Zolafren

I N S T R U K C J A dotycz¹ca stosowania leku ZOLAFREN (ZOLAFREN)

Sk³ad:

substancja czynna: 1 tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg olanzapiny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryszta³yczna, sodowa sol glikolu krochmalu (typ A), stearyna magnezu; pow³oka: hydroksypropylometyloceluloza (hipromeloza), polietylenoglikol (makrogol) 400, barwnik Yellow No.6 Al-Lake (E 110), dwutlenek tytanu (E 171), tlenek ¼elaza ¼ółty (E 172), laktoza jednowodna.

Postaæ leku. Tabletki powlekane.

G³ówne w³a¶ciwo¶ci fizykochemiczne: tabletki 5 mg: tabletki barwy be¿owej, powlekane, dwuwypuk³e, z ryflowan¹ lini¹ podzia³u z jednej strony, o ¶rednicy 7 mm;

tabletki 10 mg: tabletki barwy be¿owej, powlekane, dwuwypuk³e, o ¶rednicy 7 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdzia³aniowe. Kod ATC N05A H03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Olanzapina jest lekiem przeciwdziałaющим psychotycznym, antymaniakalnym i stabilizującym nastrój, o szerokim spektrum działania farmakologicznego, wynikającym z wpływu na różne receptory. Stwierdzono wiązanie się z receptorami serotoniny 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, receptorami dopaminowymi D1, D2, D3, D4, D5, receptorami muszyninowymi M1–M5, adrenergicznym receptorem α1 oraz histaminowym receptorem H1. W badaniach zachowania zwierząt podawanych olanzapinę wykazano antagonizm olanzapiny zarówno wobec receptorów serotoniny 5-HT, jak i dopaminy oraz cholinergicznych. Olanzapina wykazuje wyższy poziom wiązania z receptorami serotoniny 5-HT2 niż z receptorami dopaminy D2 zarówno w modelach in vitro, jak i in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie zmniejsza pobudliwość mezolimbicznych (A10) neuronów dopaminergicznych, wywierając przy tym niewielki wpływ na szlaki strzałkowe (A9) związane z funkcją motoryczną. Olanzapina hamuje warunkowe unikanie, co świadczy o jej aktywności przeciwdziałaющей psychotycznej przy dawkach niższych niż te, które powodują katelepsję – objaw ubocznych efektów motorycznych. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwdziałaących psychotycznych, olanzapina nasila reakcje na bodźce w trakcie testu anksjolitycznego.

Po jednorazowym podaniu 10 mg olanzapiny w badaniu tomografii emisyjnej pozytonowej (PET) wśród ochotników stwierdzono, że olanzapina wykazuje większy poziom wiązania z receptorami 5-HT2A niż z receptorami dopaminy D2. Ponadto analiza obrazów uzyskanych w trakcie badań pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową metodą jednofotonowej emisyjnej tomografii komputerowej (SPECT) wykazała, że u pacjentów wrażliwych na olanzapinę poziom wiązania ze strzałkowymi receptorami D2 jest niższy niż u innych pacjentów wrażliwych na leki przeciwdziałaające psychotyczne i ryzaprydolon, co odpowiada poziomowi u pacjentów wrażliwych na klozapinę.

Skuteczność kliniczna.

W dwóch spośród dwóch badań kontrolowanych placebo oraz dwóch spośród trzech badań porównawczych z udziałem ponad 2900 chorych na schizofrenię z objawami pozytywnymi i negatywnymi olanzapina wykazała statystycznie istotne poprawienie stanu pacjentów.

W trakcie międzynarodowych, podwójnie ślepych badań porównawczych z udziałem 1484 pacjentów z chorobą schizofreniczną, schizofrenią afektywną oraz zaburzeniami spowodowanymi tymi chorobami różnego stopnia, związanych z objawami depresyjnymi (16,6 punktu według skali Montgomery-Åsberga do oceny depresji), prospektywna analiza wtórna od początku do końca oceny zmian nastroju wykazała istotną statystycznie poprawę (p = 0,001) po leczeniu olanzapiną (–6,0) w porównaniu z leczeniem haloperydolem (–3,1).

U pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym olanzapina wykazała wysoką skuteczność w zmniejszaniu objawów manii w ciągu 3 tygodni w porównaniu z placebo i dymetylopropionem. Skuteczność olanzapiny była porównywalna ze skutecznością haloperidolu w odniesieniu do liczby pacjentów osiągających remisję objawową, począwszy od manii i depresji, po 6 i 12 tygodniach leczenia. W trakcie badania, w którym prowadzono jednoczesne leczenie litem lub walproatem przez 2 tygodnie z dodaniem olanzapiny w dawce 10 mg, stwierdzono istotne zmniejszenie objawów manii w porównaniu z monoterapią litem lub walproatem po 6 tygodniach.

W trakcie 12-miesięcznego badania zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję dzięki olanzapinie i następnie zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub placebo, olanzapina wykazała istotną statystycznie przewagę w porównaniu z placebo w punkcie końcowym kryterium oceny nawrotu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Olanzapina wykazała również istotne statystycznie korzyści nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub nawrotom depresji.

W kolejnym 12-miesięcznym badaniu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję w wyniku jednoczesnego leczenia olanzapiną i litem, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub lit osobno, olanzapina nie wykazała istotnej statystycznie przewagi nad litem w punkcie końcowym kryterium oceny nawrotu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (olanzapina 30 %, lit 38,3 %; p = 0,055).

W trakcie 18-miesięcznego badania jednoczesnego leczenia epizodów maniakalnych lub mieszanych, stan pacjentów ustabilizowano za pomocą olanzapiny, a następnie jako stabilizator nastroju stosowano lit lub walproat. Nie stwierdzono istotnej statystycznie przewagi nad monoterapią litem lub walproatem w odroczeniu nawrotów zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, określonych zgodnie z kryterium syndromalnym (diagnostycznym).

Dzieci.

Doświadczenie stosowania u nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) jest ograniczone. Istnieją dane badań dotyczące skuteczności krótkoterminowego leczenia schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi (3 tygodnie), z udziałem mniej niż 200 nastolatków. Początkowa dawka olanzapiny wynosiła 2,5 mg i dochodziła do 20 mg na dobę. Podczas leczenia olanzapiną masa ciała u nastolatków znacząco wzrastała w porównaniu z dorosłymi. U nastolatków obserwowano podwyższenie poziomów całkowitego cholesterolu na czczo, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości, trójglicerydów i prolaktyny (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Efekty uboczne”) w porównaniu z dorosłymi. Brak danych kontrolowanych dotyczących utrzymania efektu lub długoterminowej bezpieczeństwa (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Efekty uboczne”). Informacja o długoterminowym bezpieczeństwie ogranicza się głównie do danych otwartych badań niekontrolowanych.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Lek jest dobrze wchłaniany po doustnym przyjęciu, Cmax w osoczu osiąga się po 5–8 godzinach. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie olanzapiny. Absolutna biodostępność olanzapiny po doustnym stosowaniu w porównaniu z dożylnym nie została ustalona.

