Adajio®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ADAGIO® (ADAGIO)

Composizione:

Principio attivo: olanzapina;

1 compressa contiene olanzapina 5 mg oppure 10 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; idrossipropilcellulosa; crospovidone; cellulosa microcristallina; magnesio stearato;

Film coating: idrossipropilmetilcellulosa, Opadry Bianco 13B28444 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, polisorbato 80), cera carnauba: cera d'api (60:40).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, rivestite con film di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antipsicotici. Codice ATC N05A H03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Olanzapina è un medicinale antipsicotico, antimanicale, stabilizzatore dell'umore, che dimostra un ampio profilo farmacologico su diverse sistemi recettoriali. Negli studi preclinici, olanzapina ha mostrato affinità per diversi recettori (Ki; < 100 nM) della serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; della dopamina D1, D2, D3, D4, D5; dei recettori muscarinici colinergici M1-M5; α1-adrenergici; e dei recettori istaminici H1. Studi comportamentali sugli animali hanno rivelato un antagonismo serotoninergico, dopaminergico e colinergico, coerente con il profilo di legame di olanzapina ai recettori corrispondenti. Olanzapina ha dimostrato in vitro una maggiore affinità per i recettori della serotonina 5HT2 rispetto ai recettori della dopamina D2, e una maggiore attività 5HT2 rispetto a D2 anche in vivo. Studi elettrofisiologici hanno mostrato che olanzapina riduce selettivamente l'eccitabilità dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), esercitando un lieve effetto sulle vie striatali (A9) associate alla funzione motoria. Olanzapina inibisce il condizionamento evitativo, indicando la sua attività antipsicotica a dosi inferiori rispetto a quelle che causano catalessi, segno di effetti collaterali motori. A differenza di alcuni altri farmaci antipsicotici, olanzapina potenzia le risposte agli stimoli durante il test ansiolitico.

Dopo una singola dose orale di 10 mg di olanzapina, in studi di tomografia a emissione di positroni (PET) condotti su volontari sani, si è osservato che olanzapina ha un livello maggiore di legame ai recettori 5HT2A rispetto ai recettori della dopamina D2. Inoltre, l'analisi delle immagini ottenute con tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT) in pazienti con schizofrenia ha mostrato che nei pazienti sensibili a olanzapina il livello di legame ai recettori striatali D2 è inferiore rispetto a quello di altri pazienti sensibili ad antipsicotici e risperidone, ed è paragonabile a quello dei pazienti sensibili a clozapina.

Efficacia clinica.

In due studi su due controllati con placebo e in due studi su tre controllati in confronto, con la partecipazione di oltre 2900 pazienti con schizofrenia con sintomi positivi e negativi, olanzapina ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dello stato dei pazienti.

In studi internazionali in doppio cieco controllati in confronto, con la partecipazione di 1484 pazienti con schizofrenia, schizoaffective e disturbi correlati di diversa gravità associati a sintomi depressivi (16,6 punti sulla scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg), un'analisi secondaria prospettica dall'inizio alla fine della valutazione dei cambiamenti dell'umore ha rivelato un miglioramento statisticamente significativo (p = 0,001) dopo trattamento con olanzapina (–6,0) rispetto al trattamento con aloperidolo (–3,1).

Nei pazienti con episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare, olanzapina ha dimostrato un'elevata efficacia nel ridurre i sintomi maniacali entro 3 settimane rispetto al placebo e al divalproex. L'efficacia di olanzapina è risultata paragonabile a quella di aloperidolo in termini di percentuale di pazienti in fase di remissione sintomatica, sia da mania che da depressione, al 6° e al 12° settimana di trattamento. In uno studio in cui, durante un trattamento concomitante con litio o valproato per 2 settimane, è stato aggiunto olanzapina alla dose di 10 mg, si è osservata una riduzione significativa dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato dopo 6 settimane.

In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute degli episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con olanzapina e sono stati successivamente randomizzati nei gruppi di trattamento con olanzapina o placebo, olanzapina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo nel punto finale di valutazione della ricaduta del disturbo bipolare. Olanzapina ha mostrato anche vantaggi statisticamente significativi rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute maniacali e depressive.

In uno studio successivo di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute degli episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissio­ne con trattamento concomitante di olanzapina e litio e sono stati randomizzati nei gruppi di trattamento con olanzapina o litio singolarmente, olanzapina non è risultata statisticamente inferiore al litio nel punto finale di valutazione della ricaduta del disturbo bipolare (olanzapina 30 %, litio 38,3 %; p = 0,055).

