Zolafren

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento ZOLAFREN (ZOLAFREN)

Composición:

Principio activo: 1 comprimido contiene 5 mg u 10 mg de olanzapina;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio; recubrimiento: hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), polietilenglicol (Macrogol) 400, colorante Yellow No.6 Al-Lake (E 110), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), lactosa monohidrato.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos de 5 mg: comprimidos de color beis, recubiertos con película, biconvexos, con una línea de división en un lado, de 7 mm de diámetro;

comprimidos de 10 mg: comprimidos de color beis, recubiertos con película, biconvexos, de 7 mm de diámetro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antipsicóticos. Código ATC N05A H03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La olanzapina es un medicamento antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del estado de ánimo, con un amplio espectro de acción farmacológica debido a su influencia sobre diversos receptores. Se ha observado unión a los receptores serotoninérgicos 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, receptores dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5, receptores muscarínicos M1-M5, al receptor adrenérgico α1 y al receptor histamínico H1. En estudios de comportamiento en animales tratados con olanzapina, se ha demostrado un antagonismo tanto sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT como sobre los dopaminérgicos y colinérgicos. La olanzapina presenta un mayor nivel de unión a los receptores serotoninérgicos 5-HT2 que a los receptores dopaminérgicos D2, tanto en modelos in vitro como in vivo. Estudios electrofisiológicos han mostrado que la olanzapina reduce selectivamente la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), mientras que tiene un efecto mínimo sobre las vías estriatales (A9), relacionadas con la función motora. La olanzapina inhibe el reflejo condicionado de evitación, lo que indica su actividad antipsicótica a dosis inferiores a las que provocan cataplejia, signo de efectos adversos motores. A diferencia de otros antipsicóticos, la olanzapina potencia las respuestas a estímulos en pruebas ansiolíticas.

Tras una dosis única de 10 mg de olanzapina, en estudios con tomografía por emisión de positrones (PET) en voluntarios, se observó que la olanzapina tenía un mayor nivel de unión a los receptores 5-HT2A que a los receptores dopaminérgicos D2. Además, análisis de imágenes obtenidas mediante tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) en pacientes con esquizofrenia mostraron que los pacientes sensibles a la olanzapina presentaban un menor nivel de unión a los receptores D2 estriatales que otros pacientes sensibles a antipsicóticos y risperidona, nivel comparable al de pacientes sensibles a la clozapina.

Eficacia clínica.

En dos de dos estudios controlados con placebo y en dos de tres estudios comparativos controlados, con más de 2900 pacientes con esquizofrenia con síntomas positivos y negativos, la olanzapina mostró una mejora estadísticamente significativa del estado de los pacientes.

En estudios internacionales doble ciego, comparativos, con 1484 pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos asociados con síntomas depresivos (16,6 puntos en la escala de depresión Montgomery-Åsberg), un análisis secundario prospectivo desde el inicio hasta el final de la evaluación del estado de ánimo mostró una mejora estadísticamente significativa (p = 0,001) tras el tratamiento con olanzapina (–6,0) en comparación con haloperidol (–3,1).

En pacientes con episodios maníacos o mixtos en trastorno bipolar, la olanzapina demostró una alta eficacia en la reducción de los síntomas maníacos durante 3 semanas en comparación con placebo y divalproex. La eficacia de la olanzapina fue comparable a la del haloperidol en cuanto a la proporción de pacientes en remisión sintomática, tanto desde la manía como desde la depresión, a las 6 y 12 semanas de tratamiento. En un estudio con tratamiento combinado con litio o valproato durante 2 semanas, con adición de olanzapina a una dosis de 10 mg, se observó una reducción significativa de los síntomas de manía en comparación con monoterapia con litio o valproato tras 6 semanas.

En un estudio de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión con olanzapina y luego fueron aleatorizados a continuar con olanzapina o placebo, la olanzapina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en el criterio de evaluación final de recaída en trastorno bipolar. La olanzapina también mostró ventajas estadísticamente significativas frente a placebo en la prevención de recaídas maníacas o depresivas.

En un estudio posterior de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión con tratamiento combinado de olanzapina y litio, y que posteriormente fueron aleatorizados a continuar con olanzapina o litio por separado, la olanzapina no mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al litio en el criterio de evaluación final de recaída en trastorno bipolar (olanzapina 30 %, litio 38,3 %; p = 0,055).

En un estudio de 18 meses, durante el tratamiento combinado de episodios maníacos o mixtos, el estado de los pacientes se estabilizó con olanzapina, y luego se utilizó litio o valproato como estabilizador del estado de ánimo. No se observó una ventaja estadísticamente significativa frente a la monoterapia con litio o valproato en cuanto al retraso de recaídas en trastornos bipolares, definidas según criterios sindromáticos (diagnósticos).

Pediatría.

La experiencia en adolescentes (de 13 a 17 años) es limitada. Existen datos de estudios sobre la eficacia del tratamiento a corto plazo de la esquizofrenia (6 semanas) y de la manía asociada a trastornos bipolares (3 semanas), con menos de 200 adolescentes. La dosis inicial de olanzapina fue de 2,5 mg, alcanzando hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso corporal en adolescentes fue significativamente mayor que en adultos. En adolescentes se observó un aumento de los niveles de colesterol total en ayunas, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y prolactina (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas») en comparación con adultos. No existen datos controlados sobre la sostenibilidad del efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»). La información sobre la seguridad a largo plazo se limita principalmente a datos de estudios abiertos no controlados.

Farmacocinética.

Absorción.

El fármaco se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando la concentración máxima (Cmax) en plasma entre 5 y 8 horas. La ingesta de alimentos no afecta a la absorción de olanzapina. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de olanzapina tras la administración oral en comparación con la administración intravenosa.

Distribución.

El nivel de unión de olanzapina a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 93 % en un rango de concentraciones de 7 a 1000 ng/ml. La olanzapina se une principalmente a la albúmina y al glicoproteína ácida α1.

Biotransformación.

La olanzapina se metaboliza en el hígado mediante conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 intervienen en la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, que mostraron una actividad farmacológica significativamente menor in vivo que la olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica principal se debe a la olanzapina primaria.

Eliminación.

Tras la administración oral, el periodo medio de eliminación de olanzapina en voluntarios varió según la edad y el sexo.

En voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) en comparación con voluntarios más jóvenes, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (51,8 frente a 33,8 horas), y el aclaramiento plasmático fue menor (17,5 frente a 18,2 l/h). Las variaciones farmacocinéticas observadas en voluntarios de edad avanzada se encuentran dentro del rango de los voluntarios más jóvenes. En 44 pacientes con esquizofrenia mayores de 65 años, dosis de 5 a 20 mg/día no se asociaron con un perfil característico de eventos adversos.

En mujeres en comparación con hombres, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,9 frente a 27,3 l/h). Sin embargo, el perfil de seguridad de la olanzapina (5–20 mg) fue comparable entre mujeres (N = 467) y hombres (N = 869).

Pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) en comparación con voluntarios sanos, no hubo diferencias significativas en el periodo medio de eliminación (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento plasmático (21,2 frente a 25,0 l/h). Los estudios mostraron que aproximadamente el 57 % de la olanzapina marcada con radioactividad se excreta en la orina, principalmente como metabolitos.

Alteración de la función hepática.

Un pequeño estudio sobre el impacto de la alteración de la función hepática en 6 sujetos con cirrosis clínicamente significativa (grado A (n = 5) y B (n = 1) según la clasificación de Child-Pugh) mostró un efecto mínimo sobre la farmacocinética oral de olanzapina (dosis única de 2,5–7,5 mg): los sujetos con disfunción hepática leve o moderada tuvieron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un periodo de eliminación más rápido en comparación con sujetos sin disfunción hepática (n = 3). Entre los sujetos con cirrosis había más fumadores (4/6; 67 %) que entre los sujetos sin alteración hepática (0/3; 0 %).

Pacientes fumadores.

En no fumadores en comparación con fumadores (hombres y mujeres), el periodo medio de eliminación fue más prolongado (38,6 frente a 30,4 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,6 frente a 27,7 l/h).

El aclaramiento plasmático de olanzapina es menor en pacientes de edad avanzada que en jóvenes, en mujeres que en hombres y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, factores como la edad, el sexo y el tabaquismo tienen un impacto limitado sobre el aclaramiento plasmático y el periodo de eliminación de olanzapina en comparación con la variabilidad interindividual.

En estudios con pacientes de nacionalidad japonesa y china, no se observaron diferencias farmacocinéticas entre las tres poblaciones.

Pediatría.

Adolescentes (de 13 a 17 años): la farmacocinética de olanzapina en adolescentes y adultos es similar. En estudios clínicos, la exposición media a olanzapina fue aproximadamente un 27 % mayor en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y adultos incluyen una masa corporal media más baja y menor número de fumadores entre los pacientes adolescentes. Estos factores probablemente contribuyen al mayor efecto medio observado en adolescentes.

Datos preclínicos de seguridad.

Toxicidad aguda (única dosis)

Los signos de toxicidad oral en roedores fueron típicos de compuestos neurolépticos potentes: hipotonicidad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y disminución del aumento de peso. Las dosis letales medias fueron aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros toleraron dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg sin consecuencias letales. Los signos clínicos incluyeron sedación, ataxia, temblores, taquicardia, dificultad respiratoria, miosis y anorexia. En primates, dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg provocaron postración, y dosis más altas causaron un estado semicomatoso.

Toxicidad por administración repetida

En estudios de hasta 3 meses (en ratones) y hasta 1 año (en ratas y perros), los efectos principales fueron depresión del sistema nervioso central (SNC), efectos anticolinérgicos y trastornos hematológicos periféricos. Se observó desarrollo de tolerancia a la depresión del SNC. Los parámetros de crecimiento se redujeron con dosis altas. Los efectos reversibles relacionados con el aumento de prolactina en ratas incluyeron disminución del peso de ovarios y útero, y cambios morfológicos en el epitelio vaginal y glándulas mamarias.

Toxicidad hematológica

Se observó impacto sobre parámetros hematológicos en cada especie, incluyendo una reducción dependiente de la dosis de leucocitos circulantes en ratones y una reducción no específica en ratas; sin embargo, no se encontraron pruebas de citotoxicidad en médula ósea. Se desarrolló neutropenia, trombocitopenia o anemia reversible en varios perros que recibieron 8 o 10 mg/kg/día (exposición total a olanzapina [área bajo la curva] 12–15 veces mayor que en humanos con dosis de 12 mg). En perros con citopenia no se observaron efectos adversos sobre células precursoras ni proliferativas en la médula ósea.

Toxicidad reproductiva

La olanzapina no tuvo efecto teratogénico. La sedación afectó la capacidad reproductiva de machos ratas. Dosis de 1,1 mg/kg (tres veces la dosis máxima humana) afectaron el ciclo estral en ratas, y dosis de 3 mg/kg (nueve veces la dosis máxima humana) afectaron parámetros reproductivos. En la descendencia de ratas tratadas con olanzapina se observó retraso en el desarrollo intrauterino y disminución temporal de la actividad.

Mutagenicidad

La olanzapina no fue mutagénica ni clastogénica en un amplio espectro de pruebas estándar, incluyendo pruebas de mutación bacteriana y pruebas in vitro e in vivo en mamíferos.

Carcinogenicidad

Basado en estudios en ratones y ratas, se concluyó que la olanzapina no es carcinogénica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Olanzapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia.

Olanzapina es eficaz para mantener el efecto clínico logrado durante el tratamiento a largo plazo en pacientes que han respondido al tratamiento inicial.

Olanzapina está indicada para el tratamiento de episodios maníacos de intensidad moderada a grave.

Olanzapina está indicada para la prevención de recaídas en pacientes con trastorno bipolar que han respondido favorablemente al tratamiento de la manía con olanzapina.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento; riesgo conocido de glaucoma de ángulo cerrado.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado únicamente en adultos.

Sustancias que potencialmente afectan a la olanzapina.

Dado que la olanzapina es metabolizada por la isoenzima CYP1A2, sustancias que inducen o inhiben específicamente esta isoenzima pueden influir en la farmacocinética de la olanzapina.

Inductores del CYP1A2.

El metabolismo de la olanzapina puede ser inducido por el tabaquismo y por el uso de carbamazepina, lo que conduce a una disminución de la concentración de olanzapina. Se ha observado un aumento leve o moderado del aclaramiento de olanzapina. Las conclusiones clínicas son limitadas, pero se recomienda el monitoreo clínico y, si es necesario, un aumento de la dosis de olanzapina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Inhibidores del CYP1A2.

La fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, reduce significativamente el metabolismo de la olanzapina. Esto provoca un aumento medio de la Cmáx tras la administración de fluvoxamina del 54 % en mujeres no fumadoras y del 77 % en hombres fumadores. El aumento medio del AUC de olanzapina es del 52 % y del 108 %, respectivamente. En pacientes que toman fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, como la ciprofloxacina, debe administrarse una dosis reducida de olanzapina. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de olanzapina si se inicia el tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.

Reducción de la biodisponibilidad.

El carbón activado reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina entre un 50-60 %; por lo tanto, debe administrarse 2 horas antes o 2 horas después de la toma de olanzapina.

La fluoxetina (inhibidor del CYP2D6), una dosis única de antiácidos que contienen aluminio y magnesio, o la cimetidina, no afectaron significativamente la farmacocinética de la olanzapina.

Efecto de la olanzapina sobre otros medicamentos.

La olanzapina puede antagonizar los efectos de agonistas directos e indirectos de la dopamina.

La olanzapina no inhibe in vitro las principales isoenzimas CYP450 (por ejemplo, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Por lo tanto, no se esperan interacciones especiales, lo que ha sido confirmado en estudios in vivo, donde no se observó inhibición del metabolismo de olanzapina al administrar sustancias activas como antidepresivos tricíclicos (principalmente metabolizados por la isoenzima CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

No se han observado interacciones entre olanzapina y litio o biperideno.

El monitoreo terapéutico de los niveles plasmáticos de valproato no reveló necesidad de ajuste de la dosis de valproato cuando se administró conjuntamente con olanzapina.

Actividad general sobre el SNC.

Debe tenerse precaución al administrar olanzapina a pacientes que consumen etanol o medicamentos que puedan causar depresión del sistema nervioso central (SNC).

No se recomienda la administración conjunta de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Intervalo QTc.

Debe tenerse precaución al administrar olanzapina junto con otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP2D6. La fluoxetina (60 mg en dosis única o 60 mg diarios durante 8 días) provoca un aumento medio del 16 % en la concentración máxima de olanzapina y una reducción media del 16 % en su aclaramiento. El impacto de estos factores es pequeño en comparación con las diferencias individuales en estos parámetros, por lo que generalmente no se recomiendan cambios en la dosificación.

Capacidad de la olanzapina para interactuar con otros medicamentos.

Antihipertensivos. Debido a su potencial para disminuir la presión arterial, la olanzapina puede potenciar los efectos de ciertos antihipertensivos.

Levodopa y agonistas de la dopamina. La olanzapina puede antagonizar los efectos de la levodopa y de los agonistas de la dopamina.

Imipramina. Dosis únicas de olanzapina no afectan la farmacocinética de la imipramina ni de su metabolito activo desipramina.

Características de uso.

Durante el tratamiento con medicamentos antipsicóticos, la mejoría del estado clínico del paciente puede tardar desde varios días hasta varias semanas. Durante este período es necesario un monitoreo cuidadoso del paciente.

Psicosis asociada con demencia y/o trastornos del comportamiento.

Olanzapina no está indicada para el tratamiento de psicosis asociadas con demencia y/o alteraciones del comportamiento, y no se recomienda su uso en estos pacientes debido al aumento de la mortalidad y al riesgo de eventos cerebrovasculares. En estudios clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) con participación de pacientes de edad avanzada (edad media de 78 años) que padecían psicosis asociadas con demencia y/o alteraciones del comportamiento, la tasa de eventos fatales fue dos veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con el grupo placebo (3,5 % frente a 1,5 %, respectivamente). La alta mortalidad no estuvo relacionada con la dosis de olanzapina (dosis diaria media de 4,4 mg) ni con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo de mortalidad incluyen edad ≥ 65 años, disfagia, sedación, desnutrición y deshidratación, afecciones pulmonares (neumonía con o sin aspiración), y uso concomitante de benzodiazepinas. Sin embargo, la mortalidad fue mayor con olanzapina que con placebo, independientemente de los factores de riesgo.

Durante los estudios clínicos se observaron casos de reacciones adversas cerebrovasculares (ictus, accidente isquémico transitorio), incluyendo algunos con desenlace fatal. La frecuencia de reacciones adversas cerebrovasculares fue tres veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con el grupo placebo (1,3 % frente a 0,4 %). Todos los pacientes que presentaron reacciones adversas cerebrovasculares, ya fueran tratados con olanzapina o con placebo, tenían factores de riesgo. La edad ≥ 75 años y el tipo vascular o mixto de demencia se identificaron como factores de riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares durante el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no se demostró en estos estudios.

Enfermedad de Parkinson. No se recomienda el uso de olanzapina en el tratamiento de psicosis asociadas con agonistas de dopamina. No se recomienda el uso concomitante de olanzapina y medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia. En estudios clínicos se observó con frecuencia un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson y alucinaciones, más frecuentemente que con placebo; en el tratamiento de síntomas psicóticos, la terapia con olanzapina no fue más eficaz que el placebo. Desde el inicio de estos estudios, se exigió a los pacientes mantener la dosis más baja eficaz de medicamentos antiparkinsonianos (agonistas de dopamina), así como mantener los mismos medicamentos y dosis durante todo el estudio. El tratamiento con olanzapina se inició con una dosis de 2,5 mg/día, que se aumentó mediante titulación hasta un máximo de 15 mg/día.

Síndrome neuroléptico maligno. El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es un conjunto de síntomas potencialmente fatal asociado con medicamentos antipsicóticos. Rara vez se han notificado casos de SNM con olanzapina. Los signos clínicos del SNM incluyen hiperpirexia, rigidez muscular, pérdida de conciencia y síntomas de inestabilidad cardiovascular (pulso irregular o cambios en la presión arterial, taquicardia, sudoración excesiva y arritmias cardíacas). Otros signos pueden incluir niveles elevados de creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. La aparición de síntomas clínicos de SNM o hipertermia sin manifestaciones clínicas de SNM requiere la suspensión inmediata de todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes mellitus. Rara vez se han notificado casos de hiperglucemia, desarrollo de diabetes mellitus o empeoramiento de diabetes preexistente, asociados con cetoacidosis o coma diabético, así como casos fatales. A veces se observó un aumento previo de peso corporal, que podría ser un factor de riesgo.

Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en pacientes con diabetes mellitus y en aquellos con factores de riesgo de desarrollar diabetes, incluyendo la medición de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y anualmente posteriormente. Los pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos, incluyendo olanzapina, deben vigilarse por signos de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Los pacientes con diabetes o con factores de riesgo de desarrollar diabetes deben controlarse regularmente por empeoramiento en el control de glucosa. Se debe controlar regularmente el peso corporal, por ejemplo al inicio del tratamiento, a las 4, 8 y 12 semanas, y posteriormente cada trimestre.

Actividad anticolinérgica. En estudios clínicos se observó una baja frecuencia de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, debido a la limitación de la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes, debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes con hipertrofia prostática, obstrucción intestinal paralítica o condiciones similares.

Función hepática. Con el uso de olanzapina se observó frecuentemente un aumento transitorio y asintomático de los niveles de transaminasas hepáticas alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio del tratamiento. Se debe tener precaución al administrar olanzapina a pacientes con niveles elevados de ALT y/o AST, signos y síntomas de alteración hepática, condiciones relacionadas con insuficiencia hepática o que toman medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Si se detecta hepatitis (incluyendo formas hepatocelular, colestásica o mixta), se debe suspender olanzapina.

Neutropenia. Olanzapina debe administrarse con precaución en pacientes con leucopenia y/o neutropenia de cualquier causa, en aquellos que reciben medicamentos que pueden causar neutropenia, en pacientes con antecedentes de supresión/lesión tóxica de médula ósea por medicamentos, en pacientes con supresión de médula ósea por enfermedades concomitantes, radiación o quimioterapia, y en pacientes con hipereosinofilia o enfermedades mieloproliferativas. La neutropenia es un efecto adverso frecuente cuando se combina valproato con olanzapina.

Interrupción del tratamiento. Rara vez (≥ 0,01 % — < 0,1 %) se han notificado síntomas agudos tras la interrupción brusca del tratamiento, incluyendo sudoración excesiva, insomnio, temblor, irritabilidad, náuseas o vómitos.

Intervalo QT. En estudios clínicos se observó un alargamiento clínicamente significativo del intervalo QTc en pacientes que recibieron olanzapina (QTcF [corregido según la fórmula de Fridericia] ≥ 500 milisegundos [ms] en cualquier momento después del inicio del estudio en pacientes con QTcF < 500 ms al inicio del estudio, fue infrecuente — entre 0,1 % y < 1 %). No hubo diferencias significativas en la frecuencia de efectos adversos cardiovasculares en comparación con placebo. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar olanzapina concomitantemente con otros medicamentos que alarguen el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, pacientes con síndrome congénito de QT largo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca o niveles bajos de potasio o magnesio en sangre.

Tromboembolismo. Rara vez (≥ 0,1 % — < 1 %) se han notificado casos de tromboembolismo venoso durante el tratamiento con olanzapina. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y el desarrollo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, dado que los pacientes con esquizofrenia tienen mayor predisposición al tromboembolismo, se deben considerar todos los factores de riesgo posibles, como la inmovilización del paciente, y tomar todas las medidas preventivas necesarias.

Efecto general sobre el sistema nervioso central. Debido al efecto predominante de olanzapina sobre el SNC, se deben tomar precauciones adicionales al usar olanzapina junto con otros fármacos con acción central, incluyendo el consumo de alcohol.

Crisis convulsivas. Olanzapina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o en presencia de factores que disminuyan el umbral convulsivo. Rara vez se han notificado casos de convulsiones durante el tratamiento con olanzapina. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían antecedentes de convulsiones o un riesgo aumentado de presentarlas.

Discinesia tardía. En estudios clínicos de hasta un año de duración, el uso de olanzapina se asoció con una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de discinesia inducida por tratamiento. Debido al riesgo creciente de discinesia tardía con el uso prolongado de antipsicóticos, se debe considerar una reducción adecuada de la dosis o la suspensión completa del medicamento si aparecen signos o síntomas de discinesia tardía. Con el tiempo, estos síntomas pueden empeorar o incluso aparecer tras la interrupción del tratamiento.

Hipotensión ortostática. Rara vez se han notificado casos de hipotensión ortostática en pacientes de edad avanzada durante estudios clínicos. Como con otros antipsicóticos, se recomienda la medición periódica de la presión arterial en pacientes mayores de 65 años durante el tratamiento con olanzapina.

Muerte cardíaca súbita. En informes poscomercialización se han notificado casos de muerte cardíaca súbita. Según un estudio observacional retrospectivo de cohorte, el riesgo de muerte cardíaca súbita en pacientes tratados con olanzapina fue casi el doble en comparación con pacientes que no usaron antipsicóticos. El riesgo asociado con olanzapina es comparable al de otros antipsicóticos atípicos incluidos en el análisis combinado.

Lactosa. El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con galactosemia congénita, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Antagonismo dopaminérgico. Olanzapina in vitro actúa como antagonista de la dopamina y teóricamente puede contrarrestar los efectos de la levodopa y los agonistas de dopamina, al igual que otros antipsicóticos.

Glucosa. En estudios clínicos (hasta 52 semanas) olanzapina provocó mayores cambios en los niveles de glucosa en comparación con placebo. La diferencia en los cambios fue mayor en pacientes con antecedentes de desregulación de glucosa (incluyendo pacientes con diabetes o con signos de hiperglucemia). En estos pacientes se observó un aumento significativo de HbA1c en comparación con el grupo placebo.

El porcentaje de pacientes en los que el nivel de glucosa cambió de normal o límite a alto aumentó constantemente.

En análisis de pacientes que completaron 9–12 meses de tratamiento con olanzapina, los niveles elevados de glucosa en sangre disminuyeron tras 6 meses.

Cambios en los lípidos. Pueden observarse alteraciones adversas en los niveles de lípidos en pacientes tratados con olanzapina. Los cambios en los lípidos deben manejarse adecuadamente en pacientes con dislipidemia y en aquellos con factores de riesgo de alteraciones del metabolismo lipídico. Los pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos, incluyendo olanzapina, deben controlarse regularmente los niveles de lípidos en sangre, por ejemplo al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y cada 5 años posteriormente.

En estudios clínicos de más de 12 semanas de duración, los pacientes que recibieron olanzapina mostraron un aumento en los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos en comparación con el grupo placebo.

El aumento significativo de lípidos (colesterol total, LDL, triglicéridos) fue más frecuente en pacientes sin antecedentes de alteración del metabolismo lipídico.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el aumento de lipoproteínas de alta densidad (HDL) entre pacientes que recibieron olanzapina y los que recibieron placebo.