Rozkład.

Poziom wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% przy stężeniach w zakresie od 7 ng/ml do 1000 ng/ml. Olanzapina wiąże się głównie z albuminą i α1-glikoproteiną kwasową.

Biotransformacja.

Olanzapina metabolizowana jest w wątrobie drogą koniugacji i utleniania. Głównym metabolitem krążącym jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 przyczyniają się do powstawania metabolitów N-detylu i 2-hydroksymetylu, które wykazywały znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną in vivo niż olanzapina w badaniach na zwierzętach. Główna aktywność farmakologiczna wynika z pierwotnej olanzapiny.

Wydalanie.

Po doustnym podaniu średni okres półtrwania eliminacji olanzapiny u ochotników zależał od wieku i płci.

U zdrowych ochotników w wieku podeszłym (od 65 lat) w porównaniu z młodszych ochotników średni okres półtrwania był dłuższy (51,8 przeciwko 33,8 godziny), klirens w osoczu był obniżony (17,5 przeciwko 18,2 l/godz.). Fluktuacje farmakokinetyczne obserwowane u ochotników w wieku podeszłym mieszczą się w granicach zakresu młodszych ochotników. U 44 chorych na schizofrenię w wieku > 65 lat dawkowanie od 5 do 20 mg/ dobę nie było związane z żadnym charakterystycznym profilem niepożądanych zjawisk.

U kobiet w porównaniu z mężczyznami średni okres półtrwania był dłuższy (36,7 przeciwko 32,3 godziny), a klirens w osoczu był obniżony (18,9 przeciwko 27,3 l/godz.). Jednak profil bezpieczeństwa olanzapiny (5–20 mg) był porównywalny u kobiet (N = 467) i u mężczyzn (N = 869).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami nie stwierdzono istotnej różnicy w wartościach średniego okresu półtrwania (37,7 przeciwko 32,4 godziny) ani klirensu w osoczu (21,2 przeciwko 25,0 l/godz.). Badania wykazały, że około 57% olanzapiny z oznaczeniem radioaktywnym znajduje się w moczu, głównie w formie metabolitów.

Uszkodzenie funkcji wątroby.

Małe badanie wpływu uszkodzenia funkcji wątroby u 6 podmiotów z klinicznie istotnym marskością (klasa A (n = 5) i B (n = 1) według klasyfikacji Childa-Pugha) wykazało niewielki wpływ na farmakokinetykę doustnej olanzapiny (dawka jednorazowa 2,5–7,5 mg): podmioty z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby miały nieco wyższy klirens ogólnoustrojowy i szybszy okres półtrwania w porównaniu z podmiotami bez zaburzenia funkcji wątroby (n = 3). Wśród podmiotów z marskością było więcej palaczy (4/6; 67%) niż wśród podmiotów bez zaburzenia funkcji wątroby (0/3; 0%).

Pacjenci palący.

U niepalących w porównaniu z palaczami (mężczyznami i kobietami) średni okres półtrwania był dłuższy (38,6 przeciwko 30,4 godziny), a klirens w osoczu był obniżony (18,6 przeciwko 27,7 l/godz.).

Klirens olanzapiny w osoczu jest niższy u pacjentów w wieku podeszłym w porównaniu z młodymi, u kobiet w porównaniu z mężczyznami oraz u niepalących w porównaniu z palaczami. Jednak takie czynniki jak wiek, płeć i palenie mają niewielki wpływ na klirens olanzapiny w osoczu i okres półtrwania w porównaniu z różnicami tych parametrów u różnych osób.

W badaniach z udziałem pacjentów japońskiej i chińskiej narodowości nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce olanzapiny między trzema populacjami.

Dzieci.

Nastolatkowie (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny u nastolatków i dorosłych jest podobna. W trakcie badań klinicznych średni wpływ olanzapiny był o około 27% wyższy u nastolatków. Różnice demograficzne między nastolatkami a dorosłymi obejmują niższą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę palaczy wśród pacjentów w wieku nastoletnim. Takie czynniki prawdopodobnie przyczyniają się do wyższego średniego wpływu olanzapiny obserwowanego u nastolatków.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Toxiczność ostra (jednorazowa)

Objawy toksyczności doustnej u gryzoni były charakterystyczne dla silnych związków neuroleptycznych: hipoaktywność, śpiączka, drżenie, drgawki kloniczne, ślinienie i spadek przyrostu masy ciała. Średnie dawki śmiertelne wynosiły około 210 mg/kg (myszy) i 175 mg/kg (szczury). Psy tolerowały jednorazowe doustne dawki do 100 mg/kg bez skutków śmiertelnych. Objawy kliniczne obejmowały sedyację, ataksję, drżenie, przyspieszenie tętna, trudności w oddychaniu, miosis i anoreksję. U małp jednorazowe doustne dawki do 100 mg/kg prowadziły do prostracji, a wyższe dawki – do stanu półprzytomności.

Toxiczność powtarzanej dawki

W badaniach trwających do 3 miesięcy (myszy) i do 1 roku (szczury i psy) dominujące efekty obejmowały depresję układu nerwowego środkowego (CNS), działanie antycholinergiczne i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Obserwowano rozwój tolerancji na depresję CNS. Parametry wzrostu były obniżone przy wysokich dawkach. Odwracalne efekty związane z podwyższonym poziomem prolaktyny u szczurów obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne nabłonka pochwy i gruczołu mlekowego.

Toxiczność hematologiczna

Wpływ na parametry hematologiczne stwierdzono u każdego gatunku, w szczególności zależne od dawki obniżenie poziomu krążących leukocytów u myszy i niespecyficzne obniżenie poziomu krążących leukocytów u szczurów; jednak nie stwierdzono dowodów cytotoksyczności szpiku kostnego. Odwracalna neutropenia, trombocytopenia lub anemia rozwinęła się u kilku psów otrzymujących 8 lub 10 mg/kg/dzień (ogólna ekspozycja na olanzapinę [pole pod krzywą] była 12–15 razy wyższa niż u człowieka przyjmującego dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono skutków ubocznych na komórki prekursorowe i proliferujące komórki w szpiku kostnym.

Toxiczność reprodukcyjna

Olanzapina nie wywierała działania teratogennego. Sedyacja wpływała na produktywność parowania samców szczurów. Dawki 1,1 mg/kg (3-krotnie przekraczające maksymalną dawkę dla człowieka) wpływały na cykl estralny u szczurów, a dawki 3 mg/kg (9-krotnie przekraczające maksymalną dawkę dla człowieka) wpływały na parametry rozrodu. U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie wewnątrzmacicznego rozwoju i tymczasowe obniżenie poziomu aktywności potomstwa.

