Zoilid

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku ZOILID (ZOILID)

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 ml roztworu zawiera 2 mg linezolidu; 300 ml roztworu do wlewu do worka zawiera 600 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: glukoza, monohydrat; cytrynian sodu; kwas cytrynowy bezwodny; kwas chlorowodorowy stężony; wodorotlenek sodu; woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: roztwór izotoniczny, klarowny, bezbarwny lub lekko żółtawy, bez widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego.

Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Linezolid – syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków przeciwdrobnoustrojowych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii beztlenowych Gram-dodatnich oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolid selektywnie hamuje syntezę białek bakterii poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu się funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważny składnik procesu translacji).

Zakres nabytej oporności może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zaleca się uwzględnienie lokalnych danych dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom rozprzestrzeniania się oporności mikroorganizmów na lokalnym poziomie jest taki, że korzyści z zastosowania leku, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, są wątpliwe, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy

Gram-dodatnie mikroorganizmy tlenowe: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, koagulazo-negatywne bakterie z rodzaju Staphylococcus, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Gram-dodatnie mikroorganizmy beztlenowe: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Oporne mikroorganizmy: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*Skuteczność kliniczna została wykazana wobec wrażliwych szczepów zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Choć linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Odporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (metycylinoodpornych bakterii z rodzaju Staphylococcus, opornych na wancomycynę enterokoków, oraz opornych na penicylinę i erytromycynę streptokoków) in vitro wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów opornych na jedną lub kilka innych klas środków przeciwdrobnoustrojowych.

Odporność na linezolid wiąże się z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka

Preparat Zoilid zawiera linezolid, który jest substancją biologicznie czynną i metabolizuje się do pochodnych nieaktywnych.

Absorpcja

Linezolid jest intensywnie wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność preparatu wynosi około 100%. Dlatego linezolid można stosować doustnie lub dożylnie bez konieczności korygowania dawki.

Linezolid można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax zmniejsza się o około 17% przy podawaniu linezolidu z tłustym posiłkiem. Ogólna ekspozycja, oceniana na podstawie AUC0–∞, jest jednak podobna w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyczne wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza krwi, a to wiązanie nie zależy od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

Stężenia linezolidu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby uczestników badań fazy I po wielokrotnym podawaniu linezolidu. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu krwi wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potzie do stężenia w osoczu krwi wynosił 0,55:1.

Metabolizm

Linezolid jest głównie metabolizowany poprzez utlenienie pierścienia morfolinowego z utworzeniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolitu kwasu aminoetoksooctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przyjmuje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą chemiczne utlenienie w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid jest minimalnie metabolizowany, przy możliwej uczestnictwie układu cytochromu P450 człowieka. Jednak drogi metaboliczne linezolidu nie zostały w pełni poznane.

Eliminacja

Klirens pozanerkowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wydaje się z moczem w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na czystą resorpcję kanalikową. Linezolid w kale praktycznie nie występuje, natomiast około 6% dawki leku wydaje się z kalem w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwowano nieznaczną nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była niewielka i nie wpływała na wydłużenie pozornego okresu półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek, jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy wzroście ich akumulacji u pacjentów z cięższym stopniem dysfunkcji nerek. Farmakokinetykę linezolidu i dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD), poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Niezależnie od funkcji nerek osiągano podobne stężenia linezolidu w osoczu krwi, dlatego nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak biorąc pod uwagę brak informacji o klinicznym znaczeniu kumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć celowość stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek oraz potencjalne ryzyko akumulacji tych metabolitów. Zarówno linezolid, jak i jego dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brak informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia (klasa A lub B wg skali Childa-Pugh). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia. Farmakokinetyki u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby nie oceniano.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Do leczenia infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych mikroorganizmów:

• zapalenie płuc nabyte w szpitalu;

• zapalenie płuc nabyte poza szpitalem;

• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae (Zoilid nie był badany w leczeniu ran ciśnieniowych);

• niepowikłane infekcje skóry i tkanek miękkich wywołane przez Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;

• oporne na wancomycynę infekcje wywołane szczepami Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteremią.

Zoilid nie jest wskazany do leczenia infekcji wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzne leczenie skierowane przeciwko bakteriom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na linezolid lub którykolwiek inny składnik leku.

Zoilid nie może być stosowany podczas przyjmowania przez pacjenta jakichkolwiek leków hamujących monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selegilina, moklobemid) ani w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu przyjmowania takich leków.

