Adajio®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ADAGIO® (ADAGIO)

Skład:

substancja czynna: olanzapina;

1 tabletka zawiera olanzapinę 5 mg lub 10 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; hydroksypropyloceluloza; kroszpawdon; celuloza mikrokryształowa; stearynian magnezu;

otoczka filmowa: hydroksypropyloceluloza (hipromeloza), Opatrey Biały 13B28444 (hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, polisorbat 80), wosk karbowski: pszczeli (60:40).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchnia dwuwypukła, pokryte otoczką filmową białego lub prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N05A H03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym i przeciwmaniakalnym, który stabilizuje nastrój i wykazuje szeroki profil farmakologiczny w odniesieniu do kilku układów receptorowych. W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazała powinowactwo do szeregu receptorów (Ki; < 100 nM): serotoniny 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopaminy D1, D2, D3, D4, D5; cholinergicznych receptorów muskarynowych M1–M5; α1-adrenergicznych; oraz histaminowych receptorów H1. Badania zachowania zwierząt wykazały antagonizm 5HT, dopaminergiczny i cholinergiczny, co jest zgodne z profilem wiązania olanzapiny z odpowiednimi receptorami. Olanzapina wykazała in vitro większe powinowactwo do receptorów serotoniny 5HT2 niż do receptorów dopaminy D2 oraz większe działanie 5HT2 niż D2 in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie zmniejsza pobudliwość mezolimbicznych neuronów dopaminergicznych (A10), wywierając przy tym niewielki wpływ na szlaki strzykaciowe (A9) związane z funkcją motoryczną. Olanzapina hamuje warunkowe unikanie, co świadczy o jej aktywności przeciwpsychotycznej przy dawkach niższych niż te, które powodują klateryzm – objaw ubocznych efektów motorycznych. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wzmacnia reakcje na bodźce w teście anksjolitycznym.

Po jednorazowym przyjęciu doustnej dawki 10 mg olanzapiny w badaniu tomografii emisyjnej pozytonowej (PET) z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że olanzapina wiązała się w większym stopniu z receptorami 5HT2A niż z receptorami dopaminy D2. Ponadto analiza obrazów uzyskanych metodą jednofotonowej emisyjnej tomografii komputerowej (SPECT) u pacjentów z chorobą psychiczną wykazała, że u pacjentów wrażliwych na olanzapinę poziom wiązania z receptorami D2 w prążkowiu był niższy niż u innych pacjentów wrażliwych na leki przeciwpsychotyczne i rysperydon, a porównywalny z poziomem u pacjentów wrażliwych na klozapinę.

Skuteczność kliniczna.

W dwóch z dwóch badań placebo-kontrolowanych oraz dwóch z trzech badań porównawczych z udziałem ponad 2900 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową z objawami pozytywnymi i negatywnymi, olanzapina wykazała statystycznie istotną poprawę stanu pacjentów.

W międzynarodowych, podwójnie ślepych badaniach porównawczych z udziałem 1484 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, schizoaferencją oraz zaburzeniami spowodowanymi tymi chorobami różnego stopnia, z objawami depresyjnymi (16,6 punktu według skali oceny depresji Montgomery’ego–Åsberga), prospektywna wtórna analiza od początku do końca oceny zmian nastroju wykazała istotną statystycznie poprawę (p = 0,001) po leczeniu olanzapiną (–6,0) w porównaniu z leczeniem haloperydolem (–3,1).

U pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych olanzapina wykazała wysoką skuteczność w zmniejszaniu objawów manii przez 3 tygodnie w porównaniu z placebo i dymetyloaminopropylem. Skuteczność olanzapiny była porównywalna ze skutecznością haloperydolu w odniesieniu do frakcji pacjentów osiągających remisję objawową, począwszy od manii i depresji, po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu z jednoczesnym leczeniem litem lub walproatem przez 2 tygodnie z dodaniem olanzapiny w dawce 10 mg stwierdzono istotne zmniejszenie objawów manii w porównaniu z monoterapią litem lub walproatem po 6 tygodniach.

W 12-miesięcznym badaniu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję dzięki olanzapinie i następnie zostali losowo przydzieleni do grup przyjmujących olanzapinę lub placebo, olanzapina wykazała istotną statystycznie przewagę w porównaniu z placebo w punkcie końcowym kryterium oceny nawrotu zaburzeń dwubiegunowych. Olanzapina wykazała również istotne statystycznie korzyści w porównaniu z placebo w zakresie zapobiegania nawrotom manii i depresji.

W kolejnym 12-miesięcznym badaniu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję po jednoczesnym leczeniu olanzapiną i litem i zostali losowo przydzieleni do grup przyjmujących olanzapinę lub lit osobno, olanzapina nie była statystycznie gorsza od litu w punkcie końcowym kryterium oceny nawrotu zaburzeń dwubiegunowych (olanzapina 30 %, lit 38,3 %; p = 0,055).

