Zolafren

I S T R U Z I O N E per l'uso medico del medicinale ZOLAFREN (ZOLAFREN)

Composizione:

Principio attivo: 1 compressa contiene 5 mg o 10 mg di olanzapina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio (tipo A), magnesio stearato; rivestimento: idrossipropilmetilcellulosa (idrossipropilmetilcellulosa), polietilenglicole (Macrogol) 400, colorante Yellow No.6 Al-Lake (E 110), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse da 5 mg: compresse di colore beige rivestite, biconvesse, con linea di frattura da un lato, diametro 7 mm;

compresse da 10 mg: compresse di colore beige rivestite, biconvesse, diametro 7 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Antipsicotici. Codice ATC N05A H03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Olanzapina è un agente antipsicotico, antimanicale, stabilizzatore dell'umore, con ampio spettro di attività farmacologica determinato dall'azione su diversi recettori. È stato dimostrato il legame con i recettori serotoninergici 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, con i recettori dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5, con i recettori muscarinici M1–M5, con il recettore adrenergico α1 e con il recettore istaminico H1. Negli studi comportamentali su animali trattati con olanzapina, si è osservato un antagonismo sia sui recettori serotoninergici 5-HT che sui recettori dopaminergici e colinergici. L'olanzapina presenta un livello maggiore di legame con i recettori della serotonina 5-HT2 rispetto ai recettori della dopamina D2, sia nei modelli in vitro che in vivo. Studi elettrofisiologici hanno mostrato che l'olanzapina riduce selettivamente l'eccitabilità dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), esercitando un lieve effetto sulle vie striatali (A9) associate alla funzione motoria. L'olanzapina inibisce il riflesso condizionato di evitamento, indicando la sua attività antipsicotica a dosi inferiori a quelle che causano catalessi, segno di effetti collaterali motori. A differenza di alcuni altri farmaci antipsicotici, l'olanzapina potenzia le risposte agli stimoli nei test ansiolitici.

Dopo somministrazione singola di 10 mg di olanzapina, studi di tomografia a emissione di positroni (PET) condotti su volontari hanno mostrato che l'olanzapina ha un maggiore legame con i recettori 5-HT2A rispetto ai recettori D2 della dopamina. Inoltre, l'analisi delle immagini ottenute con tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT) in pazienti affetti da schizofrenia ha evidenziato che nei pazienti sensibili all'olanzapina il livello di legame con i recettori D2 striatali è inferiore rispetto ad altri pazienti sensibili ad antipsicotici e risperidone, risultando paragonabile a quello dei pazienti sensibili alla clozapina.

Efficacia clinica.

In due su due studi controllati con placebo e in due su tre studi controllati comparativi, su oltre 2900 pazienti affetti da schizofrenia con sintomi positivi e negativi, l'olanzapina ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dello stato clinico.

In studi internazionali comparativi in doppio cieco su 1484 pazienti con schizofrenia, schizoaffective disorder e disturbi correlati con sintomi depressivi (16,6 punti sulla scala Montgomery-Åsberg per la valutazione della depressione), un'analisi secondaria prospettica dal basale alla fine ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo (p = 0,001) dopo trattamento con olanzapina (–6,0) rispetto al trattamento con aloperidolo (–3,1).

In pazienti con episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare, l'olanzapina ha dimostrato elevata efficacia nel ridurre i sintomi maniacali entro 3 settimane rispetto al placebo e al divalproex. L'efficacia dell'olanzapina è risultata paragonabile a quella dell'alooperidolo in termini di percentuale di pazienti in remissione sintomatica, a partire dalla mania e dalla depressione, alle settimane 6 e 12 di trattamento. In uno studio con trattamento concomitante con litio o valproato per 2 settimane e aggiunta di olanzapina a 10 mg, si è osservata una riduzione significativa dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato dopo 6 settimane.

In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute di episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con olanzapina e successivamente randomizzati al trattamento con olanzapina o placebo, l'olanzapina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo nel punto critico di valutazione della ricaduta del disturbo bipolare. L'olanzapina ha mostrato anche vantaggi statisticamente significativi rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute di mania o depressione.

In uno studio successivo di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute di episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con trattamento concomitante di olanzapina e litio e successivamente randomizzati al trattamento con olanzapina o litio singolarmente, l'olanzapina non ha mostrato vantaggio statisticamente significativo rispetto al litio nel punto critico di valutazione della ricaduta del disturbo bipolare (olanzapina 30 %, litio 38,3 %; p = 0,055).

In uno studio di 18 mesi con trattamento concomitante di episodi maniacali o misti, lo stato dei pazienti è stato stabilizzato con olanzapina, e come stabilizzatore dell'umore sono stati utilizzati litio o valproato. Non è stato dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare le ricadute di disturbi bipolari definite secondo il criterio sindromico (diagnostico).

Pediatrici.

L'esperienza nell'uso nei soggetti adolescenti (dai 13 ai 17 anni) è limitata. Sono disponibili dati di studi sull'efficacia del trattamento a breve termine della schizofrenia (6 settimane) e della mania associata ai disturbi bipolari (3 settimane), con meno di 200 adolescenti. La dose iniziale di olanzapina era di 2,5 mg e raggiungeva 20 mg/giorno. Durante il trattamento con olanzapina, negli adolescenti si è osservato un aumento significativo del peso corporeo rispetto agli adulti. Negli adolescenti si è riscontrato un aumento dei livelli di colesterolo totale a digiuno, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità, trigliceridi e prolattina (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati») rispetto agli adulti. Non sono disponibili dati controllati sull'efficacia mantenuta o sulla sicurezza a lungo termine (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»). Le informazioni sulla sicurezza a lungo termine sono principalmente limitate ai dati di studi aperti non controllati.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Il farmaco viene ben assorbito dopo somministrazione orale, con una Cmax nel plasma raggiunta entro 5–8 ore. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento dell'olanzapina. La biodisponibilità assoluta dell'olanzapina per via orale rispetto alla somministrazione endovenosa non è stata stabilita.

Distribuzione.

Il livello di legame dell'olanzapina con le proteine plasmatiche è di circa il 93 % a concentrazioni comprese tra 7 ng/ml e 1000 ng/ml. L'olanzapina si lega principalmente all'albumina e all'α1-glicoproteina acida.

Biotrasformazione.

