów toksycznych.

Pacjenci po przeszczepie narządów.

Nie ma doświadczeń z zastosowania febukostatu u tej grupy pacjentów, dlatego stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Teofilina.

Jednorazowe jednoczesne podanie febukostatu w dawce 80 mg i teofiny w dawce 400 mg nie wykazało żadnych interakcji farmakokinetycznych. Febukostat w dawce 80 mg można stosować jednocześnie z teofiną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofiny w osoczu. Brak danych dotyczących dawki febukostatu 120 mg.

Choroby wątroby.

W trakcie połączonej fazy 3 badań klinicznych u 5,0% pacjentów otrzymujących febukostat obserwowano nieznaczne zmiany parametrów wątrobowych. Dlatego zaleca się sprawdzenie czynności wątroby przed przepisaniem febukostatu oraz podczas leczenia, jeśli istnieją wskazania.

Choroby tarczycy.

U 5,5% pacjentów otrzymujących febukostat przez dłuższy czas obserwowano wzrost stężenia TSH (> 5,5 mIU/ml) podczas długoterminowych, otwartych badań rozszerzonych. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji tarczycy.

Laktoza.

Lek zawiera laktozę. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi schorzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy/galaktozy.

Sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 tabletce, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ograniczone doświadczenie z zastosowania febukostatu w czasie ciąży wskazuje na brak niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i zdrowie płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego działania niepożądanego na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu ani przebieg porodu. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Febukostat nie powinien być stosowany w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy febukostat przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że febukostat przenika do mleka matki i wywiera negatywny wpływ na rozwój noworodków karmionych tym mlekiem. Ryzyko przenikania leku do mleka matki nie może być wykluczone. Febukostat nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Plodność

Badania dotyczące płodności przeprowadzone na zwierzętach przy dawce 48 mg/kg/dobę nie wykazały zależności działań niepożądanych od dawki. Działanie Adenuric®* na funkcję rozrodczą człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Były doniesienia o wystąpieniu senności, zawrotów głowy, parestezji i zaburzeń ostrości widzenia podczas stosowania febukostatu. Dlatego pacjentom stosującym Adenuric®* zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, aż do momentu, gdy będą pewni braku wystąpienia powyższych działań niepożądanych.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Podagra .

Zalecana dawka Adenuric® wynosi 80 mg 1 raz dziennie doustnie, niezależnie od przyjęcia pokarmu. Jeżeli stężenie kwasu moczowego w surowicy przekracza 6 mg/dl (357 µmol/l) po 2–4 tygodniach leczenia, należy rozważyć zwiększenie dawki Adenuric® do 120 mg 1 raz dziennie. Działanie leku pojawia się dość szybko, co umożliwia ponowne oznaczenie stężenia kwasu moczowego po 2 tygodniach. Celem leczenia jest obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy i utrzymanie go na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

Zalecana długość trwania profilaktyki napadów podagry wynosi co najmniej 6 miesięcy.

Zespół lizy nowotworowej (ZLN).

Zalecana dawka Adenuric® wynosi 120 mg jeden raz dziennie doustnie, niezależnie od przyjęcia pokarmu.

Stosowanie Adenuric® należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii cytotoksycznej i kontynuować co najmniej przez 7 dni; jednak długość leczenia można wydłużyć do 9 dni w zależności od czasu trwania chemioterapii i oceny klinicznej.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dla tej grupy pacjentów nie jest wymagana korekta dawki.

Niewydolność nerek.

Skuteczność i bezpieczeństwo leku nie zostały wystarczająco przebadane u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek w stopniu lekkim lub umiarkowanym nie jest wymagana korekta dawki.

Niewydolność wątroby.

Badania skuteczności i bezpieczeństwa febukostatu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) nie były prowadzone.

Podagra. W przypadku upośledzenia funkcji wątroby w stopniu lekkim zalecana dawka wynosi 80 mg. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby w stopniu umiarkowanym jest ograniczone.

Zespół lizy nowotworowej (ZLN). W badaniu klinicznym fazy III (FLORENCE) wykluczono jedynie osoby z niewydolnością wątroby w stopniu ciężkim. U pacjentów włączonych do badania nie była wymagana korekta dawki w związku ze stanem funkcji wątroby.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Adenuric® stosuje się doustnie, niezależnie od przyjęcia pokarmu.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Adenuric® u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Brak danych dotyczących stosowania.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania wskazana jest terapia objawowa i wspomagająca.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa.