W 18-miesięcznym badaniu z jednoczesnym leczeniem epizodów maniakalnych lub mieszanych stan pacjentów był stabilizowany za pomocą olanzapiny, a jako stabilizator nastroju stosowano lit lub walproat. Nie stwierdzono istotnej statystycznie przewagi nad monoterapią litem lub walproatem w zakresie opóźnienia nawrotów zaburzeń dwubiegunowych określonych zgodnie z kryterium syndromalnym (diagnostycznym).

Dzieci.

Doświadczenie stosowania u nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) jest ograniczone. Dostępne są dane badań dotyczących skuteczności krótkotrwałego leczenia schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z zaburzeniami dwubiegunowymi (3 tygodnie) z udziałem mniej niż 200 nastolatków. Początkowa dawka olanzapiny wynosiła 2,5 mg i dochodziła do 20 mg na dobę. Podczas leczenia olanzapiną masa ciała u nastolatków znacząco wzrastała w porównaniu z dorosłymi. U nastolatków obserwowano podwyższenie poziomu cholesterolu ogólnego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości, trójglicerydów i prolaktyny w porównaniu z dorosłymi. Dane dotyczące utrzymania efektu leczenia i długotrwałego stosowania są ograniczone.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Lek jest dobrze wchłaniany po doustnym podaniu, Cmax w osoczu osiągane jest po 5–8 godzinach. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie olanzapiny. Bezwzględna dostępność biochemiczna olanzapiny po podaniu doustnym w porównaniu z wewnątrzżylnym nie została ustalona.

Rozkład.

Poziom wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93 % w zakresie stężenia od 7 ng/ml do 1000 ng/ml. Olanzapina wiąże się głównie z albuminą i α1-glikoproteiną kwasową.

Biopreparacja.

Olanzapina metabolizowana jest w wątrobie drogą koniugacji i utleniania. Głównym krążącym metabolitem jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew–mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 przyczyniają się do powstawania metabolitów N-detylu i 2-hydroksymetylu, które wykazywały znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną in vivo niż olanzapina w badaniach na zwierzętach. Główna aktywność farmakologiczna wynika z pierwotnej olanzapiny.

Wydalanie.

Po doustnym podaniu średni okres półtrwania olanzapiny u ochotników wahał się w zależności od wieku i płci.

U zdrowych ochotników starszych (od 65 roku życia) w porównaniu z młodszych ochotników średni okres półtrwania był dłuższy (51,8 kontra 33,8 godziny), klirens w osoczu był obniżony (17,5 kontra 18,2 l/godz). Fluktuacje farmakokinetyczne obserwowane u ochotników starszych znajdują się w granicach zakresu młodszych ochotników. U 44 chorych na schizofrenię w wieku > 65 lat dawkowanie od 5 do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym charakterystycznym profilem działań niepożądanych.

U kobiet w porównaniu z mężczyznami średni okres półtrwania był dłuższy (36,7 kontra 32,3 godziny), a klirens w osoczu był obniżony (18,9 kontra 27,3 l/godz). Jednak profil bezpieczeństwa olanzapiny (5–20 mg) był porównywalny u kobiet (N = 467) i mężczyzn (N = 869).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami nie stwierdzono istotnej różnicy w wartościach średniego okresu półtrwania (37,7 kontra 32,4 godziny) ani klirensu w osoczu (21,2 kontra 25,0 l/godz). Badania wykazały, że około 57 % oznakowanej radioaktywnie olanzapiny znajduje się w moczu, głównie w postaci metabolitów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Małe badanie wpływu zaburzonej funkcji wątroby z udziałem 6 pacjentów z klinicznie istotnym marskością wątroby (klasa A (n = 5) i B (n = 1) według klasyfikacji Childa–Pugha) wykazało niewielki wpływ na farmakokinetykę doustnie podanej olanzapiny (w dawkach 2,5–7,5 mg). U pacjentów z łagodną i umiarkowaną dysfunkcją wątroby stwierdzono nieco zwiększony klirens ogólnoustrojowy i krótszy okres półtrwania w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby (n = 3). W grupie pacjentów z marskością wątroby było więcej palaczy (4/6; 67 %) niż w grupie pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby (0/3; 0 %).

Pacjenci palący.

U niepalących w porównaniu z palaczami (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania był dłuższy (38,6 kontra 30,4 godziny), a klirens w osoczu był obniżony (18,6 kontra 27,7 l/godz).

Klirens olanzapiny w osoczu jest niższy u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi, u kobiet w porównaniu z mężczyznami oraz u niepalących w porównaniu z palaczami. Niemniej jednak takie czynniki, jak wiek, płeć i palenie, mają niewielki wpływ na klirens olanzapiny w osoczu i okres półtrwania w porównaniu z różnicami tych parametrów u różnych osób.