L'olanzapina viene metabolizzata nel fegato attraverso coniugazione e ossidazione. Il principale metabolita circolante è il 10-N-glucuronide, che non attraversa la barriera ematoencefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N-desmetil e 2-idrossimetil, che hanno mostrato attività farmacologica in vivo significativamente inferiore rispetto all'olanzapina negli studi sugli animali. L'attività farmacologica principale è dovuta all'olanzapina primaria.

Eliminazione.

Dopo somministrazione orale, il tempo medio di emivita dell'olanzapina nei volontari variava in base all'età e al sesso.

In volontari sani anziani (≥ 65 anni) rispetto a volontari più giovani, il tempo medio di emivita era più lungo (51,8 contro 33,8 ore), e il clearance plasmatico era ridotto (17,5 contro 18,2 l/ora). Le variazioni farmacocinetiche osservate nei volontari anziani rientrano nell'intervallo dei volontari più giovani. In 44 pazienti con schizofrenia di età > 65 anni, un dosaggio da 5 a 20 mg/giorno non è stato associato a un profilo particolare di eventi avversi.

Nelle donne rispetto agli uomini, il tempo medio di emivita era più lungo (36,7 contro 32,3 ore) e il clearance plasmatico era ridotto (18,9 contro 27,3 l/ora). Tuttavia, il profilo di sicurezza dell'olanzapina (5–20 mg) è risultato paragonabile tra donne (N = 467) e uomini (N = 869).

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) rispetto ai volontari sani, non si è osservata una differenza significativa nei parametri del tempo medio di emivita (37,7 contro 32,4 ore) o del clearance plasmatico (21,2 contro 25,0 l/ora). Gli studi hanno mostrato che circa il 57 % dell'olanzapina marcata radioattivamente è presente nell'urina, principalmente sotto forma di metaboliti.

Disfunzione epatica.

Uno studio limitato sull'effetto della disfunzione epatica in 6 soggetti con cirrosi clinicamente significativa (classe A (n = 5) e B (n = 1) secondo la classificazione di Child-Pugh) ha evidenziato un lieve impatto sulla farmacocinetica orale dell'olanzapina (dose singola da 2,5–7,5 mg): i soggetti con disfunzione epatica lieve o moderata hanno mostrato un clearance sistemico leggermente aumentato e un'emivita più rapida rispetto ai soggetti senza disfunzione epatica (n = 3). Tra i soggetti con cirrosi, il numero di fumatori era maggiore (4/6; 67 %) rispetto ai soggetti senza disfunzione epatica (0/3; 0 %).

Pazienti fumatori.

Nei non fumatori rispetto ai fumatori (uomini e donne), il tempo medio di emivita era più lungo (38,6 contro 30,4 ore) e il clearance plasmatico era ridotto (18,6 contro 27,7 l/ora).

Il clearance plasmatico dell'olanzapina è inferiore negli anziani rispetto ai giovani, nelle donne rispetto agli uomini e nei non fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, fattori come età, sesso e fumo influenzano solo in misura limitata il clearance plasmatico e il tempo di emivita dell'olanzapina rispetto alle differenze individuali tra soggetti.

Negli studi condotti su pazienti di nazionalità giapponese e cinese, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica dell'olanzapina tra le tre popolazioni.

Pediatrici.

Adolescenti (dai 13 ai 17 anni): la farmacocinetica dell'olanzapina negli adolescenti è simile a quella negli adulti. Negli studi clinici, l'esposizione media all'olanzapina è risultata circa il 27 % più alta negli adolescenti. Le differenze demografiche tra adolescenti e adulti includono un peso corporeo medio inferiore e minor numero di fumatori tra i pazienti adolescenti. Tali fattori probabilmente contribuiscono all'esposizione media più elevata all'olanzapina osservata negli adolescenti.

Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta (singola dose)

I segni di tossicità orale nei roditori erano tipici di potenti composti neurolettici: ipoattività, coma, tremore, crisi cloniche, salivazione e riduzione dell'aumento di peso. Le dosi letali medie erano di circa 210 mg/kg (topi) e 175 mg/kg (ratti). I cani tolleravano dosi orali singole fino a 100 mg/kg senza effetti letali. I segni clinici includevano sedazione, atassia, tremore, tachicardia, difficoltà respiratorie, miosi e anoressia. In scimmie, dosi orali singole fino a 100 mg/kg causavano prostrazione, e dosi più elevate portavano a uno stato semicosciente.

Tossicità da somministrazione ripetuta

Negli studi della durata fino a 3 mesi (topi) e fino a 1 anno (ratti e cani), gli effetti principali erano l'inibizione del sistema nervoso centrale (SNC), effetti anticolinergici e alterazioni ematologiche periferiche. Si è osservato lo sviluppo di tolleranza all'inibizione del SNC. I parametri di crescita erano ridotti alle alte dosi. Gli effetti reversibili correlati all'aumento dei livelli di prolattina nei ratti includevano riduzione della massa di ovaie e utero e alterazioni morfologiche dell'epitelio vaginale e della ghiandola mammaria.

Tossicità ematologica

Un effetto sui parametri ematologici è stato osservato in ogni specie, in particolare una riduzione dose-dipendente dei leucociti circolanti nei topi e una riduzione non specifica nei ratti; tuttavia, non sono state trovate evidenze di citotossicità del midollo osseo. Neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibili si sono sviluppate in alcuni cani trattati con 8 o 10 mg/kg/giorno (esposizione totale all'olanzapina [area sotto la curva] da 12 a 15 volte superiore rispetto all'uomo che assume una dose di 12 mg). Nei cani con citopenia, non sono stati osservati effetti avversi sulle cellule progenitrici e proliferanti nel midollo osseo.

Tossicità riproduttiva

L'olanzapina non ha mostrato effetti teratogeni. La sedazione ha influenzato la capacità riproduttiva nei ratti maschi. Dosi di 1,1 mg/kg (3 volte superiori alla dose massima nell'uomo) hanno influenzato il ciclo estrale nei ratti, e dosi di 3 mg/kg (9 volte superiori alla dose massima nell'uomo) hanno influenzato i parametri riproduttivi. Nella prole di ratti trattati con olanzapina si è osservato ritardo dello sviluppo intrauterino e riduzione temporanea dell'attività della prole.

Mutagenicità

L'olanzapina non è risultata mutagena o clastogena in un'ampia serie di test standard, tra cui test di mutagenesi batterica e test in vitro e in vivo su mammiferi.

