Адажио®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АДАЖИО® (ADAGIO)

Состав:

действующее вещество: оланзапин;

1 таблетка содержит оланзапина 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; кросповидон; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, Опадрай Белый 13B28444 (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол, полисорбат 80), воск карнаубский; воск пчелиный (60:40).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Код АТС N05A H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, стабилизирующим настроение, и демонстрирует широкий фармакологический профиль в отношении нескольких рецепторных систем. В доклинических исследованиях оланзапин проявил аффинность к ряду рецепторов (Ki; < 100 нМ) серотонина 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; дофамина D1, D2, D3, D4, D5; холинергическим мускариновым рецепторам M1–M5; α1-адренергическим; гистаминовым H1-рецепторам. Исследования поведения животных выявили антагонизм по серотониновым, дофаминовым и холинергическим механизмам, что соответствует профилю связывания оланзапина с указанными рецепторами. Оланзапин продемонстрировал in vitro большую аффинность к рецепторам серотонина 5HT2, чем к дофаминовым D2, а также большую 5HT2-активность, чем D2 in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с двигательной функцией. Оланзапин подавляет условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию — признак побочных двигательных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических средств, оланзапин усиливает реакции на стимулы при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме пероральной дозы 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием здоровых добровольцев установлено, что оланзапин обладал более высоким уровнем связывания с рецепторами 5НТ2А, чем с дофаминовыми рецепторами D2. Кроме того, анализ изображений, полученных при исследованиях пациентов с шизофренией методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), показал, что у пациентов, чувствительных к оланзапину, уровень связывания со стриарными D2-рецепторами был ниже, чем у других пациентов, чувствительных к антипсихотикам и рисперидону, и сопоставим с уровнем у пациентов, чувствительных к клозапину.

Клиническая эффективность.

В двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительных контролируемых исследований с участием более чем 2900 пациентов с шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапин продемонстрировал статистически значимое улучшение состояния пациентов.

В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоаффективными расстройствами и расстройствами различной степени тяжести, связанными с депрессивными симптомами (16,6 балла по шкале оценки депрессии Монтгомери — Эшберга), проспективный вторичный анализ изменений настроения от начала до конца оценки выявил статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (–6,0) по сравнению с лечением галоперидолом (–3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Эффективность оланзапина была сопоставима с эффективностью галоперидола по доле пациентов, достигших симптоматической стадии ремиссии, начиная с мании и депрессии, на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования при сопутствующей терапии литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг было установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом после 6 недель.

В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии под действием оланзапина и затем рандомизированных в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества перед плацебо в предотвращении рецидивов мании и депрессии.

В ходе последующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии при комбинированной терапии оланзапином и литием и рандомизированных в группы приема оланзапина или лития по отдельности, оланзапин статистически не уступал литию по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30 %, литий 38,3 %; р = 0,055).

В ходе 18-месячного исследования при комбинированной терапии маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали оланзапином, а в качестве стабилизатора настроения применяли литий или вальпроат. Статистически значимого преимущества по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом в отношении отсрочки рецидивов биполярных расстройств, определенных по синдромальному (диагностическому) критерию, установлено не было.

Дети.

Опыт применения у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен. Имеются данные исследований об эффективности краткосрочного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее чем 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сут. При лечении оланзапином масса тела у подростков значительно увеличивалась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми. Данные о поддержании эффекта лечения и о длительном применении ограничены.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Cmax в плазме крови достигается через 5–8 часов. Прием пищи не влияет на всасывание оланзапина. Абсолютная биодоступность оланзапина при пероральном применении по сравнению с внутривенным введением не установлена.

Распределение.

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составляет приблизительно 93 % в диапазоне концентраций от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 участвуют в образовании метаболитов N-дезметилоланзапина и 2-гидроксиметилоланзапина, которые в исследованиях на животных проявляли значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность обусловлена исходным оланзапином.

Выведение.

