Zirabev

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku ZIRABEV (ZIRABEV)

Skład:

substancja czynna: bevacizumab;

1 ml koncentratu do roztworu do infuzji zawiera 25 mg bevacizumabu;

1 fiolka (4 ml koncentratu) zawiera 100 mg bevacizumabu lub

1 fiolka (16 ml koncentratu) zawiera 400 mg bevacizumabu;

substancje pomocnicze: sacharoza, kwas bursztynowy, dinatrium edetat dihydra, sodu wodorotlenek, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta lub lekko opalescencyjna ciecz, bezbarwna lub jasnobrunatna.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Cząsteczki monoklonalne i koniugaty przeciwciał leków. inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń/ receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń.

Kod ATC L01F G01.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Zirabev jest lekiem biologicznym podobnym (biosymilarem). Bevacyzumab to rekombinowane przeciwciało monoklonalne ludzkie, otrzymane metodą technologii DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Bevacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym czynnikiem wazkogenetycznym i angiogenezę, hamując w ten sposób wiązanie VEGF z jego receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności czynnika wzrostu śródbłonka naczyń prowadzi do zmniejszenia ukrwienia guza, normalizuje naczynia nie zaatakowane przez guz, hamuje powstawanie nowych naczyń w guzie, co skutkuje hamowaniem wzrostu guza.

Działanie farmakodynamiczne

Podawanie bevacyzumabu lub jego pierwotnego mysiego przeciwciała w modelu ksenotransplantatów nowotworów złośliwych u myszy bez grasicy prowadziło do aktywnego działania przeciwnowotworowego wobec guzów u ludzi, w tym wobec guzów jelita grubego, piersi, trzustki i gruczołu krokowego. Postęp choroby przerzutowej był hamowany, a także zmniejszała się przepuszczalność mikronaczyń.

Skuteczność kliniczna

* Główny punkt końcowy – całkowita przeżywalność.

** Główny punkt końcowy – przeżywalność bez progresji.

HR – stosunek ryzyka.

IFL – irynotekan, 5-fluorouracyl, leukoworyna.

FOLFOX-4 – leukoworyna, 5-fluorouracyl, oksaliplatyna.

n – liczba pacjentów.

Farmakokinetyka

Dane farmakokinetyczne dotyczące bevacizumabu pochodzą z 10 badań klinicznych u pacjentów z guzami nowotworowymi. We wszystkich badaniach klinicznych bevacizumab podawano w formie wlewów dożylnych. Szybkość wlewu była dostosowywana do tolerancji, przy czym początkowa długość wlewu wynosiła 90 minut. Farmakokinetyka bevacizumabu była liniowa w zakresie dawek od 1 do 10 mg/kg.

Rozkład

Typowe wartości objętości centralnej (Vc) wynoszą odpowiednio 2,73 l i 3,28 l u kobiet i mężczyzn, co odpowiada poziomom opisanym dla IgG i innych przeciwciał monoklonalnych. Objętość rozkładu obwodowego (Vp) wynosi odpowiednio 1,69 l i 2,35 l u kobiet i mężczyzn przy stosowaniu bevacizumabu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Po skorygowaniu dawki w odniesieniu do masy ciała objętość Vc u mężczyzn jest o 20% większa niż u kobiet.

Biotransformacja

Po pojedynczym dożylnej dawce 125I-bevacizumabu królikom, jego charakterystyka metaboliczna była podobna do charakterystyki naturalnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i eliminacja bevacizumabu są podobne do metabolizmu i eliminacji endogennej IgG, tj. odbywają się głównie przez proteolityczny katabolizm w komórkach całego organizmu, w tym w komórkach śródbłonka, a nie wyłącznie przez wydalanie nerek i wątrobę. Wiązanie IgG z receptorami FcRn chroni ją przed metabolizmem komórkowym i zapewnia długą fazę eliminacji.

Eliminacja

Clirens bevacizumabu wynosi średnio 0,188 l/dzień u kobiet i 0,220 l/dzień u mężczyzn. Po skorygowaniu dawki w odniesieniu do masy ciała clirens bevacizumabu u mężczyzn jest o 17% wyższy niż u kobiet. Zgodnie z modelem dwuskładnikowym typowy okres półtrwania wynosi 18 dni u kobiet i 20 dni u mężczyzn.

Niski poziom albumin i wysokie obciążenie nowotworowe ogólnie wskazują na ciężki przebieg choroby. Clirens bevacizumabu jest o około 30% szybszy u pacjentów z niskim stężeniem albumin w surowicy krwi i o 7% szybszy u osób z wysokim obciążeniem nowotworowym w porównaniu z typowym pacjentem ze średnią wartością albumin i średnim obciążeniem nowotworowym.

Specjalne grupy pacjentów

Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej w celu oceny wpływu cech demograficznych u dorosłych i dziecięcych pacjentów. U dorosłych wyniki wykazały brak istotnych różnic w farmakokinetyce bevacizumabu w zależności od wieku pacjenta.

Naruszenie funkcji nerek

Farmakokinetyka bevacizumabu nie była badana w badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, ponieważ nerki nie są głównym organem metabolizmu i eliminacji bevacizumabu.

Naruszenie funkcji wątroby

Farmakokinetyka bevacizumabu nie była badana w badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, ponieważ wątroba nie jest głównym organem metabolizmu i eliminacji bevacizumabu.

Dzieci

Farmakokinetykę bevacizumabu oceniano u 152 dzieci, nastolatków i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 roku życia, od 5,9 do 125 kg) w 4 badaniach klinicznych przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że clirens i objętość rozkładu bevacizumabu są porównywalne u pacjentów pediatrycznych i młodych dorosłych po znormalizowaniu do masy ciała, z tendencją do zmniejszenia ekspozycji przy zmniejszaniu się masy ciała. Dane wskazują na brak wpływu wieku pacjenta na farmakokinetykę bevacizumabu przy uwzględnieniu masy ciała.

Farmakokinetykę bevacizumabu dokładnie zbadano przy użyciu modelu FK populacji pediatrycznej u 70 pacjentów w badaniu BO20924 (od 1,4 do 17,6 roku życia; od 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu klinicznym BO25041 (od 1 do 17 lat; od 11,2 do 82,3 kg). W badaniu klinicznym BO20924 ekspozycja na bevacizumab była głównie niższa w porównaniu z typowym dorosłym pacjentem po podaniu tej samej dawki. W badaniu klinicznym BO20924 ekspozycja na bevacizumab była podobna do ekspozycji typowego dorosłego pacjenta po podaniu tej samej dawki. W obu badaniach zaobserwowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji przy zmniejszaniu się masy ciała.

Dane kliniczne

Wskazania

Leczenie przerzutowego raka jelita grubego u dorosłych w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych fluoropirydyny.

Leczenie przerzutowego raka piersi u dorosłych:

• leczenie pierwszej linii w połączeniu z paklitakselem;
• leczenie pierwszej linii w połączeniu z kapacytabinem (gdy leczenie innymi schematami chemioterapii, w tym taksanami lub antybiotykami przeciwnowotworowymi z grupy antracyklin, uznaje się za nieuzasadnione). Pacjentom, którzy otrzymywali schematy leczenia oparte na taksanach i antracyklinach w trybie terapii adiuwantnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy, nie należy podawać Zirabev w połączeniu z kapacytabinem.

Leczenie u dorosłych nieoperacyjnego rozsianego, przerzutowego lub nawracającego nieziarniakowatego raka płuca, z wyjątkiem dominującej histologii typu płaskokomórkowego:

• leczenie pierwszej linii w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny.

Leczenie u dorosłych nieoperacyjnego rozsianego przerzutowego lub nawracającego niepłaskokomórkowego nieziarniakowatego raka płuca z aktywującymi mutacjami EGFR (EGFR – receptor czynnika wzrostu nabłonka):

• leczenie pierwszej linii w połączeniu z erlotynibem.

Leczenie rozsianego i/lub przerzutowego raka komórkowego nerki u dorosłych:

• leczenie pierwszej linii w połączeniu z interferonem alfa-2a.

Leczenie rozsianego (stopnie III B, III C i IV wg klasyfikacji Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (FIGO)) raka nabłonkowego jajnika, jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej u dorosłych:

• leczenie pierwszej linii w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem.

Leczenie pierwszego nawrotu raka nabłonkowego jajnika, jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej wrażliwego na leczenie lekami platynowymi w połączeniu z karboplatyną i gemcytabinem lub w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem u dorosłych, którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii bevacizumabem ani innymi inhibitorami VEGF lub środkami działającymi na receptor VEGF.

Leczenie nawracającego raka nabłonkowego jajnika, jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej opornego na leczenie lekami platynowymi w połączeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowanym liposomalnym doksorubicyną u dorosłych, którzy otrzymali nie więcej niż dwa poprzednie reżimy chemioterapii i którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii bevacizumabem ani innymi inhibitorami VEGF lub środkami działającymi na receptor VEGF.

Leczenie utrzymującego się, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy w połączeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie z paklitakselem i topotekanem u dorosłych, którzy nie mogą otrzymywać terapii lekami platynowymi.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na bevacizumab lub którykolwiek inny składnik leku. Podwyższona wrażliwość na leki oparte na komórkach jajnika chomika chińskiego lub na inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.