Carcinogenicità

Sulla base dei risultati degli studi su topi e ratti, si è concluso che l'olanzapina non è cancerogena.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Olanzapina è indicata nel trattamento della schizofrenia.

Olanzapina è efficace nel mantenimento dell'effetto clinico ottenuto durante un trattamento a lungo termine in pazienti che hanno mostrato risposta alla terapia iniziale.

Olanzapina è indicata nel trattamento di episodi maniacali di intensità moderata o grave.

Olanzapina è indicata nella prevenzione delle ricadute in pazienti con disturbo bipolare che hanno risposto positivamente al trattamento con olanzapina per la mania.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti del medicinale; noto rischio di glaucoma ad angolo chiuso.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sull'interazione con altri medicinali sono stati condotti solo su adulti.

Sostanze che potenzialmente influenzano olanzapina.

Poiché olanzapina è metabolizzata dall'isoenzima CYP1A2, sostanze che inducono o inibiscono specificamente questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina.

Induttori di CYP1A2.

Il metabolismo di olanzapina può essere indotto dal fumo di sigaretta e dall'uso di carbamazepina, con conseguente riduzione della concentrazione di olanzapina. È stato osservato un lieve o moderato aumento della clearance di olanzapina. Le conclusioni cliniche sono limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, un aumento della dose di olanzapina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori di CYP1A2.

La fluvoxamina, un inibitore specifico di CYP1A2, riduce significativamente il metabolismo di olanzapina. Ciò determina un aumento medio della Cmax dopo somministrazione di fluvoxamina del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% negli uomini fumatori. L'aumento medio dell'AUC di olanzapina è rispettivamente del 52% e del 108%. Nei pazienti che assumono fluvoxamina o altri inibitori di CYP1A2, come la ciprofloxacina, è necessario prescrivere dosi ridotte di olanzapina. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di olanzapina se si inizia un trattamento con un inibitore di CYP1A2.

Riduzione della biodisponibilità.

Il carbone attivo riduce la biodisponibilità orale di olanzapina del 50–60%: pertanto deve essere somministrato almeno 2 ore prima o almeno 2 ore dopo olanzapina.

La fluoxetina (inibitore di CYP2D6), una singola dose di antiacidi contenenti alluminio e magnesio, o la cimetidina non hanno influenzato in modo significativo la farmacocinetica di olanzapina.

Influenza di olanzapina su altri medicinali.

Olanzapina può manifestare antagonismo verso gli effetti di agonisti diretti e indiretti della dopamina.

Olanzapina non inibisce gli isoenzimi principali del CYP450 (ad esempio, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Di conseguenza, non sono previste interazioni particolari, come confermato negli studi in vivo, in cui non è stata osservata inibizione del metabolismo di olanzapina quando somministrata con sostanze attive come antidepressivi triciclici (principalmente metabolizzati dall'isoenzima CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19).

Non sono state osservate interazioni tra olanzapina e litio o biperidene.

Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato non ha evidenziato la necessità di correggere la dose di valproato quando somministrato contemporaneamente a olanzapina.

Attività generale sul sistema nervoso centrale (SNC).

Olanzapina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono etanolo o medicinali che possono causare depressione del sistema nervoso centrale (SNC).

L'uso concomitante di olanzapina con farmaci antiparkinsoniani in pazienti con malattia di Parkinson e demenza non è raccomandato (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Intervallo QTc.

Olanzapina deve essere somministrata con cautela insieme ad altri medicinali che possono prolungare l'intervallo QTc (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Capacità di olanzapina di interagire con altri medicinali.

Farmaci antipertensivi. Olanzapina, per la sua potenziale capacità di ridurre la pressione arteriosa, può potenziare l'effetto di alcuni farmaci antipertensivi.

Levodopa e agonisti della dopamina. Olanzapina può manifestare antagonismo verso gli effetti della levodopa e degli agonisti della dopamina.

Imipramina. Singole dosi di olanzapina non influenzano la farmacocinetica dell'imipramina né del suo metabolita attivo desipramina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Durante il trattamento con farmaci antipsicotici, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio del paziente.

Psicosi associate a demenza e/o disturbi del comportamento.

Olanzapina non è indicata per il trattamento delle psicosi associate a demenza e/o disturbi del comportamento e non è raccomandata per l'uso in questi pazienti a causa dell'aumentato rischio di mortalità e di eventi cerebrovascolari. Negli studi clinici controllati con placebo (della durata di 6-12 settimane) condotti su pazienti anziani (età media di 78 anni) affetti da psicosi associate a demenza e/o disturbi del comportamento, la mortalità è risultata circa due volte maggiore nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al gruppo placebo (3,5% contro 1,5%). L'elevata mortalità non era correlata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4,4 mg) né alla durata del trattamento. I fattori di rischio per l'aumento della mortalità includono età ≥65 anni, disfagia, sedazione, malnutrizione e disidratazione, patologie polmonari (pneumonia con o senza aspirazione), uso concomitante di benzodiazepine. Tuttavia, la mortalità è risultata più alta con olanzapina rispetto al placebo indipendentemente dai fattori di rischio.

Negli studi clinici sono stati osservati eventi avversi cerebrovascolari (ictus, ictus ischemico transitorio), anche con esito fatale. L'incidenza di eventi avversi cerebrovascolari è risultata tre volte maggiore nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al placebo (1,3% contro 0,4%). Tutti i pazienti che hanno sviluppato eventi avversi cerebrovascolari, sia nel gruppo olanzapina che in quello placebo, presentavano fattori di rischio. Età ≥75 anni e tipo vascolare/misto di demenza sono stati identificati come fattori di rischio per eventi avversi cerebrovascolari durante il trattamento con olanzapina. L'efficacia di olanzapina non è stata dimostrata in questi studi.

Malattia di Parkinson. Non è raccomandato l'uso di olanzapina nel trattamento delle psicosi associate ad agonisti della dopamina. Non è raccomandato l'uso concomitante di olanzapina e farmaci antiparkinsoniani in pazienti con malattia di Parkinson e demenza. Negli studi clinici si è osservata frequentemente una peggiorazione dei sintomi della malattia di Parkinson e delle allucinazioni, più spesso rispetto al placebo; nel trattamento dei sintomi psicotici, olanzapina non si è dimostrata più efficace rispetto al placebo. All'inizio di questi studi, ai pazienti è stato richiesto di mantenere costantemente la dose minima efficace di farmaci antiparkinsoniani (agonisti della dopamina) e di continuare con gli stessi farmaci e dosi per tutta la durata dello studio. Il trattamento con olanzapina è stato avviato con una dose di 2,5 mg/die, aumentata per titolazione fino a un massimo di 15 mg/die.