После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у добровольцев варьировал в зависимости от возраста и пола.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 лет) по сравнению с более молодыми добровольцами средний период полувыведения был более длительным (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у пожилых добровольцев, находятся в пределах диапазона молодых добровольцев. У 44 пациентов с шизофренией в возрасте > 65 лет дозирование в диапазоне 5–20 мг/сут не было связано с каким-либо характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более длительным (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина (5–20 мг) был сопоставим у женщин (N = 467) и у мужчин (N = 869).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/ч). Исследования показали, что около 57 % оланзапина с радиоактивной меткой присутствует в моче, в основном в виде метаболитов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Небольшое исследование влияния нарушения функции печени с участием 6 пациентов с клинически значимым циррозом (класс А (n = 5) и В (n = 1) по классификации Чайлда — Пью) выявило незначительное влияние на фармакокинетику перорально введенного оланзапина (в дозах 2,5–7,5 мг). У пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени несколько повышен системный клиренс и более короткий период полувыведения по сравнению с пациентами без нарушения функции печени (n = 3). В группе пациентов с циррозом печени было больше курильщиков (4/6; 67 %), чем в группе пациентов без нарушения функции печени (0/3; 0 %).

Пациенты, которые курят.

У некурящих по сравнению с курильщиками (мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длительным (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,6 против 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапина в плазме ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курильщиками. Тем не менее такие факторы, как возраст, пол и курение, оказывают незначительное влияние на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения по сравнению с вариабельностью этих показателей у разных лиц.

В ходе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина выявлено не было.

Дети.

Фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых сходна. В ходе клинических исследований средний эффект оланзапина был приблизительно на 27 % выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Эти факторы, вероятно, способствуют более высокому среднему эффекту оланзапина, наблюдавшемуся у подростков.

Клинические характеристики.

Показания.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальное лечение.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени тяжести.

Оланзапин показан для профилактики повторных обострений у пациентов с биполярными расстройствами, у которых наблюдался положительный ответ на лечение мании оланзапином.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Известный риск закрытоугольной глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых.

Вещества, которые потенциально могут влиять на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически индуцируют или ингибируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2.

Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и применением карбамазепина, что может привести к снижению концентрации оланзапина. Отмечалось лишь незначительное или умеренное увеличение клиренса оланзапина. Клинические последствия, вероятно, ограничены, однако рекомендуется проводить клинический мониторинг и при необходимости увеличивать дозу оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2.

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, значительно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему увеличению Cmax после приема флуоксамина на 54 % у женщин, не курящих, и на 77 % у мужчин, курящих. Среднее увеличение AUC оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Пациентам, принимающим флуоксамин или другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, следует назначать более низкую начальную дозу оланзапина. Следует рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если предполагается лечение ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности.

Активированный уголь снижал пероральную биодоступность оланзапина на 50–60 %; его следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), однократный прием антацидов (алюминия, магния) или циметидина не оказывали существенного влияния на фармакокинетику оланзапина.

Возможное влияние оланзапина на действие других лекарственных средств.

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов дофамина.

Оланзапин in vitro не ингибировал большинство изоферментов CYP450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Таким образом, не ожидается каких-либо специфических взаимодействий, что подтверждено in vivo исследованиями, в которых не отмечалось ингибирования метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (в основном метаболизируемых изоферментом CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP1A2) или диазепама (CYP3A4 и 2C19).

Взаимодействие оланзапина при одновременном назначении с литием или бипериденом не отмечалось.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при совместном назначении с оланзапином.

Общая активность в отношении центральной нервной системы.

Пациентам, употребляющим алкоголь или получающим препараты, способные вызывать угнетение центральной нервной системы, следует соблюдать осторожность.

Совместное применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTc.

Оланзапин следует с осторожностью назначать вместе с другими препаратами, которые могут удлинять интервал QTc.

Особенности применения.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг состояния пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения. Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения у этих пациентов в связи с повышенной летальностью и риском цереброваскулярных событий. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (длительностью 6–12 недель) с участием пожилых пациентов (средний возраст — 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных случаев было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза — 4,4 мг) или длительностью лечения. Факторы риска повышенной летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, наличие патологии лёгких (например, пневмонию с аспирацией или без неё), одновременное применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином по сравнению с плацебо независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований отмечались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторные ишемические атаки), включая летальные исходы. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, как при приеме оланзапина, так и плацебо, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе этих исследований.

Болезнь Паркинсона. Применение оланзапина не рекомендуется при лечении психозов, ассоциированных с агонистами дофамина. Не рекомендуется одновременное применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптомов болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов дофамина), а также применение тех же антипаркинсонических средств и доз в течение всего исследования. Терапия оланзапином начиналась с дозы 2,5 мг/сут, которая постепенно титровалась до максимальной дозы 15 мг/сут.

Нейролептический злокачественный синдром (НЗС). Нейролептический злокачественный синдром — это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечно-сосудистой нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления НЗС или наличие гипертермии без клинических признаков НЗС требуют немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже имеющегося сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда отмечалось предшествующее увеличение массы тела, которое могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, включая измерение уровня глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением для выявления симптомов гипергликемии (таких как полиурия, полидипсия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно проверять уровень глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например, в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель, через 12 недель и далее — 1 раз в квартал.

