Zoledronato

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ZOILID (ZOILID)

Composición:

Principio activo: linezolid;

1 ml de solución contiene 2 mg de linezolid; 300 ml de solución para perfusión en bolsa contienen 600 mg de linezolid;

Excipientes: glucosa monohidrato; citrato de sodio; ácido cítrico anhidro; ácido clorhídrico concentrado; hidróxido de sodio; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución isotónica, transparente, incolora o ligeramente amarillenta, sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico.

Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Linezolid es un fármaco antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de agentes antimicrobianos: las oxazolidinonas. Muestra actividad in vitro frente a bacterias aerobias grampositivas y microorganismos anaerobios. Linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas bacterianas mediante un mecanismo de acción único. Se une directamente a los ribosomas bacterianos (23S de la subunidad 50S) e interfiere con la formación del complejo de iniciación funcional 70S (componente importante del proceso de traducción).

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográfica y temporalmente según la especie, por lo que es recomendable tener en cuenta la información local sobre resistencia microbiana, especialmente al tratar infecciones graves. Cuando sea necesario, si el nivel de resistencia microbiana local es tal que la utilidad del medicamento, al menos para ciertos tipos de infecciones, es dudosa, se debe consultar con un experto.

Microorganismos sensibles

Microorganismos aerobios grampositivos: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, estreptococos del grupo C, estreptococos del grupo G.

Microorganismos anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Microorganismos resistentes: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*La eficacia clínica se ha demostrado frente a cepas sensibles según las indicaciones aprobadas.

Aunque linezolid muestra cierta actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay suficientes datos para confirmar la eficacia clínica en estos casos.

Resistencia cruzada

El mecanismo de acción de linezolid es diferente al de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas clínicas (estafilococos resistentes a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina y estreptococos resistentes a la penicilina y eritromicina) muestran que linezolid generalmente es activo frente a microorganismos resistentes a uno o más otros agentes antimicrobianos.

La resistencia a linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Farmacocinética

El medicamento Zoilid contiene linezolid, que es la sustancia biológicamente activa y se metaboliza a derivados inactivos.

Absorción

Linezolid se absorbe intensamente tras la administración oral. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la administración, y la biodisponibilidad absoluta del fármaco es de aproximadamente el 100 %. Por lo tanto, linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin necesidad de ajustar la dosis.

Linezolid puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. El tiempo para alcanzar la concentración máxima aumenta de 1,5 a 2,2 horas, y la Cmax disminuye aproximadamente un 17 % cuando linezolid se administra con alimentos ricos en grasas. Sin embargo, la exposición total, evaluada según el AUC0–∞, es similar en ambos casos.

Distribución

Los estudios farmacocinéticos muestran que linezolid se distribuye rápidamente en tejidos bien perfundidos. Aproximadamente el 31 % de linezolid se une a proteínas plasmáticas, y esta unión no depende de la concentración del fármaco. El volumen de distribución en estado de equilibrio en voluntarios sanos adultos es de media entre 40 y 50 L.

Las concentraciones de linezolid se han medido en diversos fluidos en estudios de fase 1 con un número limitado de participantes tras administraciones múltiples de linezolid. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y la concentración en plasma fue de 1,2:1, y la relación entre la concentración de linezolid en sudor y la concentración en plasma fue de 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid se metaboliza principalmente mediante oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito del ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de la hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye oxidación química in vitro. Los estudios in vitro han demostrado que linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación de la enzima citocromo P450 humano. Sin embargo, las vías metabólicas de linezolid no están completamente elucidadas.

Eliminación

La depuración no renal representa aproximadamente el 65 % de la depuración total de linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis se excreta en orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. La depuración renal media de linezolid es de 40 ml/min, lo que indica una reabsorción tubular neta. Linezolid prácticamente no se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A.

Se observó una ligera no linealidad en la depuración al aumentar la dosis de linezolid, lo que parece ser consecuencia de una menor depuración renal y no renal del fármaco a concentraciones más altas. Sin embargo, esta diferencia en la depuración fue mínima y no afectó al periodo aparente de semivida.

Pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de linezolid no cambia en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, pero los dos metabolitos principales de linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, aumentando su acumulación en aquellos con mayor gravedad de disfunción renal. La farmacocinética de linezolid y sus dos metabolitos también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRET) sometidos a hemodiálisis. En un estudio con IRET, 14 pacientes recibieron 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días. Se alcanzaron concentraciones plasmáticas de linezolid similares independientemente de la función renal, por lo que no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, se debe considerar cuidadosamente la conveniencia del uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los riesgos potenciales de acumulación de estos metabolitos. Tanto linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No hay información disponible sobre el efecto del diálisis peritoneal en la farmacocinética de linezolid.

Pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética de linezolid no se modificó en 7 pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh). Basándose en los datos disponibles, no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada. La farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido evaluada.

Características clínicas

Indicaciones

Para el tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de determinados microorganismos:

• neumonía nosocomial;
• neumonía adquirida en la comunidad;
• infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas, incluyendo infecciones en el pie diabético sin osteomielitis asociada, causadas por Staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a la meticilina) o por Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae (Zyolid no ha sido estudiado en el tratamiento de úlceras por presión);
• infecciones no complicadas de la piel y estructuras cutáneas, causadas por Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes;
• infecciones resistentes a la vancomicina causadas por cepas de Enterococcus faecium, incluyendo infecciones asociadas con bacteriemia.

Zyolid no está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. En caso de sospecha o detección de un agente gramnegativo, debe iniciarse inmediatamente una terapia específica contra gramnegativos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al linezolid o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Zyolid no debe administrarse durante el tratamiento con cualquier medicamento que inhiba las monoaminooxidasas A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), ni durante las dos semanas posteriores a la suspensión de estos medicamentos.

Salvo en casos en los que sea posible una observación cuidadosa y monitorización de la presión arterial, Zyolid no debe administrarse a pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones clínicas concomitantes o que estén tomando simultáneamente los siguientes medicamentos:

• hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, carcinoma de células cromafines (carcinoide), tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de vértigo;
• inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores 5-HT1 de serotonina (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluyendo broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, noradrenalina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Las mujeres deben suspender la lactancia durante el tratamiento con este medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

El linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la MAO. En estudios de interacción medicamentosa y estudios de seguridad del linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre el uso del linezolid en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que presentan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, el uso de linezolid no se recomienda si no es posible una observación cuidadosa y monitorización del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial

En voluntarios sanos con presión arterial normal, el linezolid aumenta el incremento de la presión arterial inducido por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración concomitante de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un aumento de la presión arterial sistólica de 30–40 mm Hg en promedio, en comparación con un aumento de 11–15 mm Hg con linezolid solo, de 14–18 mm Hg con pseudoefedrina o fenilpropanolamina solos, y de 8–11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión arterial. Se recomienda ajustar cuidadosamente las dosis de medicamentos con efecto vasopresor, incluyendo fármacos dopaminérgicos, para lograr el efecto deseado cuando se usan conjuntamente con linezolid.

Potenciales interacciones serotoninérgicas

Las posibles interacciones entre linezolid y dextrometorfano se han estudiado en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dextrometorfano (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) con o sin linezolid. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dextrometorfano no se observaron signos de síndrome serotoninérgico (confusión mental, alucinaciones, agitación, temblores, rubor patológico, sudoración excesiva, hiperpirexia).

Experiencia postcomercialización: se ha notificado un caso de manifestaciones similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía linezolid y dextrometorfano; estos síntomas desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante la experiencia clínica con linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), se han notificado casos de síndrome serotoninérgico. Por lo tanto, aunque la combinación de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes en los que el uso tanto de linezolid como de medicamentos serotoninérgicos es esencial se describe en la sección «Precauciones de uso».

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg no se observó un efecto vasopresor significativo. Esto indica que solo es necesario evitar el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricas en tiramina (quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja como la salsa de soja).