Mutagenność

Olanzapina nie była mutagenna ani klastogenna w pełnym spektrum standardowych testów, w tym testach mutacji bakteryjnych oraz testach in vitro i in vivo na ssakach.

Kancerogenność

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie jest kancerogenna.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w utrzymaniu uzyskanego efektu klinicznego podczas długotrwałej terapii u pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na wstępną terapię.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu.

Olanzapina jest wskazana w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których uzyskano pozytywną odpowiedź na leczenie olanzapiną w przebiegu manii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na któryś z substancji pomocniczych leku; znany ryzyko zamknięciowego dróg odpływu w kącie przesionkowym (glaucoma).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Substancje, które mogą wpływać na olanzapinę.

Ponieważ olanzapina metabolizowana jest przez izoenzym CYP1A2, substancje, które specyficznie indukują lub hamują ten izoenzym, mogą wpływać na farmakokinetykę olanzapiny.

Induktory CYP1A2.

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu oraz stosowanie karbamazepiny, co prowadzi do obniżenia stężenia olanzapiny. Obserwowano słabe lub umiarkowane zwiększenie klirensu olanzapiny. Dane kliniczne są ograniczone, jednak zaleca się monitorowanie kliniczne oraz, w razie potrzeby, zwiększenie dawki olanzapiny (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory CYP1A2.

Fluwoksymina, specyficzny inhibitor CYP1A2, istotnie zmniejsza metabolizm olanzapiny. Powoduje to średnie zwiększenie Cmax po podaniu fluwoksyminy o 54 % u kobiet niepalących oraz o 77 % u mężczyzn palących. Średnie zwiększenie AUC olanzapiny wynosi odpowiednio 52 % i 108 %. U pacjentów stosujących fluwoksyminę lub inne inhibitory CYP1A2, np. cyprofloksacynę, należy stosować zmniejszone dawki olanzapiny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki olanzapiny, jeśli zainicjowano leczenie inhibitorem CYP1A2.

Zmniejszenie dostępności biologicznej.

Węgiel aktywowany obniżał doustną dostępność biologiczną olanzapiny o 50–60 % — należy go stosować 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu olanzapiny.

Fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncza dawka leków przeciwwskazowych zawierających glin i magnez lub cykloheksamina nie wpływały istotnie na farmakokinetykę olanzapiny.

Wpływ olanzapiny na inne leki.

Olanzapina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec efektów bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Olanzapina nie hamuje głównych izoenzymów CYP 450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. W związku z tym nie oczekuje się szczególnych interakcji, co potwierdzono w badaniach in vivo, w których nie zaobserwowano hamowania metabolizmu olanzapiny przy stosowaniu następujących substancji czynnych: trójcyklicznych leków przeciwdziałających depresji (głównie metabolizowanych przez izoenzym CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP 1A2) lub diazepamu (CYP 3A4 i 2C19).

Nie zaobserwowano interakcji olanzapiny przy jednoczesnym stosowaniu z litem lub biperidenem.

Monitorowanie terapeutyczne stężenia walproinianu we krwi nie wykazało potrzeby korekty dawki walproinianu przy współlekowaniu z olanzapiną.

Ogólne działanie na OUN

Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących etanol lub leki, które mogą powodować depresję ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Jednoczesne stosowanie olanzapiny z lekami przeciwparkinsonowymi u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją nie jest zalecane (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Odstęp QTc.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu olanzapiny z innymi lekami, które mogą wydłużać odstęp QTc (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory CYP 2D6. Fluoksetyna (60 mg jednorazowo lub 60 mg codziennie przez 8 dni) powoduje średnie zwiększenie maksymalnej stężenia olanzapiny o 16 % oraz średnie zmniejszenie klirensu olanzapiny o 16 %. Wpływ tych czynników jest niewielki w porównaniu z różnicami tych parametrów u różnych osób, dlatego zmiany dawkowania zazwyczaj nie są zalecane.

Możliwość interakcji olanzapiny z innymi lekami.

Środki przeciw nadciśnieniu. Olanzapina, ze względu na potencjalną zdolność obniżania ciśnienia tętniczego, może nasilać działanie niektórych leków przeciw nadciśnieniu.

Levodopa i agonisty dopaminy. Olanzapina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec efektów lewodopy i agonistów dopaminy.

Imipramina. Pojedyncze dawki olanzapiny nie wpływają na farmakokinetykę imipraminy ani jej aktywnego metabolitu – dezypiraminy.

Szczególne środki ostrożności.

Poprawa stanu klinicznego pacjentów podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi może trwać od kilku dni do kilku tygodni. W tym okresie wymagana jest staranna kontrola pacjentów.

Psychóza związana z demencją i/lub zaburzeniami zachowania.

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu psychóz związanych z demencją i/lub zaburzeniami zachowania, a także nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelności oraz zdarzeń mózgowo-naczyniowych. W trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych (trwających 6–12 tygodni) z udziałem pacjentów starszych (średni wiek 78 lat), cierpiących na psychózy związane z demencją i/lub zaburzeniami zachowania, śmiertelność była 2-krotnie wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z placebo (3,5 % vs. 1,5 %). Zwiększona śmiertelność nie była związana z dawką olanzapiny (średnia dawka dzienna 4,4 mg) ani długością leczenia. Czynniki ryzyka zwiększonej śmiertelności obejmują wiek powyżej 65 roku życia, dysfagię, uspokajenie, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (zapalenie płuc, z aspiracją lub bez), współistniejące stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była wyższa podczas terapii olanzapiną niż przy stosowaniu placebo, niezależnie od czynników ryzyka.

W trakcie badań klinicznych obserwowano przypadki niepożądanych reakcji mózgowo-naczyniowych (udar mózgu, przejściowy stan niedokrwienny), w tym zakończone śmiertelnie. Liczba niepożądanych reakcji mózgowo-naczyniowych była 3-krotnie wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z placebo (1,3 % vs. 0,4 %). Wszyscy pacjenci, u których wystąpiły niepożądane reakcje mózgowo-naczyniowe, niezależnie od przyjmowania olanzapiny lub placebo, mieli czynniki ryzyka. Wiek powyżej 75 roku życia oraz naczyniowy/mieszany typ demencji uznano za czynniki ryzyka niepożądanych reakcji mózgowo-naczyniowych podczas terapii olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została potwierdzona w trakcie tych badań.

Choroba Parkinsona. Nie zaleca się stosowania olanzapiny w terapii psychóz związanych z agonistami dopaminy. Nie zaleca się również współistniejącego stosowania olanzapiny i leków przeciwparkinsonowskich u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją. W trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano nasilenie objawów choroby Parkinsona i halucynacje częściej niż przy stosowaniu placebo; w leczeniu objawów psychotycznych terapia olanzapiną nie była bardziej skuteczna niż placebo. Od początku badań pacjenci musieli stale przyjmować najniższą skuteczną dawkę leków przeciwparkinsonowskich (agonistów dopaminy), a także stosować te same leki i dawki przez cały okres badania. Terapię olanzapiną rozpoczynano od dawki 2,5 mg/dobę, którą zwiększano przez dozowanie do maksymalnej dawki 15 mg/dobę.