Z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje możliwość dokładnego obserwowania i monitorowania ciśnienia tętniczego, Zoilid nie powinien być przepisywany pacjentom z poniższymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub jednocześnie z przyjmowaniem poniższych leków:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, fochromocytoza, rakowiak, tarczycyca, depresja dwubiegunowa, zaburzenie schizoaftywne, ostre epizody zawrotów głowy;
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, agonisty receptora 5-HT1 serotoniny (triptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresyjne (adrenalina, noradrenalina), dopaminergiczne związki (dopamina, dobutamina), meperydyna lub buspirona.

Kobietom należy przerwać karmienie piersią na okres stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Linezolid jest nieselektywnym, odwracalnym inhibitory MAO. W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami, które stwarzają określone ryzyko z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu nie jest zalecane, jeśli nie można dokładnie obserwować i monitorować stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linezolid zwiększał wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i hydrochlordek fenylopropanolaminy. Jednoczesne stosowanie linezolidu i pseudofedryny lub hydrochloropfenylopropanolaminy prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg tylko pod wpływem linezolidu, o 14–18 mm Hg tylko pod wpływem pseudofedryny lub fenylopropanolaminy oraz o 8–11 mm Hg przy stosowaniu placebo. Podobnych badań u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie przeprowadzono. Zaleca się ostrożne dozowanie leków wykazujących działanie wazopresyjne, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt podczas łączonego stosowania linezolidu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne

Potencjalne interakcje między linezolidem a dextrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dextrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linezolidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących linezolid i dextrometorfan nie zaobserwowano objawów zespołu serotoniny (dezorientacja, majaczenie, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nadmierne pocenie się, hiperpirksję).

Doświadczenie po rejestracji: otrzymano jedno zgłoszenie wystąpienia objawów podobnych do objawów zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego linezolid i dextrometorfan; objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W trakcie klinicznego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), zgłaszano przypadki rozwoju zespołu serotoniny. Dlatego, choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których stosowanie zarówno linezolidu, jak i leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

U pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie zaobserwowano istotnego działania wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania tylko nadmiernego spożycia produktów i napojów bogatych w tyraminę (dojrzałe sery, ekstrakty drożdżowe, niesdestylowane napoje alkoholowe oraz fermentowane produkty z soi, takie jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linezolid nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnej z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie przewiduje się wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450.

Ryfampycyna. Wpływ ryfampycyny na farmakokinetykę linezolidu badano u szesnastu zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którzy otrzymywali linezolid (600 mg 2 razy na dobę przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampycyną (600 mg 1 raz na dobę przez 8 dni) oraz bez niej. Ryfampycyna obniżyła średnią wartość Cmax i pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie – czas” (AUC) linezolidu odpowiednio o 21 % (90 % przedział ufności [PU] 15; 27) i o 32 % (90 % PU 27; 37). Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warakaryna. Podczas dodawania warfaryny do leczenia linezolidem w stanie stacjonarnym zaobserwowano średnie obniżenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) o 10 % przy jednoczesnym stosowaniu, przy jednoczesnym zmniejszeniu AUC INR o 5 %. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnie przyjmujących warfarynę i linezolid są niewystarczające, aby ocenić znaczenie kliniczne tych wyników.

Antybiotyki

Aztreonom. Farmakokinetyka linezolidu lub aztreonomu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Gentamycyna. Farmakokinetyka linezolidu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między linezolidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampycyną, imipenem-cyklaztyną, aztreonomem, ampicyliną, streptomycyną.

Antyoksydanty

Nie zaleca się korekty dawki linezolidu przy jednoczesnym stosowaniu z witaminą C lub witaminą E.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zespół mielosupresyjny

Zgłaszano przypadki wystąpienia mielosupresji (w szczególności anemia, leukopenia, pancytopenia oraz trombocytopenia) u pacjentów podczas stosowania linezolidu. W takich przypadkach po odstawieniu linezolidu zaburzone parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju tych efektów wiąże się z długością trwania terapii. U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian krwi w porównaniu z młodszych pacjentami. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są procedurom dializy) może występować zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii. Dlatego konieczna jest staranna kontrola morfologii krwi u następujących grup pacjentów: pacjentów z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjentów otrzymujących leki współdziałające, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność płytek krwi; pacjentów z ciężką niewydolnością nerek; pacjentów, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Stosowanie linezolidu w leczeniu takich pacjentów zaleca się wyłącznie w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, o ile to możliwe, liczby płytek krwi.

