Zoelyd: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZOILID (ZOILID)

Composizione:

principio attivo: linezolid;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di linezolid; 300 ml di soluzione per infusione in sacchetto contengono 600 mg di linezolid;

eccipienti: glucosio monoidrato; citrato di sodio; acido citrico anidro; acido cloridrico concentrato; idrossido di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione isotonica trasparente, incolore o leggermente giallastra, priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico.

Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici: gli ossazolidinoni. È attivo in vitro nei confronti di batteri aerobi Gram-positivi e di microrganismi anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (23S della subunità 50S), impedendo la formazione del complesso iniziale funzionale 70S (componente essenziale del processo di traduzione).

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto è consigliabile tenere in considerazione informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, qualora la diffusione locale della resistenza microbica sia tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco, almeno per alcune infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microorganismi sensibili

Microrganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Streptococcus gruppo C, Streptococcus gruppo G.

Microrganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Microorganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*L'efficacia clinica è stata dimostrata nei confronti di ceppi sensibili secondo le indicazioni approvate.

Sebbene linezolid mostri in vitro una certa attività contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti a confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione di linezolid è diverso da quello degli altri antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi resistenti alla meticillina, enterococchi resistenti al vancomicina, streptococchi resistenti alla penicillina ed eritromicina) mostrano che linezolid è generalmente attivo nei confronti di microrganismi resistenti a uno o più altri agenti antimicrobici.

La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica

Il medicinale Zoelyd contiene linezolid, sostanza biologicamente attiva che viene metabolizzata in derivati inattivi.

Assorbimento

Linezolid viene ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta circa 1–2 ore dopo l'assunzione, e la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Pertanto, linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento della dose.

Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l'esposizione totale, valutata come AUC0–∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione

Gli studi farmacocinetici hanno dimostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di linezolid è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione allo stato stazionario nei volontari sani adulti è mediamente di 40–50 l.

Le concentrazioni di linezolid sono state misurate in diversi fluidi corporei in studi di Fase 1 con un numero limitato di partecipanti, dopo somministrazione ripetuta di linezolid. Il rapporto tra concentrazione di linezolid nella saliva e nel plasma è stato di 1,2:1, mentre il rapporto tra concentrazione di linezolid nel sudore e nel plasma è stato di 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid è principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi di acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell'acido amminoetossiacetico (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un percorso enzimatico, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include un'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid è minimamente metabolizzato, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente chiariti.

Eliminazione

La clearance non renale rappresenta circa il 65% della clearance totale di linezolid. Allo stato stazionario, circa il 30% della dose viene ritrovato nelle urine come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. La clearance renale media di linezolid è di 40 ml/min, con riassorbimento tubulare netto. Linezolid è praticamente assente nelle feci, mentre circa il 6% della dose viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

È stata osservata una lieve non linearità della clearance con l'aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a una ridotta clearance renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nella clearance è stata minima e non ha influenzato il periodo di emivita apparente.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale, ma i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell'accumulo nei pazienti con disfunzione renale più grave. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi. In uno studio su pazienti con ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Concentrazioni plasmatiche di linezolid simili sono state raggiunte indipendentemente dalla funzionalità renale; pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, considerata l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei principali metaboliti, si deve valutare attentamente l'opportunità di utilizzare linezolid in pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti sono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili dati sull'effetto della dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di linezolid non è modificata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Per il trattamento di infezioni causate da ceppi sensibili di specifici microorganismi:

polmonite nosocomiale;
polmonite non ospedaliera;
infezioni complesse della cute e dei suoi annessi, inclusi infezioni nel piede diabetico senza osteomielite concomitante, causate da Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina) o da Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae (Zoelyd non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da decubito);
infezioni non complesse della cute e dei suoi annessi, causate da Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina) o da Streptococcus pyogenes;
infezioni resistenti alla vancomicina causate da ceppi di Enterococcus faecium, inclusi casi con batteriemia.