Ciąża (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bevacizumabu

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie zaobserwowano klinicznie istotnej interakcji przy jednoczesnym stosowaniu chemioterapii wpływającej na farmakokinetykę bevacizumabu. Nie zaobserwowano statystycznie ani klinicznie istotnej różnicy w klirensie bevacizumabu u pacjentów, którzy otrzymywali Zirabev jako monoterapię, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali Zirabev w połączeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub innymi lekami chemioterapeutycznymi (irynotekan, 5-fluorouracyl, lewokoryna; 5-fluorouracyl/lewokoryna; karboplatyna/paklitaksel; kapacytabin; doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina).

Wpływ bevacizumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacizumabu na farmakokinetykę jednoczesnego stosowania interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub leku chemioterapeutycznego irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapacytabinu, oksaliplatyny (określone jako wolny i całkowity poziom platyny) i cisplatyny. Nie można wyciągnąć wniosków dotyczących wpływu bevacizumabu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Kombinacja bevacizumabu i maleinianu sunitynibu

W dwóch badaniach klinicznych przerzutowego raka komórkowego nerki o mikroangiopatyczną hemolityczną anemię zgłaszano u 7 z 19 pacjentów otrzymujących leczenie bevacizumabem (10 mg/kg co 2 tygodnie) w połączeniu z maleinianem sunitynibu (50 mg dziennie).

Mikroangiopatyczna anemia hemolityczna – zaburzenie hemolityczne objawiające się fragmentacją erytrocytów, anemią i trombocytopenią. Ponadto u niektórych z tych pacjentów obserwowano nadciśnienie (w tym kryzy nadciśnieniowe), podwyższenie poziomu kreatyniny i objawy neurologiczne. Wszystkie te objawy były odwracalne po zaprzestaniu leczenia bevacizumabem i maleinianem sunitynibu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kombinacja z terapią opartą na platynie lub taksanach (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”)

Zwiększenie częstości ciężkiej neutropenii, neutropenii febrylnej oraz infekcji z ciężką neutropenią lub bez niej (w tym przypadki śmiertelne) obserwowano głównie u pacjentów otrzymujących terapię opartą na platynie lub taksanach w leczeniu nieziarniakowatego raka płuca i przerzutowego raka piersi.

Leczenie promieniami

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania radioterapii i leku Zirabev nie zostały ustalone.

Przeciwciała monoklonalne skierowane na receptory EGFR w połączeniu z chemioterapią zawierającą bevacizumab

Badania interakcji nie były prowadzone. Przeciwciał monoklonalnych skierowanych na receptory EGFR nie należy stosować w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w połączeniu z chemioterapią zawierającą bevacizumab. Wyniki randomizowanych badań klinicznych fazy III PACCE i CAIRO-2 wskazują, że u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego stosowanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych na receptory EGFR – odpowiednio panitumumabu i cetuksymabu – w połączeniu z bevacizumabem i chemioterapią wiąże się ze zmniejszeniem przeżycia bez postępu choroby i/lub całkowitego przeżycia oraz z zwiększeniem toksyczności w porównaniu z samodzielnym stosowaniem bevacizumabu plus chemioterapia.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych nazwa handlowa i numer serii podanego leku powinny być dokładnie udokumentowane (lub wskazane) w dokumentacji medycznej pacjenta.

Perforacje przewodu pokarmowego (GI) i przetoki (patrz sekcja „Efekty niepożądane”)

U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Zirabev istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego i pęcherza żółciowego. Wewnątrzbrzuszne stan zapalny może być czynnikiem ryzyka perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. Poprzednie napromienienie jest czynnikiem ryzyka perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych lekiem Zirabev z powodu trwającego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy; wszyscy pacjenci z perforacją przewodu pokarmowego mieli w wywiadzie napromienienie. Leczenie należy całkowicie przerwać pacjentom, u których rozwinęła się perforacja przewodu pokarmowego.

Przetoki gastro-waginalne w badaniu GOG-0240

Pacjenci otrzymujący leczenie lekiem Zirabev z powodu trwającego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy mają zwiększony ryzyko rozwoju przetok między pochwa a dowolnym odcinkiem przewodu pokarmowego (przetoki gastro-waginalne). Poprzednie napromienienie jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju przetok gastro-waginalnych; wszyscy pacjenci z przetokami gastro-waginalnymi mieli w wywiadzie napromienienie. Nawrót raka w obszarze, który wcześniej był napromieniany, jest dodatkowym ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju przetok gastro-waginalnych.

Przetoki niezwiązane z przewodem pokarmowym (patrz sekcja „Efekty niepożądane”)

U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Zirabev istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia przetok. Leczenie lekiem Zirabev należy odstawić pacjentom z przetoką tchawiczo-przełykową lub przetoką o lokalizacji 4 stopnia. Informacje dotyczące kontynuacji stosowania leku Zirabev u pacjentów z innymi przetokami są ograniczone.

W przypadku wystąpienia wewnętrznej przetoki nieprzechodzącej przez przewód pokarmowy należy rozważyć odstawienie leku Zirabev.

Powikłania gojenia się ran (patrz sekcja „Efekty niepożądane”)

Zirabev może negatywnie wpływać na gojenie się ran. Zgłaszano poważne powikłania procesu gojenia się ran, w tym przetoki zastawek, zakończone śmiercią. Leczenia bevacizumabem nie należy rozpoczynać wcześniej niż 28 dni po dużym zabiegu chirurgicznym lub do całkowitego gojenia się rany chirurgicznej. W przypadku wystąpienia podczas leczenia powikłań związanych z gojeniem się rany, leczenie lekiem Zirabev należy tymczasowo odstawić do całkowitego gojenia się rany. Leczenie należy przerwać w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego.

Rzadko zgłaszano wystąpienie martwiczej fascjopatii, w tym zakończone śmiercią, u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Zirabev. Stan ten jest zazwyczaj wtórny w stosunku do powikłań gojenia się rany, perforacji przewodu pokarmowego lub powstania przetoki. Z tego powodu Zirabev należy odstawić pacjentom, u których rozwinęła się martwicza fascjopatia, oraz natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Choroba nadciśnieniowa (patrz sekcja „Efekty niepożądane”)

U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Zirabev obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa pozwalają założyć, że częstość występowania nadciśnienia tętniczego zależy od dawki bevacizumabu. Zirabev można przepisać tylko chorym z wcześniej skompensowanym nadciśnieniem tętniczym. Brak danych dotyczących wpływu leku Zirabev u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem w momencie rozpoczęcia leczenia.

Podczas terapii lekiem Zirabev zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego.

W większości przypadków normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest przy stosowaniu standardowego leczenia przeciwnadciśnieniowego w zależności od konkretnej sytuacji klinicznej. Nie zaleca się przepisywania diuretyków pacjentom otrzymującym chemioterapię opartą na cisplatynie. Zirabev należy odstawić, jeśli nadciśnienie tętnicze, klinicznie istotne, nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej lub w przypadku rozwoju kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.

Przypływy i rozwarstwienia tętnic

Stosowanie inhibitorów VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez niego może sprzyjać powstawaniu przypływów i/lub rozwarstwieniom tętnic. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zirabev należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub wywiad przypływu.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”)

U pacjentów otrzymujących Zirabev rzadko obserwowano objawy wskazujące na zespół odwracalnej encefalopatii tylnej. PRES to rzadka patologia neurologiczna, która objawia się m.in. drgawkami, bólem głowy, zaburzeniami stanu psychicznego, zaburzeniami wzroku, ślepotością korową z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. Diagnozę PRES można potwierdzić za pomocą metod wizualizacji mózgu, z preferencją dla rezonansu magnetycznego (MRI).

W przypadku rozwoju PRES należy leczyć objawy specyficzne, w tym kontrolować nadciśnienie tętnicze, oraz przerwać terapię lekiem Zirabev. Bezpieczeństwo ponownego cyklu terapii lekiem Zirabev u tych pacjentów nie jest ustalone.

Białkomocz (patrz sekcja „Efekty niepożądane”)

Ryzyko rozwoju białkomoczu jest zwiększone u pacjentów z wywiadem nadciśnienia tętniczego. Dane wskazują, że białkomocz wszystkich stopni (ogólne kryteria zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka USA, wersja 3.0 [NCI-CTCAE v.3]) może być związany z dawką leku. Przed rozpoczęciem i podczas terapii lekiem Zirabev zaleca się monitorowanie białkomoczu. Białkomocz 4 stopnia (zespoł nerczy) obserwowano u prawie 1,4% pacjentów leczonych lekiem Zirabev. W przypadku rozwoju zespołu nerczego należy odstawić Zirabev.

Embolia tętnicza (patrz sekcja „Efekty niepożądane”)

W badaniach klinicznych częstość występowania embolii tętniczej, w tym udaru mózgu, przejściowego ataku niedokrwiennego i zawału mięśnia sercowego, była wyższa u pacjentów otrzymujących Zirabev w połączeniu z chemioterapią niż u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.

Wywiad embolii tętniczej, cukrzyca lub wiek powyżej 65 lat są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia embolii tętniczej podczas leczenia lekiem Zirabev plus chemioterapia. Podczas leczenia tych pacjentów należy zachować ostrożność.

W przypadku rozwoju embolii tętniczej należy odstawić Zirabev.

Embolia żylna (patrz sekcja „Efekty niepożądane”)

Podczas leczenia lekiem Zirabev obserwuje się zwiększone ryzyko embolii żyłnej, w tym zakrzepicy płucnej.

Pacjenci otrzymujący leczenie lekiem Zirabev w połączeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu trwającego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju zdarzeń zakrzepowo-zatorowych żylnych.