W przypadku rozwoju istotnej mielosupresji podczas leczenia linezolidem, leczenie należy przerwać. Wyjątek stanowią sytuacje, w których kontynuacja terapii jest uznawana za absolutnie niezbędną. W takich przypadkach należy prowadzić staranne monitorowanie parametrów morfologii krwi oraz wprowadzać odpowiednie strategie leczenia.

Ponadto zaleca się tygodniowe monitorowanie parametrów morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby płytek krwi, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od wyjściowych wyników badań krwi.

W badaniach z wykorzystaniem niezarejestrowanego leku w ramach programu humanitarnego, u grupy pacjentów otrzymujących linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia) obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Takich pacjentów częściej wymagało przetaczanie krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie pogromadzajowym. Anemia taka częściej występowała u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni.

Zarejestrowano przypadki anemii sieroblastycznej w okresie pogromadzajowym. W przypadkach, w których znany był czas wystąpienia anemii, większość pacjentów otrzymywała linezolid przez ponad 28 dni. Po zaprzestaniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Infekcje krwi związane z użyciem cewnika i wywołane przez bakterie Gram-dodatnie

W trakcie otwartego badania z udziałem pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi związanymi z użyciem cewnika, obserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów otrzymujących linezolid w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacylanem/oksalicylanem: 78 na 363 (21,5%) kontra 58 na 363 (16,0%). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji wywołanej przez bakterie Gram-dodatnie na początku badania.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami wywołanymi wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95% CI 0,58–1,59), jednak w grupie leczonej linezolidem częstość przypadków śmiertelnych była istotnie wyższa (p = 0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub bez wykrywalnego patogenu na początku badania (stosunek ryzyka 2,48; 95% CI: 1,38–4,46). Największy dysbalans obserwowano podczas leczenia i w ciągu 7 dni od momentu odstawienia badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem wykształciła infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła z powodu infekcji wywołanych przez bakterie Gram-ujemne oraz infekcji polimikrobowych. W związku z tym, w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez bakterie Gram-ujemne, linezolid należy stosować wyłącznie w przypadku braku innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnej.

Diareia i kolity związane z antybiotykiem

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie diarei i kolitów związanych z antybiotykiem, w tym kolitu pseudomembranaceusznego i diarei związanej z Clostrіdіum dіffіcіle (CDAD), których ciężkość może wahać się od łagodnej diarei po kolit zakończony śmiercią. Dlatego ważne jest rozważenie możliwości tej diagnozy u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania linezolidu wystąpiła diareia. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia diarei lub kolitu związanego z antybiotykiem należy przerwać bieżące leczenie antybakteryjne (w tym linezolid) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach stosowanie leków hamujących perystaltykę jest przeciwwskazane.

Acidoza mleczanowa

Zgłaszano przypadki rozwoju acydozy mleczanowej podczas stosowania linezolidu. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu występują objawy i objawy metabolicznego zakwaszenia, w tym nawracająca nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyko.

Dysfunkcja mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane, jak acydoza mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Te zjawiska są częstsze przy stosowaniu leku przez dłużej niż 28 dni.

Potencjalne interakcje powodujące wzrost ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem sytuacji, w których możliwe jest obserwowanie pacjenta pod kątem możliwego wzrostu ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytoma, tarczycą toksyczną i/lub w przypadku jednoczesnego przyjmowania leków takich jak sympatykomimetyki działające bezpośrednio i pośrednio (np. pseudofedryna), wazopresory (np. adrenalina, noradrenalina), środki dopaminergiczne (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotoniny

Nadchodziły spontaniczne doniesienia o rozwoju zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (np. SSRI). Jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem sytuacji, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpireksja, nadmierna odruchowość i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego możliwe jest wystąpienie objawów odstawienia.

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

Zgłaszano przypadki rozwoju neuropatii obwodowej, neuropatii nerwu wzrokowego oraz zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku, u pacjentów stosujących lek Zoilid. Takie doniesienia dotyczyły głównie pacjentów, którzy stosowali lek przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji barw, nieostrość wzroku lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne skierowanie pacjenta do okulisty w celu przeprowadzenia badania. U pacjentów przyjmujących Zoilid przez ponad 28 zalecanych dni należy regularnie kontrolować wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści dalszego leczenia Zoilidem i potencjalne ryzyko.

U pacjentów, którzy otrzymywali lub niedawno otrzymali terapię lekami przeciwbakteryjnymi w leczeniu gruźlicy, ryzyko rozwoju neuropatii zwiększa się podczas stosowania linezolidu.