Антихолинергическая активность. Хотя оланзапин демонстрировал антихолинергическую активность in vitro, клинический опыт показал низкую частоту антихолинергических эффектов. Однако из-за ограниченного клинического опыта применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гипертрофией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью или состояниями, связанными с этими заболеваниями.

Функция печени. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное бессимптомное повышение уровня печеночных аминотрансфераз — аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), особенно в начале лечения. Оланзапин следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, симптомами нарушения функции печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксические препараты. При диагностированном гепатите (включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные повреждения печени) лечение оланзапином следует прекратить.

Нейтропения. Оланзапин следует назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине, пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызывать нейтропению, пациентам с анамнезом медикаментозного угнетения/токсического поражения костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, пациентам с гиперэозинофилией или миелопролиферативными заболеваниями. При совместном применении оланзапина и вальпроата часто сообщалось о развитии нейтропении.

Прекращение терапии. При резкой отмене терапии редко (≥ 0,01 % и < 0,1 %) сообщалось об острых симптомах, включая чрезмерное потоотделение, бессонницу, тремор, раздражительность, тошноту или рвоту.

QT-интервал. В исследованиях с участием пациентов, получавших оланзапин, нечасто (0,1–1 %) отмечалось клинически значимое удлинение интервала QTc (коррекция QT по Фридеричиа [QTcF] ≥ 500 мс в любой момент после исходного уровня у пациентов с исходным QTcF < 500 мс), однако существенной разницы в сердечно-сосудистых реакциях по сравнению с плацебо не наблюдалось. Однако, как и при применении других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина с препаратами, удлиняющими интервал QTc, особенно пожилым пациентам, пациентам с врожденным синдромом удлинения QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия. При лечении оланзапином нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1 % — < 1 %). Причинно-следственная связь между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлена. Однако, учитывая, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые профилактические меры.

Общее действие на центральную нервную систему (ЦНС). Учитывая первичное действие оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия и алкоголем. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к дофамину и может противодействовать эффектам прямых и непрямых агонистов дофамина.

Эпилептические припадки. Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с анамнезом эпилептических припадков или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев у пациентов был анамнез эпилепсии или повышенный риск их возникновения.

Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год или менее при приеме оланзапина наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения лекарственно-индуцированной дискинезии. В связи с возрастающим риском развития поздней дискинезии при длительном применении антипсихотических препаратов, необходимо соответствующее снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут усугубляться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пожилых пациентов в ходе клинических исследований. Рекомендуется периодическое измерение артериального давления у пациентов в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых исследованиях оланзапина сообщалось о случаях внезапной остановки сердца. По результатам ретроспективного обсервационного когортного исследования, риск внезапной остановки сердца у пациентов, получавших оланзапин, был примерно в 2 раза выше, чем у пациентов, не принимавших антипсихотические средства. В этом исследовании риск применения оланзапина был сопоставим с риском применения атипичных антипсихотических средств, включённых в обобщённый анализ.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, получающих лечение оланзапином. Изменения уровня липидов следует адекватно корректировать у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. У пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например: в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.

Лекарственное средство содержит лактозу. Если у вас диагностирована непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед применением этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку опыт лечения беременных оланзапином ограничен, применение оланзапина в период беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

У новорождённых, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут варьироваться по силе и продолжительности после рождения. Сообщалось о беспокойстве, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушении питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорождённых.

Кормление грудью

При исследовании здоровых женщин, кормивших грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя концентрация у ребёнка (мг/кг) в состоянии равновесия составляла приблизительно 1,8 % от дозы оланзапина, полученной матерью (мг/кг).

Пациенткам следует посоветовать не кормить ребёнка грудью, если они принимают оланзапин.

Фертильность

Влияние на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, включая автотранспортные средства.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Начальная доза составляет 15 мг в виде однократной суточной дозы при монотерапии или 10 мг в сутки при комбинированной терапии.

Профилактика рецидивов при биполярных расстройствах. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациентам, которые уже получают оланзапин для лечения маниакальных приступов, рекомендуется продолжать терапию в той же дозе для профилактики рецидивов. При появлении новых маниакальных, смешанных или депрессивных приступов лечение оланзапином следует продолжать (при необходимости корректируя дозу) с назначением дополнительной терапии для коррекции нарушений настроения по клиническим показаниям.