Leczenie lekiem Zirabev należy przerwać w przypadku wystąpienia zatoru zakrzepowego zagrażającego życiu (4 stopień), w tym zakrzepicy płucnej (NCI-CTCAE v.3). W przypadku zatoru zakrzepowego stopnia ≤ 3 należy prowadzić dokładny monitoring stanu pacjenta (NCI-CTCAE v.3).

Krwawienia

U pacjentów otrzymujących Zirabev istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień, szczególnie związanych z guzem. W przypadku wystąpienia krwawienia 3 lub 4 stopnia (NCI-CTCAE v.3) należy odstawić Zirabev (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Pacjentów z objawami i objawami nieleczonych przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) nie włączano do badań klinicznych leku Zirabev na podstawie wyników badań obrazowych. Dlatego ryzyko krwawienia w OUN u tych pacjentów nie było badane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych. Zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów krwawienia w OUN. W przypadku wystąpienia krwawienia śródczaszkowego należy przerwać leczenie lekiem Zirabev.

Brak informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania leku Zirabev u pacjentów z wrodzonymi zaburzeniami krwawienia, nabytymi koagulopatiami oraz u pacjentów otrzymujących pełną dawkę leków przeciwkrzepliwych z powodu zatoru zakrzepowego przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zirabev, ponieważ tacy pacjenci byli wykluczeni z badań klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Zirabev tym pacjentom. Jednak u pacjentów z zakrzepem żyły, którzy otrzymywali Zirabev i warfarynę jednocześnie w pełnej dawce w związku z wystąpieniem zakrzepu żyły, nie obserwowano zwiększonej częstości występowania krwawienia stopnia ciężkości 3 i wyższego.

Krwawienie płucne / kaszel z krwią

Pacjenci z rakiem niedrobnokomórkowym płuca, którzy otrzymywali Zirabev, mają zwiększone ryzyko poważnych, a w niektórych przypadkach śmiertelnych krwawień płucnych / kaszlu z krwią. Pacjentom, którzy niedawno mieli krwawienie / kaszel z krwią (ponad 2,5 ml krwi), nie należy przepisywać Zirabev.

Niewydolność serca (patrz sekcja „Efekty niepożądane”)

W badaniach klinicznych zgłaszano reakcje odpowiadające definicji niewydolności serca. Obserwowano zarówno bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, jak i niewydolność serca wymagającą terapii lub hospitalizacji. Należy ostrożnie przepisywać Zirabev pacjentom z klinicznie istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak choroba niedokrwienna serca lub niewydolność serca, w wywiadzie.

W większości przypadków niewydolność serca występowała u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej otrzymywali leczenie antracyklinami, radioterapię po lewej stronie klatki piersiowej oraz z innymi czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca.

W badaniu AVF3694g u pacjentów otrzymujących antracykliny oraz u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększonej częstości występowania niewydolności serca wszystkich stopni ciężkości w grupie leczonej według schematu antracyklina + bevacizumab w porównaniu z monoterapią antracyklinami. Niewydolność serca 3 stopnia lub wyższa występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bevacizumab w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. Takie same wyniki obserwowano w innych badaniach przerzutowego raka piersi u pacjentów, którzy nie otrzymywali wspomagającego leczenia antracyklinami (NCI-CTCAE v.3).

Neutropenia i infekcje (patrz sekcja „Efekty niepożądane”)

Podczas terapii lekiem Zirabev w połączeniu z niektórymi reżimami chemioterapii mielotoksycznymi w porównaniu z samą chemioterapią obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej neutropenii, neutropenii febrilnej lub infekcji z ciężką neutropenią lub bez niej (w tym przypadki zakończone śmiercią). Te zjawiska występowały głównie przy stosowaniu leku Zirabev w połączeniu z chemioterapią opartą na platynie lub taksanach w leczeniu raka niedrobnokomórkowego płuca, przerzutowego raka piersi oraz w połączeniu z paklitakselem i topotekanem w leczeniu trwającego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy.

Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny) / reakcje infuzyjne (patrz sekcja „Efekty niepożądane”)

Podczas terapii lekiem Zirabev obserwuje się zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji infuzyjnych / reakcji nadwrażliwości (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Jak przy stosowaniu wszelkich humanizowanych przeciwciał monoklonalnych, podczas leczenia lekiem Zirabev zaleca się dokładny monitoring stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia reakcji należy przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie. Stosowanie systemowej premedykacji jest nieuzasadnione.

Nekroza żuchwy (ONJ) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”)

Przypadki ONJ odnotowano u pacjentów z rakiem, którzy otrzymywali leczenie lekiem Zirabev. Większość przypadków wystąpiła u pacjentów, którzy wcześniej lub równocześnie z lekiem Zirabev otrzymywali dożylne bisfosfoniany, dla których ustalono ryzyko rozwoju ONJ. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Zirabev równocześnie z dożylnym stosowaniem bisfosfonianów lub przy kolejnym stosowaniu leku Zirabev i bisfosfonianów.

Inwazyjne zabiegi stomatologiczne są znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zirabev pacjentom należy przeprowadzić stomatologiczne badanie jamy ustnej i w razie potrzeby wykonać zabiegi profilaktyczne. Jeśli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali lub otrzymują dożylne bisfosfoniany.

Stosowanie do wnętrza ciała

Zirabev nie jest wskazany do stosowania do wnętrza ciała.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Zgłaszano pojedyncze przypadki i skupiska poważnych zaburzeń ze strony narządu wzroku po niezarejestrowanym stosowaniu do wnętrza ciała bevacizumabu, uzyskanego z fiolki przeznaczonej do dożylnego wstrzykiwania, pacjentom z nowotworami złośliwymi. Te reakcje obejmowały infekcyjny zapalenie wnętrza gałki ocznej; zapalenie wewnątrzgałkowe, w tym sterylne zapalenie wnętrza gałki ocznej, zapalenie tunic ocznych i ciało szkliste; odwarstwienie siatkówki; pęknięcie nabłonka pigmentowego siatkówki; podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe; krwawienie wewnątrzgałkowe, w tym krwawienie do ciała szklistego, krwawienie do siatkówki; krwawienie do spojówek. Niektóre z zaburzeń ze strony narządu wzroku doprowadziły do utraty wzroku różnego stopnia ciężkości, w tym do trwałej ślepoty.

Skutki systemowe po stosowaniu do wnętrza ciała

Obniżenie stężenia krążącego czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) wykazano po wstrzyknięciu do wnętrza ciała inhibitorów VEGF. Po wstrzyknięciu inhibitorów VEGF do ciała szklistego zgłaszano reakcje systemowe, w tym krwawienia poza narządami wzroku i embolie tętnicze.

Niewydolność jajników / płodność

Bevacizumab może zaburzać płodność u kobiet (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”, „Efekty niepożądane”). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zirabev należy omówić z pacjentkami w wieku rozrodczym strategie zachowania płodności.

Informacja o składniku pomocniczym

Ten lek zawiera 3,0 mg sodu w fiolce 4 ml koncentratu, co odpowiada 0,15% rekomendowanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki spożycia 2 g sodu dla dorosłego.

Ten lek zawiera 12,1 mg sodu w fiolce 16 ml koncentratu, co odpowiada 0,61% rekomendowanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki spożycia 2 g sodu dla dorosłego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować wiarygodne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bevacizumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym możliwość wystąpienia wad wrodzonych. Wiadomo, że IgG przenikają przez barierę łożyskową, a bevacizumab może hamować angiogenezę płodu. Z tego powodu istnieje podejrzenie, że bevacizumab może powodować poważne wady rozwojowe płodu podczas stosowania w ciąży. W okresie pozarejestracyjnym stosowania leku obserwowano przypadki nieprawidłowości u płodu u kobiet, które otrzymywały leczenie bevacizumabem jako monoterapię lub w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi o znanej działaniu embrionotoksycznym (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Bevacizumab jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bevacizumab przenika (wydziela się) do mleka matki. Ponieważ IgG matki wydzielają się z mlekiem, a bevacizumab może zaburzać wzrost i rozwój niemowlęcia, kobietom należy zalecić przerwanie karmienia piersią przez okres terapii i co najmniej przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki bevacizumabu.

Płodność

Badania toksyczności na zwierzętach wykazały, że przy stosowaniu powtarzanych dawek bevacizumab może szkodliwie wpływać na płodność samic. W badaniu III fazy leczenia adjuwantowego pacjentek z rakiem okrężnicy u kobiet w okresie przedmenopauzalnym obserwowano zwiększenie częstości występowania nowych przypadków niewydolności jajników w grupie bevacizumabu w porównaniu z grupą kontrolną. Po odstawieniu leczenia bevacizumabem funkcja jajników odzyskała się u większości pacjentek. Długotrwały wpływ leczenia bevacizumabem na płodność jest nieznany.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn

Bevacizumab nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn. Takie objawy jak senność i omdlenia obserwowano przy stosowaniu bevacizumabu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Jeśli pacjenci odczuwają objawy wpływające na ich wzrok, koncentrację lub zdolność reagowania, nie powinni kierować pojazdami ani obsługiwać maszyn, dopóki objawy nie miną.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Zirabev może być prowadzone wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Dozowanie

Metastatyczny rak jelita grubego (mCRC)

Zalecana dawka leku Zirabev wynosi 5 mg/kg lub 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg lub 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie wlewu dożylnego.