Zoelyd non è indicato per il trattamento di infezioni causate da microorganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o riscontro di un agente Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica per Gram-negativi.

Controindicazioni

Ipersensibilità al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Zoelyd non deve essere somministrato durante l’assunzione di farmaci inibitori delle monoamminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o entro due settimane dal termine del trattamento con tali farmaci.

Salvo nei casi in cui sia possibile un’osservazione e un monitoraggio accurati della pressione arteriosa, Zoelyd non deve essere somministrato a pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti o in associazione con i seguenti farmaci:

ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigine;
inibitori della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori 5-HT1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (adrenalina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Le donne devono interrompere l’allattamento al seno durante il periodo di trattamento (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Inibitori della monoamminoossidasi (MAO)

Il linezolid è un inibitore non selettivo e reversibile delle MAO. Negli studi di interazione e di sicurezza del linezolid sono disponibili dati molto limitati sull’uso del linezolid in pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell’inibizione delle MAO. Pertanto, l’uso del linezolid non è raccomandato se non è possibile un’accurata sorveglianza e monitoraggio del paziente (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa

In volontari sani con pressione arteriosa normale, il linezolid aumenta l’innalzamento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e da fenilpropanolamina cloridrato. L’assunzione contemporanea di linezolid con pseudoefedrina o fenilpropanolamina cloridrato determina un aumento della pressione arteriosa sistolica media di 30–40 mmHg rispetto a un aumento di 11–15 mmHg con linezolid da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina e di 8–11 mmHg con placebo. Studi simili non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Si raccomanda un’attenta titolazione dei farmaci con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, per ottenere l’effetto desiderato quando somministrati in combinazione con linezolid.

Potenziali interazioni serotoninergiche

Le potenziali interazioni tra linezolid e destrometorfano sono state studiate in uno studio su volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a 4 ore di intervallo) in combinazione con linezolid o senza. In volontari sani che assumevano linezolid e destrometorfano non sono stati osservati segni di sindrome serotoninergica (confusione mentale, delirio, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Esperienza post-commercializzazione: è stato riportato un singolo caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva linezolid e destrometorfano; tali manifestazioni sono scomparse dopo l’interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di linezolid in combinazione con farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica. Pertanto, anche se la combinazione di questi farmaci è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali l’uso sia di linezolid che di farmaci serotoninergici è essenziale è descritto nella sezione «Precauzioni per l’uso».

Uso in combinazione con alimenti ricchi di tiramina

In pazienti che hanno ricevuto linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica la necessità di evitare soltanto un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricchi di tiramina (formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450

Il linezolid non subisce trasformazioni metaboliche mediata dal sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce le funzioni di alcuna delle isoforme clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, il linezolid non induce gli isofermenti del citocromo P450 in ratti. Pertanto, non si prevede che il linezolid influenzi la farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dal CYP450.

Rifampicina. L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato in sedici volontari sani di sesso maschile ai quali è stato somministrato linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto la Cmax e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del linezolid rispettivamente in media del 21% (IC 90% [intervallo di confidenza] 15; 27) e del 32% (IC 90% 27; 37). Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarina. Aggiungendo warfarina a un trattamento con linezolid in stato stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del massimo rapporto normalizzato internazionale (INR) durante la co-somministrazione, mentre l’AUC dell’INR è diminuita del 5%. I dati disponibili su pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente warfarina e linezolid sono insufficienti per valutare il significato clinico di questi risultati.

Antibiotici

Aztreonam. La farmacocinetica del linezolid o dell’aztreonam non cambia quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Gentamicina. La farmacocinetica del linezolid o della gentamicina non cambia quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra linezolid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicillina e streptomicina.