W badaniach z udziałem pacjentów europejskich, japońskich i chińskich nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce olanzapiny.

Dzieci.

Farmakokinetyka olanzapiny u nastolatków i dorosłych jest podobna. W badaniach klinicznych średni wpływ olanzapiny był o około 27 % wyższy u nastolatków. Różnice demograficzne między nastolatkami a dorosłymi obejmują niższą średnią masę ciała i mniejszą liczbę palaczy wśród pacjentów w wieku nastoletnim. Takie czynniki prawdopodobnie przyczyniają się do wyższego średniego wpływu olanzapiny obserwowanego u nastolatków.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w utrzymaniu uzyskanego efektu klinicznego podczas długotrwałej terapii u pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na wstępną terapię.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu.

Olanzapina jest wskazana w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których uzyskano pozytywną odpowiedź na leczenie manii olanzapiną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku. Znany ryzyko zamknięciokątowego dróg oka.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji z innymi lekami prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Substancje, które mogą wpływać na olanzapinę.

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez izoenzym CYP1A2, substancje, które specyficznie indukują lub hamują ten izoenzym, mogą wpływać na farmakokinetykę olanzapiny.

Induktory CYP1A2.

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu oraz stosowanie karbamazepiny, co może prowadzić do obniżenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie lekkie lub umiarkowane zwiększenie klirensu olanzapiny. Kliniczne konsekwencje są prawdopodobnie ograniczone, jednak zaleca się monitorowanie kliniczne i w razie potrzeby zwiększenie dawki olanzapiny.

Inhibitory CYP1A2.

Fluoksymina, specyficzny inhibitor CYP1A2, istotnie zmniejsza metabolizm olanzapiny. Powoduje to średnie zwiększenie Cmax po podaniu fluoksyminy o 54 % u niepalących kobiet oraz o 77 % u palących mężczyzn. Średnie zwiększenie AUC olanzapiny wynosi odpowiednio 52 % i 108 %. Pacjentom stosującym fluoksyminę lub inne inhibitory CYP1A2, takie jak ciprofloksacyna, należy przepisać niższą dawkę początkową olanzapiny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki olanzapiny, jeśli przewiduje się leczenie inhibitorem CYP1A2.

Zmniejszenie dostępności biologicznej.

Węgiel aktywowany zmniejsza biodostępność olanzapiny doustnej o 50–60 %; należy go stosować co najmniej 2 godziny przed podaniem lub 2 godziny po podaniu olanzapiny.

Fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), jednorazowe podanie środków przeciwwskrzepowych (aluminium, magnez) lub cyymetydyny nie wpływały istotnie na farmakokinetykę olanzapiny.

Możliwy wpływ olanzapiny na działanie innych leków.

Olanzapina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec efektów agonistów dopaminy działających bezpośrednio i pośrednio.

Olanzapina nie hamuje większości izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. W związku z tym nie oczekuje się szczególnych interakcji, co potwierdzono w badaniach in vivo, w których nie zaobserwowano hamowania metabolizmu olanzapiny podczas stosowania następujących substancji czynnych: trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych (głównie metabolizowanych przez izoenzym CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP 1A2) lub diazepamu (CYP 3A4 i 2C19).

Nie zaobserwowano interakcji olanzapiny podczas współstosowania z litami lub biperidynem.

Monitorowanie terapeutyczne stężenia walproianu we krwi nie wykazało konieczności korekty dawki walproianu podczas współstosowania z olanzapiną.

Ogólne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Pacjentom spożywającym alkohol lub otrzymującym leki mogące powodować depresję ośrodkowego układu nerwowego należy zalecić ostrożność.

Współstosowanie olanzapiny z lekami przeciwparkinsonowymi u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją nie jest zalecane.

Interwał QTc.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu olanzapiny w połączeniu z innymi lekami, które mogą wydłużać interwał QTc.

Szczególne wskazania.

Poprawa stanu klinicznego pacjentów podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi może trwać od kilku dni do kilku tygodni. W tym okresie wymagana jest staranna kontrola stanu pacjentów.

Psychóza związana z demencją i/lub zaburzeniami zachowania. Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu psychóz związanych z demencją i/lub zaburzeniami zachowania, a jej stosowanie u tych pacjentów nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelności oraz zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W przebiegu placebo-kontrolowanych badań klinicznych (trwających 6–12 tygodni) z udziałem starszych pacjentów (średni wiek 78 lat) cierpiących na psychózy związane z demencją i/lub zaburzeniami zachowania, śmiertelność była dwukrotnie wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z placebo (3,5 % kontra 1,5 % odpowiednio). Zwiększona śmiertelność nie była związana z dawką olanzapiny (średnia dawka dzienna wynosiła 4,4 mg) ani długością leczenia. Czynniki ryzyka zwiększonej śmiertelności obejmują wiek powyżej 65 roku życia, dysfagię, osłabienie, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z lub bez aspiracji), współistniejące stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była wyższa w terapii olanzapiną niż przy stosowaniu placebo niezależnie od czynników ryzyka.

