INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ADENURIC® 80 MG / ADENURIC® 120 MG (ADENURIC® 80 MG / ADENURIC® 120 MG)

Composición:

Principio activo: febuxostat;

1 comprimido recubierto con película contiene 80 mg o 120 mg de febuxostat;

Excipientes: lactosa monohidrato, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal acuoso, alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Comprimido recubierto con película de 80 mg: comprimidos de forma capsular, recubiertos con película, de color amarillo pálido a amarillo, con la inscripción «80» en un lado y una ranura de división en el otro lado.

La ranura de división está destinada únicamente para facilitar la deglución al partir el comprimido, pero no está indicada para dividir el comprimido en dosis iguales.

Comprimido recubierto con película de 120 mg: comprimidos de forma capsular, recubiertos con película, de color amarillo pálido a amarillo, con la inscripción «120» en un lado y superficie lisa en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos para el tratamiento de la gota. Medicamentos que inhiben la formación de ácido úrico. Código ATC M04A A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción.

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en el ser humano y se forma durante la siguiente reacción: hipoxantina → xantina → ácido úrico. La xantina oxidasa cataliza ambas etapas de esta reacción. Febuxostat es un derivado del 2-ariltiazol cuya acción terapéutica se asocia con la reducción de la concentración sérica de ácido úrico mediante la inhibición selectiva de la xantina oxidasa. Febuxostat es un potente y selectivo inhibidor no purínico de la xantina oxidasa (NP-SIXO), con una constante de inhibición (Ki) in vitro inferior a 1 nanomol. Se ha demostrado que febuxostat inhibe significativamente la actividad tanto de la forma oxidada como de la forma reducida de la xantina oxidasa. En concentraciones terapéuticas, febuxostat no inhibe otros enzimas implicados en el metabolismo de las purinas o pirimidinas, tales como la guanina desaminasa, la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, la orotato fosforribosiltransferasa, la orotidin monofosfato descarboxilasa o la purina nucleósido fosforilasa.

Eficacia clínica y seguridad.

Gota

La eficacia del medicamento ADEURIQUE® fue confirmada en tres estudios principales de fase 3 (dos estudios principales APEX y FACT, y un estudio adicional CONFIRMS, descritos a continuación), que incluyeron a 4101 pacientes con hiperuricemia y gota. En cada uno de estos estudios principales de fase 3, ADEURIQUE® redujo de forma más eficaz la concentración sérica de ácido úrico y la mantuvo a niveles adecuados en comparación con allopurinol. El criterio principal de eficacia en los estudios APEX y FACT fue la proporción de pacientes con concentración sérica de ácido úrico inferior a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante los últimos tres meses. En el estudio adicional de fase 3 CONFIRMS, cuyos resultados estuvieron disponibles tras la primera autorización de comercialización de ADEURIQUE®, el criterio principal de eficacia fue la proporción de pacientes con concentración sérica de ácido úrico inferior a 6,0 mg/dl en la última visita. En estos estudios no se incluyeron pacientes que hubieran recibido un trasplante de órganos (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Estudio APEX: El estudio de eficacia de fase 3 de febuxostat con control de placebo y allopurinol (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de 28 semanas de duración. Se aleatorizaron un total de 1072 pacientes: placebo (n=134), ADEURIQUE® 80 mg una vez al día (n=267), ADEURIQUE® 120 mg una vez al día (n=269), ADEURIQUE® 240 mg una vez al día (n=134) o allopurinol 300 mg una vez al día (n=258) para pacientes con concentración sérica basal de creatinina ≤ 1,5 mg/dl, o 100 mg una vez al día (n=10) para pacientes con concentración sérica basal de creatinina > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl). Para evaluar la seguridad, febuxostat se administró a una dosis de 240 mg (el doble de la dosis máxima recomendada).

El estudio APEX mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes con ADEURIQUE® 80 mg una vez al día y ADEURIQUE® 120 mg una vez al día frente a allopurinol en la dosis habitual de 300 mg (n = 258) / 100 mg (n=10) en la reducción de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l) (véase la tabla 1 y la figura 1).

Estudio FACT: El estudio de eficacia de fase 3 de febuxostat con control de allopurinol (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de 52 semanas de duración. Se aleatorizaron un total de 760 pacientes: ADEURIQUE® 80 mg una vez al día (n = 256), ADEURIQUE® 120 mg una vez al día (n = 251) y allopurinol 300 mg una vez al día (n = 253).

El estudio FACT mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes — ADEURIQUE® 80 mg una vez al día y ADEURIQUE® 120 mg una vez al día — frente a allopurinol en la dosis habitual de 300 mg en la reducción y mantenimiento de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

En la tabla 1 se muestran los resultados de la evaluación del criterio principal de eficacia:

Tabla 1

Proporción de pacientes con concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante las tres últimas visitas mensuales

Estudio	ADENURIC® 80 mg una vez al día	ADENURIC® 120 mg una vez al día	Alopurinol 300/100 mg una vez al día 1
APEX (28 semanas)	48 % * (n=262)	65 % *, # (n=269)	22 % (n=268)
FACT (52 semanas)	53 %* (n=255)	62 %* (n=250)	21 % (n=251)
Resultados combinados	51 %* (n=517)	63 %*, # (n=519)	22 % (n=519)
1 Resultados en pacientes que recibieron 100 mg una vez al día (n = 10: pacientes con concentración sérica basal de creatinina > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl) o 300 mg una vez al día (n=509), combinados en el análisis. * p < 0,001 en comparación con alopurinol, # p < 0,001 en comparación con la dosis de 80 mg.

La reducción de la concentración sérica de ácido úrico con ADEURIQUE® fue rápida y sostenida. La reducción de la concentración sérica de ácido úrico a < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) se observó ya en la segunda semana del estudio y se mantuvo durante el tratamiento. En la Fig. 1 se muestran las concentraciones medias séricas de ácido úrico en función del tiempo para cada grupo terapéutico en ambos estudios principales de fase 3.

Figura 1. Concentraciones séricas medias de ácido úrico según datos combinados de los estudios de referencia (fase 3)

Nota: 509 pacientes recibieron alopurinol a una dosis de 300 mg una vez al día; 10 pacientes con concentración sérica de creatinina > 1,5 mg/dl y < 2,0 mg/dl recibieron alopurinol a una dosis de 100 mg una vez al día (10 de 268 pacientes en el estudio APEX). Febuxostato a 240 mg se administró para evaluar la seguridad a una dosis que duplica la máxima recomendada.