Antiossidanti

Non è necessario aggiustare la dose di linezolid quando somministrato contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche d'uso

Miélosoppressione

È stata segnalata miélosoppressione (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti trattati con linezolid. In tali casi, dopo l'interruzione del linezolid, i parametri ematologici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell'inizio del trattamento. È probabile che il rischio di sviluppare tali effetti sia correlato alla durata della terapia. Nei pazienti anziani, l'uso del linezolid può essere associato a un rischio maggiore di alterazioni ematiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a procedure di dialisi) è possibile un aumento della frequenza di trombocitopenia. Pertanto, un attento monitoraggio dell'ematologia è necessario in questi pazienti: pazienti con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preesistenti; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sulla funzionalità piastrinica; pazienti con grave insufficienza renale; pazienti il cui trattamento supera i 10–14 giorni. Il linezolid dovrebbe essere utilizzato per il trattamento di tali pazienti solo in combinazione con un rigoroso controllo dei livelli di emoglobina, dell'esame emocromocitometrico completo e, se possibile, del conteggio piastrinico.

Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una marcata miélosoppressione, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la prosecuzione sia considerata assolutamente necessaria. In tali situazioni, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei parametri ematici e adottare strategie terapeutiche adeguate.

Inoltre, si raccomanda un monitoraggio settimanale dei parametri ematici (inclusi emoglobina, conteggio piastrinico, conteggio leucocitario totale e formula leucocitaria) nei pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori basali.

Negli studi con l'uso di un medicinale non registrato in un programma umanitario, in un gruppo di pazienti che avevano ricevuto linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), è stata osservata un'aumentata frequenza di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati segnalati casi di anemia che richiedevano trasfusione anche nel periodo post-commercializzazione. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni.

Sono stati segnalati casi di anemia sideroblastica nel periodo post-commercializzazione. Tra i casi in cui era noto il momento di insorgenza dell'anemia, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. Dopo l'interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente, con o senza trattamento specifico per l'anemia.

Infezioni ematiche correlate all'uso di cateteri e causate da microrganismi Gram-positivi

In uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari correlate all'uso di cateteri, è stato osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina: 78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %). Il principale fattore influente sul tasso di mortalità era la presenza di infezione da microrganismi Gram-positivi all'inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi erano simili (rapporto di rischio prevalente 0,96; IC 95 % 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolid la frequenza di decessi era significativamente più alta (p = 0,0162) nei pazienti con qualsiasi altro microrganismo aggiuntivo o in assenza di microrganismi all'inizio dello studio (rapporto di rischio prevalente 2,48; IC 95 %: 1,38–4,46). Il maggior squilibrio si è verificato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all'interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha sviluppato infezioni Gram-negative durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni causate da microrganismi Gram-negativi o da infezioni polimicrobiche. Pertanto, in caso di infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta causata da microrganismi Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento parallelo per l'infezione Gram-negativa.

Diarrea e colite associate all'uso di antibiotici

Con l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolid, sono stati segnalati casi di diarrea e colite associati all'uso di antibiotici, inclusa la colite pseudomembranosa e la diarrea da Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata all'uso di antibiotici, è necessario interrompere il trattamento attuale con agenti antibatterici (incluso il linezolid) e iniziare immediatamente le terapie appropriate. In tali situazioni, è controindicato l'uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Acidosi lattica

È stata segnalata l'insorgenza di acidosi lattica con l'uso di linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusa nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente a un medico. In caso di sviluppo di acidosi lattica, è necessario valutare i benefici del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolid inibisce la sintesi mitocondriale delle proteine. A causa di tale inibizione, possono manifestarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Tali eventi sono più comuni con l'uso del farmaco per oltre 28 giorni.

Interazioni potenziali che causano aumento della pressione arteriosa

Salvo nei casi in cui sia possibile un monitoraggio per un eventuale aumento della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o in caso di assunzione concomitante di farmaci come simpaticomimetici ad azione diretta e indiretta (ad esempio, pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio, epinefrina, noradrenalina) e agenti dopaminergici (ad esempio, dopamina, dobutamina).