In uno studio di 18 mesi, durante il trattamento concomitante di episodi maniacali o misti, lo stato dei pazienti è stato stabilizzato con olanzapina, mentre come stabilizzatori dell'umore sono stati utilizzati litio o valproato. Non è stato osservato un vantaggio statisticamente significativo rispetto alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare le ricadute dei disturbi bipolari, definite secondo il criterio sindromico (diagnostico).

Pediatrici.

L'esperienza d'uso negli adolescenti (età compresa tra 13 e 17 anni) è limitata. Sono disponibili dati di studi sull'efficacia di un trattamento breve della schizofrenia (6 settimane) e della mania associata ai disturbi bipolari (3 settimane), con la partecipazione di meno di 200 adolescenti. La dose iniziale di olanzapina era di 2,5 mg e raggiungeva 20 mg/giorno. Durante il trattamento con olanzapina, l'aumento di peso corporeo negli adolescenti è risultato significativamente maggiore rispetto agli adulti. Negli adolescenti si è osservato un aumento dei livelli di colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità, trigliceridi e prolattina rispetto agli adulti. I dati riguardanti il mantenimento dell'effetto terapeutico e l'uso a lungo termine sono limitati.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Il farmaco viene ben assorbito dopo somministrazione orale, con una Cmax nel plasma raggiunta entro 5-8 ore. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento di olanzapina. La biodisponibilità assoluta di olanzapina dopo somministrazione orale rispetto a quella endovenosa non è stata stabilita.

Distribuzione.

Il livello di legame di olanzapina alle proteine plasmatiche è approssimativamente del 93% in un intervallo di concentrazione compreso tra 7 ng/ml e 1000 ng/ml. Olanzapina si lega principalmente all'albumina e all'α1-glicoproteina acida.

Biotrasformazione.

Olanzapina viene metabolizzata nel fegato attraverso coniugazione e ossidazione. Il principale metabolita circolante è il 10-N-glucuronide, che non attraversa la barriera ematoencefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N-desmetil e 2-idrossimetil, che hanno mostrato un'attività farmacologica significativamente inferiore in vivo rispetto a olanzapina negli studi sugli animali. L'attività farmacologica principale è attribuita a olanzapina primaria.

Eliminazione.

Dopo somministrazione orale, la semivita media di eliminazione di olanzapina nei volontari variava in base all'età e al sesso.

Nei volontari anziani (65 anni e oltre) rispetto ai volontari più giovani, la semivita media era più lunga (51,8 contro 33,8 ore) e il clearance plasmatico era ridotto (17,5 contro 18,2 l/ora). Le variazioni farmacocinetiche osservate nei volontari anziani rientrano nell'intervallo dei volontari più giovani. In 44 pazienti con schizofrenia di età superiore a 65 anni, un dosaggio compreso tra 5 e 20 mg/giorno non è stato associato a un profilo particolare di eventi avversi.

Nelle donne rispetto agli uomini, la semivita media era più lunga (36,7 contro 32,3 ore) e il clearance plasmatico era ridotto (18,9 contro 27,3 l/ora). Tuttavia, il profilo di sicurezza di olanzapina (5–20 mg) è risultato paragonabile tra donne (N = 467) e uomini (N = 869).

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) rispetto ai volontari sani, non è stata osservata una differenza significativa nei valori della semivita media (37,7 contro 32,4 ore) o del clearance plasmatico (21,2 contro 25,0 l/ora). Gli studi hanno mostrato che circa il 57% di olanzapina marcata radioattivamente è presente nell'urina, principalmente sotto forma di metaboliti.

Pazienti con disfunzione epatica.

Uno studio di piccole dimensioni sull'effetto della disfunzione epatica, con la partecipazione di 6 pazienti con cirrosi clinicamente significativa (classe A (n = 5) e B (n = 1) secondo la classificazione di Child-Pugh), ha rivelato un effetto trascurabile sulla farmacocinetica di olanzapina somministrata per via orale (dosi 2,5–7,5 mg). Nei pazienti con disfunzione epatica lieve e moderata, il clearance sistemico è leggermente aumentato e la semivita è più breve rispetto ai pazienti senza disfunzione epatica (n = 3). Nel gruppo di pazienti con cirrosi epatica, il numero di fumatori era maggiore (4/6; 67%) rispetto al gruppo senza disfunzione epatica (0/3; 0%).

Pazienti fumatori.

Nei non fumatori rispetto ai fumatori (uomini e donne), la semivita media era più lunga (38,6 contro 30,4 ore) e il clearance plasmatico era ridotto (18,6 contro 27,7 l/ora).

Il clearance plasmatico di olanzapina è inferiore nei pazienti anziani rispetto ai giovani, nelle donne rispetto agli uomini e nei non fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, fattori come età, sesso e fumo influenzano solo in misura limitata il clearance plasmatico di olanzapina e la semivita rispetto alle differenze interindividuali.