Estudio CONFIRMS: El estudio CONFIRMS fue un ensayo aleatorizado, controlado, de fase 3, de 26 semanas de duración, diseñado para evaluar la seguridad y eficacia del febuxostato en dosis de 40 mg y 80 mg frente al alopurinol en dosis de 300 mg y 200 mg en pacientes con gota e hiperuricemia. Se aleatorizaron un total de 2269 pacientes: ADEURIQUE® 40 mg una vez al día (n=757), ADEURIQUE® 80 mg una vez al día (n=756) y alopurinol 300/200 mg una vez al día (n=756). Al menos el 65 % de los pacientes presentaban disfunción renal de leve a moderada (con aclaramiento de creatinina de 30-89 ml/min). La profilaxis de los ataques de gota fue obligatoria durante las 26 semanas.

La proporción de pacientes con concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en la última visita fue del 45 % para febuxostato 40 mg, 67 % para febuxostato 80 mg y 42 % para alopurinol 300/200 mg, respectivamente.

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con disfunción renal

En el estudio APEX se evaluó la eficacia del medicamento en 40 pacientes con disfunción renal (es decir, con concentración sérica basal de creatinina > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl). A estos pacientes aleatorizados al grupo de alopurinol se les redujo la dosis del fármaco a 100 mg una vez al día. El punto final primario de eficacia se alcanzó en los grupos de ADEURIQUE® en el 44 % de los pacientes (80 mg una vez al día), 45 % (120 mg una vez al día) y 60 % (240 mg una vez al día) en comparación con el 0 % en los grupos de alopurinol 100 mg una vez al día y placebo.

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la reducción de la concentración sérica de ácido úrico en porcentaje entre voluntarios sanos independientemente del estado funcional renal (58 % en el grupo con función renal normal y 55 % en el grupo con disfunción renal grave).

Un análisis prospectivo realizado en pacientes con gota y disfunción renal mediante el estudio CONFIRMS mostró que el febuxostato fue significativamente más eficaz: el nivel sérico de ácido úrico se redujo a niveles < 6,0 mg/dl en comparación con el tratamiento con alopurinol 300 mg/200 mg en pacientes con gota y disfunción renal de leve a moderada (65 % de los sujetos).

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con concentración sérica de ácido úrico

≥ 10 mg/dl

La concentración sérica basal de ácido úrico ≥ 10 mg/dl se observó en aproximadamente el 40 % de los pacientes (estudios combinados APEX y FACT). En estos pacientes, el punto final primario de eficacia (concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl en las últimas 3 visitas) se alcanzó en los subgrupos de ADEURIQUE® en el 41 % de los pacientes (80 mg una vez al día), en el 48 % de los pacientes (120 mg una vez al día) y en el 66 % de los pacientes (240 mg una vez al día) en comparación con el 9 % en el grupo de alopurinol 300 mg/100 mg una vez al día y el 0 % en el grupo placebo.

Según datos del estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que alcanzaron el punto final primario de eficacia (concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl en la última visita) en el grupo de pacientes con concentración sérica basal de ácido úrico ≥ 10 mg/dl que recibieron febuxostato 40 mg una vez al día fue del 27 % (66/249), febuxostato 80 mg una vez al día del 49 % (125/254) y alopurinol 300 mg/200 mg una vez al día del 31 % (72/230).

Resultados clínicos: porcentaje de pacientes que requieren tratamiento para ataques de gota

Estudio APEX: Durante el período profiláctico de 8 semanas, los pacientes del grupo terapéutico de febuxostato 120 mg (36 %) que requirieron tratamiento para ataques de gota se compararon con pacientes que recibieron febuxostato 80 mg (28 %), alopurinol 300 mg (23 %) y placebo (20 %). La frecuencia de ataques fue mayor tras el período profiláctico y disminuyó progresivamente con el tiempo. Entre el 46 % y el 55 % de los pacientes recibieron tratamiento para ataques de gota desde la semana 8 hasta la semana 28. Los ataques de gota ocurridos durante las últimas 4 semanas del ensayo (semanas 24-28) se observaron en el 15 % de los pacientes (febuxostato 80, 120 mg), 14 % de los pacientes (alopurinol 300 mg) y 20 % de los pacientes (placebo).

Estudio FACT: Durante el período profiláctico de 8 semanas, los pacientes del grupo terapéutico de febuxostato 120 mg (36 %) que requirieron tratamiento para ataques de gota se compararon con pacientes de ambos grupos terapéuticos que recibieron febuxostato 80 mg (22 %) y alopurinol 300 mg (21 %). Tras el período profiláctico de 8 semanas, la frecuencia de ataques aumentó y disminuyó progresivamente con el tiempo (64 % y 70 % de pacientes que recibieron tratamiento por ataques de gota desde la semana 8 hasta la 52). Los ataques de gota durante las últimas 4 semanas del ensayo (semanas 49-52) se observaron en el 6-8 % de los pacientes (febuxostato 80 mg, 120 mg) y en el 11 % de los pacientes (alopurinol 300 mg).

La proporción de pacientes que requirieron tratamiento para brotes de gota (estudios APEX y FACT) fue menor en los grupos donde la concentración media sérica de ácido úrico tras el tratamiento se redujo a < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl, en comparación con los grupos donde el nivel medio de ácido úrico fue ≥ 6,0 mg/dl durante las últimas 32 semanas de tratamiento (de la semana 20-24 a la semana 49-52).

Durante el estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para ataques de gota (1 día cada 6 meses) fue del 31 % y 25 % en los grupos que recibieron febuxostato 80 mg y alopurinol, respectivamente. No se observaron diferencias en la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para ataques de gota entre los grupos que recibieron febuxostato 80 mg y 40 mg.

Estudios ampliados abiertos a largo plazo

Estudio EXCEL (C02-021): El estudio EXCEL fue un ensayo abierto, aleatorizado, multicéntrico, ampliado, controlado con alopurinol, de seguridad de fase 3, de tres años de duración, diseñado para evaluar la seguridad en pacientes que habían completado los estudios principales de fase 3 (APEX o FACT). Un total de 1086 pacientes fueron incluidos en el estudio: ADEURIQUE® 80 mg una vez al día (n=649), ADEURIQUE® 120 mg una vez al día (n=292) y alopurinol 300/100 mg una vez al día (n=145). Aproximadamente el 69 % de los pacientes no requirieron ajuste terapéutico para alcanzar un tratamiento estable final. Los pacientes cuyos niveles séricos de ácido úrico superaban 6,0 mg/dl en tres mediciones consecutivas fueron excluidos del estudio.