Zespół neuroleptyczny złośliwy. Zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNZ) to potencjalnie śmiertelny zespół objawów związany z lekami przeciwpsychotycznymi. Rzadko raportowano przypadki ZNZ przy stosowaniu olanzapiny. Objawami klinicznymi ZNZ są hiperpireksja, sztywność mięśni, utrata przytomności oraz objawy niestabilności serca (nieregularny puls lub zmiany ciśnienia tętniczego, tachykardia, nadmierne pocenie się i arytmia serca). Dodatkowe objawy mogą obejmować podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy, mioglobinurię (rhabdomyolizę) i ostre niewydolności nerek. Pojawienie się objawów ZNZ lub hipertermii bez pełnego obrazu klinicznego ZNZ wymaga natychmiastowego odstawienia wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym olanzapiny.

Hiperglikemia i cukrzyca. Rzadko raportowano o hiperglikemii, rozwoju cukrzycy lub nasileniu istniejącej cukrzycy, związanej z kwasocukrzycą lub śpiączką cukrzycową, a także o przypadkach śmiertelnych. Czasem obserwowano wcześniejszy wzrost masy ciała, który mógł być czynnikiem ryzyka.

Zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny pacjentów z cukrzycą oraz pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy, w tym pomiar poziomu glukozy we krwi na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co roku później. Pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy monitorować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie). Pacjentów z cukrzycą i pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować pod kątem pogorszenia kontroli poziomu glukozy. Masa ciała powinna być regularnie monitorowana, np. na początku leczenia, po 4, 8 i 12 tygodniach, a następnie co kwartał.

Aktywność antycholinergiczna. W trakcie badań klinicznych zaobserwowano niską częstość występowania objawów antycholinergicznych. Jednak ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu olanzapiny u pacjentów z chorobami współistniejącymi, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z przerostem prostaty, niedrożnością jelit paralityczną lub podobnymi stanami.

Wskazania funkcji wątroby. Przy stosowaniu olanzapiny często obserwowano przemijające, bezobjawowe podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych: alaninotransferazy (ALT) i asparaginianotransferazy (AST), szczególnie na początku leczenia. Olanzapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym poziomem ALT i/lub AST, objawami i objawami zaburzeń czynności wątroby, stanami związanymi z niewydolnością wątroby oraz u pacjentów przyjmujących potencjalnie hepatotoksyczne leki. W przypadku stwierdzenia zapalenia wątroby (w tym uszkodzenia hepatocelularnego, cholestetycznego lub mieszanego) olanzapinę należy odstawić.

Neutropenia. Olanzapinę należy przepisywać ostrożnie pacjentom z niskim poziomem leukocytów i/lub neutrofili z dowolnej przyczyny, pacjentom leczonym lekami, które mogą powodować neutropenię, pacjentom z wcześniejszą medykamentozną supresją/szokiem szpiku kostnego, pacjentom z supresją szpiku kostnego spowodowaną chorobami współistniejącymi, napromieniowaniem lub chemioterapią oraz pacjentom z hiper-eozynofilią i chorobami mieloproliferacyjnymi. Neutropenia jest częstym niepożądaniem przy współistniejącym stosowaniu walproinu i olanzapiny.

Przerywanie terapii. Rzadko (≥ 0,01 % – < 0,1 %) raportowano o ostrych objawach po nagłym odstawieniu leczenia, w tym nadmierne pocenie się, bezsenność, drżenie, podrażliwość, nudności lub wymioty.

Interwał QT. W badaniach klinicznych zaobserwowano klinicznie istotne wydłużenie interwału QTc u pacjentów przyjmujących olanzapinę (QTcF [skorygowany wg formuły Fridericia] ≥ 500 milisekund [ms] w dowolnym czasie po rozpoczęciu badania u pacjentów z QTcF < 500 ms na początku badania było rzadkie – od 0,1 % do < 1 %). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości niepożądanych działań serca. Jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu olanzapiny z innymi lekami wydłużającymi interwał QTc, szczególnie u pacjentów starszych, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego interwału QT, niewydolnością serca, przerostem serca lub obniżonym poziomem potasu lub magnezu we krwi.

Tromboembolia. Przy leczeniu olanzapiną rzadko raportowano przypadki rozwoju żylnej tromboembolii (≥ 0,1 % – < 1 %). Nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między leczeniem olanzapiną a rozwojem żylnej tromboembolii. Jednak biorąc pod uwagę, że u pacjentów ze schizofrenią często występuje skłonność do tromboembolii, należy uwzględnić wszystkie możliwe czynniki ryzyka, takie jak unieruchomienie pacjenta, i podjąć wszystkie niezbędne środki zapobiegawcze.

Ogólne działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Ze względu na dominujący wpływ olanzapiny na OUN, należy zachować dodatkową ostrożność przy stosowaniu olanzapiny razem z innymi lekami o działaniu centralnym, w tym przy spożyciu alkoholu.

Udary padaczkowe. Olanzapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z wywiadem napadów padaczkowych lub w obecności czynników obniżających próg padaczkowy. Rzadko raportowano przypadki napadów padaczkowych podczas leczenia olanzapiną. W większości przypadków pacjenci mieli w wywiadzie napady padaczkowe lub zwiększone ryzyko ich wystąpienia.

Pląsawica późna. W trakcie badań klinicznych trwających 1 rok lub krócej przyjmowanie olanzapiny wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem częstości występowania pląsawicy spowodowanej leczeniem. Ze względu na rosnące ryzyko rozwoju pląsawicy późnej przy długotrwałym stosowaniu leków przeciwpsychotycznych, należy odpowiednio zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić lek w przypadku pojawienia się u pacjenta objawów lub oznak pląsawicy późnej. Objawy te mogą się nasilać lub nawet pojawiać po zakończeniu leczenia.

Hipotensja ortostatyczna. Rzadko raportowano przypadki hipotensji ortostatycznej u pacjentów starszych w trakcie badań klinicznych. Podobnie jak przy leczeniu innymi lekami przeciwpsychotycznymi, zaleca się okresowe pomiar ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 roku życia.

Nagła śmierć sercowa. W doniesieniach po wprowadzeniu na rynek raportowano przypadki nagłej śmierci sercowej. Zgodnie z retrospektywnym obserwacyjnym badaniem kohortowym, ryzyko nagłej śmierci sercowej u pacjentów leczonych olanzapiną było prawie dwukrotnie wyższe niż u pacjentów nie stosujących leków przeciwpsychotycznych. Ryzyko związane ze stosowaniem olanzapiny odpowiada ryzyku przy stosowaniu innych atypowych leków przeciwpsychotycznych włączonych do analizy zbiorczej.