Fármacos metabolizados por el citocromo P450

El linezolid no sufre transformaciones metabólicas mediadas por el sistema enzimático del citocromo P450 y no inhibe la función de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De forma similar, el linezolid no induce isoformas del citocromo P450 en ratas. Por lo tanto, no se espera que el linezolid influya sobre la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por el CYP450.

Rifampicina. El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del linezolid fue estudiado en dieciséis voluntarios sanos adultos masculinos que recibieron linezolid (600 mg cada 12 horas durante 2,5 días) en combinación con rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días) y sin ella. La rifampicina redujo la Cmax y el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) del linezolid en promedio un 21 % (IC del 90 % [intervalo de confianza] 15; 27) y un 32 % (IC del 90 % 27; 37), respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su relevancia clínica son desconocidos.

Warfarina. Al añadir warfarina al tratamiento con linezolid en estado de equilibrio, se observó una reducción media del 10 % en la relación internacional normalizada (INR) máxima, con una reducción del 5 % en el AUC del INR durante la administración concomitante. No hay datos suficientes sobre pacientes que recibieron simultáneamente warfarina y linezolid para evaluar la relevancia clínica de estos resultados.

Antibióticos

Aztreonam. La farmacocinética del linezolid o del aztreonam no se modifica cuando se administran conjuntamente.

Gentamicina. La farmacocinética del linezolid o de la gentamicina no se modifica cuando se administran conjuntamente.

Estudios in vitro han demostrado efectos aditivos o indiferentes entre el linezolid y la vancomicina, la gentamicina, la rifampicina, el imipenem-cilastatina, el aztreonam, la ampicilina y la estreptomicina.

Antioxidantes

No se recomienda ajustar la dosis de linezolid cuando se administra conjuntamente con vitamina C o vitamina E.

Características de uso

Mielsupresión

Se han notificado casos de mielsupresión (en particular anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes durante el tratamiento con linezolid. En tales casos, tras la interrupción del linezolid, los parámetros hematológicos alterados volvieron a los niveles previos al inicio del tratamiento. Es probable que el riesgo de desarrollar estos efectos esté relacionado con la duración del tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid puede asociarse con un mayor riesgo de alteraciones hematológicas en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están o no en diálisis), puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia. Por lo tanto, es necesario un monitoreo cuidadoso del perfil sanguíneo en estos pacientes: pacientes con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preexistentes; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formados de la sangre o afectar negativamente el número o la actividad funcional de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave; pacientes cuyo tratamiento dure más de 10–14 días. El uso de linezolid en estos pacientes debe considerarse solo si se combina con un control cuidadoso de la hemoglobina, el recuento sanguíneo completo y, si es posible, el recuento de plaquetas.

Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una mielsupresión significativa, el tratamiento debe interrumpirse, excepto en casos en que se considere absolutamente necesario continuar. En tales situaciones, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros del recuento sanguíneo completo y aplicar estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, se recomienda realizar un monitoreo semanal del recuento sanguíneo completo (incluyendo hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en todos los pacientes tratados con linezolid, independientemente de los valores basales del análisis de sangre.

En estudios con uso de medicamentos no registrados bajo programas humanitarios, en un grupo de pacientes que recibieron linezolid por más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Tales pacientes requirieron con mayor frecuencia transfusiones sanguíneas. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea en el período poscomercialización. Esta anemia ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron linezolid por más de 28 días.

Se han registrado casos de anemia sideroblástica en el período poscomercialización. Entre los casos con información sobre el momento de aparición de la anemia, la mayoría de los pacientes habían recibido linezolid por más de 28 días. Tras la interrupción del linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron total o parcialmente con tratamiento para la anemia o incluso sin tratamiento.

Infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres y causadas por microorganismos grampositivos

Durante un estudio abierto en pacientes con infecciones intravasculares graves relacionadas con el uso de catéteres, se observó un aumento en la mortalidad en el grupo tratado con linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina: 78 de 363 (21,5 %) frente a 58 de 363 (16,0 %). El principal factor influyente en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección grampositiva basal.

Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos fueron similares (razón de riesgos 0,96; IC 95 %: 0,58–1,59), pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor (p = 0,0162) en pacientes con cualquier otro microorganismo adicional o ausencia de microorganismos basales (razón de riesgos 2,48; IC 95 %: 1,38–4,46). El mayor desequilibrio se observó durante el tratamiento y hasta 7 días después de la interrupción del fármaco en estudio. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por microorganismos gramnegativos durante el estudio y murieron debido a infecciones por microorganismos gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por microorganismos gramnegativos, el linezolid debe usarse solo si no hay otras opciones terapéuticas disponibles (ver sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse tratamiento concomitante para la infección gramnegativa.

Diarrhea y colitis asociadas con el uso de antibióticos

Con el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo el linezolid, se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea asociada con Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad puede variar desde diarrea leve hasta colitis con desenlace fatal. Por lo tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. Si se sospecha o confirma diarrea o colitis asociada con antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento antibacteriano actual (incluyendo linezolid) y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de linezolid. Los pacientes que presenten síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, incluyendo náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuo con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial

El linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como resultado de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos efectos son más frecuentes con el uso del fármaco por más de 28 días.

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial

Salvo en casos en que sea posible la observación del paciente respecto al posible aumento de la presión arterial, el linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o con el uso concomitante de medicamentos como simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (por ejemplo, pseudoefedrina), vasopresores (por ejemplo, epinefrina, noradrenalina) o agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).

Síndrome serotoninérgico

Se han recibido informes espontáneos de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como ISRS). Por lo tanto, la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), excepto en casos en que el uso tanto de linezolid como de medicamentos serotoninérgicos concomitantes sea esencial. En tales casos, el paciente debe estar bajo observación estrecha para detectar síntomas de síndrome serotoninérgico, como alteraciones cognitivas, hipertemia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación motora. Si aparecen tales síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de interrumpir uno u otro medicamento. Tras la interrupción del medicamento serotoninérgico, puede presentarse síndrome de abstinencia.

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico

Se han notificado casos de neuropatía periférica, neuropatía del nervio óptico y neuritis del nervio óptico, que en ocasiones progresaron hasta pérdida de la visión, en pacientes que usaron el medicamento Zoilid. Estos informes se refieren principalmente a pacientes que usaron el medicamento por más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

A todos los pacientes se les debe recomendar informar sobre cualquier síntoma de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de parte del campo visual. En tales casos, si es necesario, se recomienda derivar urgentemente al paciente al oftalmólogo para evaluación. Si un paciente toma Zoilid por más de 28 días recomendados, debe realizarse un examen visual regular.

En caso de desarrollarse neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuo con Zoilid frente a los riesgos potenciales.

El riesgo de desarrollar neuropatía aumenta en pacientes que reciben o han recibido recientemente tratamiento antibacteriano para la tuberculosis mientras se usa linezolid.

Convulsiones

Se han registrado casos de convulsiones en pacientes que usaron el medicamento Zoilid. En la mayoría de los casos, se notificó antecedentes de convulsiones como factor de riesgo. Los pacientes deben informar a sus médicos si han tenido convulsiones previamente.

Inhibidores de la MAO

El linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la MAO. Sin embargo, en las dosis utilizadas para terapia antibacteriana, no produce efecto antidepresivo. En estudios de interacción de medicamentos y estudios de seguridad del linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre el uso de linezolid para el tratamiento de la enfermedad principal y el tratamiento concomitante con medicamentos que podrían conllevar ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, el uso de linezolid en tales circunstancias no se recomienda, a menos que sea posible realizar una observación y monitoreo estrechos del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

Se debe recomendar a los pacientes evitar el consumo de grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipoglucemia

En el período poscomercialización, se han observado casos de hipoglucemia sintomática con el uso de linezolid, un inhibidor reversible no selectivo de la MAO, en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Algunos inhibidores de la MAO se han asociado con episodios de hipoglucemia en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre el linezolid y la hipoglucemia, se debe advertir a los pacientes diabéticos sobre la posible reacción hipoglucemiante durante el tratamiento con linezolid.