Los niveles séricos de ácido úrico no cambiaron con el tiempo (por ejemplo, en el 91 % y 93 % de los pacientes que inicialmente recibieron febuxostato a dosis de 80 mg y 120 mg, respectivamente, los niveles séricos de ácido úrico fueron < 6,0 mg/dl en el mes 36).

Según datos de seguimiento de tres años, en menos del 4 % de los pacientes que requirieron tratamiento se observó una disminución en la frecuencia de ataques de gota entre los meses 16-24 y 30-36 (es decir, más del 96 % de los pacientes no requirieron tratamiento para ataques).

En el 46 % y 38 % de los pacientes que recibieron tratamiento estable final con febuxostato a dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, respectivamente, se observó la desaparición completa del tofo palpable inicial desde el inicio hasta la última visita.

El estudio FOCUS (TMX-01-005) fue un estudio abierto, multicéntrico, ampliado de seguridad de fase 2, de cinco años de duración, realizado en pacientes que finalizaron el tratamiento de 4 semanas con febuxostato en doble ciego en el ensayo TMX-00-004. El estudio incluyó 116 pacientes que inicialmente recibieron febuxostato 80 mg una vez al día. Para el 62 % de los pacientes no fue necesario ajustar la dosis para mantener el nivel sérico de ácido úrico por debajo de 6,0 mg/dl, mientras que el 38 % requirió ajuste de dosis para alcanzar una concentración estable final.

La proporción de pacientes con nivel sérico de ácido úrico inferior a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en el momento de la última visita fue superior al 80 % (81-100 %) en cada grupo de dosis de febuxostato.

En los estudios clínicos de fase 3, en pacientes que recibieron febuxostato se observaron cambios leves en los parámetros hepáticos (5,0 %). La frecuencia de estos cambios fue similar a la observada con alopurinol (4,2 %) (ver sección «Instrucciones de uso»). En estudios ampliados abiertos a largo plazo, en pacientes que recibieron febuxostato (5,5 %) o alopurinol (5,8 %) durante un período prolongado, se observó un aumento del nivel de TSH (> 5,5 µU/ml) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Estudios postcomercialización a largo plazo

El estudio CARES fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad, que comparó los resultados cardiovasculares del febuxostato y el alopurinol en pacientes con gota y antecedentes de enfermedades cardiovasculares importantes, incluyendo infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización coronaria o cerebral, accidente cerebrovascular, hospitalización por accidente isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica o diabetes con signos de microangiopatía o macroangiopatía. Para alcanzar un nivel de sUA inferior a 6 mg/dl, la dosis de febuxostato se tituló de 40 mg a 80 mg (independientemente de la función renal), y la dosis de alopurinol se tituló en incrementos de 100 mg de 300 a 600 mg en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve, y de 200 a 400 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada.

El punto final primario en el estudio CARES fue el tiempo hasta el primer evento MACE (eventos cardiovasculares adversos importantes), compuesto por infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, muerte por enfermedad cardiovascular y angina inestable con revascularización coronaria urgente.

Los resultados (primarios y secundarios) se analizaron según el análisis por intención de tratar (ITT), incluyendo a todos los sujetos que fueron aleatorizados y que recibieron al menos una dosis del fármaco durante el ensayo doble ciego.

En total, el 56,6 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento experimental prematuramente y el 45 % de los pacientes no completaron todas las visitas del estudio.

En total, 6190 pacientes fueron observados durante 32 meses, con una duración media de exposición de 728 días en el grupo de febuxostato (n=3098) y 719 días en el grupo de alopurinol (n=3092).

El punto final primario MACE se observó con tasas similares en los grupos de tratamiento con febuxostato y alopurinol (10,8 % frente a 10,4 % de los pacientes, respectivamente; razón de riesgos [RR] 1,03; intervalo de confianza [IC] bilateral repetido del 95 %: 0,89-1,21).

En el análisis de los componentes individuales de MACE, la frecuencia de mortalidad por enfermedad cardiovascular fue mayor en el grupo de febuxostato que en el de alopurinol (4,3 % frente a 3,2 % de los pacientes; RR 1,34; IC 95 %: 1,03-1,73). La frecuencia de otros eventos MACE fue similar en los grupos de febuxostato y alopurinol, es decir, infarto de miocardio no mortal (3,6 % frente a 3,8 % de los pacientes; RR 0,93; IC 95 %: 0,72-1,21), accidente cerebrovascular no mortal (2,3 % frente a 2,3 % de los pacientes; RR 1,01; IC 95 %: 0,73-1,41) y revascularización de urgencia por angina inestable (1,6 % frente a 1,8 % de los pacientes; RR 0,86; IC 95 %: 0,59-1,26).

La tasa de mortalidad por todas las causas también fue mayor en el grupo de febuxostato que en el de alopurinol (7,8 % frente a 6,4 % de los pacientes; RR 1,22; IC 95 %: 1,01-1,47), lo que se debió principalmente a un mayor nivel de mortalidad por enfermedad cardiovascular en este grupo (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca, hospitalización por arritmia no isquémica, eventos tromboembólicos venosos y hospitalización por accidentes isquémicos transitorios fueron comparables entre febuxostato y alopurinol.

El estudio FAST fue un ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto con enmascaramiento del punto final, que comparó el perfil de seguridad cardiovascular del febuxostato y el alopurinol en pacientes con hiperuricemia crónica (en condiciones donde ya se ha producido la deposición de uratos) y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) (es decir, pacientes de 60 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de ECV). Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión recibieron tratamiento con alopurinol antes de la aleatorización y, si era necesario, se ajustó la dosis según la evaluación clínica, las recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y el esquema de dosificación aprobado. Al final de la fase de preparación con alopurinol, los pacientes con nivel sérico de ácido úrico (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) o que recibieron la dosis máxima tolerada o permitida de alopurinol fueron aleatorizados en una relación 1:1 para recibir tratamiento con febuxostato o alopurinol. El punto final primario del estudio FAST fue el tiempo hasta el primer evento de cualquier componente del punto final compuesto del Colaborativo de Ensayos con Antiagregantes (APTC), que incluye:

• hospitalización por infarto de miocardio (IM) no mortal / síndrome coronario agudo (SCA) con biomarcadores positivos;
• accidente cerebrovascular no mortal;
• muerte por complicación cardiovascular.