Laktoza. Lek zawiera laktozę, dlatego nie można go przepisywać pacjentom z dziedziczną nietolerancją laktozy, niedoborem laktozy lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy.

Antagonizm dopaminergiczny. Olanzapina in vitro wykazuje działanie antagonistyczne wobec dopaminy i teoretycznie może przeciwdziałać działaniu lewodopy i agonistów dopaminy, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne.

Glukoza. W trakcie badań klinicznych (do 52 tygodni) olanzapina powodowała większe zmiany poziomu glukozy niż placebo. Różnica w zmianach wartości była większa u pacjentów z objawami zaburzeń regulacji glukozy w wywiadzie (w tym pacjentów z cukrzycą lub objawami hiperglikemii). U tych pacjentów zaobserwowano istotne zwiększenie HbA1c w porównaniu z grupą placebo.

Procentowa liczba pacjentów, u których poziom glukozy zmienił się z normalnego lub granicznego na wysoki, stale wzrastała.

W analizach pacjentów, którzy przebyli 9–12-miesięczne leczenie olanzapiną, podwyższony poziom glukozy we krwi obniżał się po 6 miesiącach.

Zmiany poziomu lipidów. Niepożądane zmiany poziomu lipidów mogą występować u pacjentów leczonych olanzapiną. Zmiany poziomu lipidów należy odpowiednio leczyć u pacjentów z dyslipidemią i u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń metabolizmu lipidów. Pacjentom leczonym lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy regularnie kontrolować poziom lipidów we krwi, np. na początku leczenia, po 12 tygodniach, a następnie co 5 lat.

W trakcie badań klinicznych trwających ponad 12 tygodni u pacjentów przyjmujących olanzapinę obserwowano wzrost poziomu cholesterolu ogólnego, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i triglicerydów w porównaniu z grupą placebo.

Istotne zwiększenie poziomu lipidów (cholesterolu ogólnego, LDL, triglicerydów) obserwowano częściej u pacjentów bez zaburzeń metabolizmu lipidów w wywiadzie.

Nie zaobserwowano statystycznie potwierdzonych różnic w poziomie lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) między pacjentami przyjmującymi olanzapinę a pacjentami przyjmującymi placebo.

Ilościowy stosunek pacjentów, u których poziom cholesterolu ogólnego, LDL lub triglicerydów zmienił się z normalnego lub granicznego na wysoki lub poziom HDL zmienił się z normalnego lub granicznego na niski, był większy w długotrwałych badaniach (co najmniej 48 tygodni) niż w krótkoterminowych. U pacjentów, którzy przebyli 12-miesięczne leczenie, poziom cholesterolu ogólnego nie wzrastał po 4–6 miesiącach.

Samobójstwo. Ryzyko prób samobójczych występuje zarówno u pacjentów ze schizofrenią, jak i u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I, dlatego należy starannie monitorować pacjentów z wysokim ryzykiem samobójstwa leczonych olanzapiną. W celu zmniejszenia ryzyka przedawkowania należy przepisywać olanzapinę w małych ilościach, wystarczających do zapewnienia odpowiedniego efektu terapeutycznego.

Masa ciała. Przed rozpoczęciem leczenia olanzapiną należy wziąć pod uwagę potencjalne konsekwencje zwiększenia masy ciała pacjenta. Pacjentów leczonych olanzapiną należy regularnie monitorować pod kątem masy ciała.

Monoterapia olanzapiną u dorosłych. W analizie 13 placebo-kontrolowanych badań klinicznych stwierdzono, że u pacjentów leczonych olanzapiną średnio masa ciała wzrosła o 2,6 kg w porównaniu z ubytkiem masy ciała o 0,3 kg w grupie placebo przy medianie stosowania 6 tygodni; u 22,2 % pacjentów leczonych olanzapiną zaobserwowano wzrost masy ciała o co najmniej 7 % masy ciała na początku leczenia w porównaniu z 3 % pacjentów w grupie placebo przy medianie stosowania 8 tygodni; u 4,2 % pacjentów zaobserwowano wzrost masy ciała o co najmniej 15 % masy ciała na początku leczenia w porównaniu z 0,3 % pacjentów w grupie placebo przy medianie stosowania 12 tygodni. Klinicznie istotny wzrost masy ciała obserwowano we wszystkich kategoriach pacjentów według BMI (wskaźnika masy ciała). Przerywanie terapii z powodu zwiększenia masy ciała miało miejsce u 0,2 % pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z 0 % pacjentów w grupie placebo.

W trakcie długotrwałych badań klinicznych (co najmniej 48 tygodni) średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów wyniosło 5,6 kg (przy medianie stosowania 573 dni; N = 2021). Liczba pacjentów, u których zaobserwowano zwiększenie masy ciała o co najmniej 7 %, 15 % lub 25 % masy początkowej, przy długotrwałym stosowaniu olanzapiny wyniosła odpowiednio 64 %, 32 % i 12 %. Przerywanie terapii z powodu zwiększenia masy ciała miało miejsce u 0,4 % pacjentów leczonych olanzapiną przez co najmniej 48 tygodni.

Dysfagia. Zaburzenia motoryki przełyku i duszności były związane z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznym. Zapalenie płuc z aspiracją było częstą przyczyną choroby i śmiertelności u pacjentów z chorobą Alzheimera. Olanzapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera.

Regulacja temperatury ciała. Zaburzenia zdolności organizmu do obniżania temperatury ciała obserwowano w związku ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznym. Zaleca się wziąć to pod uwagę przy przepisywaniu olanzapiny pacjentom przebywającym w warunkach mogących prowadzić do podwyższenia temperatury ciała, takich jak intensywne treningi, przebywanie w warunkach ekstremalnych temperatur, współistniejące stosowanie leków o działaniu antycholinergicznym lub stan odwodnienia.

Stosowanie u pacjentów z chorobami współistniejącymi. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu olanzapiny u pacjentów z określonymi chorobami jest ograniczone. Olanzapina in vitro zwiększa powinowactwo do receptorów muskarynowych. W trakcie badań klinicznych przed wprowadzeniem na rynek stosowanie olanzapiny wiązano z zaparciem, uczuciem suchości w ustach, tachykardią i innymi niepożądanymi objawami, które mogą być związane z antagonizmem cholinergicznym. Podobne niepożądane reakcje rzadko wymagały odstawienia olanzapiny, jednak należy ostrożnie stosować olanzapinę u pacjentów z klinicznie istotnym przerostem prostaty, pierwotnie zamkniętym kątem tęczówki, niedrożnością jelit paralityczną w wywiadzie lub z podobnymi stanami, które mogą się nasilać w obecności olanzapiny. W trakcie 5 placebo-kontrolowanych badań olanzapiny u pacjentów starszych z psychotycznymi zaburzeniami związanymi z demencją (n = 1184) zaobserwowano następujące niepożądane reakcje związane z terapią, występujące z częstością nie mniejszą niż 2 %, istotnie wyższą niż w grupie placebo: upadki, senność, obrzęki obwodowe, zaburzenia chodu, nietrzymanie moczu, letargia, przyrost masy ciała, osłabienie, gorączka, zapalenie płuc, uczucie suchości w ustach i halucynacje wzrokowe. Częstość przerywania terapii z powodu niepożądanych działań była wyższa w grupie przyjmującej olanzapinę niż w grupie placebo (13 % vs. 7 %). U pacjentów starszych z psychotycznymi zaburzeniami związanymi z demencją, leczonych olanzapiną, śmiertelność była wyższa niż w grupie placebo. Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu pacjentów starszych z psychotycznymi zaburzeniami związanymi z demencją. Olanzapina nie była stosowana w wystarczającej liczbie przypadków u pacjentów po niedawnym zawałach mięśnia sercowego lub z niestabilną chorobą serca. Pacjenci z powyższymi diagnozami byli wykluczani z badań klinicznych przed wprowadzeniem na rynek. Należy ostrożnie stosować olanzapinę u pacjentów z chorobami serca ze względu na ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Badania laboratoryjne. Zaleca się kontrolę glukozy na czczo i profilu lipidowego na początku leczenia i okresowo podczas leczenia.