Drżenie

Zarejestrowano przypadki drgawek u pacjentów stosujących lek Zoilid. W większości przypadków zgłaszano czynnik ryzyka, jakim była historia drgawek. Pacjenci powinni informować lekarzy, jeśli wcześniej u nich wystąpiły drgawki.

Inhibitory MAO

Linezolid jest niezwyrodnym, odwracalnym inhibitorem MAO. Jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wykazuje on działania antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków i badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczoną liczbę danych dotyczących stosowania linezolidu w leczeniu choroby podstawowej i jednoczesnego leczenia lekami, które mogą wiązać się z pewnym ryzykiem z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, jeśli nie można prowadzić ścisłej obserwacji i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

Pacjentom należy zalecić unikanie spożycia dużej ilości produktów wzbogaconych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hipoglikemia

W okresie pogromadzajowym obserwowano przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezwyrodnego, odwracalnego inhibitorem MAO, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Przyjmowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę otrzymujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Choć związek przyczynowo-skutkowy między linezolidem a hipoglikemią nie został ustalony, pacjentów z cukrzycą należy uprzedzić o potencjalnej reakcji hipoglikemicznej podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego lub zaprzestanie stosowania doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH)

U pacjentów otrzymujących linezolid w okresie pogromadzajowym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy obejmowały dezorientację, senność, ogólne osłabienie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci. Zaleca się regularny monitoring stężenia sodu w surowicy u osób starszych, pacjentów przyjmujących diuretyki oraz u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub SIADH podczas stosowania leku Zoilid. W przypadku wystąpienia objawów hiponatremii i/lub SIADH należy przerwać przyjmowanie leku i podjąć odpowiednie działania wspierające.

Superinfekcje

Wpływ linezolidu na normalną florę mikrobiologiczną nie był badany podczas badań klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład około u 3% pacjentów otrzymujących linezolid w zalecanych dawkach podczas badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej ze stosowaniem leku. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Osobliwe grupy pacjentów

Linezolidu należy stosować z ostrożnością w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Linezolidu należy stosować w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczych

Linezolid zmniejszał płodność i powodował odchylenia morfologicznych wskaźników jakości nasienia u zdrowych dorosłych szczurów samców przy stężeniach ekspozycji przybliżonych do oczekiwanych u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Wpływ linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn jest nieznany.

Badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z odleżynami, ciężkimi oparzeniami, uszkodzeniami niedokrwiennymi ani gangreną. Odpowiednio, doświadczenie w stosowaniu linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Składniki pomocnicze

1 ml roztworu zawiera 45,7 mg (czyli 13,7 g / 300 ml) glukozy. Należy to wziąć pod uwagę podczas leczenia pacjentów z cukrzycą lub innymi stanami związanymi z nietolerancją glukozy. 1 ml roztworu zawiera również 0,38 mg (114 mg/300 ml) sodu. Zawartość sodu należy uwzględnić, jeśli pacjent przestrzega diety o ograniczonym spożyciu sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Dane dotyczące stosowania leku Zoilid u kobiet w ciąży są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Zoilid nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Karmienie piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego kobieta powinna zaprzestać karmienia piersią na okres stosowania leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjentów o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im nie prowadzić samochodu ani nie pracować z innymi maszynami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki

Czas trwania leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji oraz od odpowiedzi klinicznej.

Poniższe zalecenia dotyczące czasu trwania terapii oparte są na badaniach klinicznych. W przypadku niektórych typów infekcji możliwy może być krótszy czas leczenia, jednak nie był on oceniany w badaniach klinicznych.

Maksymalny czas leczenia to 28 dni. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania linezolidu dłużej niż przez 28 dni.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania czasu leczenia w przypadkach infekcji towarzyszących bakteriemii.

Pacjentów, u których leczenie rozpoczęto od przepisania Zoilidu do wlewu dożylnego, można przełożyć na leczenie Zoilidem do stosowania doustnego. W takim przypadku nie jest wymagana korekta dawki, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi prawie 0 %.

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań przedstawiono w poniższej tabeli.

1Noworodki < 7 dni. Większość przedwczesnych noworodków w wieku < 7 dni (< 34 tygodnie ciąży) ma niższe wartości klirensu systemowego linezolidu i wyższe wartości AUC niż większość dojrzałych noworodków i dzieci w wieku do 1 roku. Leczenie takich noworodków należy rozpoczynać od dawki 10 mg/kg co 12 godzin. U noworodków z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na lek można rozważyć zastosowanie dawki 10 mg/kg co 8 godzin. Wszyscy pacjenci w wieku do 7 dni powinni otrzymywać dawkę 10 mg/kg co 8 godzin.