El análisis primario se basó en un enfoque que consideró los datos de los pacientes que recibieron tratamiento.

En total, se aleatorizaron 6128 pacientes, de los cuales 3063 recibieron febuxostato y 3065 alopurinol.

En el análisis primario de datos de pacientes que recibieron tratamiento, el febuxostato no fue inferior al alopurinol en cuanto a la frecuencia del punto final primario, que se observó en 172 pacientes (1,72 por 100 pacientes-año) en el grupo de febuxostato frente a 241 pacientes (2,05 por 100 pacientes-año) en el grupo de alopurinol, con una razón de riesgos ajustada [RR] de 0,85 (IC 95 %: 0,70, 1,03), p < 0,001. El análisis de datos de pacientes que recibieron tratamiento para el punto final primario en el subgrupo de pacientes con antecedentes de IM, accidente cerebrovascular o SCA no mostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento: 65 (9,5 %) pacientes con eventos en el grupo de febuxostato y 83 (11,8 %) pacientes con eventos en el grupo de alopurinol; razón de riesgos ajustada [RR] 1,02 (IC 95 %: 0,74-1,42); p = 0,202.

El tratamiento con febuxostato no se asoció con un aumento de la mortalidad por ECV ni por otras causas, ni en general ni en el subgrupo de pacientes con antecedentes de IM, accidente cerebrovascular o SCA. En general, hubo menos muertes en el grupo de febuxostato (62 muertes por ECV y 108 muertes por otras causas) que en el grupo de alopurinol (82 muertes por ECV y 174 muertes por otras causas).

El tratamiento con febuxostato mostró una mayor reducción del nivel de ácido úrico en comparación con el tratamiento con alopurinol.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

La eficacia y seguridad del uso de ADEURIQUE® para la prevención y tratamiento del SLT se evaluaron en el estudio FLORENCE (FLO-01). ADEURIQUE® demostró una acción superior y más rápida en la reducción de los niveles de uratos en comparación con el alopurinol.

FLORENCE fue un ensayo aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado de fase III, diseñado para comparar ADEURIQUE® a una dosis de 120 mg una vez al día con alopurinol a una dosis de 200-600 mg/día (dosis diaria media de alopurinol [± desviación estándar]: 349,7 ± 112,90 mg) bajo condiciones controladas de concentración sérica de ácido úrico. Los pacientes seleccionados debían ser candidatos al tratamiento con alopurinol o no tener acceso a rasburicasa. Los puntos finales primarios fueron el área bajo la curva de concentración sérica de ácido úrico (AUC sUA1-8) y el cambio en el nivel sérico de creatinina (sC), desde el primer hasta el octavo día, respectivamente.

Se incluyeron 346 pacientes con neoplasias hematológicas malignas que recibieron quimioterapia y tenían riesgo medio o alto de desarrollar SLT. El valor medio de AUC sUA1-8 (mg × h/dl) fue significativamente más bajo con ADEURIQUE® (514,0 ± 225,71 frente a 708,0 ± 234,42; media de mínimos cuadrados para la diferencia: -196,794 [IC 95 %: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Además, el nivel sérico medio de ácido úrico fue significativamente más bajo con ADEURIQUE® desde las primeras 24 horas de tratamiento y en cualquier momento posterior. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el contenido medio sérico de creatinina (%) entre ADEURIQUE® y alopurinol (-0,83 ± 26,98 frente a -4,92 ± 16,70, respectivamente; media de mínimos cuadrados para la diferencia: 4,0970 [IC 95 %: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Considerando los puntos finales secundarios, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de desarrollo de SLT confirmado por laboratorio (8,1 % y 9,2 % para ADEURIQUE® y alopurinol, respectivamente; riesgo relativo: 0,875 [IC 95 %: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ni en el síndrome clínico de lisis tumoral (1,7 % y 1,2 % para ADEURIQUE® y alopurinol, respectivamente; riesgo relativo: 0,994 [IC 95 %: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). La frecuencia de todos los eventos adversos y reacciones adversas durante el tratamiento fue del 67,6 % frente al 64,7 % y del 6,4 % frente al 6,4 % para ADEURIQUE® y alopurinol, respectivamente. En el estudio FLORENCE, ADEURIQUE® demostró una acción superior y más rápida en la reducción del nivel sérico de ácido úrico en comparación con el alopurinol. Actualmente no existen datos comparativos entre ADEURIQUE® y rasburicasa. La eficacia y seguridad del febuxostato no han sido establecidas en pacientes con SLT agudo grave, por ejemplo, en pacientes en los que otros tratamientos para reducir los uratos no son efectivos.

Farmacocinética

En voluntarios sanos, la concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentaron proporcionalmente con la dosis tras la administración única y múltiple de febuxostato en dosis de 10 mg a 120 mg. Con dosis de 120 mg a 300 mg, el aumento de AUC fue mayor que proporcional a la dosis. Tras la administración de dosis de 10-240 mg cada 24 horas, no se observó acumulación de febuxostato. La vida media terminal media prevista (t1/2) de febuxostato fue aproximadamente de 5-8 horas. Se realizó un análisis poblacional de farmacocinética/farmacodinámica con datos de 211 pacientes con hiperuricemia y gota que recibieron ADEURIQUE® en dosis de 40-240 mg una vez al día. En general, los parámetros farmacocinéticos obtenidos correspondieron a los de voluntarios sanos, que por tanto son un buen modelo para evaluar la farmacocinética/farmacodinámica del fármaco en pacientes con gota.