Hipergalaktemia. Podobnie jak inne leki o działaniu antagonistycznym receptorów dopaminowych D2, olanzapina zwiększa poziom prolaktyny we krwi, a to zwiększenie utrzymuje się przy długotrwałym stosowaniu. Hipergalaktemia może hamować hipotalamiczny hormon GnRH, co prowadzi do zmniejszenia wydzielania gonadotropin z przysadki. Może to z kolei hamować funkcję rozrodczą poprzez zaburzenie spermatogenezy zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Raportowano o galaktorzei, amenorze, ginekomastii i impotencji u pacjentów przyjmujących leki zwiększające poziom prolaktyny. Długotrwała hipergalaktemia związana z hipogonadyzmem może prowadzić do zmniejszenia gęstości kości zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

Dodatkowe badania/laboratoryjne dane. Biorąc pod uwagę, że w niektórych badaniach na zwierzętach obserwowano neutropenię związaną z przyjmowaniem innych psychotropowych substancji oraz leukopenię związaną z przyjmowaniem olanzapiny (patrz „Badania toksykologiczne na zwierzętach” poniżej), parametry hematologiczne były oceniane z szczególną uwagą w badaniach klinicznych przed wprowadzeniem na rynek. W tych badaniach nie stwierdzono ryzyka wystąpienia klinicznie istotnej neutropenii związanej z leczeniem olanzapiną.

Doniesienia po wprowadzeniu na rynek.

Doniesienia o niepożądanych reakcjach od czasu wprowadzenia olanzapiny na rynek, które były czasowo powiązane (ale niekoniecznie spowodowane) z terapią olanzapiną, obejmowały neutropenię.

Badania toksykologiczne na zwierzętach.

W trakcie badań olanzapiny na zwierzętach głównymi zaburzeniami hematologicznymi były odwracalna cytopenia obwodowa u pojedynczych psów przy dawkowaniu 10 mg/kg (17 razy więcej niż maksymalna zalecana dzienna dawka doustna dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała), dawkozależne zmniejszenie liczby limfocytów i neutrofili u myszy oraz limfopenia u szczurów. U kilku psów przyjmujących dawki 10 mg/kg rozwinęła się odwracalna neutropenia i/lub odwracalna anemia hemolityczna w okresie od 1 do 10 miesięcy leczenia. Dawkozależne zmniejszenie liczby limfocytów i neutrofili obserwowano u myszy przyjmujących dawkę 10 mg/kg (równej dwukrotnej maksymalnej zalecanej dziennej dawce doustnej dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała) w trakcie badań trwających 3 miesiące. Niespecyficzna limfopenia, zgodnie ze zmniejszeniem przyrostu masy ciała, obserwowano u szczurów przyjmujących dawkę 22,5 mg/kg (11 razy więcej niż maksymalna zalecana dzienna dawka doustna dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała) przez 3 miesiące lub 16 mg/kg (8 razy więcej niż maksymalna zalecana dzienna dawka doustna dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała) przez 6 lub 12 miesięcy. Nie stwierdzono dowodów cytotoksyczności szpiku kostnego dla żadnego z badanych gatunków. Komórki szpiku kostnego były normocelularne lub hiperceularne, co sugeruje, że zmniejszenie krążących komórek krwi było prawdopodobnie związane z czynnikami obwodowymi (niezwiązanymi ze szpikiem kostnym).

Lek Zolafren, tabletki powlekane, 5 mg i 10 mg, zawiera substancję pomocniczą — barwnik Yellow No.6 Al-Lake (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań działania olanzapiny u kobiet w ciąży. Pacjentki leczone olanzapiną powinny poinformować swojego lekarza o zajściu w ciążę lub planowanym zajściu w ciążę. Ze względu na ograniczone doświadczenie w leczeniu kobiet w ciąży olanzapiną, olanzapinę w czasie ciąży należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

U noworodków matek, które przyjmowały leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży, istnieje ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji, w tym zaburzeń pozapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, których objawy mogą się różnić pod względem nasilenia i czasu trwania po porodzie. Raportowano o niepokoju, nadciśnieniu tętniczym, niedociśnieniu tętniczym, drżeniu, senności, zespole ostrej niewydolności oddechowej noworodków lub zaburzeniach odżywiania. Dlatego należy starannie monitorować stan noworodków.

W badaniu zdrowych kobiet karmiących piersią olanzapinę wykryto w mleku matki. Średnia dawka dla niemowlęcia (mg/kg) bez ryzyka dla niego szacowana była na 1,8 % dawki matki (mg/kg). Pacjentkom zaleca się nie karmić niemowląt piersią, jeśli przyjmują olanzapinę.

Fertylność. Wpływ na płodność jest nieznany (patrz dane przedkliniczne w sekcji „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa” powyżej).

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu olanzapiny na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Ze względu na to, że olanzapina może powodować senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec o niebezpieczeństwie związanym z eksploatacją maszyn, w tym pojazdów samochodowych.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli.

Schizofrenia. Zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg 1 raz dziennie.

Epizody maniakalne. Zalecana dawka początkowa olanzapiny jako monoterapii wynosi 15 mg dziennie lub 10 mg dziennie w leczeniu skojarzonym.

Profilaktyka nawrotów u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi. Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg dziennie. Pacjenci z zaburzeniami dwubiegunowymi, którzy otrzymywali olanzapinę w leczeniu epizodów maniakalnych, powinni kontynuować leczenie olanzapiną w tej samej dawce w celu zapobiegania nawrotom. W przypadku wystąpienia nowego epizodu maniakalnego, depresyjnego lub mieszанego leczenie należy kontynuować (w razie potrzeby optymalizując dawkę) wraz z terapią wspierającą w celu leczenia objawów zaburzeń nastroju, jeśli istnieje kliniczna potrzeba.