2 Stosować lek w innej postaci farmaceutycznej umożliwiającej odpowiednie dawkowanie.

Wskazówki dotyczące stosowania

Zoilid do wstrzykiwań dożylnych jest dostarczany w jednorazowych workach do infuzji gotowych do użycia. Bezpośrednio przed użyciem należy usunąć foliową osłonę ochronną i wizualnie sprawdzić lek pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych; przez około 1 minutę należy uciskać worek, aby upewnić się o jego integralności. W przypadku przecieku worka roztwór nie powinien być stosowany, ponieważ może być naruszona jego sterylność. Nieużywane resztki roztworu należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Wlewanie dożylne prowadzi się przez 30–120 minut. Nie wolno podłączać worków infuzyjnych szeregowo! Nie należy dodawać innych leków do tego roztworu.

W przypadku jednoczesnego podawania roztworu infuzyjnego Zoilid do wstrzykiwań dożylnych z innymi lekami, każdy lek należy podawać oddzielnie zgodnie z zalecaną dawką i sposobem stosowania dla każdego środka leczniczego.

W przypadku stosowania jednego zestawu do wlewu dożylnego do sekwencyjnego podawania kilku leków, zestaw należy przemyć roztworem infuzyjnym, zgodnym z lekiem Zoilid oraz z innym lekiem podawanym przez ten zestaw, zarówno przed, jak i po podaniu roztworu infuzyjnego Zoilid do wstrzykiwań dożylnych.

Zgodne roztwory infuzyjne: 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, roztwór Ringer’a mlekany do wstrzykiwań.

Główne przypadki niezgodności

Obserwowano niezgodność fizyczną, gdy roztwór infuzyjny Zoilid do wstrzykiwań dożylnych podawano przez rozgałęzienie typu Y razem z następującymi lekami: amfoterycyna B, chlorku promazyny hydrochloran, diazepamu, pentamidynu izotionian, erytromycyny laktojonian, fenytoinę sodową oraz trimetoprim/sulfametoksazol. Ponadto roztwór infuzyjny Zoilid do wstrzykiwań dożylnych był chemicznie niezgodny z ceftryaksonem sodowym.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby korygowania dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie ma potrzeby korygowania dawki. Ponieważ około 30 % dawki jest wydalane w ciągu 3-godzinnego sesji hemodializy rozpoczynanej 3 godziny po podaniu leku, linezolid należy podawać po hemodializie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie ma potrzeby korygowania dawki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci

Stosować od pierwszych dni życia.

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 roku życia stosowanie leku w dawce 10 mg/kg co 8 godzin zapewnia ekspozycję zbliżoną do tej osiąganej u dorosłych przy dawce 600 mg 2 razy na dobę.

U noworodków w wieku do 1 tygodnia klirens systemowy linezolidu (przeliczony na 1 kg masy ciała) szybko wzrasta w pierwszym tygodniu życia. W związku z tym u noworodków otrzymujących lek w dawce 10 mg/kg co 8 godzin obserwuje się wyższą ekspozycję systemową leku w pierwszym dniu po porodzie. Ze względu na szybki wzrost klirensu leku w pierwszych 7 dniach życia niemowlęcia nie przewiduje się nadmiernej akumulacji leku w organizmie przy takim dawkowaniu w pierwszym tygodniu życia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U dzieci w wieku od 12 do 17 lat farmakokinetyka linezolidu jest podobna do tej u dorosłych przy dawce 600 mg. W związku z tym u nastolatków otrzymujących lek w dawce 600 mg co 12 godzin codziennie obserwuje się taką samą ekspozycję jak u dorosłych pacjentów przyjmujących lek w tej samej dawce.

Przedawkowanie

Nie istnieje specyficzny antydot.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z prowadzeniem zabiegów wspierających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30 % podanej dawki leku jest usuwane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących eliminacji linezolidu podczas dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również usuwane podczas hemodializy.

Działania niepożądane

Dane dotyczące działań niepożądanych pochodzą z badań klinicznych, w trakcie których ponad 2000 dorosłych pacjentów stosowało zalecane dawki leku Zoilid przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano biegunkę (8,4%), ból głowy (6,5%), nudności (6,3%) i wymioty (4,0%). Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do odstawienia leku to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia działań niepożądanych spowodowanych lekiem.