Negli studi condotti su pazienti europei, giapponesi e cinesi, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di olanzapina.

Pediatrici.

La farmacocinetica di olanzapina negli adolescenti e negli adulti è simile. Negli studi clinici, l'esposizione media a olanzapina è risultata approssimativamente del 27% più elevata negli adolescenti. Le differenze demografiche tra adolescenti e adulti includono una massa corporea media inferiore e un minor numero di fumatori tra i pazienti adolescenti. Questi fattori probabilmente contribuiscono all'esposizione media più elevata a olanzapina osservata negli adolescenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Olanzapina è indicata per il trattamento della schizofrenia.

Olanzapina è efficace nel mantenimento dell'effetto clinico ottenuto durante un trattamento a lungo termine in pazienti che hanno mostrato risposta alla terapia iniziale.

Olanzapina è indicata per il trattamento di episodi maniacali di intensità moderata o grave.

Olanzapina è indicata per la prevenzione delle ricadute in pazienti con disturbo bipolare che hanno risposto positivamente al trattamento con olanzapina per la mania.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale. Rischio noto di glaucoma ad angolo chiuso.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sull'interazione con altri medicinali sono stati condotti solo su adulti.

Sostanze che potenzialmente influenzano l'olanzapina.

Poiché l'olanzapina è metabolizzata dall'isoenzima CYP1A2, sostanze che specificamente inducono o inibiscono questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica dell'olanzapina.

Induttori del CYP1A2.

Il metabolismo dell'olanzapina può essere indotto dal fumo di tabacco e dall'uso di carbamazepina, il che può portare a una riduzione della concentrazione di olanzapina. È stato osservato solo un lieve o moderato aumento della clearance dell'olanzapina. Le conseguenze cliniche sono probabilmente limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, un aumento della dose di olanzapina.

Inibitori del CYP1A2.

La fluvoxamina, un inibitore specifico del CYP1A2, riduce in modo significativo il metabolismo dell'olanzapina. Ciò porta a un aumento medio della Cmax dopo somministrazione di fluvoxamina del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% negli uomini fumatori. L'aumento medio dell'AUC dell'olanzapina è rispettivamente del 52% e del 108%. Nei pazienti che assumono fluvoxamina o altri inibitori del CYP1A2, come la ciprofloxacina, è necessario prescrivere una dose iniziale più bassa di olanzapina. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di olanzapina se si prevede un trattamento con un inibitore del CYP1A2.

Riduzione della biodisponibilità.

Il carbone attivo riduce la biodisponibilità orale dell'olanzapina del 50-60%; deve essere somministrato almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione di olanzapina.

La fluoxetina (inibitore del CYP2D6), una singola dose di antiacidi (alluminio, magnesio) o cimetidina non hanno influenzato in modo significativo la farmacocinetica dell'olanzapina.

Possibile influenza dell'olanzapina sull'effetto di altri medicinali.

L'olanzapina può manifestare antagonismo verso gli effetti di agonisti diretti e indiretti della dopamina.

In vitro, olanzapina non inibisce la maggior parte degli isoenzimi CYP450 (ad esempio, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Pertanto, non sono previste interazioni particolari, come confermato dagli studi in vivo, in cui non è stata osservata inibizione del metabolismo dell'olanzapina quando somministrata con principi attivi come antidepressivi triciclici (principalmente metabolizzati dal CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19).

Non sono state osservate interazioni tra olanzapina e litio o biperidene.

Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato non ha evidenziato la necessità di aggiustamento della dose di valproato quando somministrato contemporaneamente a olanzapina.

Attività generale sul sistema nervoso centrale.

Nei pazienti che assumono alcol o medicinali che possono causare depressione del sistema nervoso centrale, è necessaria cautela.

L'uso concomitante di olanzapina con farmaci antiparkinsoniani in pazienti con morbo di Parkinson e demenza non è raccomandato.

Intervallo QTc.

Olanzapina deve essere somministrata con cautela insieme ad altri medicinali che possono prolungare l'intervallo QTc.

Caratteristiche di impiego.

Il miglioramento delle condizioni cliniche dei pazienti durante il trattamento con farmaci antipsicotici può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio dello stato del paziente.