Sindrome neurolettica maligna. La sindrome neurolettica maligna (SNM) è una sindrome potenzialmente letale associata ai farmaci antipsicotici. Sono stati raramente riportati casi di SNM con olanzapina. I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia, rigidità muscolare, perdita di coscienza e sintomi di instabilità cardiovascolare (polso irregolare o variazioni della pressione arteriosa, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Altri segni possono includere aumento dei livelli di creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. La comparsa di SNM o di ipertermia senza manifestazioni cliniche di SNM richiede l'interruzione immediata di tutti i farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina.

Iperglicemia e diabete mellito. Sono stati raramente riportati casi di iperglicemia, sviluppo di diabete mellito o peggioramento di diabete preesistente, associati a chetoacidosi o coma diabetico, nonché casi fatali. A volte è stato riportato un precedente aumento di peso, che potrebbe essere un fattore di rischio.

Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti con diabete mellito e dei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete, compresa la misurazione della glicemia all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni anno. I pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina, devono essere monitorati per i segni di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). I pazienti con diabete mellito e quelli con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete devono essere controllati regolarmente per un peggioramento del controllo glicemico. Il peso corporeo deve essere controllato regolarmente, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 4 settimane, 8 settimane e 12 settimane e successivamente ogni trimestre.

Attività anticolinergica. Negli studi clinici è stata osservata una bassa frequenza di effetti anticolinergici. Tuttavia, a causa delle limitazioni dell'esperienza clinica con olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, si raccomanda cautela nell'uso del farmaco in pazienti con ipertrofia prostatica, ostruzione intestinale paralitica o condizioni simili.

Funzionalità epatica. Con l'uso di olanzapina si è spesso osservato un aumento transitorio e asintomatico degli enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), specialmente all'inizio del trattamento. Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con livelli elevati di ALT e/o AST, segni e sintomi di disfunzione epatica o condizioni associate a insufficienza epatica, nonché in pazienti che assumono farmaci potenzialmente epatotossici. In caso di epatite (inclusa epatite epatocellulare, colestatica o mista), olanzapina deve essere interrotta.

Neutropenia. Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con bassi livelli di leucociti e/o neutrofili per qualsiasi causa, in pazienti in trattamento con farmaci che possono causare neutropenia, in pazienti con anamnesi di depressione midollare/lesione tossica da farmaci, in pazienti con depressione midollare dovuta a malattie concomitanti, radioterapia o chemioterapia e in pazienti con ipereosinofilia o malattie mieloproliferative. La neutropenia è un effetto avverso comune quando olanzapina viene usata in associazione con acido valproico.

Interruzione del trattamento. Raramente (≥ 0,01% - < 0,1%) sono stati riportati sintomi acuti dopo l'interruzione brusca del trattamento, inclusi sudorazione eccessiva, insonnia, tremore, irritabilità, nausea o vomito.

Intervallo QT. Negli studi clinici è stato osservato un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc in pazienti trattati con olanzapina (QTcF [corretto con la formula di Fridericia] ≥ 500 millisecondi [ms] in qualsiasi momento dopo l'inizio dello studio nei pazienti con QTcF < 500 ms all'inizio dello studio, evento non comune - da 0,1% a < 1%). Non sono state osservate differenze significative rispetto al placebo per quanto riguarda la frequenza degli effetti avversi cardiaci. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di olanzapina con altri farmaci che allungano l'intervallo QTc, specialmente in pazienti anziani, pazienti con sindrome congenita di allungamento dell'intervallo QT, scompenso cardiaco congestizio, ipertrofia cardiaca o bassi livelli ematici di potassio o magnesio.

Tromboembolia. Raramente (≥ 0,1% - < 1%) sono stati riportati casi di tromboembolia venosa durante il trattamento con olanzapina. Non è stata stabilita una relazione causale tra il trattamento con olanzapina e lo sviluppo di tromboembolia venosa. Tuttavia, poiché i pazienti con schizofrenia hanno spesso una maggiore predisposizione alla tromboembolia, è necessario considerare tutti i possibili fattori di rischio, come l'immobilizzazione del paziente, e adottare tutte le misure preventive necessarie.

Effetto generale sul sistema nervoso centrale. Considerando l'effetto predominante di olanzapina sul sistema nervoso centrale (SNC), è necessario adottare ulteriori precauzioni quando si usa olanzapina insieme ad altri farmaci con effetto centrale, inclusa l'assunzione di alcol.

Convulsioni. Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di crisi epilettiche o in presenza di fattori che riducono la soglia convulsiva. Sono stati raramente riportati casi di crisi epilettiche durante il trattamento con olanzapina. Nella maggior parte di questi casi, i pazienti avevano anamnesi di crisi epilettiche o un aumentato rischio di svilupparle.

Discinesia tardiva. Negli studi clinici della durata di 1 anno o meno, l'uso di olanzapina ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell'insorgenza di discinesia indotta dal trattamento. A causa del crescente rischio di discinesia tardiva con l'uso prolungato di farmaci antipsicotici, è necessario ridurre adeguatamente il dosaggio o interrompere completamente il farmaco in caso di comparsa di segni o sintomi di discinesia tardiva. Nel tempo, questi sintomi possono peggiorare o addirittura apparire dopo l'interruzione del trattamento.

Ipotesi ortostatica. Sono stati raramente riportati casi di ipotensione ortostatica in pazienti anziani negli studi clinici. Come con altri antipsicotici, durante l'uso di olanzapina si raccomanda una misurazione periodica della pressione arteriosa nei pazienti di età ≥65 anni.

Morte cardiaca improvvisa. Sono stati riportati casi di morte cardiaca improvvisa in segnalazioni post-marketing. Secondo uno studio osservazionale retrospettivo, il rischio di morte cardiaca improvvisa nei pazienti trattati con olanzapina era quasi raddoppiato rispetto ai pazienti non trattati con antipsicotici. Il rischio con olanzapina corrisponde a quello osservato con altri antipsicotici atipici inclusi nell'analisi combinata.