Leczenie zaleca się kontynuować aż do postępu choroby podstawowej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Metastatyczny rak piersi (mBC)

Zalecana dawka leku Zirabev wynosi 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie wlewu dożylnego.

Leczenie zaleca się kontynuować aż do postępu choroby podstawowej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Niemetaliczny rak płuć (NSCLC)

Pierwsza linia leczenia niemetalicznego NSCLC w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny

Zirabev stosuje się w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny do 6 cykli leczenia, a następnie jako monoterapię aż do pojawienia się objawów postępu choroby podstawowej.

Zalecana dawka leku Zirabev wynosi 7,5 mg/kg lub 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie wlewu dożylnego.

Korzyść kliniczna u pacjentów z NSCLC została wykazana przy stosowaniu obu dawek – 7,5 mg/kg i 15 mg/kg.

Leczenie zaleca się kontynuować aż do postępu choroby podstawowej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Pierwsza linia leczenia niemetalicznego NSCLC z aktywującymi mutacjami EGFR w połączeniu z erlotynibem

Badanie na obecność mutacji EGFR należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia kombinowanego lekiem Zirabev i erlotynibem. Ważne jest stosowanie zwalidowanych i niezawodnych metod, aby uniknąć fałszywych wyników.

Zalecana dawka leku Zirabev w połączeniu z erlotynibem wynosi 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie wlewu dożylnego.

Zaleca się kontynuować leczenie kombinowane lekiem Zirabev i erlotynibem aż do postępu choroby.

Informacje dotyczące dawkowania i sposobu stosowania erlotynibu dostępne są w ulotce do erlotynibu.

Uogólniony i/lub metastatyczny rak komórkowy nerek (mRCC)

Zalecana dawka leku Zirabev wynosi 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie w formie wlewu dożylnego.

Leczenie zaleca się kontynuować aż do postępu choroby podstawowej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Rak nabłonkowy jajnika, trąbki jajnikowej i pierwotny rak otrzewnej

Pierwsza linia leczenia. Zirabev stosuje się w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem do 6 cykli leczenia, a następnie jako monoterapię aż do postępu choroby podstawowej lub maksymalnie przez 15 miesięcy, albo do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.

Zalecana dawka leku Zirabev wynosi 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie wlewu dożylnego.

Leczenie nawrotu choroby. Zirabev stosuje się w połączeniu z karboplatyną i gemcytabiną od 6 do 10 cykli leczenia lub w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem od 6 do 8 cykli leczenia, a następnie jako długotrwałą monoterapię aż do postępu choroby. Zalecana dawka leku Zirabev wynosi 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie wlewu dożylnego.

Leczenie nawrotu choroby opornej na leki platynowe. Zirabev stosuje się w połączeniu z jednym z następujących leków: paklitaksel, topotekan (stosowany co tydzień) lub pegilowany liposomalny doksorubicyna. Zalecana dawka leku Zirabev w tych przypadkach wynosi 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie w formie wlewu dożylnego. Gdy Zirabev jest stosowany w połączeniu z topotekanem (w dniach 1–5 co 3 tygodnie), zalecana dawka leku wynosi 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie wlewu dożylnego. Leczenie zaleca się kontynuować aż do postępu choroby podstawowej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Rak szyjki macicy

Zirabev stosuje się w połączeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel i cisplatyna lub paklitaksel i topotekan.

Zalecana dawka leku Zirabev wynosi 15 mg/kg masy ciała, podawaną raz na 3 tygodnie w formie wlewu dożylnego.

Leczenie zaleca się kontynuować aż do postępu choroby podstawowej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wymagana korekta dawki.

Naruszenie funkcji nerek. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bevacyzumabu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie były badane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Naruszenie funkcji wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bevacyzumabu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie były badane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania

Zirabev przeznaczony jest do dożylnego wstrzykiwania. Pierwszą dawkę leku podaje się w ciągu 90 minut w formie wlewu dożylnego. Jeśli pierwszy wlew jest dobrze tolerowany, drugie podanie można przeprowadzić w ciągu 60 minut. Jeśli wlew przez 60 minut jest dobrze tolerowany, wszystkie kolejne podania można wykonywać w ciągu 30 minut.

Nie wolno podawać leku Zirabev dożylnie w sposób strumieniowy ani bolusowy!

Nie zaleca się obniżania dawki bevacyzumabu z powodu działań niepożądanych. W razie potrzeby leczenie należy całkowicie lub tymczasowo przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ostrzeżenia dotyczące stosowania i podania leku Zirabev

Nie wstrząsać fiolką.

Zirabev powinien być przygotowywany do stosowania przez personel medyczny w warunkach aseptycznych w celu zapewnienia sterylności przygotowanego roztworu. Do przygotowania leku Zirabev należy używać sterylnej igły i strzykawki.

Leku Zirabev w postaci wlewu nie wolno podawać ani rozcieńczać roztworami glukozy. Nie wolno mieszać leku z innymi lekami, z wyjątkiem 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

Odpowiednią ilość bevacyzumabu należy pobrać i rozcieńczyć do wymaganego objętości podania 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Stężenie bevacyzumabu w przygotowanym roztworze powinno zawierać się w granicach 1,4–16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą ilość leku Zirabev można rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań do całkowitej objętości 100 ml.

Przed podaniem leki do stosowania pozawiązanego należy sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych i zmiany koloru.

Nie zaobserwowano niezgodności leku Zirabev z workami z poli(chlorku winylu) ani poliolefiny, ani z systemami do wlewów.

Zirabev z jednej fiolki przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego stosowania, ponieważ lek nie zawiera substancji konserwujących. Nieużywany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Stabilność chemiczna i fizyczna przygotowanego roztworu (w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań) utrzymuje się po rozcieńczeniu przez 35 dni w temperaturze 2–8 °C oraz przez 48 godzin w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu odpowiada użytkownikowi. Przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, jeśli rozcieńczenie nie było przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bevacyzumabu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dane dostępne w sekcjach „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne” nie pozwalają na udzielenie żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania.

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania bevacyzumabu u dzieci w leczeniu raka jelita grubego, raka piersi, raka płuć, raka jajnika, trąbki jajnikowej i pierwotnego raka otrzewnej, szyjki macicy oraz nerek.

Przedawkowanie

W przypadku podania maksymalnej dawki 20 mg/kg masy ciała dożylnie co 2 tygodnie u kilku pacjentów zaobserwowano ciężki ból głowy typu migrenowego.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa bevacizumabu opiera się na danych dotyczących stosowania leku u ponad 5 700 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którzy w badaniach klinicznych otrzymywali leczenie głównie bevacizumabem w połączeniu z chemioterapią.

Najpoważniejszymi efektami ubocznymi były: perforacje przewodu pokarmowego; krwawienia, w tym krwawienia płucne / krwawienia z plwociną, częściej obserwowane u pacjentów z nieoskrzakowym rakiem płuc, tętnicza tromboembolia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących bevacizumab najczęściej obserwowano: podwyższone ciśnienie tętnicze, osłabienie lub astenię, biegunkę i ból brzucha.

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego wskazuje, że podwyższone ciśnienie tętnicze i rozwój proteinurii podczas terapii bevacizumabem prawdopodobnie mają charakter zależny od dawki.

Efekty uboczne wymienione w tej sekcji są sklasyfikowane według częstości występowania na następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); nieznana częstość (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Poniżej przedstawiono efekty uboczne związane ze stosowaniem bevacizumabu w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach, według układów i narządów zgodnie z klasyfikacją MedDRA.

Efekty uboczne zarejestrowane w okresie po rejestracji zawarte są w odpowiednich podsekcjach „Efekty uboczne według częstości” i „Ciężkie efekty uboczne według częstości”. Szczegółowe informacje dotyczące reakcji zarejestrowanych w okresie po rejestracji zawarte są poniżej w odpowiedniej podsekcji „Efekty uboczne zarejestrowane w okresie po rejestracji”.

Efekty uboczne wymienione poniżej zostały sklasyfikowane do odpowiedniej kategorii częstości zgodnie z największą częstością obserwowaną dla dowolnego wskazania.

W każdej grupie według częstości niepożądane reakcje są wymienione w kolejności malejącej według nasilenia.

Niektóre z niepożądanych reakcji są typowe dla chemioterapii; jednak bevacizumab może nasilać te reakcje przy stosowaniu w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi. Przykłady niepożądanych reakcji obejmują: zespół erytrodyzestezji dłoni i stóp w przypadku stosowania z pegilowanym liposomalnym doksorubicyną lub kapacytabinem, neuropatię czuciową obwodową w przypadku stosowania z paklitakselem lub oksaliplatyną, zaburzenia paznokci lub łysienie przy stosowaniu z paklitakselem oraz paronichię przy stosowaniu z erlotynibem.

Efekty uboczne według częstości

Poniżej przedstawiono wszystkie niepożądane reakcje, dla których stwierdzono związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem bevacizumabu, sklasyfikowane według częstości występowania:

• w porównaniu częstości niepożądanych reakcji obserwowanych w badaniach klinicznych w grupach leczonych (różnica nie mniejsza niż 10 % w porównaniu z grupą kontrolną dla reakcji stopnia 1–5 według NCI-CTCAE (Kryteria Oceny Stopnia Ciężkości Najczęstszych Niepożądanych Zjawisk według Narodowego Instytutu Onkologii USA) lub nie mniejsza niż 2 % w porównaniu z grupą kontrolną dla reakcji stopnia 3–5 według NCI-CTCAE);
• w badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa po rejestracji;
• z doniesień spontanicznych;
• w badaniach epidemiologicznych / nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych;
• na podstawie oceny indywidualnych przypadków klinicznych.