La proporción de pacientes en los que el nivel de colesterol total, LDL o triglicéridos cambió de normal o límite a alto, o el nivel de HDL cambió de normal o límite a bajo, fue mayor en estudios prolongados (≥ 48 semanas) en comparación con estudios a corto plazo. En pacientes que completaron 12 meses de tratamiento, el nivel de colesterol total no aumentó después de 4–6 meses.

Suicidio. El riesgo de intentos de suicidio es inherente tanto a pacientes con esquizofrenia como con trastorno bipolar tipo I, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso de pacientes con alto riesgo de suicidio que reciben tratamiento con olanzapina. Con el fin de reducir el riesgo de sobredosis, se debe recetar olanzapina en tabletas en cantidades pequeñas, suficientes para lograr el efecto terapéutico adecuado.

Peso corporal. Antes de iniciar el tratamiento con olanzapina, se debe considerar el posible impacto del aumento de peso. Los pacientes que reciben tratamiento con olanzapina deben someterse a monitoreo regular del peso corporal.

Monoterapia con olanzapina en adultos. En el análisis de 13 estudios clínicos controlados con placebo se observó que los pacientes tratados con olanzapina tuvieron un aumento promedio de peso de 2,6 kg en comparación con una pérdida promedio de 0,3 kg en el grupo placebo, con una mediana de tratamiento de 6 semanas; en el 22,2 % de los pacientes tratados con olanzapina se observó un aumento de peso ≥ 7 % respecto al peso inicial, en comparación con el 3 % en el grupo placebo, con una mediana de tratamiento de 8 semanas; en el 4,2 % de los pacientes se observó un aumento de peso ≥ 15 % respecto al peso inicial, en comparación con el 0,3 % en el grupo placebo, con una mediana de tratamiento de 12 semanas. El aumento clínicamente significativo de peso se observó en todas las categorías de IMC (índice de masa corporal). La interrupción del tratamiento por aumento de peso ocurrió en el 0,2 % de los pacientes tratados con olanzapina, en comparación con el 0 % en el grupo placebo.

En estudios clínicos prolongados (≥ 48 semanas), el aumento promedio de peso fue de 5,6 kg (mediana de tratamiento de 573 días; N = 2021). La proporción de pacientes con aumento de peso ≥ 7 %, 15 % o 25 % respecto al peso inicial fue del 64 %, 32 % y 12 %, respectivamente. La interrupción del tratamiento por aumento de peso ocurrió en el 0,4 % de los pacientes tratados con olanzapina durante al menos 48 semanas.

Disfagia. Trastornos de la motilidad esofágica y disnea se han asociado con el uso de antipsicóticos. La neumonía por aspiración es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Olanzapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Regulación de la temperatura corporal. Se ha observado alteración en la capacidad del cuerpo para disminuir su temperatura con el uso de antipsicóticos. Se recomienda considerar este hecho al prescribir olanzapina a pacientes expuestos a condiciones que puedan elevar la temperatura corporal, como ejercicio intenso, exposición a temperaturas extremas, uso concomitante de fármacos con actividad anticolinérgica o estado de deshidratación.

Uso en pacientes con enfermedades concomitantes. La experiencia clínica con olanzapina en pacientes con ciertas enfermedades es limitada. Olanzapina aumenta in vitro la afinidad por los receptores muscarínicos. En estudios clínicos precomercialización, su uso se asoció con estreñimiento, sequedad bucal, taquicardia y otros efectos adversos que podrían estar relacionados con el antagonismo colinérgico. Estas reacciones adversas rara vez requirieron la interrupción del tratamiento, pero debe tenerse precaución al administrar olanzapina a pacientes con hipertrofia prostática clínicamente significativa, glaucoma de ángulo estrecho, obstrucción intestinal paralítica o condiciones similares que puedan empeorar con olanzapina. En 5 estudios controlados con placebo en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada con demencia (n = 1184), las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con frecuencia ≥ 2 % y significativamente mayor que con placebo fueron: caídas, somnolencia, edema periférico, alteración de la marcha, incontinencia urinaria, letargo, aumento de peso, astenia, pirexia, neumonía, sequedad bucal y alucinaciones visuales. La tasa de interrupción por efectos adversos fue mayor en el grupo que recibió olanzapina en comparación con placebo (13 % frente a 7 %). En pacientes de edad avanzada con psicosis asociada con demencia que reciben olanzapina, la mortalidad es mayor que con placebo. Olanzapina no está indicada para tratar a estos pacientes. No se ha usado olanzapina en suficientes casos de pacientes con infarto reciente de miocardio o enfermedad cardíaca inestable. Estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos precomercialización. Debe tenerse precaución al usar olanzapina en pacientes con enfermedades cardíacas debido al riesgo de hipotensión ortostática.

Estudios de laboratorio. Se recomienda controlar glucosa en ayunas y perfil lipídico al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo.

Hiperprolactinemia. Como otros fármacos con propiedades de antagonismo de receptores dopaminérgicos D2, olanzapina aumenta los niveles séricos de prolactina, y este aumento persiste con el uso prolongado. La hiperprolactinemia puede suprimir la hormona hipotalámica GnRH, lo que resulta en disminución de la secreción de gonadotropina pituitaria. Esto, a su vez, puede inhibir la función reproductiva al alterar la espermatogénesis gonadal tanto en hombres como en mujeres. Se han notificado galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia en pacientes que recibieron fármacos que aumentan la prolactina. La hiperprolactinemia prolongada asociada con hipogonadismo puede conducir a disminución de la densidad ósea tanto en hombres como en mujeres.

Estudios adicionales/datos de laboratorio. Dado que en algunos estudios en animales se observó neutropenia asociada con otros componentes psicotrópicos y leucopenia asociada con olanzapina (véase «Estudios toxicológicos en animales» más abajo), los parámetros hematológicos se evaluaron con especial atención en estudios precomercialización con olanzapina. En estos estudios no se identificó riesgo de neutropenia clínicamente significativa asociada con el tratamiento con olanzapina.

Informes poscomercialización.

Informes de reacciones adversas desde el lanzamiento de olanzapina al mercado, que fueron temporales (aunque no necesariamente causados) por el tratamiento con olanzapina, incluyeron neutropenia.

Estudios toxicológicos en animales.