Lattosio. Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al lattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Antagonismo dopaminergico. Olanzapina in vitro mostra antagonismo nei confronti della dopamina e teoricamente può opporsi all'effetto della levodopa e degli agonisti della dopamina, come altri farmaci antipsicotici.

Glucosio. Negli studi clinici (fino a 52 settimane) olanzapina ha causato maggiori variazioni dei livelli di glucosio rispetto al placebo. La differenza nei cambiamenti dei valori era maggiore nei pazienti con anamnesi di disregolazione del glucosio (inclusi pazienti con diabete mellito o sintomi di iperglicemia). In questi pazienti si è osservato un significativo aumento dell'HbA1c rispetto al gruppo placebo.

La percentuale di pazienti in cui i livelli di glucosio sono passati da normali o borderline ad elevati è aumentata costantemente.

Negli analisi di pazienti sottoposti a 9-12 mesi di terapia con olanzapina, i livelli elevati di glucosio nel sangue sono diminuiti dopo 6 mesi.

Variazioni dei livelli lipidici. Possono verificarsi alterazioni indesiderate dei livelli lipidici in pazienti trattati con olanzapina. I cambiamenti dei livelli lipidici devono essere adeguatamente gestiti in pazienti con dislipidemia e in pazienti con fattori di rischio per disturbi del metabolismo lipidico. Ai pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina, deve essere controllato regolarmente il profilo lipidico, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni 5 anni.

Negli studi clinici di durata superiore a 12 settimane, nei pazienti trattati con olanzapina si è osservato un aumento dei livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi rispetto al gruppo placebo.

Un significativo aumento dei livelli lipidici (colesterolo totale, LDL, trigliceridi) si è verificato più frequentemente in pazienti senza anamnesi di alterazioni del metabolismo lipidico.

Non sono state osservate differenze statisticamente significative nell'aumento delle lipoproteine ad alta densità (HDL) tra pazienti trattati con olanzapina e quelli trattati con placebo.

La proporzione quantitativa di pazienti in cui i livelli di colesterolo totale, LDL o trigliceridi sono passati da normali o borderline ad elevati, o i livelli di HDL sono passati da normali o borderline a bassi, è risultata maggiore negli studi a lungo termine (≥48 settimane) rispetto agli studi a breve termine. Nei pazienti sottoposti a 12 mesi di terapia, i livelli di colesterolo totale non sono aumentati dopo 4-6 mesi.

Suicidio. Il rischio di tentativi di suicidio è presente sia nei pazienti con schizofrenia che in quelli con disturbo bipolare di tipo I, pertanto è necessario un attento monitoraggio dei pazienti a rischio elevato di suicidio in trattamento con olanzapina. Per ridurre il rischio di sovradosaggio, olanzapina deve essere prescritta in piccole quantità sufficienti per garantire un adeguato effetto terapeutico.

Peso corporeo. Prima di iniziare il trattamento con olanzapina, è necessario considerare le potenziali conseguenze dell'aumento di peso. I pazienti in trattamento con olanzapina devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare del peso corporeo.

Monoterapia con olanzapina negli adulti. Nell'analisi di 13 studi clinici controllati con placebo, nei pazienti trattati con olanzapina si è osservato un aumento medio di peso di 2,6 kg rispetto a una perdita media di 0,3 kg nel gruppo placebo con una mediana di trattamento di 6 settimane; nel 22,2% dei pazienti trattati con olanzapina si è osservato un aumento di peso ≥7% rispetto al 3% nel gruppo placebo con una mediana di trattamento di 8 settimane; nel 4,2% dei pazienti si è osservato un aumento di peso ≥15% rispetto allo 0,3% nel gruppo placebo con una mediana di trattamento di 12 settimane. Aumenti clinicamente significativi di peso sono stati osservati in tutte le categorie di BMI (indice di massa corporea). L'interruzione del trattamento per aumento di peso si è verificata nello 0,2% dei pazienti trattati con olanzapina rispetto allo 0% nel gruppo placebo.

Negli studi clinici a lungo termine (≥48 settimane), l'aumento medio di peso corporeo nei pazienti è stato di 5,6 kg (con mediana di trattamento di 573 giorni; N = 2021). La percentuale di pazienti con aumento di peso ≥7%, ≥15% o ≥25% del peso iniziale durante il trattamento prolungato con olanzapina è stata rispettivamente del 64%, 32% e 12%. L'interruzione del trattamento per aumento di peso si è verificata nello 0,4% dei pazienti trattati con olanzapina per almeno 48 settimane.

Disfagia. Alterazioni della motilità esofagea e dispnea sono state associate all'assunzione di farmaci antipsicotici. La polmonite da aspirazione è stata una causa comune di malattia e mortalità nei pazienti con malattia di Alzheimer. Olanzapina non è approvata per il trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer.

Regolazione della temperatura corporea. Sono stati osservati disturbi della capacità del corpo di ridurre la propria temperatura con l'uso di antipsicotici. Si raccomanda di considerare questo aspetto quando si prescrive olanzapina a pazienti esposti a condizioni che possono portare a un aumento della temperatura corporea, come esercizio fisico intenso, esposizione a temperature estreme, uso concomitante di farmaci con attività anticolinergica o stato di disidratazione.

Uso in pazienti con malattie concomitanti. L'esperienza clinica con olanzapina in pazienti con specifiche malattie è limitata. Olanzapina aumenta in vitro l'affinità per i recettori muscarinici. Negli studi clinici pre-marketing, l'uso di olanzapina è stato associato a stitichezza, sensazione di bocca secca, tachicardia e altri effetti avversi probabilmente legati all'antagonismo colinergico. Reazioni avverse simili raramente hanno richiesto l'interruzione del trattamento con olanzapina, ma è necessario usare olanzapina con cautela in pazienti con ipertrofia prostatica clinicamente significativa, glaucoma ad angolo stretto, ostruzione intestinale paralitica in anamnesi o condizioni correlate che possono peggiorare con olanzapina. In 5 studi controllati con placebo su pazienti anziani con psicosi associata a demenza (n = 1184), sono state osservate reazioni avverse correlate al trattamento con frequenza ≥2% e significativamente superiore rispetto al placebo: cadute, sonnolenza, edemi periferici, disturbi della deambulazione, incontinenza urinaria, letargia, aumento di peso, astenia, piressia, polmonite, sensazione di bocca secca e allucinazioni visive. La frequenza di interruzione del trattamento per effetti avversi è stata più alta nel gruppo olanzapina rispetto al placebo (13% contro 7%). Nei pazienti anziani con psicosi associata a demenza trattati con olanzapina, il tasso di mortalità è più alto rispetto al gruppo placebo. Olanzapina non è indicata per il trattamento di pazienti anziani con psicosi associata a demenza. Olanzapina non è stata sufficientemente studiata in pazienti con infarto miocardico recente o malattia cardiaca instabile. Pazienti con queste diagnosi sono stati esclusi dagli studi clinici pre-marketing. Si raccomanda cautela nell'uso di olanzapina in pazienti con malattie cardiache a causa del rischio di ipotensione ortostatica.