Najczęstsze działania niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów przyjmujących dawkę od 10 mg do 300 mg), badaniach pozarejestracyjnych dotyczących bezpieczeństwa (badanie FAST: 3001 uczestników przyjmujących co najmniej dawkę od 80 mg do 120 mg) oraz w okresie nadzoru pogwarancyjnego u pacjentów z dnyą piętową to: zaostrzenia (napady) dna piętowa, zaburzenia funkcji wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęki oraz zwiększona zmęczliwość. Większość tych działań niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany. W okresie nadzoru pogwarancyjnego odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z towarzyszącymi reakcjami ogólnoustrojowymi, oraz rzadkie przypadki nagłej śmierci sercowej.

W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów przyjmujących febuksostat, sklasyfikowane następująco: często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100) oraz bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000). Częstość występowania oparto na badaniach klinicznych oraz doświadczeniu pogwarancyjnym u pacjentów z dną piętową.

W każdej grupie pod względem częstości występowania działania niepożądane są uporządkowane według malejącego nasilenia.

Tabela 2. Działania niepożądane obserwowane w fazie 3 skojarzonych długoterminowych badań rozszerzonych, badaniach pozarejestracyjnych dotyczących bezpieczeństwa oraz w okresie nadzoru pogwarancyjnego u pacjentów z dną piętową.

* Reakcje niepożądane obserwowane w ramach nadzoru pogwarancyjnego.

** Diareę oraz odchylenia wyników badań funkcji wątroby od normy wymagające leczenia, obserwowane w badaniach fazy 3, stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących leczenie wspomagające kolkichyną.

*** Zob. sekcję „Farmakodynamika” w odniesieniu do częstości napadów dny, obserwowanych w fazie 3 indywidualnych randomizowanych badań kontrolowanych.

Reakcje niepożądane zgłaszane w trakcie badań pogwarancyjnych.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych.

W ramach nadzoru pogwarancyjnego zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febukostat, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy oraz reakcje anafilaktyczne/szok anafilaktyczny. Zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczny epidermalny nekroliozy charakteryzują się postępującym wysypieniem skórnym z pęcherzowatym uszkodzeniem skóry lub błon śluzowych oraz podrażnieniem spojówek. Reakcje nadwrażliwości na febukostat mogą objawiać się takimi objawami jak reakcje skórne, charakteryzujące się infiltracyjnymi wysypiskami makularno-papularnymi, ogólnoustrojowymi lub egfoliatywnymi wysypiskami, uszkodzeniami skóry, obrzękiem twarzy, gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, takimi jak trombocytopenia i eozynofilia, oraz uszkodzeniem pojedynczych narządów lub wielu narządów (wątroba i nerki, w tym nefryt naczyniowo-śródmiąższowy).

Napady dny obserwowano zazwyczaj krótko po rozpoczęciu leczenia i w pierwszych miesiącach terapii. Częstość napadów dny zmniejszała się wraz z upływem czasu. W trakcie stosowania febukostatu zaleca się profilaktykę ostrych napadów dny.

Zespół lizy guza (TLS)

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania fazy 3 FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febukostat z allopurynolem (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem TLS), reakcje niepożądane stwierdzono tylko u 22 (6,4 %) pacjentów, a mianowicie u 11 (6,4 %) pacjentów w każdej grupie leczenia. Większość reakcji niepożądanych była lekkiego lub umiarkowanego nasilenia.

Ogólnie w trakcie badania FLORENCE nie stwierdzono żadnych dodatkowych podejrzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania Adenuric® u pacjentów z dnem, z wyjątkiem trzech poniżej wymienionych reakcji niepożądanych (zob. tab. 2).

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Niekorzystnie: blokada lewej nogi pęczka Hisa, tachykardia zatokowa.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego.

Niekorzystnie: krwawienia

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby pracujące w zawodach medycznym i farmaceutycznym, a także pacjenci lub ich upoważnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletów powlekanych powłoką filmową w blisterze; po 2, 4 lub 6 blisterów w pudełku tekturowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Menarini-von Heyden GmbH.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dreźno, Niemcy.

Wnioskodawca.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Adres wnioskodawcy.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg, Luksemburg.