Psicosi associate a demenza e/o disturbi del comportamento. Olanzapina non è indicata per il trattamento delle psicosi associate a demenza e/o disturbi del comportamento e non è raccomandata per l'uso in questi pazienti a causa dell'aumentato rischio di mortalità e di eventi cerebrovascolari. Negli studi clinici controllati con placebo (della durata di 6-12 settimane) condotti su pazienti anziani (età media di 78 anni) affetti da psicosi associate a demenza e/o disturbi del comportamento, il tasso di mortalità nei pazienti trattati con olanzapina è risultato doppio rispetto al gruppo placebo (3,5% contro 1,5%). L'elevata mortalità non era correlata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4,4 mg) né alla durata del trattamento. I fattori di rischio per l'aumento della mortalità comprendono età ≥65 anni, disfagia, sedazione, malnutrizione e disidratazione, patologie polmonari (ad esempio polmonite con o senza aspirazione) e l'uso concomitante di benzodiazepine. Tuttavia, la mortalità è risultata più alta con olanzapina rispetto al placebo indipendentemente dai fattori di rischio.

Negli studi clinici sono stati osservati eventi avversi cerebrovascolari (ictus, attacchi ischemici transitori), anche con esito fatale. Il numero di eventi avversi cerebrovascolari nei pazienti trattati con olanzapina è risultato triplo rispetto al gruppo placebo (1,3% contro 0,4%). Tutti i pazienti che hanno manifestato eventi avversi cerebrovascolari, sia con olanzapina che con placebo, presentavano fattori di rischio. Età ≥75 anni e tipo vascolare/misto di demenza sono stati identificati come fattori di rischio per eventi avversi cerebrovascolari durante il trattamento con olanzapina. L'efficacia di olanzapina non è stata dimostrata in questi studi.

Malattia di Parkinson. L'uso di olanzapina non è raccomandato nel trattamento delle psicosi associate agli agonisti della dopamina. Non è raccomandato l'uso concomitante di olanzapina e farmaci antiparkinsoniani in pazienti con malattia di Parkinson e demenza. Negli studi clinici si è osservato molto spesso un peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson e delle allucinazioni, più frequentemente rispetto al placebo; nel trattamento dei sintomi psicotici, olanzapina non si è dimostrata più efficace rispetto al placebo. All'inizio di questi studi, ai pazienti è stato richiesto di mantenere costantemente la dose efficace più bassa di farmaci antiparkinsoniani (agonisti della dopamina) e di continuare con gli stessi farmaci e dosi per tutta la durata dello studio. Il trattamento con olanzapina è stato iniziato con una dose di 2,5 mg/giorno, aumentata per titolazione fino a un massimo di 15 mg/giorno.

Sindrome neurolettica maligna (SNM). La sindrome neurolettica maligna (SNM) è una sindrome potenzialmente letale associata ai farmaci antipsicotici. Sono stati raramente riportati casi di SNM associati all'uso di olanzapina. I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia, rigidità muscolare, perdita di coscienza e sintomi di instabilità cardiovascolare (polso irregolare o variazioni della pressione arteriosa, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmie cardiache). Altri segni possono includere aumento della creatinfosfocinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. La comparsa di SNM o l'insorgenza di ipertermia senza manifestazioni cliniche di SNM richiede l'interruzione immediata di tutti i farmaci antipsicotici, compresa olanzapina.

Iperglicemia e diabete mellito. Sono stati riportati raramente episodi di iperglicemia e/o sviluppo di diabete mellito o peggioramento di diabete preesistente, associati a chetoacidosi o coma diabetico, nonché casi letali. A volte è stato riportato un aumento precedente del peso corporeo, che potrebbe rappresentare un fattore di rischio.

Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti con diabete mellito e di quelli con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete, compresa la misurazione della glicemia all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni anno. I pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina, devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). Nei pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete, è necessario controllare regolarmente i livelli di glucosio. Il peso corporeo deve essere controllato regolarmente, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 4, 8 e 12 settimane e successivamente ogni trimestre.

Attività anticolinergica. Sebbene olanzapina abbia mostrato attività anticolinergica in vitro, l'esperienza clinica ha evidenziato una bassa frequenza di effetti anticolinergici. Tuttavia, a causa delle limitazioni dell'esperienza clinica con olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, si raccomanda cautela nell'uso del farmaco in pazienti con ipertrofia prostatica, ostruzione intestinale paralitica o condizioni correlate.

Funzionalità epatica. Durante il trattamento con olanzapina si è spesso osservato un aumento transitorio e asintomatico dei livelli delle transaminasi epatiche, alanina aminotransferasi (AlAT) e aspartato aminotransferasi (AsAT), specialmente all'inizio della terapia. Olazapina deve essere somministrata con cautela in pazienti con livelli elevati di AlAT e/o AsAT, sintomi di alterazione della funzionalità epatica, condizioni associate a insufficienza epatica o in pazienti che assumono farmaci potenzialmente epatotossici. In caso di epatite diagnosticata (inclusi danni epatici epatocellulari, colestasici o misti), il trattamento con olanzapina deve essere interrotto.