Esami di laboratorio. Si raccomanda di controllare la glicemia a digiuno e il profilo lipidico all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento.

Iperprolattinemia. Come altri farmaci con proprietà di antagonisti dei recettori D2 della dopamina, olanzapina aumenta i livelli ematici di prolattina, e questo aumento persiste con l'uso prolungato. L'iperprolattinemia può inibire l'ormone ipotalamico GnRH, con conseguente riduzione della secrezione di gonadotropina ipofisaria. Ciò può a sua volta inibire la funzione riproduttiva alterando la spermatogenesi gonadica sia negli uomini che nelle donne. Sono stati riportati casi di galattorrea, amenorrea, ginecomastia e impotenza in pazienti trattati con farmaci che aumentano i livelli di prolattina. L'iperprolattinemia prolungata associata a ipogonadismo può portare a una riduzione della densità ossea sia negli uomini che nelle donne.

Ulteriori esami/laboratorio. Considerando che in alcuni studi sugli animali è stata osservata neutropenia associata ad altri agenti psicotropi e leucopenia associata a olanzapina (vedi "Studi tossicologici sugli animali" di seguito), i parametri ematologici sono stati valutati con particolare attenzione negli studi pre-marketing con olanzapina. In questi studi non è stato osservato rischio di neutropenia clinicamente significativa associata al trattamento con olanzapina.

Segnalazioni post-marketing.

Segnalazioni di reazioni avverse dal lancio di olanzapina sul mercato, temporalmente correlate (ma non necessariamente causate) al trattamento con olanzapina, hanno incluso neutropenia.

Studi tossicologici sugli animali.

Negli studi sugli animali con olanzapina, i principali disturbi ematologici osservati sono stati citopenia periferica reversibile in alcuni cani alla dose di 10 mg/kg (17 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea), riduzione dose-dipendente di linfociti e neutrofili nei topi e linfopenia nei ratti. In alcuni cani che hanno ricevuto dosi di 10 mg/kg si è sviluppata neutropenia reversibile e/o anemia emolitica reversibile tra il 1° e il 10° mese di trattamento. Una riduzione dose-dipendente di linfociti e neutrofili è stata osservata nei topi che hanno ricevuto 10 mg/kg (equivalente a due volte la dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea) negli studi della durata di 3 mesi. Linfopenia non specifica, correlata alla riduzione dell'aumento di peso, è stata osservata nei ratti che hanno ricevuto 22,5 mg/kg (11 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea) per 3 mesi o 16 mg/kg (8 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea) per 6 o 12 mesi. Non sono state osservate evidenze di citotossicità midollare in nessuna delle specie studiate. Le cellule del midollo osseo erano normocellulari o ipercellulari, indicando che la riduzione delle cellule circolanti era probabilmente legata a fattori periferici (non midollari).

Il medicinale Zolafren, compresse rivestite con film da 5 mg e da 10 mg, contiene un eccipiente – il colorante Yellow No.6 Al-Lake (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'effetto di olanzapina in donne in gravidanza. Le pazienti in trattamento con olanzapina devono informare il proprio medico in caso di gravidanza o progetto di gravidanza. Poiché l'esperienza con olanzapina in gravidanza è limitata, olanzapina deve essere usata durante la gravidanza solo se i benefici attesi giustificano il possibile rischio per il feto.

Nei neonati di madri trattate con antipsicotici (inclusa olanzapina) durante il terzo trimestre di gravidanza, esiste il rischio di reazioni avverse, inclusi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, i cui sintomi possono variare in intensità e durata dopo la nascita. Sono stati riportati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi dell'alimentazione. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio dei neonati.

In uno studio su donne sane in allattamento, olanzapina è stata rilevata nel latte materno. La dose media per il neonato (mg/kg) senza rischio per il bambino è stata stimata all'1,8% della dose materna (mg/kg). Si raccomanda alle pazienti di non allattare al seno durante il trattamento con olanzapina.

Fertilità. L'effetto sulla fertilità è sconosciuto (vedere dati preclinici nella sezione "Dati preclinici di sicurezza" sopra).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di olanzapina sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari. Poiché olanzapina può causare sonnolenza e capogiri, i pazienti devono essere avvertiti del pericolo associato all'uso di macchinari, compresi veicoli a motore.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Adulti.

Schizofrenia. La dose iniziale raccomandata di olanzapina è di 10 mg una volta al giorno.

Episodi maniacali. La dose iniziale raccomandata di olanzapina come monoterapia è di 15 mg al giorno oppure di 10 mg al giorno in caso di trattamento combinato.

Prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbo bipolare. La dose iniziale raccomandata è di 10 mg al giorno. I pazienti con disturbo bipolare che hanno ricevuto olanzapina per il trattamento di episodi maniacali devono continuare a ricevere olanzapina alla stessa dose per la prevenzione delle ricadute. In caso di insorgenza di un nuovo episodio maniacale, depressivo o misto, il trattamento deve essere proseguito (ottimizzando la dose se necessario) insieme a una terapia di supporto per il trattamento dei sintomi del disturbo dell'umore, qualora vi sia una necessità clinica.

Trattamento della schizofrenia, degli episodi maniacali e della prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare. La dose giornaliera deve essere stabilita in base allo stato clinico, nell’intervallo compreso tra 5 e 20 mg al giorno. L’aumento della dose iniziale raccomandata deve essere effettuato con intervalli di almeno 24 ore e solo dopo una valutazione clinica. L’olanzapina può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo, poiché l’alimentazione non influenza l’assorbimento del farmaco. Al termine del trattamento, l’interruzione del farmaco deve avvenire in modo graduale.

Bambini. L’uso di olanzapina nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Negli studi a breve termine condotti su pazienti adolescenti sono stati osservati un aumento del peso corporeo e alterazioni dei livelli di prolattina e di lipidi, rispetto agli adulti.