Absorción. Febuxostato se absorbe rápidamente (tmax (tiempo para alcanzar la concentración máxima) 1,0-1,5 horas) y bien (al menos 84 %). Tras la administración única y múltiple de febuxostato por vía oral en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, la Cmax fue de 2,8-3,2 µg/ml y 5,0-5,3 µg/ml, respectivamente. No se analizó la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de febuxostato. Tras la administración múltiple de 80 mg una vez al día o una dosis única de 120 mg en combinación con alimentos grasos, la Cmax disminuyó en un 49 % y 38 %, y el AUC en un 18 % y 16 %, respectivamente. Sin embargo, esto no se asoció con cambios clínicamente significativos en el grado de reducción del nivel sérico de ácido úrico (tras la administración múltiple de 80 mg). Por lo tanto, ADEURIQUE® puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Dis tribución. El volumen de distribución en estado estacionario previsto (Vss/F) de febuxostato varía de 29 a 75 l tras la administración oral en dosis de 10-300 mg. El grado de unión de febuxostato a las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) es del 99,2 % y no cambia con el aumento de la dosis de 80 mg a 120 mg. Para los metabolitos activos de febuxostato, el grado de unión a proteínas plasmáticas oscila entre el 82 % y el 91 %.

Metabolismo. Febuxostato se metaboliza activamente mediante conjugación con uridín difosfato glucurónil transferasas (UDP-glucurónil transferasas) y oxidación mediante enzimas del sistema citocromo P450 (CYP). Se han identificado 4 metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos de febuxostato; 3 de ellos se detectaron en el plasma humano. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos demostraron que estos metabolitos oxidados se forman principalmente por acción de CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, mientras que el glucurónido de febuxostato se forma principalmente por acción de UDP-glucurónil transferasas 1A1, 1A8 y 1A9.

Eliminación. Febuxostato se elimina a través del hígado y los riñones. Tras la administración oral de febuxostato marcado con 14C a una dosis de 80 mg, aproximadamente el 49 % se excretó en la orina como febuxostato sin cambios (3 %), acilglucurónido del principio activo (30 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (13 %) y otros metabolitos desconocidos (3 %). Además de la excreción renal, aproximadamente el 45 % de la dosis se eliminó en las heces como febuxostato sin cambios (12 %), acilglucurónido del principio activo (1 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (25 %) y otros metabolitos desconocidos (7 %).

Insuficiencia renal.

Tras la administración múltiple de ADEURIQUE® a una dosis de 80 mg, no se observaron cambios en la Cmax de febuxostato en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con pacientes con función renal normal. La AUC total media de febuxostato aumentó aproximadamente 1,8 veces: de 7,5 µg × hora/ml en pacientes con función renal normal a 13,2 µg × hora/ml en pacientes con insuficiencia renal grave. La Cmax y la AUC de los metabolitos activos aumentaron 2 y 4 veces, respectivamente. Sin embargo, no se requiere ajuste de dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática.

Tras la administración múltiple de ADEURIQUE® a una dosis de 80 mg, no se observaron cambios significativos en la Cmax y AUC de febuxostato y sus metabolitos en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) y moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se realizó el estudio del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Edad.

Tras la administración oral múltiple de ADEURIQUE®, no se observaron cambios significativos en la AUC de febuxostato y sus metabolitos en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios jóvenes sanos.

Sexo.

Tras la administración oral múltiple de ADEURIQUE®, la Cmax y la AUC de febuxostato en mujeres fueron un 24 % y un 12 % más altas, respectivamente, que en hombres. Sin embargo, la Cmax y la AUC corregidas por peso corporal fueron similares en ambos grupos, por lo que no se requiere ajuste de dosis de febuxostato según el sexo.

Características clínicas.

Indicaciones.

ADENURIC® 80 mg y ADENURIC® 120 mg:

Tratamiento de la hiperuricemia crónica en enfermedades asociadas con la deposición de cristales de uratos, incluyendo la presencia de tofos y/o artritis gotosa actual o previa.

ADENURIC® 120 mg:

Tratamiento y prevención de la hiperuricemia en adultos con neoplasias hematológicas malignas sometidos a quimioterapia con riesgo moderado o alto de síndrome de lisis tumoral (SLT).

ADENURIC® está indicado en adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Mercaptopurina/azatioprina.

Debido a su mecanismo de acción, el febuxostat inhibe la xantina oxidasa, por lo que su uso concomitante no se recomienda. La inhibición de la xantina oxidasa puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos, lo que podría provocar una reacción mielotóxica. En caso de administración concomitante de febuxostat, las dosis de mercaptopurina/azatioprina deben reducirse hasta un 20 % o menos de la dosis previamente prescrita (ver sección «Precauciones de uso»).

La adecuación de esta reducción de dosis, basada en simulaciones y análisis de modelado de datos preclínicos en ratas, fue confirmada en un estudio clínico de interacción entre medicamentos en voluntarios sanos que recibieron azatioprina 100 mg por separado y una dosis reducida de azatioprina (25 mg) en combinación con febuxostat (40 o 120 mg).

No se han realizado estudios de interacción del febuxostat con otros tratamientos quimioterapéuticos citotóxicos. En el estudio principal, se administró febuxostat 120 mg a pacientes con SLT sometidos a múltiples regímenes de quimioterapia, incluyendo anticuerpos monoclonales. Sin embargo, durante este estudio no se evaluaron interacciones medicamento-medicamento ni medicamento-enfermedad. Por tanto, no puede descartarse la posibilidad de interacciones con cualquier fármaco citotóxico coadministrado.

Rosiglitazona/sustratos del CYP2C8.

El febuxostat es un inhibidor débil del CYP2C8 in vitro. En un estudio realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostat 120 mg una vez al día y una dosis única oral de rosiglitazona 4 mg no afectó la farmacocinética de la rosiglitazona ni de su metabolito N-desmetilrosiglitazona, lo que demuestra que el febuxostat no inhibe el enzima CYP2C8 in vivo. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis al administrar concomitantemente febuxostat con rosiglitazona u otros sustratos del CYP2C8.

Teofilina.

Se realizó un estudio de interacción del febuxostat con voluntarios sanos para evaluar el posible aumento de los niveles plasmáticos de teofilina debido a la inhibición de la xantina oxidasa, fenómeno observado con otros inhibidores de esta enzima. Los resultados mostraron que la administración concomitante de febuxostat 80 mg y teofilina 400 mg no produjo interacciones farmacocinéticas ni afectó la seguridad de la teofilina. Por lo tanto, febuxostat 80 mg puede administrarse simultáneamente con teofilina sin precauciones especiales. No existen datos disponibles para la dosis de febuxostat de 120 mg.

Naproxeno y otros inhibidores de la glucuronidación.