Leczenie schizofrenii, epizodów maniakalnych oraz zapobieganie nawrotom zaburzeń dwubiegunowych. Dawkę dzienną należy ustalać na podstawie stanu klinicznego w zakresie od 5 do 20 mg dziennie. Zwiększenie zalecanej dawki początkowej należy przeprowadzać w odstępach nie mniejszych niż 24 godziny, wyłącznie po ocenie klinicznej. Olanzapinę należy stosować niezależnie od spożycia posiłków, ponieważ jedzenie nie wpływa na wchłanianie leku. Przy odstawianiu leku należy stopniowo kończyć leczenie.

Dzieci. Stosowanie olanzapiny u dzieci i młodzieży nie jest zalecane ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. W krótkoterminowych badaniach u pacjentów w wieku nastoletnim obserwowano przyrost masy ciała oraz zmiany poziomu prolaktyny i lipidów w porównaniu z dorosłymi.

Pacjenci w podeszłym wieku. Przepisywanie mniejszej dawki początkowej (5 mg dziennie) zazwyczaj nie jest konieczne. Konieczność przepisania mniejszej dawki początkowej należy rozważyć u pacjentów powyżej 65. roku życia w przypadku istnienia wskazań klinicznych.

Pacjenci z niewydolnością nerek i/lub wątroby. Takim pacjentom można przepisać mniejszą dawkę początkową (5 mg dziennie). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (ciężka choroba wątroby, klasy niedostateczności A lub B wg skali Childa-Puga) dawka początkowa powinna wynosić 5 mg, a dawkę należy zwiększać ostrożnie.

Płeć. Korekta dawki w zależności od płci pacjenta nie jest wymagana.

Pacjenci palący. Dawka początkowa i zakres dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących.

Palenie może powodować metabolizm olanzapiny. Zaleca się monitorowanie kliniczne. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki olanzapiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dzieci.

Olanzapina nie jest zalecana w leczeniu dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. W krótkoterminowych badaniach z udziałem pacjentów w wieku nastoletnim obserwowano większe przyrosty masy ciała oraz zmiany poziomu lipidów i prolaktyny niż w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania”, „Efekty niepożądane”, „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka”).

Przedawkowanie.

Objawy. Bardzo często (> 10 %): tachykardia, niepokój/agresywność, dysartria, różne objawy pozapiramidowe oraz obniżenie poziomu świadomości, wahające się od sedymentacji do śpiączki.

Innymi istotnymi powikłaniami przedawkowania są delirium, drgawki, śpiączka, możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego, osłabienie oddychania, aspiracja, nadciśnienie tętnicze lub hipotensja, arytmię serca (< 2 % przypadków przedawkowania) oraz szok kardiopulmonalny. Skutki śmiertelne odnotowano przy ostrym przedawkowaniu na poziomie 450 mg, jednak zaobserwowano również przypadki przeżycia po ostrym przedawkowaniu po przyjęciu 2 g olanzapiny doustnie.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny przeciwtrucie. Nie zaleca się stosowania leków wywołujących wymioty. Zalecane są standardowe procedury w przypadku przedawkowania (np. przemywanie żołądka, podanie węgla aktywowanego). Stwierdzono, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza biouprzyjmowalność olanzapiny po doustnym przyjęciu o 50–60 %.

W zależności od objawów klinicznych należy zastosować leczenie objawowe i monitorować funkcje życiowe, w tym leczenie hipotensji tętniczej i niewydolności krążeniowej, a także wspierać oddychanie. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych sympatykomimetyków działających jako agonisty beta, ponieważ stymulacja beta może nasilić objawy hipotensji. W celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca konieczne jest monitorowanie układu sercowo-naczyniowego. Ścisła opieka medyczna i monitorowanie powinny trwać aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Działania niepożądane.

Najczęstsze działania niepożądane (obserwowane u ≥ 1% pacjentów) związane z zastosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych to: senność, przyrost masy ciała, eozynofilia, podwyższenie stężenia prolaktyny, cholesterolu (cholesterolu), glukozy i trójglicerydów we krwi, glukozuria, zwiększone poczucie głodu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia, dyskinezja, hipotensja ortostatyczna, działanie antycholinergiczne, przejściowe bezobjawowe podwyższenie aminotransferaz wątrobowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), wysypka, osłabienie, zwiększone zmęczenie, hipertermia, artralgia, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotransferazy, kwasu moczowego, kinazy fosfokreatynowej oraz obrzęki.

W tabeli 1 podsumowano główne działania niepożądane oraz ich częstość występowania ustaloną na podstawie badań klinicznych i/lub doświadczeń z okresu pogwarancyjnego.

Częstość występowania klasyfikowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1.

1 Klinicznie istotny wzrost masy ciała obserwowano we wszystkich kategoriach pacjentów pod względem BMI (wskaźnik masy ciała). Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwania wynosiła 47 dni) wzrost masy ciała o ≥ 7 % występował bardzo często (22,2 % przypadków), o ≥ 15 % występował często (4,2 % przypadków), o ≥ 25 % występował rzadko (0,8 % przypadków). U pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię (przynajmniej przez 48 tygodni) wzrost masy ciała o ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % występował bardzo często (odpowiednio w 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % przypadków).

2 Średnie podwyższenie poziomu lipidów na czczo (cholesterol całkowity, LDL i trójglicerydy) było bardziej znaczące u pacjentów, u których początkowo nie stwierdzono zaburzeń lipidowych.

3 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 5,17 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 6,2 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowne podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,17 — < 6,2 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 6,2 mmol/l).

4 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem glukozy na czczo (< 5,56 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 7 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowne podwyższenie poziomu glukozy na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,56 — < 7 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 7 mmol/l).

5 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem trójglicerydów na czczo (< 1,69 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 2,26 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowne podwyższenie poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,69 — < 2,26 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 2,26 mmol/l).

6 Podczas badań klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapinem była wyższa niż w grupie placebo, ale klinicznie nieznaczna. Częstość występowania parkinsonizmu, akatyzji i dystonii u pacjentów leczonych olanzapinem była niższa niż przy stosowaniu dawkowanych dawek haloperidolu. Z powodu braku informacji o wcześniejszym występowaniu ostrych lub późnych zaburzeń ruchowych pozapiramidowych nie można stwierdzić, że olanzapin rzadziej powoduje późną dyskinezę i/lub inne późne zespoły pozapiramidowe.

7 W przypadku nagłego przerwania leczenia olanzapinem zgłaszano ostry objawy: nadmierne pocenie się, bezsenność, drżenie, niepokój, nudności i wymioty.

8 Podczas badań klinicznych (do 12 tygodni) stwierdzono, że stężenie prolaktyny we krwi przekraczało górny limit normy u 30 % pacjentów stosujących olanzapin. U większości pacjentów to podwyższenie było umiarkowane i pozostawało w granicach wartości dwukrotnie niższych od górnego limitu normy.