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi spontanei di sindrome serotoninergica associata all'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come gli SSRI). Pertanto, l'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l'uso sia considerato essenziale. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio per rilevare sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni cognitive, iperpiressia, iperreflessia e disturbi della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare l'interruzione di uno dei farmaci. Dopo l'interruzione del farmaco serotoninergico, possono verificarsi sintomi da astinenza.

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico

Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica, neuropatia del nervo ottico e neurite ottica, talvolta progredite alla perdita della vista, in pazienti trattati con il medicinale Zoelyd. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti che avevano ricevuto il farmaco per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

A tutti i pazienti deve essere raccomandato di segnalare qualsiasi sintomo di alterazione visiva, come cambiamenti nell'acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di una parte del campo visivo. In tali casi, se necessario, si raccomanda di indirizzare urgentemente il paziente a un oculista per un esame. Nei pazienti che assumono Zoelyd per oltre i 28 giorni raccomandati, la vista deve essere controllata regolarmente.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o neuropatia del nervo ottico, è necessario valutare i benefici del proseguimento del trattamento con Zoelyd rispetto ai potenziali rischi.

Nei pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto terapia con agenti antibatterici per il trattamento della tubercolosi, l'uso di linezolid aumenta il rischio di sviluppare neuropatia.

Convulsioni

Sono stati segnalati casi di convulsioni in pazienti trattati con il medicinale Zoelyd. Nella maggior parte dei casi, era presente un fattore di rischio come anamnesi di convulsioni. I pazienti devono informare i medici se hanno avuto convulsioni in precedenza.

Inibitori della MAO

Il linezolid è un inibitore non selettivo reversibile della MAO. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non manifesta effetto antidepressivo. Negli studi sulle interazioni farmacologiche e sulla sicurezza del linezolid, sono stati ottenuti dati molto limitati sull'uso di linezolid per il trattamento della malattia di base e terapia concomitante con farmaci che possono comportare rischi a causa dell'inibizione della MAO. Pertanto, l'uso di linezolid in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso in combinazione con alimenti ricchi di tiramina

Ai pazienti deve essere raccomandato di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia

Nel periodo post-commercializzazione, sono stati osservati casi di ipoglicemia sintomatica con l'uso di linezolid, un inibitore non selettivo reversibile della MAO, in pazienti diabetici che assumevano insulina o ipoglicemizzanti orali. L'assunzione di alcuni inibitori della MAO è associata a episodi di ipoglicemia in pazienti diabetici in terapia con insulina o ipoglicemizzanti. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale tra linezolid e ipoglicemia, i pazienti diabetici devono essere avvertiti della potenziale reazione ipoglicemica durante il trattamento con linezolid.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o dell'ipoglicemizzante orale, oppure interrompere l'uso dell'ipoglicemizzante orale, dell'insulina o del linezolid.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Nei pazienti che hanno ricevuto linezolid nel periodo post-marketing, sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. In tali casi, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte. Si raccomanda un controllo regolare del livello di sodio nel siero sanguigno negli anziani, nei pazienti che assumono diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia e/o SIADH durante il trattamento con il medicinale Zoelyd. Se compaiono segni e sintomi di iponatriemia e/o SIADH, è necessario interrompere l'assunzione del medicinale e adottare misure di supporto adeguate.

Superinfezione

L'effetto del linezolid sulla microflora normale non è stato studiato durante i trial clinici.

L'uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3 % dei pazienti che hanno ricevuto linezolid alle dosi raccomandate durante gli studi clinici ha sviluppato candidosi associata al farmaco. In caso di superinfezioni durante il trattamento, devono essere adottate misure appropriate.

Gruppi di pazienti particolari

Il linezolid deve essere usato con cautela nel trattamento di pazienti con grave insufficienza renale e solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il linezolid è raccomandato per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile

Il linezolid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche della qualità dello sperma in ratti maschi adulti sani a livelli di esposizione simili a quelli previsti nell'uomo. Tali cambiamenti erano reversibili. L'effetto del linezolid sulla funzione riproduttiva negli uomini non è noto.