Neutropenia. Olazapina deve essere somministrata con cautela in pazienti con bassi livelli di leucociti e/o neutrofili per qualsiasi causa, in pazienti in trattamento con farmaci che possono causare neutropenia, in pazienti con anamnesi di soppressione midollare/lesione tossica del midollo osseo indotta da farmaci, in pazienti con soppressione midollare dovuta a malattie concomitanti, radioterapia o chemioterapia, in pazienti con ipereosinofilia o con malattia mieloproliferativa. La neutropenia è stata spesso riportata con l'uso concomitante di olanzapina e valproato.

Interruzione del trattamento. Raramente (≥ 0,01% e < 0,1%) sono stati riportati sintomi acuti dopo l'interruzione improvvisa del trattamento, tra cui sudorazione eccessiva, insonnia, tremore, irritabilità, nausea o vomito.

Intervallo QT. Negli studi su pazienti trattati con olanzapina, è stata raramente (0,1–1%) osservata una prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc (correzione QT secondo Fridericia [QTcF] ≥ 500 ms in qualsiasi momento dopo la baseline in pazienti con QTcF baseline < 500 ms), ma non si è osservata una differenza significativa negli eventi cardiaci rispetto al placebo. Tuttavia, come con altri farmaci antipsicotici, si raccomanda cautela nell'uso di olanzapina con farmaci che prolungano l'intervallo QTc, specialmente in pazienti anziani, in pazienti con sindrome congenita di QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Tromboembolia. Durante il trattamento con olanzapina sono stati riportati raramente casi di tromboembolia venosa (≥ 0,1% – < 1%). Non è stato stabilito un rapporto causale tra il trattamento con olanzapina e lo sviluppo di tromboembolia venosa. Tuttavia, considerando che i pazienti con schizofrenia hanno spesso una maggiore predisposizione alla tromboembolia, è necessario considerare tutti i possibili fattori di rischio, come l'immobilizzazione del paziente, e adottare tutte le misure preventive necessarie.

Effetto generale sul sistema nervoso centrale (SNC). A causa dell'effetto primario di olanzapina sul SNC, si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante con altri farmaci che agiscono sul SNC e con l'alcol. Olazapina in vitro mostra antagonismo verso la dopamina e può contrastare gli effetti di agonisti diretti e indiretti della dopamina.

Convulsioni. Olazapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o in presenza di fattori che riducono la soglia convulsiva. Sono stati riportati raramente episodi di convulsioni durante il trattamento con olanzapina. Nella maggior parte di questi casi, i pazienti avevano anamnesi di convulsioni o un rischio aumentato di svilupparle.

Dismetria tardiva. Negli studi clinici della durata di 1 anno o meno, l'assunzione di olanzapina ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell'insorgenza di discinesia indotta da trattamento. A causa del crescente rischio di discinesia tardiva con l'uso prolungato di farmaci antipsicotici, è necessario ridurre adeguatamente il dosaggio o interrompere completamente il farmaco in caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva. Tali sintomi possono peggiorare nel tempo o anche apparire dopo l'interruzione del trattamento.

Ipotensione ortostatica. Sono stati riportati raramente casi di ipotensione ortostatica in pazienti anziani negli studi clinici. Si raccomanda il controllo periodico della pressione arteriosa nei pazienti di età ≥65 anni.

Morte cardiaca improvvisa. Negli studi post-marketing con olanzapina sono stati riportati casi di arresto cardiaco improvviso. Secondo uno studio osservazionale retrospettivo di coorte, il rischio di arresto cardiaco improvviso nei pazienti trattati con olanzapina era circa doppio rispetto ai pazienti che non assumevano antipsicotici. In questo studio, il rischio associato all'uso di olanzapina era paragonabile a quello di altri antipsicotici atipici inclusi nell'analisi combinata.

Variazioni dei livelli lipidici. Alterazioni indesiderate dei livelli lipidici possono verificarsi in pazienti trattati con olanzapina. Le variazioni dei livelli lipidici devono essere trattate adeguatamente in pazienti con dislipidemia e in pazienti con fattori di rischio per alterazioni del metabolismo lipidico. Nei pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina, è necessario controllare regolarmente i livelli lipidici nel sangue, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni 5 anni.

Il medicinale contiene lattosio. Se è stata diagnosticata un'intolleranza a certi zuccheri, consulti il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'effetto di olanzapina in donne in gravidanza. Le pazienti in trattamento con olanzapina devono informare il proprio medico in caso di gravidanza o di progetto di gravidanza. Poiché l'esperienza clinica con olanzapina in gravidanza è limitata, il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici attesi giustificano il possibile rischio per il feto.