En caso de hipoglucemia, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o del agente hipoglucemiante oral, o interrumpir el agente hipoglucemiante oral, la insulina o el linezolid.

Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH)

En pacientes que recibieron linezolid en el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad general y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte. Se recomienda el control regular de los niveles séricos de sodio en personas mayores, pacientes que toman diuréticos y otros pacientes con riesgo de hiponatremia y/o SIADH durante el tratamiento con el medicamento Zoilid. Si aparecen signos y síntomas de hiponatremia y/o SIADH, debe interrumpirse el medicamento y se deben tomar medidas de soporte adecuadas.

Superinfección

El impacto del linezolid sobre la microflora normal no se estudió durante los ensayos clínicos.

El uso de antibióticos puede provocar ocasionalmente el crecimiento excesivo de organismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas durante estudios clínicos, se observó candidiasis relacionada con el uso del fármaco. En caso de superinfección durante el tratamiento, deben tomarse las medidas adecuadas.

Grupos de pacientes especiales

El uso de linezolid para tratar pacientes con insuficiencia renal grave debe hacerse con precaución y solo en situaciones en que el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de linezolid para tratar pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda solo en situaciones en que el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Posología y forma de administración»).

No es necesario ajustar la dosis del fármaco según el sexo del paciente.

Alteraciones de la función reproductiva

El linezolid redujo la fertilidad y provocó alteraciones morfológicas en la calidad del esperma en ratas macho sanas adultas a niveles de exposición aproximadamente comparables a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles. El impacto del linezolid sobre la función reproductiva en hombres no se conoce.

Ensayos clínicos

La seguridad y eficacia del linezolid con un uso superior a 28 días no han sido establecidas.

En ensayos clínicos controlados no participaron pacientes con úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena. Por lo tanto, la experiencia con el uso de linezolid para tratar estas condiciones es limitada.

Sustancias auxiliares

1 ml de solución contiene 45,7 mg (es decir, 13,7 g / 300 ml) de glucosa. Esto debe tenerse en cuenta al tratar pacientes con diabetes mellitus u otras condiciones relacionadas con la intolerancia a la glucosa. 1 ml de solución también contiene 0,38 mg (114 mg/300 ml) de sodio. El contenido de sodio debe considerarse si el paciente sigue una dieta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. Los datos sobre el uso del medicamento Zoilid en mujeres embarazadas son limitados. Los resultados de estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. Zoilid no debe usarse durante el embarazo, excepto en casos en que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Período de lactancia. Los resultados de estudios en animales mostraron que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, las mujeres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con el medicamento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o síntomas de alteración visual (ver secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas») durante el tratamiento con linezolid y se les debe recomendar que no conduzcan automóviles ni trabajen con otros mecanismos si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis

La duración del tratamiento depende del agente patógeno, la localización y gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica.

Las recomendaciones sobre la duración de la terapia que se indican a continuación se basan en estudios clínicos. En algunos tipos de infecciones puede ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de linezolid por más de 28 días.

No es necesario aumentar las dosis recomendadas ni la duración del tratamiento en casos de infecciones acompañadas de bacteriemia.

Los pacientes cuyo tratamiento se haya iniciado con Zoilid para infusión intravenosa pueden pasar al tratamiento con Zoilid para administración oral. En tal caso, no se requiere ajuste de la dosis, ya que la biodisponibilidad del linezolid tras la administración oral es casi del 100 %.

Las recomendaciones de dosificación según la indicación se muestran en la tabla siguiente.

1Recién nacidos < 7 días. La mayoría de los recién nacidos prematuros menores de 7 días (< 34 semanas de gestación) presentan valores sistémicos de depuración más bajos y valores más altos de AUC que la mayoría de los recién nacidos a término y niños menores de 1 año. El tratamiento de estos recién nacidos debe iniciarse con una dosis de 10 mg/kg cada 12 horas. En recién nacidos con respuesta clínica inadecuada al medicamento, se puede considerar la administración de una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas. Todos los pacientes menores de 7 días deben recibir una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas.