Infekcje i inwazje

Często: sepsa, ropieńb,d, zapalenie tkanki podskórnej, infekcje, infekcje dróg moczowych.

Rzadko: faszcyt gangrenoznya.

Z boku układu krwiotwórczego i limfatycznego

Bardzo często: gorączkowa neutropenia, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Często: anemia, limfopenia.

Z boku układu odpornościowego

Często: nadwrażliwość, reakcje infuzyjnea,b,d.

Rzadko: wstrząs anafilaktycznya,d.

Z boku przemiany materii i odżywiania

Bardzo często: anoreksja, hipomagnezemia, hiponatremia.

Często: odwodnienie.

Z boku układu nerwowego

Bardzo często: neuropatia czuciowa obwodowa, zaburzenia mowy, ból głowy, zaburzenia smaku.

Często: zaburzenia krążenia mózgowego, omdlenia, senność.

Rzadko: odwracalny zespół encefalopatii tylneja,b,d.

Bardzo rzadko: encefalopatia nadciśnieniowaa.

Z boku narządów wzroku

Bardzo często: zaburzenia oczne, nadmierne łzawienie.

Z boku serca

Często: niewydolność serca b,d, tachykardia nadkomorowa.

Z boku układu naczyniowego

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze, tromboembolia (żylna)b,d.

Często: tromboembolia (tętnicza)b,d, krwawienieb,d, zakrzepica żył głębokich.

Nieznana częstość: aneuryzmy i rozwarstwienia tętnic, nerkowa mikroangiopatia zakrzepowaa,b.

Z boku układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często: duszność, katar, krwawienie z nosa, kaszel.

Często: krwawienie płucne / krwawienie z plwocinąb,d, tromboembolia tętnicy płucnej, hipoksja, dysfoniaa.

Nieznana częstość: nadciśnienie płucnea, perforacja przegrody nosoweja.

Z boku przewodu pokarmowego

Bardzo często: krwawienie z odbytu, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha.

Często: perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita, ileusz, niedrożność jelita, przetoka rektowaginalna, zaburzenia przewodu pokarmowego, ból odbytu.

Nieznana częstość: owrzodzenia przewodu pokarmowegoa.

Z boku wątroby i dróg żółciowych

Nieznana częstość: perforacja pęcherza żółciowegoa,b.

Z boku skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: powikłania gojenia ran, egzfoliatywny odmłot, suchość skóry, zmiany koloru skóry.

Często: zespół erytrodyzestezji dłoni i stóp.

Z boku układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Bardzo często: artralgia, mialgia.

Często: przetoka, osłabienie mięśni, ból pleców.

Nieznana częstość: martwica kości żuchwy a,b, martwica kości poza dolną żuchwąa,f.

Z boku nerek i dróg moczowych

Bardzo często: proteinuria.

Z boku układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Bardzo często: niewydolność jajnikówb,c,d.

Często: ból w okolicy miednicy.

Wady wrodzone, rodzinne i genetyczne

Nieznana częstość: wady płodua,b.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Bardzo często: astenia, osłabienie, hipertermia, ból, zapalenie błony śluzowej.

Często: osłabienie.

Badania

Bardzo często: spadek masy ciała.

Gdy w trakcie badań klinicznych rejestrowano efekty uboczne wszystkich stopni, włącznie ze stopniem 3–5, rejestrowano również najwyższą częstość występowania efektów ubocznych. Dane nie zostały skorygowane ze względu na różny czas leczenia.

a Zobacz również podsekcję „Efekty uboczne zarejestrowane w okresie po rejestracji” poniżej.

b Terminy odzwierciedlają grupę zjawisk opisujących pojęcie medyczne, a nie tylko pojedynczy stan lub termin dominujący według MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Ta grupa terminów medycznych może mieć tę samą podstawową patofizjologię (np. reakcje tętnicze tromboemboliczne, w tym zaburzenia krążenia mózgowego, zawał mięśnia sercowego, przejściowy zespół niedokrwienny i inne reakcje tętnicze tromboemboliczne).

c Na podstawie podbadania przeprowadzonego w ramach NSABP C-08 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) z udziałem 295 pacjentów.

d Zobacz również podsekcję „Opis poszczególnych ciężkich efektów ubocznych”.

e Przetoki rektowaginalne są najczęściej występującą przetoką w kategorii „przetoki gastrointestynalno-waginalne”.

f Obserwowane wyłącznie u dzieci.

Ciężkie efekty uboczne według częstości

Poniżej przedstawiono ciężkie efekty uboczne według częstości występowania. Ciężkie reakcje są definiowane jako niepożądane zdarzenia z różnicą częstości nie mniejszą niż 2 % w porównaniu z grupą kontrolną w badaniach klinicznych i o nasileniu stopnia 3–5 według klasyfikacji Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTCAE). Do tej grupy zaliczono również niepożądane reakcje uznawane przez właściciela pozwolenia na dopuszczenie do obrotu za klinicznie istotne lub ciężkie.

Infekcje i inwazje

Często: sepsa, ropieńa,b, zapalenie tkanki podskórnej, infekcje, infekcje dróg moczowych.

Nieznana częstość: faszcyt gangrenozny c.

Z boku układu krwiotwórczego i limfatycznego

Bardzo często: gorączkowa neutropenia, leukopenia, neutropeniaa, trombocytopenia.

Często: anemia, limfopenia.

Z boku układu odpornościowego

Często: zwiększona wrażliwość, reakcje infuzyjnea,b,c.

Rzadko: wstrząs anafilaktycznyb,c.

Z boku przemiany materii i odżywiania

Często: odwodnienie, hiponatremia.

Z boku układu nerwowego

Bardzo często: neuropatia czuciowa obwodowaa.

Często: zaburzenia krążenia mózgowego, omdlenia, senność, ból głowy.

Nieznana częstość: odwracalny zespół encefalopatii tylneja,b,c, encefalopatia nadciśnieniowac.

Z boku serca

Często: niewydolność sercaa,b, tachykardia nadkomorowa.

Z boku układu naczyniowego

Bardzo często: nadciśnienie tętniczea,b.

Często: tromboembolia (tętnicza)a,b, krwawieniea,b, tromboembolia (żylna)a,b, zakrzepica żył głębokich.

Nieznana częstość: aneuryzmy i rozwarstwienia tętnic, nerkowa mikroangiopatia zakrzepowab,c.

Z boku układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia

Często: krwawienie płucne / krwawienie z plwocinąa,b, tromboembolia tętnicy płucnej, krwawienie z nosa, duszność, hipoksja.

Nieznana częstość: nadciśnienie płucnec, perforacja przegrody nosowejc.

Z boku przewodu pokarmowego

Bardzo często: biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha.

Często: perforacja jelita, ileusz, niedrożność jelita, przetoka rektowaginalnac,d, zaburzenia przewodu pokarmowego, zapalenie jamy ustnej, ból odbytu.

Nieznana częstość: perforacja przewodu pokarmowegoa,b, owrzodzenia przewodu pokarmowego c, krwawienia z odbytu.

Z boku wątroby i dróg żółciowych

Nieznana częstość: perforacja pęcherza żółciowegob,c.

Z boku skóry i tkanki podskórnej

Często: powikłania gojenia ran a,b, zespół erytrodyzestezji dłoni i stóp.

Z boku układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: przetokaa,b, mialgia, artralgia, osłabienie mięśni, ból pleców.

Nieznana częstość: martwica kości żuchwyb,c.

Z boku nerek i dróg moczowych

Często: proteinuria a,b.

Z boku układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Często: ból w okolicy miednicy.

Nieznana częstość: niewydolność jajnikówa,b.

Wady wrodzone, rodzinne i genetyczne

Nieznana częstość: wady płodua,c.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku

Bardzo często: astenia, osłabienie.

Często: ból, osłabienie, zapalenie błony śluzowej.

W tej sekcji przedstawiono ciężkie efekty uboczne według częstości występowania. Ciężkie reakcje są definiowane jako niepożądane zdarzenia z różnicą częstości nie mniejszą niż 2 % w porównaniu z grupą kontrolną w badaniach klinicznych i o nasileniu stopnia 3–5 według klasyfikacji Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTCAE). Do tej grupy zaliczono również niepożądane reakcje uznawane przez właściciela pozwolenia na dopuszczenie do obrotu za klinicznie istotne lub ciężkie. Te klinicznie istotne niepożądane reakcje zostały zarejestrowane w badaniach klinicznych, ale częstość reakcji stopnia 3–5 nie osiągnęła różnicy 2 % w porównaniu z grupą kontrolną. Przedstawione dane obejmują również klinicznie istotne niepożądane reakcje obserwowane wyłącznie w okresie po rejestracji leku, dlatego częstość i stopnie reakcji według NCI-CTCAE są nieznane. Zatem te klinicznie istotne reakcje zostały umieszczone w grupie „nieznana częstość”.

a Terminy odzwierciedlają grupę zjawisk opisujących pojęcie medyczne, a nie tylko pojedynczy stan lub termin dominujący według MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Ta grupa terminów medycznych może mieć tę samą podstawową patofizjologię (np. reakcje tętnicze tromboemboliczne, w tym zaburzenia krążenia mózgowego, zawał mięśnia sercowego, przejściowy zespół niedokrwienny i inne reakcje tętnicze tromboemboliczne).

b Zobacz również podsekcję „Opis poszczególnych ciężkich efektów ubocznych”.

c Zobacz również podsekcję „Efekty uboczne zarejestrowane w okresie po rejestracji”.

d Przetoki rektowaginalne są najczęściej występującą przetoką w kategorii „przetoki gastrointestynalno-waginalne”.