Pazienti anziani. Generalmente non è necessaria una dose iniziale inferiore (5 mg al giorno). Tuttavia, la necessità di una dose iniziale inferiore deve essere valutata nei pazienti di età superiore a 65 anni in presenza di indicazioni cliniche.

Pazienti con insufficienza renale e/o epatica. A questi pazienti può essere prescritta una dose iniziale inferiore (5 mg al giorno). Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (cirrosi, classi A o B secondo la scala Child-Pugh), la dose iniziale deve essere di 5 mg e l’aumento della dose deve avvenire con cautela.

Sesso. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso del paziente.

Pazienti fumatori. La dose iniziale e l’intervallo di dosaggio nei pazienti non fumatori non richiedono aggiustamenti rispetto alle dosi utilizzate nei pazienti fumatori.

Il fumo può indurre il metabolismo dell’olanzapina. Si raccomanda un monitoraggio clinico. Se necessario, si deve considerare la possibilità di aumentare la dose di olanzapina (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Bambini.

L’olanzapina non è raccomandata per il trattamento di bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni) a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Negli studi a breve termine condotti su pazienti adolescenti sono stati riportati aumenti maggiori del peso corporeo e alterazioni dei livelli di lipidi e prolattina rispetto agli studi condotti su pazienti adulti (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso», «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica», «Farmacocinetica»).

Sovradosaggio.

Sintomi. Molto comuni (> 10 %): tachicardia, agitazione/aggressività, disartria, vari sintomi extrapiramidali e riduzione del livello di coscienza, che può variare dalla sedazione al coma.

Altre complicanze significative da sovradosaggio includono delirio, convulsioni, coma, possibile sindrome neurolettica maligna, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione o ipotensione arteriosa, aritmia cardiaca (< 2 % dei casi di sovradosaggio) e shock cardiopolmonare. Sono stati riportati esiti letali in seguito a sovradosaggio acuto con 450 mg, ma sono stati documentati anche casi di sopravvivenza dopo assunzione orale acuta di 2 g di olanzapina.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Non sono raccomandati farmaci che inducono il vomito. Si raccomandano procedure standard in caso di sovradosaggio (ad esempio lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo). È stato dimostrato che l’assunzione contemporanea di carbone attivo riduce la biodisponibilità di olanzapina per via orale del 50–60 %.

In base alle manifestazioni cliniche, si deve attuare un trattamento sintomatico e un monitoraggio delle funzioni vitali, compreso il trattamento dell’ipotensione arteriosa e dell’insufficienza circolatoria, nonché il supporto respiratorio. Non devono essere utilizzati epinefrina, dopamina e altri simpaticomimetici con azione tipica dei beta-agonisti, poiché la stimolazione beta potrebbe aggravare i sintomi di ipotensione. È necessario un monitoraggio cardiovascolare per rilevare eventuali aritmie. Un attento monitoraggio medico e clinico deve proseguire fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni (osservate in ≥ 1 % dei pazienti) associate all'uso di olanzapina negli studi clinici sono state: sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumento dei livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi nel sangue, glicosuria, aumento dell'appetito, capogiri, akatizia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia, discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, aumento transitorio asintomatico delle transaminasi epatiche (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»), eruzioni cutanee, astenia, affaticamento aumentato, ipertermia, artralgia, aumento dei livelli di alcalina fosfatasi, gamma-glutammiltransferasi, acido urico, creatinfosfochinasi ed edemi.

Nella tabella 1 sono riassunte le principali reazioni avverse e la loro frequenza, determinate durante gli studi clinici e/o in base all'esperienza post-marketing.

La frequenza è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1.

1 Un aumento clinicamente significativo di peso corporeo è stato osservato in tutti i gruppi di pazienti in base all'IMC (indice di massa corporea). Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 47 giorni), un aumento di peso corporeo ≥ 7 % è stato molto comune (22,2 % dei casi), ≥ 15 % è stato comune (4,2 % dei casi), ≥ 25 % è stato non comune (0,8 % dei casi). Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata (almeno 48 settimane), un aumento di peso corporeo ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % è stato molto comune (rispettivamente nel 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % dei casi).

2 L'aumento medio dei livelli lipidici a digiuno (colesterolo totale, LDL e trigliceridi) è stato più significativo nei pazienti che inizialmente non presentavano dislipidemia.

3 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 5,17 mmol/l), che è aumentato a livello elevato (≥ 6,2 mmol/l). È stato riportato molto spesso un brusco aumento del colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,17 – < 6,2 mmol/l) a un livello elevato (≥ 6,2 mmol/l).

4 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 5,56 mmol/l), che è aumentato a livello elevato (≥ 7 mmol/l). È stato riportato molto spesso un brusco aumento della glicemia a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,56 – < 7 mmol/l) a un livello elevato (≥ 7 mmol/l).

5 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 1,69 mmol/l), che è aumentato a livello elevato (≥ 2,26 mmol/l). È stato riportato molto spesso un brusco aumento dei trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,69 – < 2,26 mmol/l) a un livello elevato (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante gli studi clinici, l'incidenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata maggiore rispetto agli studi con placebo, ma clinicamente non significativa. L'incidenza di parkinsonismo, acatisia e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata inferiore rispetto all'uso di dosi titolate di aloperidolo. A causa della mancanza di informazioni riguardo alla presenza anamnestica di disturbi extrapiramidali acuti o tardivi, non è possibile stabilire che l'olanzapina causi meno discinesia tardiva e/o altri sindromi extrapiramidali tardivi.

7 In caso di interruzione improvvisa della terapia con olanzapina, sono stati riportati sintomi acuti: sudorazione aumentata, insonnia, tremore, agitazione, nausea e vomito.

8 Negli studi clinici (fino a 12 settimane) è stato osservato che la concentrazione di prolattina nel plasma sanguigno superava il limite superiore della norma nel 30 % dei pazienti trattati con olanzapina. Nella maggior parte dei pazienti, tale aumento è stato moderato e rimaneva entro valori inferiori al doppio del limite superiore della norma.

9 Reazioni avverse osservate negli studi clinici, secondo la banca dati integrata sull'olanzapina.

10 Valutazione dei dati osservati negli studi clinici secondo la banca dati integrata sull'olanzapina.

11 Frequenza delle reazioni avverse riportate in segnalazioni spontanee post-marketing, stabilita sulla base della banca dati integrata sull'olanzapina.