Studi clinici

La sicurezza e l'efficacia del linezolid con un uso superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

Negli studi clinici controllati non sono stati inclusi pazienti con ulcere da decubito, lesioni ischemiche gravi, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l'esperienza con l'uso del linezolid per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Sostanze ausiliarie

1 ml di soluzione contiene 45,7 mg (cioè 13,7 g / 300 ml) di glucosio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nel trattamento di pazienti con diabete mellito o altre condizioni associate a intolleranza al glucosio. 1 ml di soluzione contiene anche 0,38 mg (114 mg/300 ml) di sodio. Il contenuto di sodio deve essere considerato se il paziente segue una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. I dati sull'uso del medicinale Zoelyd in donne in gravidanza sono limitati. I risultati degli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l'uomo. Zoelyd non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Allattamento. I risultati degli studi sugli animali hanno mostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, le donne devono interrompere l'allattamento durante il trattamento con il farmaco.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile insorgenza di vertigini o sintomi di alterazione visiva (vedi sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati») durante l'assunzione di linezolid e si deve raccomandare loro di non guidare veicoli o utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e dosaggio di somministrazione

La durata del trattamento dipende dal patogeno, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dall'effetto clinico.

Le raccomandazioni sulla durata della terapia riportate di seguito si basano su studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, tuttavia ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di linezolid per un periodo superiore a 28 giorni non sono state studiate.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate o la durata del trattamento nei casi di infezioni associate a batteriemia.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con Zoelyd per infusione endovenosa possono essere passati al trattamento con Zoelyd per somministrazione orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento della dose, poiché la biodisponibilità del linezolid per somministrazione orale è quasi del 100%.

Le raccomandazioni sul dosaggio in base alle indicazioni sono riportate nella tabella seguente.

Indicazioni	Dosaggio e modo di somministrazione		Durata raccomandata del trattamento (giorni consecutivi)
	Bambini1 dalla nascita fino a 11 anni	Adulti e bambini dai 12 anni in su
Polmonite ospedaliera	10 mg/kg per via endovenosa o orale2 ogni 8 ore	600 mg per via endovenosa o orale2 ogni 12 ore	10–14
Polmonite non ospedaliera (in particolare forme associate a batteriemia)
Infezioni complicate della cute e dei suoi annessi
Infezioni causate da Enterococcus faecium resistente alla vancomicina, in particolare infezioni associate a batteriemia	10 mg/kg per via endovenosa o orale2 ogni 8 ore	600 mg per via endovenosa o orale2 ogni 12 ore	14–28
Infezioni non complicate della cute e dei suoi annessi	Bambini fino a 5 anni: 10 mg/kg per via orale2 ogni 8 ore; bambini dai 5 agli 11 anni: 10 mg/kg per via orale2 ogni 12 ore	Adulti: 400 mg per via orale2 ogni 12 ore; bambini dai 12 anni: 600 mg per via orale2 ogni 12 ore	10–14

1Neonati < 7 giorni. La maggior parte dei neonati pretermine di età < 7 giorni (< 34 settimane di gestazione) presenta valori più bassi di clearance sistemica di linezolid e valori più elevati di AUC rispetto alla maggior parte dei neonati a termine e dei bambini di età inferiore a 1 anno. Il trattamento di questi neonati deve essere iniziato con una dose di 10 mg/kg ogni 12 ore. Nei neonati con risposta clinica inadeguata al farmaco, può essere presa in considerazione una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore. Tutti i pazienti di età inferiore a 7 giorni devono ricevere una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore.

2 Utilizzare un’altra forma farmaceutica che consenta un dosaggio appropriato.

Indicazioni per l’uso

Zoelyd per infusione endovenosa è disponibile in sacche monouso pronte all’uso. Immediatamente prima dell’uso, rimuovere l’involucro protettivo in alluminio e ispezionare visivamente il medicinale per verificare la presenza di particelle estranee; premere la sacca per circa 1 minuto per assicurarsi della sua integrità. Se la sacca perde, non utilizzare la soluzione poiché la sterilità potrebbe essere compromessa. Gli eventuali residui di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti secondo le norme vigenti.