W przebiegu badań klinicznych obserwowano przypadki niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych (udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienne), w tym zakończone śmiercią. Liczba niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych była trzykrotnie wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z placebo (1,3 % kontra 0,4 % odpowiednio). Wszyscy pacjenci, u których obserwowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe, przyjmujący olanzapinę lub placebo, mieli czynniki ryzyka. Wiek powyżej 75 roku życia oraz naczyniowy/mieszany typ demencji zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych podczas terapii olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została potwierdzona w tych badaniach.

Choroba Parkinsona. Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychóz związanych z agonistami dopaminy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i leków przeciwparkinsonowskich u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją. W przebiegu badań klinicznych bardzo często obserwowano nasilenie objawów choroby Parkinsona i halucynacji częściej niż przy stosowaniu placebo; w leczeniu objawów psychotycznych terapia olanzapiną nie była bardziej skuteczna niż placebo. Od początku tych badań pacjenci byli leczeni najmniejszą skuteczną dawką leków przeciwparkinsonowskich (agonistów dopaminy), a także stosowano te same leki i dawki przez cały okres badania. Terapię olanzapiną rozpoczynano od dawki 2,5 mg na dobę, którą następnie zwiększano metodą titracji do maksymalnej dawki 15 mg na dobę.

Zespół neuroleptyczny złośliwy. Zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNS) to potencjalnie śmiertelny zespół objawów związany z lekami przeciwpsychotycznymi. Rzadko zgłaszano przypadki ZNS związane ze stosowaniem olanzapiny. Objawy kliniczne ZNS to hiperpirksja, sztywność mięśni, utrata przytomności oraz objawy niestabilności serca (nieregularny puls lub zmiany ciśnienia tętniczego, tachykardia, nasilone pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Dodatkowe objawy mogą obejmować podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej, mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostra niewydolność nerek. Pojawienie się objawów ZNS lub wystąpienie hipertermii bez objawów ZNS wymaga natychmiastowego odstawienia wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym olanzapiny.

Hiperglikemia i cukrzyca. Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju cukrzycy lub nasilenia istniejącej cukrzycy, związanej z kwasocukrzycą lub śpiączką cukrzycową, a także przypadki śmiertelne. Czasem zgłaszano poprzednie zwiększenie masy ciała, które mogło być czynnikiem ryzyka.

Zaleca się odpowiednią kliniczną kontrolę pacjentów z cukrzycą i pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy, w tym pomiar stężenia glukozy we krwi na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co roku później. Pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy monitorować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak wielopłynność, wielomocz, wielożarłoczność i osłabienie). U pacjentów z cukrzycą i pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować poziom glukozy. Masa ciała powinna być regularnie monitorowana, np. na początku leczenia, po 4, 8 i 12 tygodniach oraz co kwartał później.

Aktywność antycholinergiczna. Chociaż olanzapina wykazuje aktywność antycholinergiczną in vitro, doświadczenie kliniczne wskazuje na niską częstość występowania objawów antycholinergiczych. Jednak ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu olanzapiny u pacjentów z chorobami współistniejącymi należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z przerośnięciem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit paralityczną lub stanami z nimi związanymi.

Funkcja wątroby. Podczas stosowania olanzapiny często obserwowano przemijające, bezobjawowe podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AsAT), szczególnie na początku leczenia. Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym poziomem AlAT i/lub AsAT, objawami zaburzeń funkcji wątroby, stanami z niewydolnością wątroby oraz u pacjentów przyjmujących potencjalnie hepatotoksyczne leki. W przypadku rozpoznania zapalenia wątroby (w tym uszkodzenia hepatocelularnego, cholestazy lub zmieszanego) leczenie olanzapiną należy przerwać.

Neutropenia. Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niskim poziomem białych krwinek i/lub neutrofili z dowolnej przyczyny, u pacjentów leczonych lekami, które mogą powodować neutropenię, u pacjentów z wcześniejszym lekowym zahamowaniem/zatruciem szpiku kostnego, u pacjentów z zahamowaniem szpiku kostnego spowodowanym chorobami współistniejącymi, napromieniowaniem lub chemioterapią, u pacjentów z eozynofilią lub z chorobą mieloproliferacyjną. Często zgłaszano neutropenię przy jednoczesnym stosowaniu olanzapiny i walproinianu.