Nei neonati le cui madri hanno assunto antipsicotici (inclusa olanzapina) durante il III trimestre di gravidanza, esiste il rischio di reazioni avverse, compresi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, i cui sintomi possono variare in intensità e durata dopo la nascita. Sono stati riportati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi dell'alimentazione. Pertanto è necessario un attento monitoraggio dei neonati.

Allattamento

Negli studi condotti su donne sane in allattamento, olanzapina è stata riscontrata nel latte materno. La concentrazione media nel neonato (mg/kg) a stato stazionario era di circa l'1,8% della dose di olanzapina assunta dalla madre (mg/kg).

Si consiglia alle pazienti di non allattare al seno durante il trattamento con olanzapina.

Fertilità

L'effetto su fertilità è sconosciuto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di olanzapina sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Poiché olanzapina può causare sonnolenza e capogiri, i pazienti devono essere avvertiti del pericolo associato all'uso di macchinari, compresi veicoli a motore.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti.

Schizofrenia. La dose iniziale raccomandata di olanzapina è di 10 mg una volta al giorno.

Episodi maniacali. La dose iniziale è di 15 mg come dose unica giornaliera in monoterapia oppure di 10 mg al giorno in terapia combinata.

Prevenzione delle ricadute nei disturbi bipolari. La dose iniziale raccomandata è di 10 mg al giorno. Ai pazienti già in trattamento con olanzapina per il trattamento di episodi maniacali si raccomanda di continuare la terapia alla stessa dose per la prevenzione delle ricadute. In caso di comparsa di nuovi episodi maniacali, misti o depressivi, il trattamento con olanzapina dovrebbe proseguire (eventualmente con adeguamento della dose) associando un trattamento aggiuntivo per la gestione dei sintomi dell'umore, in base alle indicazioni cliniche.

Durante il trattamento della schizofrenia, degli episodi maniacali e della prevenzione delle ricadute nei disturbi bipolari, la dose giornaliera può essere aggiustata in base allo stato clinico del paziente nell'intervallo 5–20 mg/giorno. L'aumento della dose rispetto alla dose iniziale raccomandata è indicato solo dopo un'adeguata rivalutazione clinica e in ogni caso non dovrebbe avvenire a intervalli inferiori a 24 ore.

Olanzapina può essere somministrata indipendentemente dall'assunzione di cibo, poiché l'alimentazione non influenza l'assorbimento del farmaco. In caso di sospensione dell'olanzapina, si raccomanda una riduzione graduale della dose.

Pazienti di età avanzata. In presenza di fattori clinici appropriati, nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni si dovrebbe prendere in considerazione la necessità di una dose iniziale più bassa (5 mg/giorno).

Compromissione della funzionalità renale e/o epatica. In questi pazienti è opportuno iniziare il trattamento con una dose iniziale più bassa (5 mg). Nei casi di insufficienza epatica di grado moderato (cirrosi classe A o B secondo Child-Pugh), la dose iniziale deve essere di 5 mg. L'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

Fumatori. Non è necessario un aggiustamento della dose in base all'abitudine al fumo.

Il fumo può aumentare il metabolismo dell'olanzapina. Si raccomanda un monitoraggio clinico e si dovrebbe valutare la necessità di un aumento della dose di olanzapina.

Una dose iniziale più bassa può essere considerata nei pazienti con una combinazione di fattori (sesso femminile, età avanzata, assenza dell'abitudine al fumo) che favoriscono una riduzione del metabolismo dell'olanzapina. L'aumento della dose, se indicato, deve essere effettuato in modo graduale e con cautela.

Pediatria.

Olanzapina non è raccomandata per il trattamento di bambini e adolescenti poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia sono insufficienti. Negli studi a breve termine condotti sugli adolescenti, si è osservato un aumento più marcato del peso corporeo e variazioni dei livelli di lipidi e prolattina rispetto agli studi condotti su pazienti adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Molto spesso i sintomi da sovradosaggio (frequenza > 10%) comprendono tachicardia, eccitazione/aggressività, disartria, vari sintomi extrapiramidali e riduzione del livello di coscienza, da sedazione fino al coma.

Altri effetti clinicamente rilevanti del sovradosaggio includono delirio, convulsioni, coma, sindrome neurolettica maligna, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione o ipotensione arteriosa, aritmia cardiaca (in < 2% dei casi di sovradosaggio) e shock cardiopolmonare. Sono stati riportati esiti letali dopo un sovradosaggio acuto di 450 mg, ma sono stati segnalati sopravvissuti dopo un sovradosaggio acuto orale di circa 2 g di olanzapina.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per l'olanzapina. Non è raccomandato il vomito indotto. Sono indicate procedure standard per il trattamento del sovradosaggio (incluso lavaggio gastrico e somministrazione di carbone attivo). La somministrazione concomitante di carbone attivo riduce la biodisponibilità orale dell'olanzapina del 50–60%.