L’infusione endovenosa deve essere effettuata in un periodo compreso tra 30 e 120 minuti. Non collegare mai in serie le sacche per infusione! Non aggiungere altri farmaci a questa soluzione.

Quando la soluzione per infusione di Zoelyd per somministrazione endovenosa viene somministrata contemporaneamente ad altri medicinali, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente, in conformità con la dose raccomandata e la modalità di somministrazione di ciascun prodotto.

Quando si utilizza un’unica linea endovenosa per la somministrazione sequenziale di più farmaci, la linea deve essere risciacquata con una soluzione per infusione compatibile con Zoelyd e con l’altro farmaco somministrato, sia prima che dopo la somministrazione della soluzione per infusione di Zoelyd per somministrazione endovenosa.

Soluzioni per infusione compatibili: soluzione fisiologica allo 0,9 %, soluzione al 5 % di destrosio per iniezione, soluzione di Ringer lattato per iniezione.

Principali casi di incompatibilità

È stata osservata incompatibilità fisica quando la soluzione per infusione di Zoelyd per somministrazione endovenosa è stata somministrata attraverso un connettore a Y insieme ai seguenti farmaci: anfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e trimetoprim/sulfametossazolo. Inoltre, la soluzione per infusione di Zoelyd per somministrazione endovenosa è risultata chimicamente incompatibile con il ceftriaxone sodico.

Uso nei pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose. Poiché circa il 30 % della dose viene eliminato durante una seduta di emodialisi della durata di 3 ore, iniziata 3 ore dopo la somministrazione del farmaco, il linezolid deve essere somministrato dopo l’emodialisi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica. Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Bambini

Può essere utilizzato fin dai primi giorni di vita.

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione del farmaco alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore assicura un’esposizione simile a quella ottenuta negli adulti con una dose di 600 mg due volte al giorno.

Nei neonati di età inferiore a 1 settimana, la clearance sistemica del linezolid (per kg di peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Di conseguenza, nei neonati che ricevono il farmaco alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore, si osserva un’esposizione sistemica più elevata nel primo giorno dopo la nascita. Tuttavia, considerando l’aumento rapido della clearance del farmaco nei primi 7 giorni di vita, non è prevoluta una cumulazione eccessiva del farmaco nell’organismo con questo schema posologico durante la prima settimana di vita (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, la farmacocinetica del linezolid è simile a quella degli adulti trattati con una dose di 600 mg. Pertanto, negli adolescenti che ricevono il farmaco alla dose di 600 mg ogni 12 ore, l’esposizione sarà equivalente a quella osservata negli adulti trattati con la stessa dose.

Sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico unito a misure di supporto della filtrazione glomerulare. Circa il 30 % della dose somministrata viene eliminato entro 3 ore di emodialisi, ma non ci sono dati sull’eliminazione del linezolid durante le procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. I due principali metaboliti del linezolid vengono anch’essi eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

I dati sugli effetti indesiderati sono stati ottenuti durante studi clinici in cui oltre 2000 pazienti adulti hanno assunto le dosi raccomandate del medicinale Zoelyd per un periodo fino a 28 giorni.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state diarrea (8,4%), cefalea (6,5%), nausea (6,3%) e vomito (4,0%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse indotte dal farmaco.

Gli effetti indesiderati riportati dopo l’immissione in commercio del medicinale sono elencati di seguito con la dicitura «frequenza non nota», poiché la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili.

Gli effetti indesiderati riportati durante il trattamento sono riportati di seguito con la seguente classificazione della frequenza: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: frequente — candidiasi, candidiasi orale, candidiasi vaginale, infezioni fungine; non frequente — vaginite; raro — coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*.