Opis poszczególnych ciężkich efektów ubocznych

Perforacje przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Leczenie bevacizumabem było związane z ciężkimi przypadkami perforacji przewodu pokarmowego.

W badaniach klinicznych perforacje przewodu pokarmowego obserwowano u mniej niż 1 % pacjentów z nieoskrzakowym rakiem płuc, około u 1,3 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, około u 2,0 % pacjentów z przerzutowym rakiem komórkowym nerek lub z rakiem jajnika otrzymujących leczenie pierwszej linii oraz około u 2,7 % pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (w tym przetokę przewodu pokarmowego i ropień). W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z nawracającym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy przypadki perforacji przewodu pokarmowego (wszystkich stopni) zarejestrowano u 3,2 % pacjentów, tj. u wszystkich pacjentów, którzy mieli w wywiadzie poprzednie napromienianie w okolicy miednicy. Pojawienie się tych zjawisk wahało się od oznak swobodnego gazu na prześwietleniu jamy brzusznej, który znikał bez leczenia, po perforację jelita z śmiertelnym ropniem jamy brzusznej. W niektórych przypadkach obserwowano zapalenie jamy brzusznej, które pojawiało się w wyniku choroby wrzodowej żołądka, martwicy guza, choroby divertykularnej lub zapalenia jelita związanego z chemioterapią.

Śmiertelne były około jednej trzeciej ciężkich perforacji przewodu pokarmowego, tj. u 0,2–1 % wszystkich pacjentów otrzymujących bevacizumab.

W badaniach klinicznych stosowania bevacizumabu przypadki przetoki przewodu pokarmowego (wszystkich stopni) zarejestrowano z częstością do 2 % u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i rakiem jajnika; oraz z mniejszą częstością u pacjentów z innymi typami raka.

Przetoki gastrointestynalno-waginalne w badaniu GOG-0240

W badaniu z udziałem pacjentów z nawracającym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy częstość występowania przetok gastrointestynalno-waginalnych wynosiła 8,3 % u pacjentów otrzymujących leczenie bevacizumabem i 0,9 % u pacjentów w grupie kontrolnej, tj. u wszystkich pacjentów, którzy mieli w wywiadzie poprzednie napromienianie w okolicy miednicy. Częstość występowania przetok gastrointestynalno-waginalnych w grupie otrzymującej bevacizumab + chemioterapię była wyższa u pacjentów z nawrotem w obszarze poprzedniego napromienienia (16,7 %) w porównaniu z pacjentami, u których nawrót występował poza obszarem poprzedniego napromienienia (3,6 %). Odpowiednie wskaźniki częstości w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię wynosiły 1,1 % w porównaniu z 0,8 %. Pacjenci, u których rozwinęły się przetoki gastrointestynalno-waginalne, mogą również mieć niedrożność jelita i wymagają interwencji chirurgicznej wraz z wyrostkiem.

Przetoki niezwiązane z przewodem pokarmowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Leczenie bevacizumabem było związane z ciężkimi przypadkami powstawania przetok, w tym śmiertelnymi.

W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z nawracającym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (GOG-0240) u 1,8 % pacjentów otrzymujących leczenie bevacizumabem i u 1,4 % pacjentów w grupie kontrolnej zgłaszano przetoki pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych niezwiązane z przewodem pokarmowym.

Rzadko (od ≥ 0,1 % do < 1 %) zgłaszano przetoki, w których zaangażowane były inne obszary ciała (np. przetoki pęcherzowo-płucne i przetoki dróg żółciowych), podczas stosowania w różnych wskazaniach. O powstawaniu przetok zgłaszano również w okresie po rejestracji.

O przetokach zgłaszano w różnym czasie podczas leczenia: zarówno po 1 tygodniu, jak i po 1 roku i później po rozpoczęciu leczenia bevacizumabem, większość reakcji pojawiała się w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii.

Gojenie ran (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Ponieważ bevacizumab może negatywnie wpływać na gojenie ran, pacjentów, którzy przeszli dużą operację w ciągu ostatnich 28 dni, wykluczono z badań klinicznych III fazy.

W badaniach klinicznych przerzutowego raka jelita grubego nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka krwawień pooperacyjnych lub zaburzeń gojenia ran u pacjentów, którzy przeszli dużą operację w ciągu ostatnich 28–60 dni przed rozpoczęciem leczenia bevacizumabem. Zwiększenie częstości krwawień pooperacyjnych lub powikłań gojenia ran w ciągu 60 dni po dużej operacji obserwowano, gdy pacjenci otrzymywali leczenie bevacizumabem podczas zabiegu chirurgicznego. Częstość tych ciężkich niepożądanych zjawisk wahała się od 10 % (4 z 40) do 20 % (3 z 15).

Zgłaszano ciężkie powikłania gojenia ran, w tym powikłania anastomozy, niektóre z nich miały śmiertelne skutki.

W badaniach lokalnie nawracającego i przerzutowego raka piersi powikłania stopnia 3–5 związane z gojeniem ran obserwowano u 1,1 % pacjentów otrzymujących bevacizumab w porównaniu z 0,9 % pacjentów w grupach kontrolnych (NCI-CTCAE v.3).

W badaniach klinicznych raka jajnika powikłania stopnia 3–5 związane z gojeniem ran obserwowano u 1,8 % pacjentów w grupie leczonej bevacizumabem w porównaniu z 0,1 % w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE v.3).

Nadciśnienie tętnicze (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, ogólna częstość nadciśnienia tętniczego (wszystkich stopni) wynosiła 42,1 % w grupach leczonych schematami zawierającymi bevacizumab w porównaniu z 14 % w grupach kontrolnych. Ogólna częstość nadciśnienia tętniczego stopnia 3 i 4 według klasyfikacji NCI-CTC u pacjentów otrzymujących bevacizumab wahała się od 0,4 % do 17,9 %. Nadciśnienie tętnicze stopnia 4 (kryzys nadciśnieniowy) obserwowano u prawie 1 % pacjentów otrzymujących bevacizumab i chemioterapię w porównaniu z 0,2 % pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.

W badaniu JO25567 nadciśnienie tętnicze wszystkich stopni obserwowano u 77,3 % pacjentów otrzymujących bevacizumab w połączeniu z erlotynibem jako leczenie pierwszej linii nieoskrzakowego raka płuc z mutacjami aktywującymi EGFR w porównaniu z 14,3 % pacjentów otrzymujących tylko erlotynib. Nadciśnienie tętnicze stopnia 3 obserwowano u 60 % pacjentów otrzymujących bevacizumab w połączeniu z erlotynibem w porównaniu z 11,7 % pacjentów otrzymujących tylko erlotynib. Nadciśnienie tętnicze stopnia 4 lub 5 nie było obserwowane.

Ogólnie nadciśnienie tętnicze było odpowiednio kontrolowane za pomocą doustnych leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, diuretyki i blokery kanałów wapniowych. Nadciśnienie tętnicze rzadko prowadziło do odstawienia leczenia bevacizumabem lub hospitalizacji.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, niektóre z nich były śmiertelne. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego związanego ze stosowaniem bevacizumabu nie korelowało z początkowymi cechami pacjentów, podstawową chorobą ani terapią towarzyszącą.

Odwracalny zespół encefalopatii tylnej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

U pacjentów otrzymujących bevacizumab rzadko obserwowano objawy wskazujące na odwracalny zespół encefalopatii tylnej. OZET jest rzadką chorobą neurologiczną, która objawia się takimi objawami jak: drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne, zaburzenia wzroku, ślepotę korową, które mogą występować z lub bez nadciśnienia tętniczego. Kliniczne objawy odwracalnego zespołu encefalopatii tylnej są często niestosowne, dlatego potwierdzenie tej diagnozy wymaga metod wizualizacji mózgu, z preferencją dla rezonansu magnetycznego.

W przypadku rozwoju odwracalnego zespołu encefalopatii tylnej zaleca się wczesne rozpoznanie i szybkie leczenie specyficznych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia tętniczego (w przypadku ciężkiego, niekontrolowanego nadciśnienia) oraz przerwanie terapii bevacizumabem. Objawy zwykle ustępują lub zmniejszają się w ciągu najbliższych dni po przerwaniu leczenia, choć u niektórych pacjentów mogą występować pewne następstwa neurologiczne. Bezpieczeństwo ponownego przepisywania bevacizumabu pacjentom z wywiadem odwracalnego zespołu encefalopatii tylnej jest nieznane.

W badaniach klinicznych zarejestrowano 8 przypadków odwracalnego zespołu encefalopatii tylnej. W dwóch z ośmiu przypadków nie uzyskano potwierdzenia radiologicznego metodą rezonansu magnetycznego.

Proteinuria (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

W badaniach klinicznych o proteinurii zgłaszano u 0,7–54,7 % pacjentów otrzymujących bevacizumab.