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek są wymienione poniżej z oznaczeniem „częstość nieznana”, ponieważ nie można ustalić częstości występowania na podstawie dostępnych danych.

Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia są wymienione poniżej z następującą klasyfikacją częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: często — kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; nieczęsto — zapalenie pochwy; rzadko — kolity związane z antybiotykiem, w tym kolit pseudomembranacyjny*.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: często — anemia*1; nieczęsto — leukopenia*, neutropenia, trombocytopenia*, eozynofilia; rzadko — pancytopenia*; częstość nieznana — mielosupresja*, anemia sidersztalna*.

Zaburzenia układu odpornościowego: częstość nieznana — anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: nieczęsto — hiponatremia; częstość nieznana — kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne: często — bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne: często — ból głowy, zaburzenia smaku (metaliczny smak), zawroty głowy; nieczęsto — drgawki*, hipestezja, parestezje; częstość nieznana — zespół serotoniny**, neuropatia obwodowa*.

Zaburzenia oka: nieczęsto — zamazanie widzenia*; rzadko — defekt pola widzenia*; częstość nieznana — neuropatia wzrokowa*, zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiany wrażliwości wzrokowej*, zmiana postrzegania koloru*.

Zaburzenia słuchu i równowagi: nieczęsto — szumy w uszach.

Zaburzenia serca: nieczęsto — arytmia (tachykardia).

Zaburzenia naczyniowe: często — nadciśnienie tętnicze; nieczęsto — przejściowy atak niedokrwienny, zapalenie żył, zatorowość żylna.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często — biegunka, nudności, wymioty, lokalny lub ogólny ból brzucha, zaparcia, niestrawność; nieczęsto — zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia, suchość w ustach, zapalenie języka, częste rzadkie wypróżnienia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia lub zmiana koloru języka; rzadko — odbarwienie powierzchni zębów.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego: często — odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST) lub fosfatazy zasadowej; nieczęsto — podwyższenie całkowitego bilirubiny.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często — świąd, wysypka; nieczęsto — pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się; częstość nieznana — pęcherzyce skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolyz, obrzęk naczynioruchowy, łysienie.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często — podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi; nieczęsto — niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny, poliuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: nieczęsto — zaburzenia pochwowo-waginalne.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często — gorączka, ból w miejscu; nieczęsto — dreszcze, zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie.

Badania

Chemia kliniczna: często — podwyższenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie stężenia całkowitego białka, albuminy, sodu i wapnia, podwyższenie lub obniżenie stężenia potasu lub węglanu wodorowego; nieczęsto — podwyższenie stężenia sodu lub wapnia, obniżenie stężenia glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie stężenia chlorków.

Hematologia: często — podwyższenie liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub liczby erytrocytów, podwyższenie lub obniżenie liczby płytek krwi lub leukocytów; nieczęsto — podwyższenie liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

** Patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

1 W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0% pacjentów stwierdzono anemię. W badaniach z wykorzystaniem niezarejestrowanego leku w ramach programu humanitarnego u pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjęciu linezolidu przez ≤ 28 dni, wyniósł 2,5% (33 z 1326) w porównaniu do 12,3% (53 z 430) u pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9% (3 z 33) u pacjentów leczonych przez ≤ 28 dni i 15% (8 z 53) u tych leczonych przez > 28 dni.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem linezolidu, które rzadko były oceniane jako ciężkie: lokalny ból brzucha, przejściowy atak niedokrwienny i nadciśnienie tętnicze.

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki hipoglikemii objawowej u pacjentów z cukrzycą stosujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne, podczas leczenia linezolidem, nieselektywnym inhibitorem MAO o działaniu odwracalnym. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiązano z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę, którzy otrzymywali insulinę lub leki hipoglikemiczne.

U pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w okresie pogwarancyjnym, odnotowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu przeciwmoczowego. W tych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie, a w ciężkich przypadkach zaobserwowano niewydolność oddechową i nawet śmierć.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać przed użyciem w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Zawartość worka należy użyć natychmiast po otwarciu.

Niezgodność. Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. Po 300 ml roztworu, zapakowanego w lateksowy wielowarstwowy poliolefinowy worek do infuzji, wyposażony w złączkę obrotową systemu portowego; worek w foliowej osłonie ochronnej; po 10 worków w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Infomed Fluids S.R.L.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności. Bulwar Teodorului Paladi nr 50, Sektor 3, Bukareszt, 032266, Rumunia.