Przerywanie leczenia. Rzadko (≥ 0,01 % i < 0,1 %) zgłaszano ostre objawy po nagłym odstawieniu leczenia, w tym nasilone pocenie się, bezsenność, drżenie, pobudzenie, nudności lub wymioty.

Interwał QT. W badaniach z udziałem pacjentów przyjmujących olanzapinę rzadko (0,1–1%) obserwowano klinicznie istotne wydłużenie interwału QTc (korekta QT wg Fridericia [QTcF] ≥ 500 ms w dowolnym czasie po linii bazowej u pacjentów z QTcF < 500 ms), ale nie stwierdzono istotnej różnicy w zdarzeniach sercowych w porównaniu z placebo. Jednak podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu olanzapiny w połączeniu z lekami wydłużającymi interwał QTc, szczególnie u starszych pacjentów, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT, niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Tromboembolia. Podczas leczenia olanzapiną rzadko zgłaszano przypadki rozwoju żylnej tromboembolii (≥ 0,1 % — < 1 %). Nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między leczeniem olanzapiną a rozwojem żylnej tromboembolii. Jednak biorąc pod uwagę, że u pacjentów z schizofrenią często występuje skłonność do tromboembolii, należy uwzględnić wszystkie możliwe czynniki ryzyka, takie jak unieruchomienie pacjenta, oraz podjąć wszystkie niezbędne środki zapobiegawcze.

Ogólne działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Ze względu na podstawowe działanie olanzapiny na OUN należy zachować ostrożność przy stosowaniu jej w połączeniu z innymi lekami działającymi na OUN oraz alkoholem. Olanzapina in vitro wykazuje działanie antagonistyczne wobec dopaminy i może przeciwdziałać działaniu bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Udziały padaczkowe. Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem udziałów padaczkowych lub w obecności czynników obniżających próg padaczkowy. Rzadko zgłaszano przypadki udziałów padaczkowych podczas leczenia olanzapiną. W większości tych przypadków pacjenci mieli wywiad udziałów padaczkowych lub zwiększone ryzyko ich wystąpienia.

Opuźniona dyskineza. W przebiegu badań klinicznych trwających 1 rok lub krócej przyjmowanie olanzapiny wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem częstości występowania dyskinezy spowodowanej leczeniem. Ze względu na rosnące ryzyko rozwoju późnej dyskinezy przy długotrwałym stosowaniu leków przeciwpsychotycznych, należy odpowiednio obniżyć dawkę lub całkowicie odstawić lek w przypadku pojawienia się u pacjenta objawów późnej dyskinezy. Z czasem objawy te mogą się nasilać lub nawet pojawić po zakończeniu leczenia.

Hipotensja ortostatyczna. Rzadko zgłaszano przypadki hipotensji ortostatycznej u starszych pacjentów w przebiegu badań klinicznych. Zaleca się okresowe pomiar ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 roku życia.

Nagła śmierć sercowa. W badaniach pozarejestrowych olanzapiny zgłaszano przypadki nagłego zatrzymania serca. Według wyników retrospektywnego obserwacyjnego badania kohortowego ryzyko nagłego zatrzymania serca u pacjentów przyjmujących olanzapinę było około dwukrotnie wyższe niż u pacjentów nie przyjmujących leków przeciwpsychotycznych. W tym badaniu ryzyko stosowania olanzapiny było porównywalne z ryzykiem stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych objętych analizą zbiorczą.

Zmiany poziomu lipidów. Niepożądane zmiany poziomu lipidów mogą występować u pacjentów leczonych olanzapiną. Zmiany poziomu lipidów należy odpowiednio leczyć u pacjentów z dyslipidemią i u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń metabolizmu lipidów. U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy regularnie kontrolować poziom lipidów we krwi, np. na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co 5 lat później.

Lek zawiera laktozę. Jeśli stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań działania olanzapiny na ciężarne. Pacjentki leczone olanzapiną powinny poinformować swojego lekarza o zajściu w ciążę lub planowanym zajściu w ciążę. Ze względu na ograniczone doświadczenie w leczeniu ciężarnych olanzapiną, lek ten należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści usprawiedliwiają potencjalne ryzyko dla płodu.

U noworodków matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży istnieje ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji, w tym zaburzeń pozapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, których objawy mogą się różnić pod względem nasilenia i czasu trwania po urodzeniu. Zgłaszano niepokój, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, drżenie, senność, zespół ostrej niewydolności oddechowej lub zaburzenia odżywiania. Dlatego stan noworodków należy dokładnie monitorować.

Karmienie piersią

W badaniach zdrowych kobiet karmiących piersią stwierdzono obecność olanzapiny w mleku matki. Średnie stężenie u dziecka (mg/kg) w stanie równowagi wynosiło około 1,8 % dawki olanzapiny otrzymywanej przez matkę (mg/kg).