Durante estudios de olanzapina en animales, los principales trastornos hematológicos fueron citopenia periférica reversible en algunos perros a dosis de 10 mg/kg (17 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal en mg/m²), disminución dependiente de la dosis de linfocitos y neutrófilos en ratones y linfopenia en ratas. En varios perros que recibieron dosis de 10 mg/kg se desarrolló neutropenia reversible y/o anemia hemolítica reversible entre el mes 1 y el 10 de tratamiento. Se observó disminución dependiente de la dosis de linfocitos y neutrófilos en ratones que recibieron 10 mg/kg (equivalente al doble de la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal en mg/m²) en estudios de 3 meses. Linfopenia no específica, asociada con disminución del aumento de peso, se observó en ratas que recibieron 22,5 mg/kg (11 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal en mg/m²) durante 3 meses o 16 mg/kg (8 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal en mg/m²) durante 6 o 12 meses. No se encontraron pruebas de citotoxicidad en médula ósea en ninguna especie estudiada. Las células de médula ósea fueron normocelulares o hipercelulares, lo que sugiere que la disminución de células sanguíneas circulantes probablemente estuvo relacionada con factores periféricos (no relacionados con médula ósea).

El medicamento Zolafren, comprimidos recubiertos con película de 5 mg y 10 mg, contiene el excipiente colorante Yellow No.6 Al-Lake (E 110), que puede causar reacciones alérgicas.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen estudios adecuados y bien controlados del efecto de olanzapina en embarazadas. Las pacientes deben informar a su médico si están embarazadas o planean quedar embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. Debido a que la experiencia con olanzapina en embarazadas es limitada, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si los beneficios esperados justifican el posible riesgo para el feto.

En recién nacidos cuyas madres tomaron antipsicóticos (incluyendo olanzapina) durante el tercer trimestre del embarazo, existe riesgo de reacciones adversas, incluyendo trastornos extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, cuyos síntomas pueden variar en intensidad y duración tras el nacimiento. Se han notificado agitación, hipertensión arterial, hipotensión arterial, temblor, somnolencia, síndrome de dificultad respiratoria o trastornos alimentarios. Por lo tanto, es necesario un control cuidadoso del estado de los recién nacidos.

En un estudio con mujeres sanas que amamantan, se detectó olanzapina en la leche materna. La dosis media para el lactante (mg/kg) sin riesgo estimado fue del 1,8 % de la dosis materna (mg/kg). Se recomienda a las pacientes que no amamanten si están tomando olanzapina.

Fertilidad. El efecto sobre la fertilidad es desconocido (véanse datos preclínicos en la sección «Datos preclínicos de seguridad» anterior).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de olanzapina en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que olanzapina puede causar somnolencia y mareo, se debe advertir a los pacientes sobre el peligro de operar maquinaria, incluyendo vehículos automotores.

Vía de administración y dosis.

Adultos.

Esquizofrenia. La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg una vez al día.

Episodios maníacos. La dosis inicial recomendada de olanzapina como monoterapia es de 15 mg al día o de 10 mg al día en tratamiento combinado.

Prevención de episodios recidivantes en pacientes con trastorno bipolar. La dosis inicial recomendada es de 10 mg al día. Los pacientes con trastorno bipolar que han recibido olanzapina para el tratamiento de episodios maníacos deben continuar con olanzapina en la misma dosis para la prevención de episodios recidivantes. Si aparece un nuevo episodio maníaco, depresivo o mixto, el tratamiento debe continuar (optimizando la dosis si es necesario) junto con la terapia de mantenimiento para tratar los síntomas del trastorno del estado de ánimo, siempre que exista necesidad clínica.

Tratamiento de la esquizofrenia, episodios maníacos y prevención de recaídas en el trastorno bipolar. La dosis diaria debe ajustarse según el estado clínico del paciente, en un rango de 5 a 20 mg al día. El aumento de la dosis inicial recomendada debe realizarse con intervalos de al menos 24 horas y únicamente tras evaluación clínica. La olanzapina puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos, ya que la comida no afecta su absorción. La suspensión del tratamiento debe realizarse de forma gradual.

Niños. No se recomienda el uso de olanzapina en niños y adolescentes debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia. En estudios a corto plazo en pacientes adolescentes se observó un aumento del peso corporal, así como cambios en los niveles de prolactina y lípidos en comparación con adultos.

Pacientes de edad avanzada. Generalmente no es necesario iniciar el tratamiento con una dosis menor (5 mg al día). Sin embargo, debe considerarse el uso de una dosis inicial más baja en pacientes mayores de 65 años si existen indicaciones clínicas.

Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. A estos pacientes puede administrarse una dosis inicial más baja (5 mg al día). En caso de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, clases A o B según la escala de Child-Pugh), la dosis inicial debe ser de 5 mg, y el aumento de dosis debe realizarse con precaución.

Sexo. No se requiere ajuste de dosis según el sexo del paciente.

Pacientes fumadores. La dosis inicial y el rango de dosis para pacientes no fumadores no requieren ajustes rutinarios en comparación con los fumadores.

El tabaquismo puede inducir el metabolismo de la olanzapina. Se recomienda vigilancia clínica. Si es necesario, debe considerarse la posibilidad de aumentar la dosis de olanzapina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños.

La olanzapina no se recomienda para el tratamiento de niños y adolescentes (menores de 18 años) debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia. En estudios a corto plazo con participación de adolescentes se informó de mayores aumentos de peso, y de cambios en los niveles de lípidos y prolactina, en comparación con estudios en adultos (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas», «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»).

Sobredosis.

Síntomas. Muy frecuentes (> 10 %): taquicardia, agitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución del nivel de conciencia, que puede variar desde sedación hasta coma.

Otras complicaciones importantes de la sobredosis incluyen delirio, convulsiones, coma, síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión arterial o hipotensión, arritmias cardíacas (< 2 % de los casos de sobredosis) y shock cardiopulmonar. Se han registrado casos fatales tras sobredosis aguda con dosis de 450 mg, aunque también se han descrito casos de supervivencia tras ingestión oral aguda de hasta 2 g de olanzapina.

Tratamiento. No existe antídoto específico. No se recomiendan agentes que induzcan el vómito. Se recomiendan procedimientos estándar en caso de sobredosis (por ejemplo, lavado gástrico, administración de carbón activado). Se ha demostrado que la administración concomitante de carbón activado reduce la biodisponibilidad de olanzapina por vía oral en un 50–60 %.