Во время лечения шизофрении, маниакальных приступов и профилактики рецидивов биполярных расстройств суточную дозу можно корректировать в зависимости от клинического состояния пациента в диапазоне 5–20 мг/сут. Увеличение дозы выше рекомендованной начальной дозы показано только после соответствующей повторной клинической оценки и вообще не должно проводиться с интервалом менее 24 часов.

Оланзапин применяют независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на абсорбцию препарата. При отмене оланзапина следует применять постепенное снижение дозы.

Пациенты пожилого возраста. При наличии соответствующих клинических факторов у пациентов в возрасте 65 лет и старше следует рассмотреть необходимость назначения более низкой начальной дозы (5 мг/сут).

Нарушение функции почек и/или печени. Таким пациентам целесообразно назначать более низкую начальную дозу (5 мг). При умеренной печеночной недостаточности (цирроз класса A или B по шкале Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг. Увеличивать дозу следует с осторожностью.

Курильщики. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки курить не требуется.

Курение может усиливать метаболизм оланзапина. Рекомендуется проводить клинический мониторинг и рассмотреть необходимость повышения дозы оланзапина.

Более низкую начальную дозу можно назначать пациентам при наличии комбинации факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки курить), способствующих снижению метаболизма оланзапина. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, следует проводить постепенно, с осторожностью.

Дети.

Оланзапин не рекомендуется для лечения детей и подростков, поскольку данные о его безопасности и эффективности недостаточны. В краткосрочных исследованиях у подростков наблюдалось более выраженное увеличение массы тела и изменения уровней липидов и пролактина по сравнению с исследованиями у взрослых пациентов.

Передозировка.

Симптомы. Очень часто симптомы передозировки (частота > 10 %) включали тахикардию, возбуждение/агрессивность, дизартрию, различные экстрапирамидные симптомы и снижение уровня сознания от седации до комы.

Другие клинически значимые последствия передозировки включали делирий, судороги, кому, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, сердечную аритмию (в < 2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Сообщалось о летальных исходах после острого приема 450 мг, однако поступали сообщения о случаях выживания после острого приема примерно 2 г оланзапина перорально.

Лечение. Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется вызывать рвоту. Показаны стандартные процедуры для лечения передозировки (включая промывание желудка, применение активированного угля). Одновременное применение активированного угля снижало биодоступность перорального оланзапина на 50–60 %.

Рекомендуется симптоматическое лечение и мониторинг функций жизненно важных органов в соответствии с клиническими проявлениями, включая лечение гипотензии, сосудистого коллапса и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин или другие симпатомиметики бета-агонистического действия, поскольку бета-стимуляция может усугубить течение гипотензии.

Необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы для выявления возможных аритмий. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 1 % пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были следующие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровней пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение печеночных трансаминаз, сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

В таблице 1 обобщены основные побочные реакции и их частота, установленные в ходе клинических исследований и/или на основании послерегистрационного опыта. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания их тяжести.

Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно установить на основании имеющихся данных).

Таблица 1.

Очень часто	Часто			Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
	Эозинофилия, лейкопения10 Нейтропения10				Тромбоцитопения11
Нарушения со стороны иммунной системы
				Повышенная чувствительность11
Нарушения со стороны обмена веществ и нарушения питания
Увеличение массы тела1	Повышение уровня холестерина2,3, повышение уровня глюкозы4, повышение уровня триглицеридов2,5, глюкозурия, повышение аппетита			Развитие или обострение диабета, связанного с кетоацидозом или комой, включая летальные исходы11	Гипотермия12
Нарушения со стороны нервной системы
Сонливость	Головокружение, акатизия6, паркинсонизм6, дискинезия6			Судорожные припадки (в большинстве случаев, если они были в анамнезе или имелись факторы риска)11, дистония (включая окулогирный криз)11, поздняя дискинезия11, амнезия9, дизартрия, заикание11, синдром беспокойных ног11	Нейролептический злокачественный синдром12, синдром отмены7,12
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
				Кровотечение из носа9
Нарушения со стороны сердечной системы
				Брадикардия, удлинение интервала QTc	Желудочковая тахикардия/ фибрилляция, внезапная смерть11
Нарушения со стороны сосудистой системы
Ортостатическая гипотензия10				Тромбоэмболия (включая эмболию лёгочной артерии и тромбоз глубоких вен)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
	Лёгкие транзиторные антихолинергические эффекты, включая запоры и сухость во рту			Вздутие живота9 Гиперсаливация11	Панкреатит11
Нарушения со стороны печеночной и билиарной системы
	Транзиторные бессимптомные повышения уровней печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), особенно в начале лечения				Гепатиты (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени)11
Нарушения со стороны кожи и её производных
	Высыпания			Реакции фоточувствительности, алопеция		Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
	Артралгия9				Рабдомиолиз11
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
				Недержание мочи, задержка мочи, затруднённое мочеиспускание11
Беременность, послеродовой и перинатальный период
						Синдром отмены у новорождённых
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
	Эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у женщин и мужчин			Аменорея; увеличение молочных желез; галакторея у женщин; гинекомастия / увеличение молочных желез у мужчин	Препатизм12
Общие нарушения и нарушения в месте введения
	Астения, повышенная утомляемость, отёки, пирексия10
Исследования
Повышение концентрации пролактина в плазме8	Повышение уровня щелочной фосфатазы10, повышение уровня креатинфосфокиназы11, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы10, повышение уровня мочевой кислоты10			Повышение общего билирубина