Pacjentkom należy doradzić, aby nie karmić piersią, jeśli przyjmują olanzapinę.

Płodność

Wpływ na płodność nie jest znany.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu olanzapiny na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi maszynami. Ze względu na możliwość wystąpienia senności i zawrotów głowy pacjentów należy ostrzec przed niebezpieczeństwem związanym z eksploatacją maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli.

Schizofrenia. Zalecana dawka początkowa olanzapinu wynosi 10 mg raz dziennie.

Epizody maniakalne. Początkowa dawka wynosi 15 mg jako jednorazowa dawka dobową w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej.

Profilaktyka nawrotów zaburzeń dwubiegunowych. Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Pacjentom, którzy już otrzymują olanzapinę w leczeniu napadów maniakalnych, zaleca się kontynuowanie terapii w tej samej dawce w celu zapobiegania nawrotom. W przypadku pojawienia się nowych napadów maniakalnych, mieszanych lub depresyjnych, leczenie olanzapiną należy kontynuować (w razie potrzeby z dostosowaniem dawki) z jednoczesnym przepisaniem leczenia dodatkowego w celu korekty zaburzeń nastroju zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

W trakcie leczenia schizofrenii, napadów maniakalnych oraz profilaktyki nawrotów zaburzeń dwubiegunowych dawkę dobową można dostosowywać zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta w zakresie 5–20 mg/ dobę. Zwiększenie dawki powyżej zalecanej dawki początkowej jest wskazane wyłącznie po odpowiedniej ponownej ocenie klinicznej i zazwyczaj nie powinno mieć miejsca w odstępie krótszym niż 24 godziny.

Olanzapinę stosuje się niezależnie od przyjmowania posiłków, ponieważ jedzenie nie wpływa na wchłanianie leku. W przypadku odstawiania olanzapiny należy zastosować stopniowe zmniejszanie dawki.

Pacjenci w wieku podeszłym. W obecności odpowiednich czynników klinicznych u pacjentów w wieku powyżej 65 roku życia należy rozważyć konieczność przepisania niższej dawki początkowej (5 mg/ dobę).

Zaburzenia funkcji nerek i/lub wątroby. Takim pacjentom zaleca się przepisanie niższej dawki początkowej (5 mg). W przypadku niewydolności wątroby średniego stopnia nasilenia (cirrhosis Childa-Pugh klasa A lub B), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg. Dawkę należy zwiększać ostrożnie.

Palacze. Korekty dawki w zależności od obecności/braku nawyku palenia nie jest wymagana.

Palenie może nasilać metabolizm olanzapiny. Zaleca się prowadzenie monitoringu klinicznego oraz rozważenie konieczności zwiększenia dawki olanzapiny.

Niższą dawkę początkową można przepisać pacjentom, u których występuje kombinacja czynników (płeć żeńska, wiek podeszły, brak nawyku palenia), które sprzyjają obniżeniu metabolizmu olanzapiny. Zwiększenie dawki u tych pacjentów, jeśli jest wskazane, należy przeprowadzać stopniowo i z zachowaniem ostrożności.

Dzieci.

Olanzapina nie jest zalecana w leczeniu dzieci i młodzieży, ponieważ dane dotyczące jej bezpieczeństwa i skuteczności są niewystarczające. W krótkoterminowych badaniach u młodzieży obserwowano większy wzrost masy ciała oraz zmiany poziomów lipidów i prolaktyny niż w badaniach u dorosłych pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy. Bardzo często występujące objawy przedawkowania (częstość > 10 %) obejmują tachykardię, pobudzenie/agresywność, dysartrię, różne objawy pozapiramidowe oraz obniżenie poziomu świadomości od sedacji do śpiączki.

Inne klinicznie istotne skutki przedawkowania obejmują delirium, napady padaczkowe, śpiączkę, zespół neuroleptyczny złego ułożenia, osłabienie oddychania, aspirację, nadciśnienie tętnicze lub hipotensję, zaburzenia rytmu serca (w < 2 % przypadków przedawkowania) oraz szok kardiogenny. Zgłaszano przypadki śmiertelne po ostrym przedawkowaniu 450 mg, jednakże istnieją doniesienia o przeżyciu po ostrym przedawkowaniu około 2 g olanzapiny doustnie.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny przeciwdziałacz na olanzapinę. Nie zaleca się wywoływania wymiotów. Wskazane są standardowe procedury leczenia przedawkowania (w tym przemywanie żołądka, stosowanie węgla aktywowanego). Jednoczesne stosowanie węgla aktywowanego obniża biodostępność doustnej olanzapiny o 50–60 %.

Zaleca się leczenie objawowe oraz monitorowanie funkcji narządów życiowych zgodnie z objawami klinicznymi, w tym leczenie hipotensji, kolapsu naczyniowego oraz wspieranie funkcji oddechowej. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatomietycznych o działaniu beta-agonistycznym, ponieważ stymulacja beta może nasilić przebieg hipotensji.