Si raccomanda un trattamento sintomatico e il monitoraggio delle funzioni degli organi vitali in base alle manifestazioni cliniche, compreso il trattamento dell'ipotensione, del collasso vascolare e il supporto della funzione respiratoria. Non devono essere utilizzate epinefrina, dopamina o altri agenti simpaticomimetici con attività beta-agonista, poiché la stimolazione beta potrebbe peggiorare l'ipotensione.

È necessario un monitoraggio cardiovascolare per rilevare eventuali aritmie. Una sorveglianza medica accurata e il monitoraggio devono proseguire fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni (osservati in ≥ 1% dei pazienti), associati all'uso di olanzapina durante gli studi clinici, sono stati i seguenti: sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumento dei livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi nel sangue, glicosuria, aumento dell'appetito, capogiri, akatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia, discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, transitorio aumento asintomatico delle transaminasi epatiche, eruzioni cutanee, astenia, affaticamento, ipertermia, artralgia, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, gamma-glutamiltransferasi, acido urico, creatinfosfocinasi ed edema.

Nella Tabella 1 sono riassunti i principali effetti indesiderati e la loro frequenza, rilevati durante gli studi clinici e/o in base all'esperienza post-marketing. All'interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

La frequenza è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1.

1 Un aumento clinicamente significativo del peso corporeo è stato osservato in tutti i gruppi di pazienti in base all'IMC (indice di massa corporea). Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 47 giorni), un aumento del peso corporeo ≥ 7 % è stato molto comune (22,2 % dei casi), ≥ 15 % è stato comune (4,2 % dei casi), ≥ 25 % è stato non comune (0,8 % dei casi). Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata (almeno 48 settimane), un aumento del peso corporeo ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % è stato molto comune (rispettivamente nel 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % dei casi).

2 Aumenti medi dei livelli lipidici a digiuno (colesterolo totale, LDL e trigliceridi) sono stati più marcati nei pazienti che inizialmente non presentavano dislipidemia.

3 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 5,17 mmol/l), che aumentava fino a livelli elevati (≥ 6,2 mmol/l). Sono state riportate molto spesso brusche aumenti del colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,17 — < 6,2 mmol/l) a un livello elevato (≥ 6,2 mmol/l).

4 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 5,56 mmol/l), che aumentava fino a livelli elevati (≥ 7 mmol/l). Sono stati riportati molto spesso bruschi aumenti della glicemia a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,56 — < 7 mmol/l) a un livello elevato (≥ 7 mmol/l).

5 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 1,69 mmol/l), che aumentava fino a livelli elevati (≥ 2,26 mmol/l). Sono stati riportati molto spesso bruschi aumenti dei trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,69 — < 2,26 mmol/l) a un livello elevato (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante gli studi clinici, l'incidenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina era numericamente più alta, ma statisticamente non significativamente diversa rispetto al placebo. L'incidenza di parkinsonismo, akatizia e distonia nei pazienti trattati con olanzapina era inferiore rispetto a quella osservata con dosi titolate di aloperidolo. A causa della mancanza di informazioni riguardo alla presenza anamnestica di disturbi extrapiramidali acuti o tardivi, non è possibile stabilire che l'olanzapina causi meno discinesia tardiva e/o altri sindromi extrapiramidali tardive.

7 In caso di interruzione improvvisa della terapia con olanzapina, sono stati riportati sintomi acuti: sudorazione eccessiva, insonnia, tremore, ansia, nausea e vomito.

8 Negli studi clinici (fino a 12 settimane) è stato osservato che la concentrazione plasmatica di prolattina superava il limite superiore della norma nel 30 % dei pazienti trattati con olanzapina. Nella maggior parte dei pazienti, tale aumento era moderato e rimaneva entro valori inferiori al doppio del limite superiore della norma.

9 Reazioni avverse osservate negli studi clinici, secondo la base dati integrata sull'olanzapina.

10 Valutazione dei valori osservati negli studi clinici, secondo la base dati integrata sull'olanzapina.

11 Frequenza delle reazioni avverse riportate in segnalazioni spontanee post-marketing, determinata sulla base della base dati integrata sull'olanzapina.

12 Frequenza delle reazioni avverse riportate in segnalazioni spontanee post-marketing, valutata utilizzando l'intervallo di confidenza al limite superiore della norma (95 %), sulla base della base dati integrata sull'olanzapina.