Pod względem nasilenia proteinuria wahała się od klinicznie bezobjawowego przejściowego wykrycia śladów białka w moczu do zespołu nerczycowego, przy czym w większości przypadków zgłaszano proteinurię stopnia 1. Proteinurię stopnia 3 obserwowano u 10,9 % pacjentów. Proteinurię stopnia 4 (zespoł nerczycowy) obserwowano u 1,4 % pacjentów otrzymujących leczenie. Przed rozpoczęciem terapii lekiem Zirabev zaleca się wykonanie analizy moczu w celu wykrycia proteinurii. W większości badań klinicznych poziom białka w moczu ≥ 2 g/24 godziny prowadził do przerwania terapii bevacizumabem do czasu spadku poziomu białka w moczu poniżej 2 g/24 godziny.

Krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania krwawień stopnia 3–5 według klasyfikacji NCI-CTCAE v.3 przy stosowaniu bevacizumabu we wszystkich wskazaniach wynosiła 0,4–6,9 % w porównaniu z 4,5 % pacjentów w grupie kontrolnej otrzymujących chemioterapię.

W trakcie badania klinicznego (GOG-0240) z udziałem pacjentów z nawracającym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy przypadki krwawień stopnia 3–5 zarejestrowano u 8,3 % pacjentów otrzymujących leczenie bevacizumabem w połączeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 4,6 % pacjentów otrzymujących leczenie paklitakselem i topotekanem.

Najczęściej obserwowane krwawienia w badaniach klinicznych były związane z guzem lub były niewielkimi krwawieniami śluzowo-skórnymi (np. krwawienie z nosa).

Krwawienia związane z guzem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Znaczne lub masywne krwawienia płucne / krwawienia z plwociną w badaniach obserwowano głównie u pacjentów z nieoskrzakowym rakiem płuc. Możliwymi czynnikami ryzyka krwawień płuc / krwawień z plwociną są płaskokomórkowa histologia komórek, leczenie lekami przeciwreumatycznymi/przeciwzapalnymi, lekami przeciwkrzepliwymi, poprzednią radioterapią, terapią bevacizumabem, miażdżycą w wywiadzie, centralnym położeniem guza, powstawaniem jamy guza przed lub podczas leczenia. Jednakże istotny statystycznie związek z krwawieniem przy stosowaniu bevacizumabu udowodniono jedynie przy płaskokomórkowej histologii komórek. Pacjentów z nieoskrzakowym rakiem płuc z znaną przeważnie płaskokomórkową histologią lub mieszanym typem komórkowym z przewagą histologii płaskokomórkowej wykluczono z kolejnych badań III fazy, podczas gdy pacjentów z nieznaną histologią guza włączono do badań.

U pacjentów z nieoskrzakowym rakiem płuc, z wyjątkiem przeważnie płaskokomórkowej histologii, zjawiska wszystkich stopni nasilenia obserwowano z częstością do 9,3 % przy leczeniu bevacizumabem w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z 5 % pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Zjawiska stopnia 3–5 obserwowano u 2,3 % pacjentów otrzymujących bevacizumab w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z < 1 % chorych otrzymujących tylko chemioterapię. Znaczne lub masywne krwawienia płucne / krwawienia z plwociną mogą pojawiać się nagle, a do dwóch trzecich ciężkich krwawień płucnych były śmiertelne.

U pacjentów z rakiem jelita grubego rejestrowano krwawienia przewodu pokarmowego związane z guzem, w tym krwawienia z odbytu i melene.

Krwawienia związane z guzem rzadko obserwowano przy innych typach guzów i ich lokalizacjach i obejmowały krwawienia w OUN u pacjentów z przerzutami do OUN (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Częstość krwawień w OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bevacizumab nie była badana prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych. W retrospektywnym analizie danych 13 zakończonych randomizowanych badań z udziałem pacjentów z różnymi typami guzów u 3 z 91 (3,3 %) chorych z przerzutami do mózgu rozwinęły się krwawienia w OUN (wszystkie stopnia 4) przy leczeniu bevacizumabem w porównaniu z 1 przypadkiem (stopień 5) spośród 96 pacjentów (1 %), którzy nie otrzymywali bevacizumabu. W dwóch kolejnych badaniach z udziałem pacjentów z leczonymi przerzutami do mózgu (około 800 pacjentów) zgłoszono jeden przypadek krwawienia w OUN stopnia 2 nasilenia spośród 83 osób otrzymujących bevacizumab (1,2 %) na podstawie pośredniego analizy bezpieczeństwa (NCI-CTCAE v.3).

We wszystkich badaniach klinicznych krwawienia błon śluzowych i skóry obserwowano u prawie 50 % chorych otrzymujących bevacizumab. Najczęściej obserwowano krwawienia z nosa stopnia 1 według NCI-CTCAE v.3 trwające krócej niż 5 minut, które ustępowały bez interwencji medycznej i nie wymagały zmiany trybu leczenia lekiem Zirabev. Dane dotyczące bezpieczeństwa klinicznego wskazują, że częstość nieznacznych krwawień błon śluzowych i skóry (np. krwawień z nosa) może zależeć od dawki.

Rzadziej występują nieznaczne krwawienia skóry i błon śluzowych w innych lokalizacjach, takie jak krwawienia dziąseł lub krwawienia pochwy.

Tromboembolia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Tętnicza tromboembolia

Zwiększenie częstości występowania tętniczej tromboembolii, w tym udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego, przejściowego zespół niedokrwiennego itp., obserwowano u pacjentów otrzymujących bevacizumab we wszystkich wskazaniach.

W badaniach klinicznych ogólna częstość reakcji tętniczych tromboembolicznych wahała się od 3,8 % w grupach leczonych zawierających bevacizumab do 2,1 % w grupach kontrolnych chemioterapii. Śmiertelne skutki obserwowano u 0,8 % pacjentów otrzymujących bevacizumab w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z 0,5 % pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Udar mózgu (w tym przejściowy zespół niedokrwienny) zarejestrowano u 2,7 % pacjentów otrzymujących leczenie bevacizumabem w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z 0,5 % pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. O zawałach mięśnia sercowego zgłaszano u 1,4 % pacjentów otrzymujących bevacizumab w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z 0,7 % pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.

Do jednego badania klinicznego oceny bevacizumabu w połączeniu z 5-fluorouracylem / kwasem foliowym (AVF2192g) włączono pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy nie byli kandydatami do leczenia irynotekanem. W tym badaniu tętnicza tromboembolia obserwowana była u 11 % (11 na 100) pacjentów w porównaniu z 5,8 % (6 na 104) pacjentów w grupie kontrolnej chemioterapii.

Żylna tromboembolia

Częstość żyłnej tromboembolii w badaniach klinicznych była porównywalna u pacjentów otrzymujących leczenie bevacizumabem w połączeniu z chemioterapią i pacjentów w grupie kontrolnej otrzymujących tylko chemioterapię. Żylna tromboembolia obejmuje zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich i zapalenie żył.

W badaniach klinicznych stosowania w różnych wskazaniach ogólna częstość żyłnych tromboembolii wahała się od 2,8 % do 17,3 % w grupie leczonej zawierającej bevacizumab w porównaniu z 3,2–15,6 % w grupach kontrolnych.

Żylną tromboembolię stopnia 3–5 (NCI-CTCAE v.3) zarejestrowano u 7,8 % pacjentów otrzymujących chemioterapię + bevacizumab w porównaniu z 4,9 % pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię (we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem nawracającego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy).

W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z nawracającym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (GOG-0240) zjawiska żyłnej tromboembolii stopnia 3–5 zarejestrowano u prawie 15,6 % pacjentów otrzymujących leczenie bevacizumabem w połączeniu z paklitakselem i cyplatyną w porównaniu z 7,0 % pacjentów otrzymujących leczenie paklitakselem i cyplatyną.

U pacjentów, u których wystąpiły żylna tromboembolia, możliwe jest zwiększone ryzyko nawrotu przy leczeniu lekiem Zirabev i chemioterapią w porównaniu z takim przy stosowaniu tylko chemioterapii.

Niewydolność serca (NS)

Dotychczas w badaniach klinicznych niewydolność serca (NS) występowała przy stosowaniu bevacizumabu we wszystkich wskazaniach na raka, ale głównie przy przerzutowym raku piersi. W czterech badaniach III fazy (AVF2119g, E2100, B017708 i AVF3694g) u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi NS stopnia 3 lub wyższego obserwowano u 3,5 % pacjentów otrzymujących bevacizumab w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z 0,9 % w grupach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy otrzymywali antybiotyki cykliczne jednocześnie z bevacizumabem, częstość występowania NS stopnia 3 lub wyższego w grupach otrzymujących bevacizumab i grupach kontrolnych była porównywalna z taką w innych badaniach przerzutowego raka piersi: 2,9 % w grupie antybiotyk cykliczny + bevacizumab i 0 % pacjentów w grupie antybiotyk cykliczny + placebo. Ponadto, w badaniu AVF3694g częstość występowania NS wszystkich stopni nasilenia była podobna w grupach leczonych według schematu antybiotyk cykliczny + bevacizumab (6,2 %) i antybiotyk cykliczny + placebo (6,0 %).

U większości pacjentów, u których rozwinęła się NS w trakcie badania przerzutowego raka piersi, obserwowano osłabienie objawów i/lub poprawę funkcji lewej komory po odpowiednim leczeniu farmakologicznym.

Z większości badań klinicznych bevacizumabu wykluczono pacjentów z istniejącą NS klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association. W związku z tym nie ma informacji dotyczących ryzyka NS u tych pacjentów.