Wskazane jest monitorowanie układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu. Ścisła opieka medyczna i monitorowanie powinny być kontynuowane aż do wyzdrowienia pacjenta.

Niepożądane działania.

Najczęstsze niepożądane działania (obserwowane u ≥ 1% pacjentów) związane z zastosowaniem olanzapiny w trakcie badań klinicznych to: senność, przyrost masy ciała, eozynofilia, podwyższenie poziomu prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów we krwi, glukozuria, zwiększone apetyt, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia, dyskineza, hipotensja ortostatyczna, efekty antycholinergiczne, przejściowe bezobjawowe podwyższenie aminotransferaz wątrobowych, wysypka, osłabienie, uczucie zmęczenia, hipertermia, ból stawów, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotransferazy, kwasu moczowego, kinazy kreatynowej oraz obrzęki.

W Tabeli 1 podsumowano główne niepożądane działania oraz ich częstość ustaloną w trakcie badań klinicznych i/lub na podstawie doświadczeń z okresu pogwarancyjnego. W ramach każdej grupy według częstości, niepożądane działania są wymienione w kolejności malejącej ich nasilenia.

Częstość klasyfikowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1.

1 Klinicznie istotne przyrosty masy ciała obserwowano we wszystkich kategoriach pacjentów pod względem BMI (wskaźnika masy ciała). Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwania wynosiła 47 dni) przyrost masy ciała o ≥ 7 % występował bardzo często (22,2 % przypadków), o ≥ 15 % występował często (4,2 % przypadków), o ≥ 25 % występował rzadko (0,8 % przypadków). U pacjentów poddawanych długotrwałej terapii (przynajmniej przez 48 tygodni) przyrost masy ciała o ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % występował bardzo często (odpowiednio w 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % przypadków).

2 Średnie podwyższenie poziomu lipidów na czczo (cholesterol całkowity, LDL i trójglicerydy) było bardziej znaczące u pacjentów, u których początkowo nie obserwowano zaburzeń lipidowych.

3 Obserwowano u pacjentów z początkowym normalnym poziomem glukozy na czczo (< 5,17 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 6,2 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowne podwyższenie poziomu całkowitego cholesterolu na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,17 — < 6,2 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 6,2 mmol/l).

4 Obserwowano u pacjentów z początkowym normalnym poziomem glukozy na czczo (< 5,56 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 7 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowne podwyższenie poziomu glukozy na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,56 — < 7 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 7 mmol/l).

5 Obserwowano u pacjentów z początkowym normalnym poziomem trójglicerydów na czczo (< 1,69 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 2,26 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowne podwyższenie poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,69 — < 2,26 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 2,26 mmol/l).

6 Podczas badań klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną była ilościowo wyższa, ale statystycznie nie różniła się istotnie od placebo. Częstość występowania parkinsonizmu, akatyzji i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną była niższa niż przy stosowaniu dopasowanych dawek haloperidolu. Z powodu braku informacji o obecności w wywiadzie ostrych lub późnych zaburzeń ruchowych pozapiramidowych nie można stwierdzić, że olanzapina rzadziej powoduje późną dyskinezę i/lub inne późne zespoły pozapiramidowe.

7 W przypadku nagłego przerwania leczenia olanzapiną zgłaszano objawy ostre: nadmierne pocenie się, bezsenność, drżenie, niepokój, nudności i wymioty.

8 W trakcie badań klinicznych (do 12 tygodni) stwierdzono, że stężenie prolaktyny w osoczu przekraczało górną granicę normy u 30 % pacjentów stosujących olanzapinę. U większości pacjentów to podwyższenie było umiarkowane i pozostawało w granicach wartości dwukrotnie niższych od górnej granicy normy.

9 Efekty niepożądane wykryte w badaniach klinicznych zgodnie z zintegrowaną bazą danych dotyczącą olanzapiny.

10 Ocena wartości wyznaczonych w badaniach klinicznych zgodnie z zintegrowaną bazą danych dotyczącą olanzapiny.

11 Częstość efektów niepożądanych zgłaszanych w spontanicznych raportach po marketingowych ustalono na podstawie zintegrowanej bazy danych dotyczącej olanzapiny.

12 Częstość efektów niepożądanych zgłaszanych w spontanicznych raportach po marketingowych oszacowano przy użyciu przedziału ufności na górnej granicy normy (95 %) na podstawie zintegrowanej bazy danych dotyczącej olanzapiny.