De acuerdo con las manifestaciones clínicas, debe instaurarse un tratamiento sintomático y monitorización de las funciones vitales, incluyendo el tratamiento de la hipotensión arterial y la insuficiencia circulatoria, así como el mantenimiento de la función respiratoria. No deben administrarse epinefrina, dopamina ni otros simpaticomiméticos con acción típica de agonistas beta, ya que la estimulación beta podría agravar la hipotensión. Es necesario monitorizar el sistema cardiovascular para detectar posibles arritmias. Debe mantenerse una supervisión médica cuidadosa y monitorización hasta la recuperación completa del paciente.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en ≥ 1 % de los pacientes) asociadas con el uso de olanzapina en estudios clínicos fueron: somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos en sangre, glucosuria, aumento del apetito, mareo, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia, discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumento transitorio asintomático de las transaminasas hepáticas (ver sección «Precauciones de uso»), erupción cutánea, astenia, fatiga, hipertermia, artralgia, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa, ácido úrico, creatinfosfocinasa y edemas.

En la Tabla 1 se resumen las principales reacciones adversas y su frecuencia, determinadas durante estudios clínicos y/o a partir de la experiencia poscomercialización.

La frecuencia se clasifica del siguiente modo: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 y < 1/100), rara (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy rara (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1.

Muy frecuente	Frecuente	Infrecuente	Raro	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema hematopoyético y del sistema linfático
	Eosinofilia Leucopenia10 Neutropenia10		Trombocitopenia11
Trastornos del sistema inmune
		Hipersensibilidad11
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Aumento de peso corporal1	Aumento de los niveles de colesterol2,3 Aumento de los niveles de glucosa4 Aumento de los niveles de triglicéridos2,5, glucosuria, aumento del apetito	Desarrollo o empeoramiento de la diabetes asociada con cetoacidosis o coma, incluyendo resultados fatales11	Hipotermia12
Trastornos del sistema nervioso
Somnolencia	Vertigo, acatisia6, parkinsonismo6, disquinesia6	Crisis epilépticas si existieron antecedentes o factores de riesgo presentes11, distonía (incluido síntoma ocular)11, discinesia tardía11, amnesia9, disartria, síndrome de las piernas inquietas	Síndrome neuroléptico maligno12 (ver sección «Instrucciones de uso»), síndrome de retirada7,12
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de los mediastinos
		Hemorragia nasal9
Trastornos del sistema cardiaco
		Bradycardia, prolongación del intervalo QTc (ver sección «Instrucciones de uso»)	Taquicardia ventricular/fibrilación, resultado fatal súbito11 (ver sección «Instrucciones de uso»)
Trastornos del sistema vascular
Hipotensión ortostática10		Tromboembolismo (incluyendo embolia de la arteria pulmonar y trombosis de venas profundas) (ver sección «Instrucciones de uso»)
Trastornos gastrointestinales
	Efectos anticolinérgicos leves y transitorios, incluyendo estreñimiento y sequedad de boca	Distensión abdominal9 Hipersecreción de saliva11	Pancreatitis11
Trastornos del sistema hepatobiliar
	Alteraciones transitorias y asintomáticas en los niveles de transaminasas hepáticas (ALT y AST), especialmente al inicio del tratamiento, edemas periféricos (ver sección «Instrucciones de uso»)		Hepatitis (incluyendo daño hepático hepatocelular, colestásico o mixto)11
Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos
	Erupciones cutáneas	Reacciones de fotosensibilidad, alopecia	Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo
	Artalgia9		Rabdomiólisis11
Trastornos renales y del sistema urinario
		Incontinencia urinaria, retención urinaria, micción dificultosa11
Embarazo, periodo posparto y periodo perinatal
				Síndrome de retirada en recién nacidos (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»)
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
	Disfunción eréctil en hombres, disminución del libido en mujeres y hombres	Amenorrea; aumento de las mamas; galactorrea en mujeres; ginecomastia/aumento de las mamas en hombres	Priapismo12
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
	Debilidad, cansancio excesivo, edemas, pirexia10
Pruebas diagnósticas
Aumento de la concentración de prolactina en plasma8	Aumento de los niveles de fosfatasa alcalina10, creatininfosfocinasa1, gamma-glutamil transferasa10, ácido úrico10	Aumento de bilirrubina total

1 Un aumento clínicamente significativo de peso corporal se observó en todos los grupos de pacientes según el IMC (índice de masa corporal). Tras un tratamiento breve (duración media de 47 días), un aumento de peso ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (22,2 % de los casos), ≥ 15 % se observó frecuentemente (4,2 % de los casos) y ≥ 25 % se observó ocasionalmente (0,8 % de los casos). En pacientes que recibieron terapia prolongada (al menos durante 48 semanas), el aumento de peso ≥ 7 %, ≥ 15 % y ≥ 25 % se observó muy frecuentemente (en 64,4 %, 31,7 % y 12,3 % de los casos, respectivamente).

2 El aumento medio de los niveles de lípidos en ayunas (colesterol total, LDL y triglicéridos) fue más pronunciado en pacientes que inicialmente no presentaban dislipidemia.

3 Se observó en pacientes con niveles iniciales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l), que aumentaron a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento brusco del colesterol total en ayunas desde un nivel inicial (≥ 5,17 — < 6,2 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 6,2 mmol/l).

4 Se observó en pacientes con niveles iniciales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l), que aumentaron a niveles elevados (≥ 7 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento brusco de la glucosa en ayunas desde un nivel inicial (≥ 5,56 — < 7 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 7 mmol/l).

5 Se observó en pacientes con niveles iniciales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l), que aumentaron a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento brusco de los triglicéridos en ayunas desde un nivel inicial (≥ 1,69 — < 2,26 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante los estudios clínicos, la frecuencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue mayor que en los estudios con placebo, pero clínicamente insignificante. La frecuencia de aparición de parkinsonismo, acatisia y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue menor que con dosis tituladas de haloperidol. Debido a la falta de información sobre antecedentes de trastornos extrapiramidales agudos o tardíos, no puede establecerse que la olanzapina provoque con menor frecuencia discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.

7 Tras la interrupción repentina del tratamiento con olanzapina, se notificaron síntomas agudos: sudoración excesiva, insomnio, temblor, agitación, náuseas y vómitos.

