Zirabev
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ZIRABEV (ZIRABEV)
Composición:
principio activo: bevacizumab;
1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 25 mg de bevacizumab;
1 frasco (4 ml de concentrado) contiene 100 mg de bevacizumab o
1 frasco (16 ml de concentrado) contiene 400 mg de bevacizumab;
excipientes: sacarosa, ácido succínico, edetato de disodio dihidrato, hidróxido de sodio, polisorbato 80, agua para preparaciones inyectables.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente o ligeramente opalescente, incoloro o ligeramente marrón amarillento.
Grupo farmacoterapéutico
Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular / receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular.
Código ATC L01F G01.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
Mecanismo de acción
Zirabeve es un medicamento biológico similar (biosimilar). Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, producido mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino. Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), un factor clave en la vasculogénesis y angiogénesis, inhibiendo así la unión de VEGF a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2) en la superficie de las células endoteliales. La neutralización de la actividad biológica del factor de crecimiento del endotelio vascular conduce a una reducción de la vascularización tumoral, normaliza los vasos no afectados por el tumor, inhibe la formación de nuevos vasos en el tumor y, por tanto, suprime el crecimiento tumoral.
Actividad farmacodinámica
La administración de bevacizumab o su anticuerpo original de ratón en modelos de xenoinjertos de tumores malignos en ratones sin timo produjo un efecto antitumoral activo sobre tumores humanos, incluyendo tumores del colon, mama, páncreas y próstata. La progresión de la enfermedad metastásica se inhibió, así como también se redujo la permeabilidad del lecho microvascular.
Eficacia clínica
| Estudio clínico |
Grupos de comparación |
Sobrevida global, meses (mediana) |
Sobrevida libre de progresión, meses (mediana) |
| Cáncer colorrectal metastásico (mCRC), en combinación con quimioterapia (QT) basada en derivados de fluoropirimidina |
|||
| Primera línea de tratamiento del mCRC* |
Bevacizumab 5 mg/kg cada 2 semanas + IFL, n = 402 |
20,3 (HR 0,660; valor p = 0,00004) |
10,6 (HR 0,54; valor p < 0,0001) |
| Placebo + IFL, n = 411 |
15,6 |
6,2 |
|
| Segunda línea de tratamiento del mCRC* |
Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas + FOLFOX-4, n = 293 |
13,0 (HR 0,751; valor p = 0,0012) |
7,5 (HR 0,518; valor p < 0,0001) |
| FOLFOX-4, n = 292 |
10,8 |
4,5 |
|
| Continuación del tratamiento con bevacizumab tras la primera progresión del mCRC* |
Bevacizumab + QT basada en fluoropirimidina + irinotecán/oxaliplatino, n = 409 |
11,2 (HR 0,81; valor p = 0,0062) |
5,7 (HR 0,68; valor p < 0,0001) |
| QT basada en fluoropirimidina + irinotecán/oxaliplatino, n = 410 |
9,8 |
4,1 |
|
| Primera línea de tratamiento del cáncer de mama metastásico (mCM) |
|||
| En combinación con paclitaxel** |
Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas + paclitaxel, n = 368 |
26,5 (HR 0,869; valor p = 0,1374) |
11,4 (HR 0,421; valor p < 0,0001) |
| Paclitaxel, n = 354 |
24,8 |
5,8 |
|
| En combinación con capecitabina** |
Bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas + capecitabina, n = 409 |
HR 0,88; valor p = 0,33 |
8,6 (HR 0,69; valor p = 0,0002) |
| Placebo + capecitabina, n = 206 |
5,7 |
||
| Tratamiento del carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) no escindible, diseminado, metastásico o recidivante, no escamoso, en combinación con QT basada en derivados de platino |
|||
| Primera línea de tratamiento* |
Bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas + carboplatino/paclitaxel, n = 434 |
12,3 (HR 0,80; valor p = 0,003) |
6,4 (HR 0,65; valor p < 0,0001) |
| Carboplatino/paclitaxel, n = 444 |
10,3 |
4,8 |
|
| Tratamiento del carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) no escindible, diseminado, metastásico o recidivante, no escamoso, con mutaciones activadoras de EGFR (EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico) |
|||
| Primera línea de tratamiento en combinación con erlotinib** |
Bevacizumab 15 mg/kg intravenoso cada 3 semanas + erlotinib 150 mg/día por vía oral, n = 75 |
47,0 (HR 0,81; valor p = 0,3267) |
16,0 (HR 0,54; valor p = 0,0015) |
| Erlotinib (150 mg/día por vía oral), n = 77 |
47,4 |
9,7 |
|
| Tratamiento del carcinoma de células renales metastásico (mCCR) |
|||
| Primera línea de tratamiento en combinación con interferón alfa-2a* |
Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas + interferón alfa-2a, n = 327 |
23,3 (HR 0,91; valor p = 0,3360) |
10,2 (HR 0,63; valor p < 0,0001) |
| Placebo + interferón alfa-2a, n = 322 |