9 Reakcje niepożądane wykryte podczas badań klinicznych, zgodnie z zintegrowaną bazą danych dotyczącą olanzapinu.

10 Ocena ustalonych wartości z badań klinicznych zgodnie z zintegrowaną bazą danych dotyczącą olanzapinu.

11 Częstość reakcji niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach po wprowadzeniu na rynek ustalono na podstawie zintegrowanej bazy danych dotyczącej olanzapinu.

12 Częstość reakcji niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach po wprowadzeniu na rynek oceniono przy użyciu przedziału ufności w górnym limicie normy (95 %) na podstawie zintegrowanej bazy danych dotyczącej olanzapinu.

Wpływ przy długotrwałym stosowaniu (nie krótszym niż 48 tygodni). Odsetek pacjentów, u których wystąpiły reakcje niepożądane w postaci klinicznie istotnego wzrostu masy ciała, zmian poziomu glukozy, cholesterolu całkowitego/HDL/LDL lub trójglicerydów, stale wzrastał. U dorosłych pacjentów, którzy ukończyli 9–12-miesięczny cykl leczenia, tempo wzrostu poziomu glukozy we krwi na czczo zwolniło się po około 6 miesiącach leczenia.

Reakcje niepożądane w określonych populacjach. Podczas badań klinicznych u starszych pacjentów z demencją leczenie olanzapinem wiązało się z wyższym poziomem śmiertelności oraz z reakcjami niepożądanymi o charakterze zaburzeń mózgowo-naczyniowych w porównaniu z grupą placebo. Bardzo powszechnymi niepożądanymi efektami związanymi ze stosowaniem olanzapinu u tej grupy pacjentów były zaburzenia chodu i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień oraz halucynacje wzrokowe i nietrzymanie moczu.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z lekowo wywołanym (agonistą dopaminy) psychotycznym zaburzeniem związanym z chorobą Parkinsona pogorszenie objawów parkinsonizmu oraz halucynacje występowały bardzo często, częściej niż w grupie placebo.

Podczas jednego badania klinicznego u pacjentów z manią dwubiegunową w wyniku stosowania olanzapinu w połączeniu z walproatem zaobserwowano neutropenię u 4,1 %; przyczyną może być podwyższenie stężenia walproatu w osoczu krwi.

W wyniku stosowania olanzapinu w połączeniu z litą lub walproatem obserwowano (≥ 10 %) drżenie, suchość w ustach, wzrost masy ciała i podwyższone apetyt. Zgłaszano również zaburzenia mowy. Podczas terapii olanzapinem w połączeniu z litą lub dymalproeksem zaobserwowano wzrost masy ciała ≥ 7 % BMI (wskaźnika masy ciała) u 17,4 % pacjentów podczas intensywnej terapii (do 6 tygodni). Długotrwałe leczenie olanzapinem (do 12 tygodni) w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wiązało się ze wzrostem masy ciała ≥ 7 % BMI u 39,9 % pacjentów.

Dzieci.

Olanzapin nie jest wskazany do leczenia dzieci i nastolatków. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących stosowanie olanzapinu u nastolatków i dorosłych.

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane występujące częściej u nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) niż u dorosłych oraz reakcje niepożądane wykryte wyłącznie podczas krótkotrwałych badań klinicznych u nastolatków. Klinicznie istotny wzrost masy ciała (≥ 7 %) występował częściej u nastolatków w porównaniu z dorosłymi. Podczas długotrwałego leczenia (nie krótszego niż 24 tygodnie) klinicznie istotny wzrost masy ciała był wyższy niż podczas krótkotrwałego leczenia.

Częstość poniżej wymienionych reakcji niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 — < 1/10).

Zaburzenia metaboliczne.

Bardzo często: wzrost masy ciała¹³, podwyższenie poziomu trójglicerydów¹⁴, podwyższenie apetytu.

Często: podwyższenie poziomu cholesterolu¹⁵.

Układ nerwowy.

Bardzo często: osłabienie (w tym hipersomnolencja, ospałość, senność).

Układ pokarmowy.

Często: suchość w ustach.

Układ wątrobowo-żółciowy.

Bardzo często: podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (ALT i AST).

Badania.

Bardzo często: obniżenie poziomu bilirubiny całkowitej, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy, podwyższenie poziomu prolaktyny we krwi¹⁶.

¹³ Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwania wynosiła 22 dni) wzrost masy ciała o ≥ 7 % występował bardzo często (40,6 % przypadków), o ≥ 15 % występował często (7,1 % przypadków) oraz o ≥ 25 % występował rzadko (2,5 % przypadków). Podczas długotrwałego leczenia (nie krótszego niż 24 tygodnie) u 89,4 % pacjentów zaobserwowano wzrost masy ciała o ≥ 7 %, u 55,3 % – o ≥ 15 % oraz u 29,1 % – o ≥ 25 %.

¹⁴ Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem trójglicerydów na czczo (< 1,016 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 1,467 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowne podwyższenie poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,016 – < 1,467 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵ Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem cholesterolu na czczo (< 4,39 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 5,17 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowne podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego na czczo z początkowego poziomu (≥ 4,39 — < 5,17 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 5,17 mmol/l).

¹⁶ U 47,4 % nastolatków zaobserwowano podwyższenie poziomu prolaktyny we krwi.

Inne reakcje niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych doustnego stosowania olanzapinu.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: rzadko (≥ 0,1 %) – ataksja, dysartria.

Bardzo rzadko zgłaszano zespół odstawienia (w tym biegunkę, nudności, wymioty).

Z doświadczeń po wprowadzeniu na rynek znane są poniższe działania niepożądane.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo rzadko (< 0,01%) – żółtaczka.

Zaburzenia ze strony skóry i jej pochodnych: rzadko (< 0,1% i > 0,01%) – wysypka.

Zaburzenia ze strony układu immunologicznego: reakcje alergiczne, w tym: bardzo rzadko (< 0,01 %) – reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy (< 0,01 %), pokrzywkę lub swędzenie.

Inne istotne niepożądane zjawiska charakterystyczne dla pacjentów z manią dwubiegunową, którzy otrzymują olanzapin w połączeniu z litą lub walproatem.

Bardzo często zgłaszano drżenie (> 10 %). Zaburzenia mowy zgłaszano często (> 1 % i <10 %).

Inne istotne niepożądane zjawiska charakterystyczne dla pacjentów z wywołanym lekiem (agonistą dopaminy) psychotycznym zaburzeniem związanym z chorobą Parkinsona.

Bardzo często zgłaszano halucynacje (> 10 %).

Inne istotne niepożądane zjawiska charakterystyczne dla starszych pacjentów z psychotycznym zaburzeniem na tle demencji.

Bardzo często zgłaszano zaburzenia chodu (> 10 %).

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w blisterze; 1 blister w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „Adamed Pharma”, Polska.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

ul. Marszałka J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Polska.