Sistema emolinfopoietico: frequente — anemia*1; non frequente — leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raro — pancitopenia*; frequenza non nota — mielosoppressione*, anemia sideroblastica*.

Sistema immunitario: frequenza non nota — anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non frequente — iponatriemia; frequenza non nota — acidosi lattica*.

Patologie del sistema nervoso: frequente — cefalea, alterazioni del gusto (gusto metallico), capogiri; non frequente — convulsioni*, ipoestesia, parestesia; frequenza non nota — sindrome serotoninergica**, neuropatia periferica*.

Patologie dell’occhio: non frequente — visione offuscata*; raro — deficit del campo visivo*; frequenza non nota — neuropatia ottica*, neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della percezione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: non frequente — acufene.

Patologie cardiache: non frequente — aritmia (tachicardia).

Patologie vascolari: frequente — ipertensione arteriosa; non frequente — attacco ischemico transitorio, flebite, tromboflebite.

Patologie gastrointestinali: frequente — diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, costipazione, dispepsia; non frequente — pancreatite, gastrite, meteorismo, secchezza orale, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, stomatite, disturbi o variazione del colore della lingua; raro — decolorazione della superficie dei denti.

Patologie epatobiliari: frequente — alterazioni dei parametri delle prove di funzionalità epatica, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina; non frequente — aumento della bilirubina totale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: frequente — prurito, eruzioni cutanee; non frequente — orticaria, dermatite, iperidrosi; frequenza non nota — lesioni cutanee bollose, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, angioedema, alopecia.

Patologie renali e urinarie: frequente — aumento dell’azoto ureico nel sangue; non frequente — insufficienza renale, aumento della creatinina, poliuria.

Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria: non frequente — disturbi vulvovaginali.

Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione: frequente — febbre, dolore localizzato; non frequente — brividi, affaticamento, dolore in sede di iniezione, sete.

Esami

Chimica clinica: frequente — aumento dei livelli di lattato deidrogenasi, creatinina chinasi, lipasi, amilasi o glucosio postprandiale (non a digiuno), diminuzione dei livelli di proteine totali, albumina, sodio e calcio, aumento o diminuzione dei livelli di potassio o bicarbonato; non frequente — aumento dei livelli di sodio o calcio, diminuzione dei livelli di glucosio non a digiuno, aumento o diminuzione dei livelli di cloruri.

Ematologia: frequente — aumento del numero di neutrofili o eosinofili, diminuzione dell’emoglobina, ematocrito o numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti; non frequente — aumento del numero di reticolociti, diminuzione del numero di neutrofili.

* Vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

** Vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

1 Durante studi clinici controllati in cui linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia è stata osservata nel 2,0% dei pazienti. Negli studi con uso del medicinale non registrato in regime di compassione per pazienti con infezioni potenzialmente letali e malattie concomitanti, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato anemia dopo assunzione di linezolid per ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. Il rapporto tra i casi di anemia grave indotta dal farmaco che hanno richiesto trasfusioni di sangue è stato del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Gli effetti indesiderati associati all’uso di linezolid, valutati in casi rari come reazioni di gravità: dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di ipoglicemia sintomatica con l’uso di linezolid, un inibitore MAO reversibile non selettivo, in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L’assunzione di alcuni inibitori della MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti che hanno ricevuto linezolid nel periodo post-marketing sono stati registrati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. Nei casi descritti, i segni e i sintomi comprendevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il contenuto della busta deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura.

Incompatibilità. Vedi sezione «Modalità d’uso e dosi».

Confezionamento. 300 ml di soluzione, confezionati in un sacchetto per infusione multistrato in poliolefina senza lattice, dotato di connettore rotante del sistema port; il sacchetto è contenuto in un imballaggio protettivo in foglio di alluminio; 10 sacchetti per scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Su prescrizione medica.

Produttore. Infomed Fluids S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Bulevardul Teodor Pallady, nr. 50, sector 3, Bucarest, 032266, Romania.