8 Durante estudios clínicos (hasta 12 semanas) se determinó que la concentración de prolactina en plasma superó el límite superior normal en el 30 % de los pacientes que recibieron olanzapina. En la mayoría de los pacientes, este aumento fue moderado y permaneció dentro de valores inferiores al doble del límite superior normal.

9 Reacciones adversas identificadas en estudios clínicos, según la base de datos integrada sobre olanzapina.

10 Evaluación de los valores determinados en estudios clínicos según la base de datos integrada sobre olanzapina.

11 La frecuencia de reacciones adversas notificadas en informes postcomercialización espontáneos se estableció según la base de datos integrada sobre olanzapina.

12 La frecuencia de reacciones adversas notificadas en informes postcomercialización espontáneos se evaluó utilizando el intervalo de confianza en el límite superior normal (95 %) según la base de datos integrada sobre olanzapina.

Efectos con el uso prolongado (no menos de 48 semanas). El porcentaje de pacientes que presentaron reacciones adversas como aumento clínicamente significativo de peso corporal, cambios en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó constantemente. En pacientes adultos que completaron un tratamiento de 9 a 12 meses, la tasa de aumento de glucosa en sangre en ayunas se ralentizó aproximadamente tras 6 meses de tratamiento.

Reacciones adversas en poblaciones específicas. En estudios clínicos en pacientes ancianos con demencia, la terapia con olanzapina se asoció con un mayor riesgo de mortalidad y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con el grupo placebo. Los efectos adversos muy frecuentes asociados con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron alteraciones en la marcha y caídas. Se observó frecuentemente neumonía, fiebre, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En estudios clínicos en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonista de dopamina) relacionada con la enfermedad de Parkinson, el empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y las alucinaciones se observaron muy frecuentemente, más que en el grupo placebo.

En un estudio clínico en pacientes con manía bipolar, se observó neutropenia en un 4,1 % con el uso de olanzapina en combinación con valproato, lo que podría deberse al aumento de los niveles plasmáticos de valproato.

Con el uso de olanzapina junto con litio o valproato se observaron (≥ 10 %) temblor, sequedad de boca, aumento de peso y aumento del apetito. También se notificaron trastornos del habla. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex, se observó un aumento de peso ≥ 7 % del IMC (índice de masa corporal) en el 17,4 % de los pacientes durante la fase intensiva (hasta 6 semanas). El tratamiento prolongado con olanzapina (hasta 12 semanas) para prevenir recaídas en pacientes con trastornos bipolares se asoció con un aumento de peso ≥ 7 % del IMC en el 39,9 % de los pacientes.

Pediatría.

La olanzapina no está indicada para el tratamiento de niños y adolescentes. No se han realizado estudios clínicos que comparen el uso de olanzapina en adolescentes y adultos.

A continuación se indican las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en adolescentes (de 13 a 17 años) que en adultos, así como las reacciones adversas identificadas únicamente durante estudios clínicos breves en adolescentes. El aumento clínicamente significativo de peso corporal (≥ 7 %) fue más frecuente en adolescentes que en adultos. Durante el tratamiento prolongado (no menos de 24 semanas), el aumento clínicamente significativo de peso fue mayor que durante el tratamiento breve.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación se determina de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 — < 1/10).

Trastornos del metabolismo.

Muy frecuentes: aumento de peso\13, aumento de triglicéridos\14, aumento del apetito.

Frecuentes: aumento del colesterol\15.

Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuentes: sedación (incluyendo hipersomnia, letargo, somnolencia).

Trastornos gastrointestinales.

Frecuentes: sequedad de boca.

Trastornos del sistema hepatobiliar.

Muy frecuentes: aumento de transaminasas hepáticas (ALT y AST).

Pruebas de laboratorio.

Muy frecuentes: disminución del nivel de bilirrubina total, aumento de la gamma-glutamil transferasa, aumento de prolactina en plasma\16.

13 Tras un tratamiento breve (duración media de 22 días), el aumento de peso ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (40,6 % de los casos), ≥ 15 % se observó frecuentemente (7,1 % de los casos) y ≥ 25 % se observó ocasionalmente (2,5 % de los casos). Durante el tratamiento prolongado (no menos de 24 semanas), el 89,4 % de los pacientes presentaron un aumento de peso ≥ 7 %, el 55,3 % ≥ 15 % y el 29,1 % ≥ 25 %.

14 Se observó en pacientes con niveles iniciales normales en ayunas (< 1,016 mmol/l), que aumentaron a niveles elevados (≥ 1,467 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento brusco de triglicéridos en ayunas desde un nivel inicial (≥ 1,016 — < 1,467 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 1,467 mmol/l).

15 Se observó en pacientes con niveles iniciales normales de colesterol en ayunas (< 4,39 mmol/l), que aumentaron a niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento brusco del colesterol total en ayunas desde un nivel inicial (≥ 4,39 — < 5,17 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 5,17 mmol/l).

16 En el 47,4 % de los adolescentes se observó un aumento de prolactina en plasma.

Otras reacciones adversas observadas durante estudios clínicos de administración oral de olanzapina.

Trastornos del sistema nervioso: ocasionalmente (≥ 0,1 %) – ataxia, disartria.

Muy raramente se notificó síndrome de abstinencia (incluyendo diarrea, náuseas, vómitos).

De la experiencia postcomercialización se conocen las siguientes reacciones adversas.

Trastornos del sistema hepatobiliar: muy raro (< 0,01 %) – ictericia.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: raro (< 0,1 % y > 0,01 %) – erupción cutánea.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, incluyendo: muy raras (< 0,01 %) – reacciones anafilácticas, angioedema (< 0,01 %), urticaria o prurito.

Otras reacciones adversas principales características en pacientes con manía bipolar que reciben olanzapina en combinación con litio o valproato.

Se notificó muy frecuentemente temblor (> 10 %). Se notificaron trastornos del habla con frecuencia (> 1 % y < 10 %).

Otras reacciones adversas principales características en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonista de dopamina) relacionada con la enfermedad de Parkinson.

Se notificaron alucinaciones muy frecuentemente (> 10 %).

Otras reacciones adversas principales características en pacientes ancianos con psicosis asociada a demencia.

Se notificaron alteraciones en la marcha muy frecuentemente (> 10 %).

Vida útil. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el embalaje original.

Conservar fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 comprimidos en blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

AT «Adamed Pharma», Polonia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Mar. J. Piłsudskiego 5, 95-200, Pabianice, Polonia.