2 Administrar mediante otra forma farmacéutica que permita una dosificación adecuada.

Instrucciones de uso

Zylied para inyección intravenosa se presenta en bolsas de infusión unidosis listas para usar. Inmediatamente antes de su uso, retire el envase protector de aluminio y examine visualmente el medicamento en busca de partículas mecánicas; presione la bolsa durante aproximadamente 1 minuto para verificar su integridad. Si la bolsa presenta fugas, la solución no debe usarse, ya que podría haberse comprometido su esterilidad. Los residuos de solución no utilizada deben eliminarse según las normativas vigentes.

La infusión intravenosa debe administrarse durante 30–120 minutos. No conecte las bolsas de infusión en serie. No añada otros medicamentos a esta solución.

Cuando se administre simultáneamente la solución para infusión Zylied para inyección intravenosa con otros medicamentos, cada uno debe administrarse por separado, según la dosis recomendada y la vía de administración indicada para cada medicamento.

Cuando se utilice un mismo sistema intravenoso para la administración secuencial de varios medicamentos, el sistema debe lavarse antes y después de la administración de la solución para infusión Zylied para inyección intravenosa con una solución de infusión compatible con el medicamento Zylied y con el otro fármaco que se administre a través del mismo sistema.

Soluciones para infusión compatibles: solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, solución inyectable de dextrosa al 5 %, solución inyectable de Ringer lactato.

Casos principales de incompatibilidad

Se observó incompatibilidad física cuando la solución para infusión Zylied para inyección intravenosa se administró a través de un conector en Y junto con los siguientes medicamentos: anfotericina B, clorpromacina hidrocloruro, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lactobionato, fenitoína sódica y trimetoprim/sulfametoxazol. Además, la solución para infusión Zylied para inyección intravenosa fue químicamente incompatible con ceftriaxona sódica.

Uso en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de la dosis. Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis se elimina durante una sesión de hemodiálisis de 3 horas iniciada 3 horas después de la administración del medicamento, el linezolid debe administrarse después de la hemodiálisis (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

Puede administrarse desde los primeros días de vida.

En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración del medicamento a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas diariamente proporciona una exposición similar a la alcanzada en adultos con una dosis de 600 mg dos veces al día.

En recién nacidos menores de 1 semana de edad, la depuración sistémica del linezolid (por kg de peso corporal) aumenta rápidamente durante la primera semana de vida. Por lo tanto, en recién nacidos que reciben el medicamento a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas diariamente, se observa una exposición sistémica más alta del fármaco durante el primer día de vida. Debido al rápido aumento de la depuración del medicamento durante los primeros 7 días de vida, no se espera una acumulación excesiva del fármaco en el organismo con esta dosificación durante la primera semana de vida (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En niños de 12 a 17 años de edad, la farmacocinética del linezolid es similar a la de los adultos con una dosis de 600 mg. Por lo tanto, en adolescentes que reciben el medicamento a una dosis de 600 mg cada 12 horas diariamente, se observará la misma exposición que en pacientes adultos que reciben la misma dosis.

Sobredosis

No existe antídoto específico.

No se han registrado casos de sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático junto con medidas destinadas a mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no hay datos sobre la eliminación del linezolid durante diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos principales del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Los datos sobre reacciones adversas se obtuvieron durante estudios clínicos en los que más de 2000 pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas del medicamento Zoilid durante un período de hasta 28 días.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron diarrea (8,4 %), cefalea (6,5 %), náuseas (6,3 %) y vómitos (4,0 %). Las reacciones adversas más comunes que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas relacionadas con el medicamento.

Las reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento se incluyen a continuación con la denominación «frecuencia desconocida», ya que no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles.

Las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento se presentan a continuación clasificadas según la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuentes — candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas; poco frecuentes — vaginitis; raras — colitis asociadas con antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*.

Sistema sanguíneo y linfático: frecuentes — anemia*1; poco frecuentes — leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raras — pancitopenia*; frecuencia desconocida — mielosupresión*, anemia sideroblástica*.