El metabolismo del febuxostat depende de la actividad de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa. Fármacos que inhiben la glucuronidación, como AINEs y probenecida, podrían teóricamente afectar la eliminación del febuxostat. En voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostat y naproxeno 250 mg dos veces al día provocó un aumento del efecto del febuxostat (Cmáx aumentada en un 28 %, AUC en un 41 %, t1/2 en un 26 %). Durante los estudios clínicos, el uso de naproxeno y otros AINEs/inhibidores selectivos de la COX-2 no se asoció con un aumento clínicamente significativo de reacciones adversas.

El febuxostat puede administrarse simultáneamente con naproxeno sin necesidad de ajustar las dosis.

Inductores de la glucuronidación.

Los inductores potentes de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa podrían aumentar el metabolismo y reducir la eficacia del febuxostat. En pacientes que toman inductores potentes de la glucuronidación, se recomienda controlar los niveles plasmáticos de ácido úrico entre 1 y 2 semanas después del inicio del tratamiento combinado. Tras la interrupción del inductor de la glucuronidación, podría producirse un aumento de la concentración plasmática de febuxostat.

Colchicina/indometacina/hidroclorotiazida/warfarina.

El febuxostat puede administrarse concomitantemente con colchicina o indometacina sin necesidad de ajustar las dosis.

Tampoco es necesario modificar la dosis de febuxostat cuando se administra concomitantemente con hidroclorotiazida.

La administración concomitante de febuxostat con warfarina no requiere ajuste de la dosis de este último. En voluntarios sanos, la administración de febuxostat (80 mg o 120 mg una vez al día) junto con warfarina no afectó la farmacocinética de este último. Además, la administración concomitante con febuxostat no influyó sobre el INR ni sobre la actividad del factor VII.

Desipramina/sustratos del CYP2D6.

Según datos in vitro, el febuxostat es un inhibidor débil del CYP2D6. En estudios con voluntarios sanos que recibieron 120 mg de ADENURIC® una vez al día, se observó un aumento del 22 % en la AUC de la desipramina (sustrato del CYP2D6), lo que indica un efecto inhibidor débil del febuxostat sobre el enzima CYP2D6 in vivo.

Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos del CYP2D6 cuando se administran concomitantemente con febuxostat.

Antiácidos.

La administración concomitante con antiácidos que contienen hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio produce un retraso en la absorción del febuxostat (aproximadamente 1 hora) y una reducción del 32 % en la Cmáx, aunque la AUC del febuxostat no se modifica significativamente. Por lo tanto, el febuxostat puede administrarse junto con antiácidos.

Características de aplicación.

Enfermedades cardiovasculares.

Tratamiento de la hiperuricemia crónica

Durante el desarrollo del medicamento y en un estudio poscomercialización (CARES), en pacientes con enfermedades cardiovasculares principales ya existentes (por ejemplo: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o angina inestable), se observó un mayor número de complicaciones cardiovasculares fatales con febuxostat en comparación con allopurinol.

Sin embargo, en un estudio poscomercialización posterior (FAST), el febuxostat no fue inferior al allopurinol en cuanto a la frecuencia de complicaciones cardiovasculares tanto fatales como no fatales.

El tratamiento de este grupo de pacientes debe realizarse con precaución y bajo supervisión regular.

Para más información sobre la seguridad del febuxostat para el sistema cardiovascular, véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica».

Prevención y tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral (SLT)

Los pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de SLT y que toman ADEURIQUE® deben estar bajo supervisión cardiológica si existen indicaciones clínicas.

Alergia/hipersensibilidad a medicamentos.

En el marco del seguimiento poscomercialización se han notificado raramente reacciones alérgicas graves/ reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson potencialmente mortal, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas agudas/ shock. En la mayoría de los casos, estas reacciones ocurrieron durante el primer mes de tratamiento con febuxostat. En varios, aunque no en todos los pacientes, se observaron alteraciones de la función renal y/o antecedentes de hipersensibilidad al allopurinol. Las reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo aquellas asociadas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), en algunos casos se asociaron con fiebre, insuficiencia hematológica, renal o hepática.

Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de hipersensibilidad/alergia y deben ser vigilados para detectar el desarrollo de tales reacciones. Si aparecen reacciones alérgicas graves/ reacciones de hipersensibilidad, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, el tratamiento con febuxostat debe interrumpirse inmediatamente, ya que la suspensión temprana mejora el pronóstico. Si un paciente desarrolla una reacción alérgica/ reacción de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, o reacciones anafilácticas agudas/ shock, la reutilización de febuxostat está contraindicada.

Exacerbación (ataque) de la gota.

El tratamiento con febuxostat debe iniciarse únicamente tras el período de exacerbación de la enfermedad. El febuxostat puede provocar un ataque de gota al comienzo del tratamiento debido al cambio en el nivel de ácido úrico en suero provocado por la liberación de uratos de los depósitos. Al inicio del tratamiento con febuxostat, se recomienda prescribir antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o colchicina durante un período no inferior a 6 meses para prevenir los ataques de gota.

Si se produce un ataque de gota durante el tratamiento con febuxostat, el tratamiento debe continuar. Simultáneamente, se debe administrar terapia individualizada adecuada para el tratamiento de la exacerbación de la gota. Con el uso prolongado de febuxostat, la frecuencia y gravedad de los ataques de gota disminuyen.

Depósito de xantinas.

En pacientes con formación acelerada de uratos (por ejemplo, en el contexto de neoplasias malignas y su tratamiento o en el síndrome de Lesch-Nyhan), puede producirse un aumento significativo de la concentración absoluta de xantinas en la orina, lo que en casos raros puede ir acompañado de su depósito en las vías urinarias. Esto no se observó en el estudio clínico pivotal de ADEURIQUE® en el SLT. Debido a la limitada experiencia, el febuxostat no está indicado en pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan.

6-mercaptopurina/azatioprina.

No se recomienda el uso de febuxostat en pacientes que reciben simultáneamente 6-mercaptopurina/azatioprina, ya que la inhibición de la xantina oxidasa por el febuxostat puede provocar un aumento de la concentración plasmática de 6-mercaptopurina/azatioprina, lo que puede llevar a una toxicidad severa.

Si no se puede evitar la combinación, se recomienda reducir la dosis de 6-mercaptopurina/azatioprina hasta el 20 % o menos de la dosis previamente prescrita para prevenir posibles efectos hematológicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes deben controlarse cuidadosamente y la dosis de 6-mercaptopurina/azatioprina debe ajustarse posteriormente según la evaluación de la respuesta terapéutica y la aparición de posibles efectos tóxicos.