21,3 |
5,4 |
|
| Tratamiento del carcinoma epitelial diseminado y/o metastásico de ovario, trompa de Falopio y peritoneo primario |
|||
| Primera línea de tratamiento en combinación con carboplatino y paclitaxel** |
Carboplatino/paclitaxel 6 ciclos + bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas hasta 15 meses/progresión, n = 623 |
43,8 (HR 0,88; valor p = 0,0641) |
14,7 (HR 0,70; valor p < 0,0001) |
| 6 ciclos: carboplatino/paclitaxel + placebo hasta 15 meses, n = 625 |
40,6 |
10,6 |
|
| Primera línea de tratamiento en combinación con carboplatino y paclitaxel** |
Carboplatino/paclitaxel 6 ciclos + bevacizumab 7,5 mg/kg cada 3 semanas hasta 12 meses/progresión, n = 764 |
57,4 (HR 0,99; valor p = 0,8910) |
19,3 (HR 0,86; valor p = 0,0185) |
| Carboplatino/paclitaxel 6 ciclos, n = 764 |
58,0 |
16,9 |
|
| Tratamiento del primer recidiva, bajo condiciones de sensibilidad al tratamiento con fármacos de platino** |
Gemcitabina/carboplatino 6–10 ciclos + bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas hasta la progresión, n = 242 |
33,6 (HR 0,952; valor p = 0,6479) |
12,4 (HR 0,52; valor p < 0,0001) |
| Gemcitabina/carboplatino 6–10 ciclos + placebo hasta la progresión, n = 242 |
32,9 |
8,4 |
|
| Tratamiento de la recidiva, bajo condiciones de resistencia al tratamiento con fármacos de platino** |
Topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada + bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas (o bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas en combinación con topotecán en dosificación alternativa), n = 179 |
16,6 (HR 0,870; valor p = 0,2711) |
6,7 (HR 0,379; valor p < 0,0001) |
| Topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada, n = 182 |
13,3 |
3,4 |
|
| Tratamiento del cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico |
|||
| En combinación con paclitaxel y cisplatino, o alternativamente con paclitaxel y topotecán, en pacientes adultos que no pueden recibir terapia con fármacos de platino* |
Paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán + bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas hasta la progresión, n = 227 |
16,8 (HR 0,74; valor p = 0,0132) |
8,3 (HR 0,66; valor p < 0,0001) |
| Paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán, n = 225 |
12,9 |
6,0 |
|
* Punto final primario: supervivencia global.
** Punto final primario: supervivencia libre de progresión.
HR – riesgo relativo.
IFL – irinotecán, 5-fluorouracilo, leucovorina.
FOLFOX-4 – leucovorina, 5-fluorouracilo, oxaliplatino.
n – número de pacientes.
Farmacocinética
Los datos farmacocinéticos sobre el bevacizumab se obtuvieron en 10 estudios clínicos en pacientes con tumores sólidos. En todos los estudios clínicos, el bevacizumab se administró como infusión intravenosa. La velocidad de infusión se basó en la tolerabilidad, siendo la duración inicial de la infusión de 90 minutos. La farmacocinética del bevacizumab fue lineal en el rango de dosis de 1 a 10 mg/kg.
Distribución
El valor típico del volumen central (Vc) es de 2,73 l y 3,28 l en mujeres y hombres, respectivamente, lo que corresponde al nivel descrito para IgG y otros anticuerpos monoclonales. El volumen periféric游戏副本
Características clínicas
Indicaciones
Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en adultos en combinación con quimioterapia basada en derivados de fluoropirimidina.
Tratamiento del cáncer de mama metastásico en adultos:
- primera línea de tratamiento en combinación con paclitaxel;
- primera línea de tratamiento en combinación con capecitabina (cuando se considera inadecuado el tratamiento con otros regímenes de quimioterapia, incluyendo taxanos o antraciclinas). No se debe administrar Ziravev en combinación con capecitabina a pacientes que hayan recibido regímenes de tratamiento basados en taxanos y antraciclinas como terapia adyuvante durante los últimos 12 meses.
Tratamiento en adultos de cáncer de pulmón no microcítico avanzado no resecable, metastásico o recurrente, excepto con histología predominantemente escamosa:
- primera línea de tratamiento en combinación con quimioterapia basada en derivados de platino.
Tratamiento en adultos de cáncer de pulmón no microcítico no escamoso, avanzado, metastásico o recurrente con mutaciones activadoras de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico):
- primera línea de tratamiento en combinación con erlotinib.
Tratamiento del carcinoma de células renales metastásico y/o avanzado en adultos:
- primera línea de tratamiento en combinación con interferón alfa-2a.
Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio y del cáncer peritoneal primario avanzado (estadios IIIB, IIIC y IV según la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia [FIGO]) en adultos:
- primera línea de tratamiento en combinación con carboplatino y paclitaxel.