Sistema inmunológico: frecuencia desconocida — anafilaxia.

Metabolismo y nutrición: poco frecuentes — hiponatremia; frecuencia desconocida — acidosis láctica*.

Alteraciones psiquiátricas: frecuentes — insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes — cefalea, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo; poco frecuentes — convulsiones*, hipoestesia, parestesia; frecuencia desconocida — síndrome serotoninérgico**, neuropatía periférica*.

Trastornos oculares: poco frecuentes — visión borrosa*; raras — defecto del campo visual*; frecuencia desconocida — neuropatía óptica*, neuritis óptica*, pérdida de visión*, alteración de la percepción visual*, alteración de la percepción del color*.

Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes — acúfenos.

Trastornos cardíacos: poco frecuentes — arritmia (taquicardia).

Trastornos vasculares: frecuentes — hipertensión arterial; poco frecuentes — accidente isquémico transitorio, flebitis, tromboflebitis.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes — diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia; poco frecuentes — pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, sequedad bucal, glossitis, deposiciones frecuentes y líquidas, estomatitis, alteraciones o cambios en el color de la lengua; raras — decoloración de la superficie dental.

Sistema hepatobiliar: frecuentes — alteraciones en los valores normales de las pruebas funcionales hepáticas, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o fosfatasa alcalina; poco frecuentes — aumento de la bilirrubina total.

Piel y tejidos subcutáneos: frecuentes — prurito, erupción cutánea; poco frecuentes — urticaria, dermatitis, sudoración excesiva; frecuencia desconocida — lesiones cutáneas bullosas, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, alopecia.

Riñón y sistema urinario: frecuentes — aumento de la urea en sangre; poco frecuentes — insuficiencia renal, aumento de creatinina, poliuria.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: poco frecuentes — alteraciones vulvovaginales.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes — fiebre, dolor localizado; poco frecuentes — escalofríos, fatiga, dolor en el sitio de inyección, sed.

Estudios

Química clínica: frecuentes — aumento de los niveles de lactato deshidrogenasa, creatincinasa, lipasa, amilasa o glucosa posprandial (no en ayunas), disminución de los niveles de proteína total, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución de los niveles de potasio o bicarbonato; poco frecuentes — aumento de los niveles de sodio o calcio, disminución de la glucosa sin ayuno, aumento o disminución de los niveles de cloruros.

Hematología: frecuentes — aumento del número de neutrófilos o eosinófilos, disminución del nivel de hemoglobina, hematocrito o número de eritrocitos, aumento o disminución del número de plaquetas o leucocitos; poco frecuentes — aumento del número de reticulocitos, disminución del número de neutrófilos.

* Véase la sección «Precauciones de uso».

** Véase las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo».

1 Durante estudios clínicos controlados, en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, se observó anemia en el 2,0 % de los pacientes. En estudios con uso de medicamentos no registrados bajo programas humanitarios en pacientes con infecciones potencialmente mortales y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante > 28 días. La proporción de casos graves de anemia inducida por el medicamento que requirieron transfusión sanguínea fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % (8 de 53) en aquellos tratados durante > 28 días.

Las reacciones adversas asociadas con el uso de linezolid que se evaluaron como reacciones graves en casos aislados incluyen: dolor abdominal localizado, accidente isquémico transitorio e hipertensión arterial.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia sintomática tras el uso de linezolid, un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible, en pacientes con diabetes mellitus que recibían insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Algunos inhibidores de la MAO se han asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes.

Durante el período poscomercialización, en pacientes que recibieron linezolid, se han registrado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión mental, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original hasta su uso para protegerlo de la luz. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

El contenido del bolsa debe usarse inmediatamente tras su apertura.

Incompatibilidad. Véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. 300 ml de solución, envasados en una bolsa de infusión multilaminada de poliolefina sin látex, equipada con un conector giratorio del sistema de puerto; la bolsa en un envase protector de aluminio; 10 bolsas por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Infomed Fluids S.R.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Bulevardul Theodor Pallady, 50, Sector 3, Bucarest, 032266, Rumanía.