12 Frequenza delle reazioni avverse riportate in segnalazioni spontanee post-marketing, valutata utilizzando l'intervallo di confidenza al limite superiore della norma (95 %) sulla base della banca dati integrata sull'olanzapina.

Effetti con l'uso prolungato (almeno 48 settimane). La percentuale di pazienti che presentavano reazioni avverse come aumento clinicamente significativo di peso, alterazioni dei livelli di glucosio, colesterolo totale/LDL/HDL o trigliceridi, è aumentata costantemente. Nei pazienti adulti che hanno completato un trattamento di 9-12 mesi, il tasso di aumento della glicemia a digiuno si è rallentato dopo circa 6 mesi di terapia.

Reazioni avverse in popolazioni specifiche. Negli studi clinici condotti su pazienti anziani con demenza, la terapia con olanzapina è stata associata a un aumento del tasso di mortalità e a reazioni avverse cerebrovascolari rispetto al gruppo placebo. Gli effetti indesiderati molto comuni in questo gruppo di pazienti sono stati alterazioni della deambulazione e cadute. Sono state spesso osservate polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive e incontinenza urinaria.

Negli studi clinici condotti su pazienti con psicosi indotta da farmaci (agonisti della dopamina) legata alla malattia di Parkinson, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state molto comuni, più frequenti rispetto al gruppo placebo.

In uno studio clinico su pazienti con mania bipolare, l'uso di olanzapina in combinazione con valproato ha determinato neutropenia nel 4,1 %; la causa potrebbe essere un aumento dei livelli plasmatici di valproato.

Con l'uso di olanzapina in combinazione con litio o valproato sono state osservate (≥ 10 %) tremore, bocca secca, aumento di peso e aumento dell'appetito. Sono state inoltre riportate alterazioni del linguaggio. Durante la terapia con olanzapina in combinazione con litio o divalproex, un aumento di peso ≥ 7 % dell'IMC (indice di massa corporea) è stato osservato nel 17,4 % dei pazienti durante la terapia intensiva (fino a 6 settimane). Un trattamento prolungato con olanzapina (fino a 12 settimane) per la prevenzione delle ricadute in pazienti con disturbi bipolari è stato associato a un aumento di peso ≥ 7 % dell'IMC nel 39,9 % dei pazienti.

Pediatria.

L'olanzapina non è indicata per il trattamento di bambini e adolescenti. Non sono stati condotti studi clinici comparativi sull'uso di olanzapina in adolescenti e adulti.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate più frequentemente negli adolescenti (età compresa tra 13-17 anni) rispetto agli adulti, e quelle osservate esclusivamente negli studi clinici di breve durata su adolescenti. Un aumento clinicamente significativo di peso corporeo (≥ 7 %) è stato osservato più spesso negli adolescenti rispetto agli adulti. Durante un trattamento prolungato (almeno 24 settimane), l'aumento clinicamente significativo di peso corporeo è stato maggiore rispetto a quello osservato con trattamenti di breve durata.

La frequenza delle reazioni avverse indicate di seguito è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10).

Disturbi del metabolismo.

Molto comune: aumento di peso13, aumento dei livelli di trigliceridi14, aumento dell'appetito.

Comune: aumento dei livelli di colesterolo15.

Sistema nervoso.

Molto comune: sedazione (inclusi ipersonnia, letargia, sonnolenza).

Apparato gastrointestinale.

Comune: bocca secca.

Sistema epatobiliare.

Molto comune: aumento delle transaminasi epatiche (ALT e AST).

Esami di laboratorio.

Molto comune: diminuzione del livello di bilirubina totale, aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi, aumento del livello di prolattina nel plasma sanguigno16.

13 Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 22 giorni), un aumento di peso corporeo ≥ 7 % è stato molto comune (40,6 % dei casi), ≥ 15 % è stato comune (7,1 % dei casi) e ≥ 25 % è stato non comune (2,5 % dei casi). Durante un trattamento prolungato (almeno 24 settimane), un aumento di peso corporeo ≥ 7 % è stato osservato nell'89,4 % dei pazienti, ≥ 15 % nel 55,3 % e ≥ 25 % nel 29,1 %.

14 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 1,016 mmol/l), che è aumentato a livello elevato (≥ 1,467 mmol/l). È stato riportato molto spesso un brusco aumento dei trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,016 – < 1,467 mmol/l) a un livello elevato (≥ 1,467 mmol/l).

15 Osservato in pazienti con livello iniziale normale di colesterolo a digiuno (< 4,39 mmol/l), che è aumentato a livello elevato (≥ 5,17 mmol/l). È stato riportato molto spesso un brusco aumento del colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 4,39 – < 5,17 mmol/l) a un livello elevato (≥ 5,17 mmol/l).

16 Nel 47,4 % degli adolescenti è stato osservato un aumento del livello di prolattina nel plasma sanguigno.

Altre reazioni avverse osservate negli studi clinici con somministrazione orale di olanzapina.

Disturbi del sistema nervoso: non comune (≥ 0,1 %) – atassia, disartria.

Molto raramente sono state riportate sindrome da astinenza (inclusi diarrea, nausea, vomito).

Dall'esperienza post-marketing sono note le seguenti reazioni avverse.

Apparato epatobiliare: molto raro (< 0,01%) – ittero.

Pelle e tessuto sottocutaneo: raro (< 0,1% e > 0,01%) – eruzioni cutanee.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, inclusi: reazioni anafilattiche molto rare (< 0,01 %), angioedema (< 0,01 %), orticaria o prurito.

Altri effetti indesiderati principali osservati in pazienti con mania bipolare in trattamento con olanzapina in combinazione con litio o valproato.

È stato riportato molto spesso tremore (> 10 %). Alterazioni del linguaggio sono state riportate spesso (> 1 % e < 10 %).

Altri effetti indesiderati principali osservati in pazienti con psicosi indotta da farmaci (agonisti della dopamina) legata alla malattia di Parkinson.

È stato riportato molto spesso allucinazioni (> 10 %).

Altri effetti indesiderati principali osservati in pazienti anziani con psicosi associata a demenza.

È stato riportato molto spesso alterazione della deambulazione (> 10 %).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 30 compresse in blister; 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

A.T. "Adamed Pharma", Polonia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Marsz. J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Polonia.