Pacientes trasplantados.

No existe experiencia en el uso de febuxostat en esta categoría de pacientes, por lo tanto, su uso no está indicado.

Teofilina.

La administración única concomitante de febuxostat a una dosis de 80 mg y teofilina a una dosis de 400 mg no mostró interacciones farmacocinéticas. El febuxostat a una dosis de 80 mg puede administrarse concomitantemente con teofilina sin riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de teofilina. No existen datos para la dosis de febuxostat de 120 mg.

Enfermedades hepáticas.

Durante los estudios clínicos combinados de Fase 3, se observaron cambios leves en los parámetros hepáticos en el 5,0 % de los pacientes que recibieron febuxostat; por lo tanto, se recomienda verificar los parámetros funcionales hepáticos antes de iniciar el tratamiento con febuxostat y durante el tratamiento si existen indicaciones.

Enfermedades de la tiroides.

En el 5,5 % de los pacientes que recibieron febuxostat durante largos períodos, se observó un aumento del valor de TSH (> 5,5 mU/mL) durante estudios abiertos de extensión a largo plazo. Por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función tiroidea.

Lactosa.

El medicamento contiene lactosa. Está contraindicado en pacientes con enfermedades hereditarias raras asociadas con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa/galactosa.

Sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La experiencia limitada con el uso de febuxostat durante el embarazo no indica efectos adversos sobre el curso del embarazo ni sobre la salud del feto/recién nacido. En estudios en animales no se observó un efecto adverso directo o indirecto sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal o el parto. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. No se debe usar febuxostat durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si el febuxostat pasa a la leche materna humana. Estudios en animales mostraron que el febuxostat penetra en la leche materna y tiene un efecto negativo sobre el desarrollo de los recién nacidos alimentados con esta leche. El riesgo de que el medicamento pase a la leche materna no puede descartarse. No se debe usar febuxostat durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios de fertilidad en animales con una dosis de 48 mg/kg/día no mostraron efectos adversos dependientes de la dosis. El efecto de ADEURIQUE® sobre la función reproductiva humana es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

Se han notificado casos de somnolencia, mareo, parestesias y alteraciones de la agudeza visual durante el tratamiento con febuxostat. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes que toman ADEURIQUE® tener precaución al conducir vehículos de motor o al trabajar con maquinaria hasta que estén seguros de no presentar estas reacciones adversas.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Gota.

La dosis recomendada de ADENURIK® es de 80 mg una vez al día por vía oral, independientemente de la ingesta de alimentos. Si la concentración de ácido úrico en suero supera los 6 mg/dl (357 µmol/l) tras 2-4 semanas de tratamiento, se debe considerar aumentar la dosis de ADENURIK® a 120 mg una vez al día. El efecto del medicamento se manifiesta bastante rápido, lo que permite repetir la determinación de la concentración de ácido úrico a las 2 semanas. El objetivo del tratamiento es reducir la concentración de ácido úrico en suero y mantenerla por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

La duración recomendada para la profilaxis de los ataques de gota es de al menos 6 meses.

Síndrome de lisis tumoral (SLT).

La dosis recomendada de ADENURIK® es de 120 mg una vez al día por vía oral, independientemente de la ingesta de alimentos.

El uso de ADENURIK® debe iniciarse dos días antes del comienzo de la terapia citotóxica y continuar durante al menos 7 días; sin embargo, la duración del tratamiento puede prolongarse hasta 9 días, según la duración de la quimioterapia y la evaluación clínica.

Pacientes de edad avanzada.

Para esta categoría de pacientes no se requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia renal.

En pacientes con alteración grave de la función renal (depuración de creatinina <30 ml/min), la eficacia y seguridad del medicamento no han sido suficientemente estudiadas. En pacientes con alteración leve o moderada de la función renal no se requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia hepática.

No se han realizado estudios sobre la eficacia y seguridad del febuxostat en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh).

Gota. En pacientes con alteración hepática leve, la dosis recomendada es de 80 mg. La experiencia con el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática moderada es limitada.

Síndrome de lisis tumoral (SLT). En el estudio pivotal de fase III (FLORENCE), solo se excluyeron sujetos con insuficiencia hepática grave. Para los pacientes incluidos en el estudio, no se requiere ajuste de dosis en relación con la función hepática.

Vía de administración

Por vía oral.

ADENURIK® se administra por vía oral, independientemente de la ingesta de alimentos.

Niños.

La seguridad y eficacia de ADENURIK® en niños menores de 18 años no han sido establecidas. No existen datos disponibles sobre su uso.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes en los estudios clínicos (4072 pacientes que recibieron dosis entre 10 mg y 300 mg), estudios poscomercialización sobre seguridad (estudio FAST: 3001 participantes que recibieron al menos una dosis entre 80 mg y 120 mg) y durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con gota fueron: exacerbación (ataques) de la gota, alteraciones de la función hepática, diarrea, náuseas, cefalea, vértigo, disnea, erupción cutánea, prurito, dolor articular, mialgia, dolor en las extremidades, edema y fatiga. Estas reacciones adversas fueron en su mayoría de intensidad leve o moderada. Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostato, algunas de ellas acompañadas de reacciones sistémicas, así como eventos raros de muerte súbita cardíaca.

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas que ocurren con el uso de febuxostato en pacientes, clasificadas como: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100) y raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000). La frecuencia se basa en datos de estudios clínicos y experiencia poscomercialización en pacientes con gota.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente según su gravedad.

Tabla 2. Reacciones adversas observadas en la fase 3 de estudios combinados ampliados de larga duración, estudios poscomercialización sobre seguridad y durante el período de vigilancia poscomercialización en pacientes con gota.