Poprzednie leczenie antybiotykami cyklicznymi i/lub poprzednie napromienienie w okolicy klatki piersiowej mogą być możliwymi czynnikami ryzyka rozwoju NS.

Zwiększenie częstości występowania NS obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów z rozsianą B-velkomoczną limfomą, którzy otrzymywali bevacizumab i skumulowaną dawkę doksorubicyny przekraczającą 300 mg/m². W tym badaniu klinicznym III fazy porównywano rytyksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/winkrystyna/prednizolon (R-CHOP) + bevacizumab i R-CHOP bez bevacizumabu. Częstość występowania NS w obu grupach była wyższa niż wcześniej obserwowano przy terapii doksorubicyną, przy czym częstość występowania NS była wyższa w grupie R-CHOP + bevacizumab. Te wyniki wskazują, że pacjentów otrzymujących skumulowaną dawkę doksorubicyny powyżej 300 mg/m² w połączeniu z bevacizumabem należy dokładnie monitorować i poddać odpowiedniemu badaniu serca.

Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny) / reakcje infuzyjne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i podsekcja „Zastosowanie w okresie po rejestracji” poniżej)

W niektórych badaniach klinicznych o występowaniu reakcji anafilaktycznych i reakcji typu anafilaktycznego zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących bevacizumab w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. Pojawienie się tych reakcji w niektórych badaniach klinicznych jest częste (do 5 % pacjentów otrzymujących bevacizumab).

Infekcje

W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z nawracającym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (GOG-0240) przypadki infekcji stopnia 3–5 zarejestrowano u 24 % pacjentów otrzymujących leczenie bevacizumabem w połączeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 13 % pacjentów otrzymujących leczenie paklitakselem i topotekanem.

Niewydolność jajników / płodność (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Zastosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)

W badaniu III fazy NSABP C-08 stosowanie bevacizumabu w terapii adjuwantnej pacjentów z rakiem okrężnicy częstość występowania nowych przypadków niewydolności jajników, określanych jako amenoreę trwającą 3 miesiące lub dłużej, poziom hormonu folikulotropowego ≥ 30 mIU/ml i negatywne wyniki testu ciążowego metodą oznaczania β-ludzkiego gonadotropiny kosmówkowej, badano u 295 kobiet w okresie przedmenopauzalnym. O nowych przypadkach niewydolności jajników zgłaszano u 2,6 % pacjentów w grupie mFOLFOX-6 w porównaniu z 39 % w grupie mFOLFOX-6 + bevacizumab. Po odstawieniu leczenia bevacizumabem funkcja jajników odzyskała się u 86,2 % kobiet. Długotrwały wpływ leczenia bevacizumabem na płodność jest nieznany.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych

Zmniejszenie liczby neutrofili, leukocytów i obecność białka w moczu może być związane z leczeniem bevacizumabem.

W badaniach klinicznych poniższe odchylenia wyników badań laboratoryjnych stopnia 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) obserwowano z różnicą co najmniej 2 % u pacjentów otrzymujących leczenie bevacizumabem w porównaniu z pacjentami w grupach kontrolnych: hiperglikemia, obniżenie poziomu hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszenie liczby leukocytów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika normalizowanego (INR).

Badania kliniczne wykazały związane ze stosowaniem bevacizumabu przejściowe zwiększenie poziomu kreatyniny w surowicy (1,5–1,9 razy wyższe niż poziom wyjściowy), zarówno z proteinurią, jak i bez niej. Takie zwiększenie nie było związane z wyższą częstością występowania objawów klinicznych zaburzeń funkcji nerek u pacjentów otrzymujących leczenie bevacizumabem.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci starsi

W randomizowanych badaniach klinicznych wiek pacjenta powyżej 65 lat był związany z zwiększone ryzyko wystąpienia tętniczej tromboembolii, w tym rozwoju udaru mózgu, przejściowego zespołu niedokrwiennego, zawału mięśnia sercowego. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat częściej obserwowano również leukopenię stopnia 3–4 i trombocytopenię (NCI-CTCAE v.3), a także neutropenię (wszystkich stopni nasilenia), biegunkę, nudności, ból głowy i osłabienie w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat otrzymującymi leczenie bevacizumabem (patrz „Tromboembolia” w sekcjach „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Efekty uboczne”). W jednym badaniu klinicznym częstość występowania nadciśnienia tętniczego ≥ stopnia 3 nasilenia była dwukrotnie wyższa u pacjentów w wieku powyżej 65 lat niż u pacjentów w wieku < 65 lat. W badaniu z udziałem pacjentów z nawracającym rakiem jajnika opornym na działanie leków platynowych zarejestrowano również przypadki łysienia, zapalenia błony śluzowej, neuropatii czuciowej obwodowej, proteinurii i nadciśnienia tętniczego, które obserwowano z częstością co najmniej o 5 % wyższą w grupie leczonej bevacizumabem z chemioterapią pacjentów w wieku ≥ 65 lat otrzymujących bevacizumab w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat otrzymującymi bevacizumab.

Częstość rozwoju innych efektów ubocznych, w tym perforacji przewodu pokarmowego, powikłań gojenia ran, niewydolności serca i krwawień, u pacjentów starszych (powyżej 65 lat) otrzymujących bevacizumab była porównywalna z taką u pacjentów w wieku ≤ 65 lat.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bevacizumabu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

W badaniu BO25041, w którym bevacizumab dodawano do pooperacyjnej radioterapii z towarzyszącą i adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci z nowo zdiagnozowaną guzowicą nadstawkową, podstawową, móżdżkową lub pedunkularną guzowicą w zaawansowanym stadium, profil bezpieczeństwa u dzieci był porównywalny z takim obserwowanym u dorosłych z innymi typami nowotworów otrzymujących bevacizumab.

W badaniu BO20924, w którym bevacizumab stosowano wraz z obecnym standardem terapii w przypadku rhabdomyosarcomy i sarkom tkanek miękkich innych niż rhabdomyosarcoma, profil bezpieczeństwa u dzieci otrzymujących bevacizumab był porównywalny z takim obserwowanym u dorosłych otrzymujących bevacizumab.

Bevacizumab nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku do 18 lat. Opublikowano dane wskazujące, że u pacjentów w wieku do 18 lat otrzymujących leczenie bevacizumabem obserwowano przypadki martwicy kości poza dolną żuchwą.

Zastosowanie w okresie po rejestracji

Efekty uboczne zarejestrowane w okresie po rejestracji

Infekcje i inwazje

Faszcyt gangrenozny, zazwyczaj wtórny do powikłań gojenia ran, perforacji przewodu pokarmowego i powstawania przetok (rzadko) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Z boku układu odpornościowego

Reakcje nadwrażliwości, reakcje infuzyjne (często); z możliwymi towarzyszącymi objawami: duszność/trudności w oddychaniu, zawroty głowy/pocenie się/wysypka, hipotensja tętnicza lub nadciśnienie tętnicze, desaturacja tlenu, ból w klatce piersiowej, dreszcze, nudności/wymioty (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Reakcje nadwrażliwości, reakcje infuzyjne” powyżej); wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia neurologiczne

Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Efekty uboczne, Nadciśnienie tętnicze”); odwracalny zespół encefalopatii tylnej (rzadko) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Z boku układu naczyniowego

Nerkowa mikroangiopatia zakrzepowa, która może klinicznie objawiać się proteinurią (częstość nieznana), z jednoczesnym stosowaniem sunitynibu lub bez niego (patrz „Proteinuria” w sekcjach „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Efekty uboczne”).

Z boku układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia

Perforacja przegrody nosowej (częstość nieznana), nadciśnienie płucne (częstość nieznana), dysfonia (często).

Z boku przewodu pokarmowego

Owrzodzenie przewodu pokarmowego (częstość nieznana).

Z boku układu wątrobowo-żółciowego

Perforacja pęcherza żółciowego (częstość nieznana).

Z boku układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

O przypadkach martwicy kości żuchwy zgłaszano u pacjentów otrzymujących leczenie bevacizumabem. Większość takich przypadków obserwowano u pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia ONKŻ, w szczególności u pacjentów otrzymujących bisfosfoniany i/lub z chorobą dziąseł w wywiadzie i wymagających inwazyjnego zabiegu stomatologicznego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przypadki martwicy kości poza dolną żuchwą obserwowano u dzieci otrzymujących leczenie bevacizumabem (patrz sekcja „Efekty uboczne. Dzieci”).

Wady wrodzone, dziedziczne i genetyczne

Obserwowano przypadki patologii płodu u kobiet otrzymujących leczenie bevacizumabem jako monoterapię lub w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi znanymi z embyrotoksycznego działania (patrz sekcja „Zastosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Jeśli podano częstość, dane pochodzą z badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Nie wolno mieszać leku z innymi lekami, z wyjątkiem 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Podczas rozcieńczania bevacizumabu 5 % roztworem glukozy obserwowano profil degradacji bevacizumabu zależny od stężenia.

Opakowanie

100 mg/4 ml lub 400 mg/16 ml w fiolce. Po 1 fiolce w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent

Pfizer Service Company BV.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności

Hoge Wei 10, Zaventem, 1930, Belgia / Hoge Wei 10, Zaventem, 1930, Belgium.

albo ٭

Producent

Pharmacia & Upjohn Company LLC.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności

7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, USA / 7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, USA.

٭ W instrukcji dołączanej do opakowania tekturowego podaje się tylko jednego producenta (tego, który był zaangażowany w wydanie serii).