Effetti con l'uso prolungato (almeno 48 settimane). La percentuale di pazienti con reazioni avverse come aumento clinicamente significativo del peso corporeo, variazioni della glicemia, colesterolo totale/LDL/HDL o trigliceridi, è aumentata costantemente. Nei pazienti adulti che hanno completato un trattamento di 9-12 mesi, l'incremento della glicemia a digiuno si è rallentato dopo circa 6 mesi di terapia.

Reazioni avverse in popolazioni specifiche. Negli studi clinici condotti su pazienti anziani con demenza, la terapia con olanzapina è stata associata a un aumento della frequenza di eventi avversi cerebrovascolari e di mortalità rispetto al gruppo placebo. Gli effetti indesiderati molto comuni in questo gruppo di pazienti sono stati alterazioni della deambulazione e cadute. Sono state spesso osservate polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive e incontinenza urinaria.

Negli studi clinici condotti su pazienti con psicosi indotta da farmaci (agonisti della dopamina) associata alla malattia di Parkinson, il peggioramento dei sintomi parkinsoniani e delle allucinazioni è stato molto comune, più frequente rispetto al gruppo placebo.

In uno studio clinico su pazienti con mania bipolare, l'uso di olanzapina in combinazione con valproato ha causato neutropenia nel 4,1 %; ciò potrebbe essere dovuto all'aumento dei livelli plasmatici di valproato.

Con l'uso di olanzapina in combinazione con litio o valproato, sono state osservate (≥ 10 %) tremore, secchezza della bocca, aumento di peso, aumento dell'appetito. Sono state inoltre riportate alterazioni del linguaggio. Durante il trattamento con olanzapina in combinazione con litio o divalproex, entro un periodo di trattamento breve (fino a 6 settimane), nel 17,4 % dei pazienti è stato osservato un aumento del peso corporeo ≥ 7 % rispetto al basale. La terapia prolungata con olanzapina (fino a 12 settimane) per la prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbi bipolari ha portato a un aumento del peso corporeo ≥ 7 % rispetto al basale nel 39,9 % dei pazienti.

Bambini.

L'olanzapina non è indicata per il trattamento di bambini e adolescenti. Sebbene non siano stati condotti studi clinici diretti per confrontare l'uso di olanzapina in adolescenti e adulti, i dati ottenuti negli studi sugli adolescenti sono risultati comparabili ai risultati negli adulti.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate più frequentemente negli adolescenti (età compresa tra 13 e 17 anni) rispetto agli adulti, e quelle riscontrate esclusivamente negli studi clinici di breve durata sugli adolescenti. L'aumento clinicamente significativo del peso corporeo (≥ 7 %) è stato osservato più spesso negli adolescenti rispetto agli adulti. Con il trattamento prolungato (almeno 24 settimane), l'aumento clinicamente significativo del peso corporeo è stato maggiore rispetto al trattamento di breve durata.

All'interno di ogni categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza delle reazioni avverse indicate di seguito è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 — < 1/10).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Molto comune: aumento di peso13, aumento dei livelli di trigliceridi14, aumento dell'appetito.

Comune: aumento del colesterolo15.

Disturbi del sistema nervoso.

Molto comune: sedazione (inclusi ipersonnia, letargia, sonnolenza).

Disturbi del sistema gastrointestinale.

Comune: secchezza della bocca.

Disturbi del sistema epatobiliare.

Molto comune: aumento delle transaminasi epatiche (ALT e AST).

Esami di laboratorio.

Molto comune: diminuzione del livello di bilirubina totale, aumento della gamma-glutamil transferasi, aumento della prolattina nel plasma16.

13 Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 22 giorni), un aumento del peso corporeo ≥ 7 % è stato molto comune (40,6 % dei casi), ≥ 15 % è stato comune (7,1 % dei casi) e ≥ 25 % (2,5 % dei casi). Durante il trattamento prolungato (almeno 24 settimane), nel 89,4 % dei pazienti è stato osservato un aumento del peso corporeo ≥ 7 %, nel 55,3 % ≥ 15 % e nel 29,1 % ≥ 25 %.

14 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 1,016 mmol/l), che aumentava fino a livelli elevati (≥ 1,467 mmol/l). Sono stati riportati molto spesso bruschi aumenti dei trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,016 — < 1,467 mmol/l) a un livello elevato (≥ 1,467 mmol/l).

15 Osservato in pazienti con livello iniziale normale di colesterolo a digiuno (< 4,39 mmol/l), che aumentava fino a livelli elevati (≥ 5,17 mmol/l). Sono stati riportati molto spesso bruschi aumenti del colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 4,39 — < 5,17 mmol/l) a un livello elevato (≥ 5,17 mmol/l).

16 Nel 47,4 % degli adolescenti è stato osservato un aumento della prolattina nel plasma.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in blister. 3 blister in confezione.

Categoria di dispensazione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «Farmak».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.