Wpływ przy długotrwałym stosowaniu (przynajmniej 48 tygodni). Procent pacjentów, u których obserwowano efekty niepożądane w postaci klinicznie istotnego przyrostu masy ciała, zmian poziomu glukozy, cholesterolu całkowitego/LDL/HDL lub trójglicerydów, stale wzrastał. U dorosłych pacjentów, którzy ukończyli 9–12-miesięczny kurs terapii, tempo wzrostu poziomu glukozy we krwi na czczo spowolniło się po około 6 miesiącach leczenia.

Reakcje niepożądane w poszczególnych populacjach. W trakcie badań klinicznych u starszych pacjentów z demencją terapia olanzapiną była związana z zwiększoną częstością zgonów oraz zdarzeń niepożądanych o charakterze mózgowym w porównaniu z grupą placebo. Bardzo powszechnymi niepożądanymi efektami związanymi ze stosowaniem olanzapiny u tej grupy pacjentów były zaburzenia chodu i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższenie temperatury ciała, osłabienie, rumień oraz halucynacje wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych wśród pacjentów z lekowo wywołanym (agonistą dopaminy) zespołem psychozą związaną z chorobą Parkinsona pogorszenie objawów parkinsonizmu i halucynacje występowały bardzo często, częściej niż w grupie placebo.

W jednym z badań klinicznych u pacjentów z manią dwubiegunową w wyniku stosowania olanzapiny w połączeniu z walepratem zaobserwowano neutropenię u 4,1 %; przyczyną może być podwyższenie stężenia walepratu w osoczu krwi.

W wyniku stosowania olanzapiny z litami lub walepratem obserwowano (≥ 10 %) drżenie, suchość w ustach, przyrost masy ciała, zwiększenie apetytu. Zgłaszano również zaburzenia mowy. Podczas terapii olanzapiną w połączeniu z litami lub divalproexem w ramach krótkotrwałego leczenia (do 6 tygodni) u 17,4 % pacjentów zaobserwowano przyrost masy ciała ≥ 7 % w porównaniu z wartością wyjściową. Długotrwała terapia olanzapiną (do 12 tygodni) w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi prowadziła do przyrostu masy ciała ≥ 7 % w porównaniu z wartością wyjściową u 39,9 % pacjentów.

Dzieci.

Olanzapina nie jest wskazana do leczenia dzieci i młodzieży. Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących stosowanie olanzapiny u młodzieży i dorosłych, dane uzyskane w trakcie badań u młodzieży były porównywalne z wynikami badań u dorosłych.

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane, które występowały częściej u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u dorosłych, oraz reakcje niepożądane wykryte wyłącznie podczas krótkotrwałych badań klinicznych u młodzieży. Klinicznie istotny przyrost masy ciała (≥ 7 %) występował częściej u młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Podczas długotrwałego leczenia (przynajmniej 24 tygodnie) klinicznie istotny przyrost masy ciała był wyższy niż podczas krótkotrwałego leczenia.

W ramach każdej grupy według częstości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ich nasilenia. Częstość poniżej wymienionych reakcji niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 — < 1/10).

Zaburzenia metabolizmu i zaburzenia trawienia.

Bardzo często: przyrost masy ciała¹³, podwyższenie poziomu trójglicerydów¹⁴, zwiększenie apetytu.

Często: podwyższenie poziomu cholesterolu¹⁵.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: osłabienie (w tym hipersomnolencja, osłabienie, senność).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Często: suchość w ustach.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Bardzo często: podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (ALT i AST).

Badania.

Bardzo często: obniżenie poziomu bilirubiny całkowitej, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy, podwyższenie poziomu prolaktyny w osoczu krwi¹⁶.

¹³ Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwania wynosiła 22 dni) przyrost masy ciała o ≥ 7 % występował bardzo często (40,6 % przypadków), o ≥ 15 % występował często (7,1 % przypadków) oraz o ≥ 25 % (2,5 % przypadków). Podczas długotrwałego leczenia (przynajmniej 24 tygodnie) u 89,4 % pacjentów zaobserwowano przyrost masy ciała o ≥ 7 %, u 55,3 % — o ≥ 15 % oraz u 29,1 % — o ≥ 25 %.

¹⁴ Obserwowano u pacjentów z początkowym normalnym poziomem trójglicerydów na czczo (< 1,016 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 1,467 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowne podwyższenie poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,016 — < 1,467 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵ Obserwowano u pacjentów z początkowym normalnym poziomem cholesterolu na czczo (< 4,39 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 5,17 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowne podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego na czczo z początkowego poziomu (≥ 4,39 — < 5,17 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 5,17 mmol/l).

¹⁶ U 47,4 % młodzieży zaobserwowano podwyższenie poziomu prolaktyny w osoczu krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku odgrywa ważną rolę. Umożliwia to kontynuowanie nadzoru nad stosunkiem korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy ochrony zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane reakcje niepożądane.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze. Po 3 blistery w opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „Farmak”.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.