De la sangre y del sistema linfático	Raro Pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosis*, anemia#
Del sistema inmunitario	Raro Reacciones anafilácticas*, hipersensibilidad al medicamento*
Del sistema endocrino	No frecuente Aumento del nivel de hormona estimulante de la tiroides en sangre, hipotiroidismo#
De los órganos de la visión	No frecuente Visión borrosa Raro Oclusión de la arteria de la retina#
Del aparato digestivo y del metabolismo	Frecuente*** Agudización (ataques) de la gota No frecuente Diabetes mellitus, hiperlipidemia, disminución del apetito, aumento de peso Raro Disminución de peso, aumento del apetito, anorexia
Del sistema psíquico	No frecuente Disminución de la libido, insomnio Raro Nerviosismo, estado depresivo#, trastorno del sueño#
Del sistema nervioso	Frecuente Cefalea, mareo No frecuente Parestesias, hemiparesia, somnolencia, letargo#, alteración del gusto, hipestesia, disminución del olfato Raro Ageusia#, sensación de ardor#
Del oído y del laberinto	No frecuente Zumbidos en los oídos Raro Vértigo#
Del sistema cardiaco	No frecuente Fibrilación auricular, palpitaciones, desviaciones de la norma en el ECG, bloqueo de la rama izquierda del haz de His (ver sección «Síndrome de lisis tumoral»), taquicardia sinusal (ver sección «Síndrome de lisis tumoral»), arritmia# Raro Muerte súbita cardíaca*
Del sistema vascular	No frecuente Hipertensión arterial, sofocos, sofocos con sensación de calor, hemorragias (ver sección «Síndrome de lisis tumoral») Raro Colapso circulatorio#
Del sistema respiratorio	Frecuente Disnea No frecuente Bronquitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infección de las vías respiratorias inferiores#, tos, rinorrea# Raro Neumonía#
Del tracto gastrointestinal	Frecuente Diarrea**, náuseas No frecuente Dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen#, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos, sequedad de boca, dispepsia, estreñimiento, evacuaciones frecuentes, meteorismo, molestias en el estómago o intestino, úlceras orales, edema de labios#, pancreatitis Raro Perforación del tracto gastrointestinal#, estomatitis#
Del hígado y de las vías biliares	Frecuente Alteración de la función hepática** No frecuente Enfermedad por cálculos biliares Raro Hepatitis, ictericia*, insuficiencia hepática*, colecistitis#
De la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente Erupción cutánea (incluyendo erupciones con frecuencia más baja, ver abajo), prurito No frecuente Dermatitis, urticaria, cambio de coloración de la piel, lesión cutánea, petequias, erupciones máculopapulosas, erupciones papulosas, sudoración excesiva, alopecia, eccema#, eritema, sudoración nocturna#, psoriasis#, erupciones pruriginosas# Raro Necrólisis epidérmica tóxica*, síndrome de Stevens-Johnson*, angioedema*, reacciones al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)*, erupciones generalizadas (graves)*, erupciones exfoliativas, erupciones foliculares, erupciones vesiculares, erupciones pustulosas, erupciones eritematosas, erupciones semejantes al sarampión
Del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo	Frecuente Dolor articular, dolor muscular, dolor en las extremidades# No frecuente Artritis, dolor músculo-esquelético, debilidad muscular, calambres musculares, rigidez muscular, bursitis, hinchazón articular#, dolor de espalda#, rigidez músculo-esquelética#, rigidez articular Raro Rabdomiólisis*, síndrome de compresión del manguito rotador#, polimialgia reumática#
De los riñones y de las vías urinarias	No frecuente Insuficiencia renal, litiasis renal, hematuria, polaquiuria, proteinuria, urgencia miccional, infecciones del tracto urinario# Raro Nefritis tubulointersticial*
Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias	No frecuente Disfunción eréctil
General del organismo	Frecuente Edemas, fatiga No frecuente Dolor en el pecho, sensación de malestar en el pecho, dolor#, malestar general# Raro Sed, sensación de calor#
Métodos de investigación complementarios	No frecuente Aumento del nivel de amilasa en sangre, disminución del número de plaquetas, disminución del número de leucocitos en sangre, disminución del número de linfocitos en sangre, aumento del nivel de creatina en sangre, aumento del nivel de creatinina en sangre, disminución del nivel de hemoglobina en sangre, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de triglicéridos en sangre, aumento del nivel de colesterol en sangre, disminución del hematocrito, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre, aumento del nivel de potasio en sangre, aumento de la relación internacional normalizada (INR)# Raro Aumento del nivel de glucosa en sangre, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, disminución del número de eritrocitos en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre*
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos	No frecuente Contusión#

* Reacciones adversas observadas durante la vigilancia poscomercialización.

** Diarrea y alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas que requirieron tratamiento, observadas en estudios de fase 3, se presentaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron terapia concomitante con colchicina.

*** Véase la sección «Farmacodinamia» para conocer la frecuencia de los episodios (ataques) de gota observados en estudios controlados aleatorizados individuales de fase 3.

Reacciones adversas notificadas durante los estudios de seguridad poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas específicas.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostat, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas/anafilaxia. El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica se caracterizan por erupciones cutáneas progresivas con lesiones ampollares en la piel o membranas mucosas y afectación de la mucosa ocular. Las reacciones de hipersensibilidad a febuxostat pueden manifestarse con síntomas como reacciones cutáneas caracterizadas por erupciones máculo-papulosas infiltradas, erupciones generalizadas o exfoliativas, así como lesiones cutáneas, edema facial, fiebre, alteraciones hematológicas como trombocitopenia y eosinofilia, y afectación de uno o varios órganos (hígado y riñón, incluyendo nefritis tubulointersticial).

Los episodios (ataques) de gota generalmente se observaron poco después del inicio del tratamiento y durante los primeros meses de tratamiento. La frecuencia de los episodios de gota disminuyó con el tiempo. Se recomienda la profilaxis de ataques agudos de gota durante el tratamiento con febuxostat.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Resumen del perfil de seguridad

En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado de fase 3 denominado FLORENCE (FLO-01), en el que se comparó febuxostat con alopurinol en 346 pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas con riesgo moderado o alto de SLT, solo se observaron reacciones adversas en 22 pacientes (6,4 %), siendo 11 (6,4 %) en cada grupo de tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado leve o moderado.

En general, durante el estudio FLORENCE no se identificaron nuevos riesgos adicionales relacionados con la seguridad del uso de ADEURIQUE® en pacientes con gota, excepto las tres reacciones adversas mencionadas a continuación (véase la tabla 2).

Alteraciones del sistema cardiaco.

Poco frecuentes: bloqueo de rama izquierda del haz de His, taquicardia sinusal.

Alteraciones del sistema vascular.

Poco frecuentes: hemorragias.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

No se requieren condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

14 comprimidos recubiertos con película en blíster; 2, 4 o 6 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Menarini von Heyden GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Alemania.

Titular del registro.

Menarini International Operations Luxembourg SA.

Domicilio del titular del registro.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburgo, Luxemburgo.