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (22,2 % случаев), на ≥ 15 % — часто (4,2 % случаев), на ≥ 25 % — нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (не менее 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % наблюдалось очень часто (в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев соответственно).

2 Среднее повышение уровня липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) было более выраженным у пациентов, у которых изначально не наблюдалась липидная дисрегуляция.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 5,17 — < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с исходного уровня (≥ 5,56 — < 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,69 — < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л).

6 В ходе клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была количественно выше, но статистически значимо не отличалась от плацебо. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7 При резкой отмене терапии оланзапином сообщалось о возникновении острых симптомов: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревожность, тошнота и рвота.

8 В ходе клинических исследований (до 12 недель) установлено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхнюю границу нормы у 30 % пациентов, принимавших оланзапин. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза превышающих верхнюю границу нормы.

9 Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований, согласно интегрированной базе данных по оланзапину.

10 Оценка определённых в ходе клинических исследований значений согласно интегрированной базе данных по оланзапину.

11 Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчётах, установлена на основе интегрированной базы данных по оланзапину.

12 Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчётах, оценена с использованием доверительного интервала на верхней границе нормы (95 %) на основе интегрированной базы данных по оланзапину.

Влияние при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически значимого увеличения массы тела, изменений уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно возрастал. У взрослых пациентов, завершивших курс терапии продолжительностью 9–12 месяцев, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлялся приблизительно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пожилых пациентов с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенной частотой летальных случаев и цереброваскулярных побочных реакций по сравнению с группой плацебо. Очень распространёнными нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапина, у этой группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, вялость, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонистом дофамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсонической симптоматики и галлюцинаций отмечалось очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией при применении оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения в 4,1 %; причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

При применении оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушениях речи. В ходе терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроэксом в рамках краткосрочного курса лечения (до 6 недель) у 17,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % по сравнению с исходным уровнем. Длительная терапия оланзапином (до 12 недель) с целью профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами приводила к увеличению массы тела ≥ 7 % по сравнению с исходным уровнем у 39,9 % пациентов.

Дети.

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков. Хотя клинические исследования, сравнивающие применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводились, данные, полученные в ходе исследований у подростков, были сопоставимы с результатами исследований у взрослых.

Ниже приведены побочные реакции, которые встречались чаще у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет), чем у взрослых, и побочные реакции, выявленные только в ходе краткосрочных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7 %) наблюдалось чаще у подростков по сравнению со взрослыми. При длительном лечении (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем при краткосрочном лечении.

В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приводятся в порядке уменьшения их серьёзности. Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10).

Нарушения со стороны обмена веществ и расстройства пищеварения.

Очень часто: увеличение массы тела¹³, повышение уровня триглицеридов¹⁴, повышение аппетита.

Часто: повышение уровня холестерина¹⁵.

Нарушения со стороны нервной системы.

Очень часто: седация (включая гиперсомнию, вялость, сонливость).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: сухость во рту.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).

Исследования.

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови¹⁶.

¹³ После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (40,6 % случаев), на ≥ 15 % — часто (7,1 % случаев), на ≥ 25 % — (2,5 % случаев). При длительном лечении (не менее 24 недель) у 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, у 55,3 % — на ≥ 15 %, у 29,1 % — на ≥ 25 %.

¹⁴ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 1,467 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,016 — < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л).

¹⁵ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина натощак с исходного уровня (< 4,39 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 4,39 — < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л).

¹⁶ У 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением пользы и риска применения лекарственного средства. Работники в области здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.