Tratamiento del primer recidiva del cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio y del cáncer peritoneal primario sensible a los fármacos de platino, en combinación con carboplatino y gemcitabina o en combinación con carboplatino y paclitaxel en adultos que no hayan recibido previamente tratamiento con bevacizumab u otros inhibidores de VEGF o fármacos dirigidos contra el receptor de VEGF.
Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio y del cáncer peritoneal primario recurrente, resistente al tratamiento con fármacos de platino, en combinación con paclitaxel, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada en adultos que hayan recibido no más de dos regímenes previos de quimioterapia y que no hayan recibido previamente tratamiento con bevacizumab u otros inhibidores de VEGF o fármacos dirigidos contra el receptor de VEGF.
Tratamiento del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico en combinación con paclitaxel y cisplatino o, alternativamente, con paclitaxel y topotecán en adultos que no puedan recibir terapia con fármacos de platino.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al bevacizumab o a cualquier otro componente del medicamento. Hipersensibilidad a productos elaborados a partir de células de ovario de hámster chino o a otros anticuerpos humanos recombinantes o humanizados.
Embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efecto de los agentes antineoplásicos sobre la farmacocinética del bevacizumab
Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, no se observó interacción clínicamente relevante al administrar simultáneamente quimioterapia y bevacizumab, ni impacto sobre la farmacocinética del bevacizumab. No se observaron diferencias clínicamente o estadísticamente significativas en el aclaramiento del bevacizumab entre pacientes que recibieron Ziravev como monoterapia y aquellos que lo recibieron en combinación con interferón alfa-2a, erlotinib u otros agentes quimioterapéuticos (irinotecán, 5-fluorouracilo, leucovorina; 5-fluorouracilo/leucovorina; carboplatino/paclitaxel; capecitabina; doxorrubicina o cisplatino/gemcitabina).
Efecto del bevacizumab sobre la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos
No se observó un efecto clínicamente relevante del bevacizumab sobre la farmacocinética de interferón alfa-2a, erlotinib (y su metabolito activo OSI-420) o del agente quimioterapéutico irinotecán (y su metabolito activo SN38), capecitabina, oxaliplatino (medición del nivel total y libre de platino) y cisplatino administrados simultáneamente. No es posible concluir sobre el efecto del bevacizumab sobre la farmacocinética de la gemcitabina.
Combinación de bevacizumab y malato de sunitinib
En dos estudios clínicos con carcinoma de células renales metastásico, se notificó anemia hemolítica microangiopática en 7 de 19 pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas) en combinación con malato de sunitinib (50 mg al día).
La anemia hemolítica microangiopática es un trastorno hemolítico caracterizado por fragmentación eritrocítica, anemia y trombocitopenia. Además, algunos de estos pacientes presentaron hipertensión (incluyendo crisis hipertensivas), aumento de los niveles de creatinina y síntomas neurológicos. Todos estos síntomas fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con bevacizumab y malato de sunitinib (ver sección «Precauciones de uso»).
Combinación con terapia basada en platino o taxanos (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»)
El aumento de la frecuencia de neutropenia grave, neutropenia febril e infecciones con o sin neutropenia grave (incluyendo casos fatales) se observó principalmente en pacientes que recibieron terapia basada en platino o taxanos durante el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico y del cáncer de mama metastásico.
Radioterapia
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la administración concomitante de radioterapia y el medicamento Ziravev.
Anticuerpos monoclonales contra receptores EGFR en combinación con quimioterapia que incluye bevacizumab
No se han realizado estudios de interacción. No se deben administrar anticuerpos monoclonales contra receptores EGFR para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en combinación con quimioterapia que incluya bevacizumab. Los resultados de los ensayos aleatorizados de Fase III PACCE y CAIRO-2 indican que en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, el uso de los anticuerpos monoclonales contra receptores EGFR, panitumumab y cetuximab respectivamente, en combinación con bevacizumab y quimioterapia, se asocia con una reducción de la supervivencia libre de progresión y/o la supervivencia global, así como con un aumento de la toxicidad, en comparación con el uso de bevacizumab más quimioterapia por separado.
Características de uso
Seguimiento
Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben documentarse claramente (o especificarse) en la documentación médica del paciente.
Perforación del tracto gastrointestinal (GI) y fístulas (ver sección «Reacciones adversas»)
Existe un riesgo aumentado de perforación del tracto gastrointestinal y de la vesícula biliar en pacientes que reciben tratamiento con Ziraveb. La inflamación intraabdominal puede ser un factor de riesgo de perforación GI en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, por lo que debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes. La radioterapia previa es un factor de riesgo de perforación GI en pacientes que reciben tratamiento con Ziraveb por cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico; todos los pacientes con perforación GI habían recibido radioterapia previamente. El tratamiento debe interrumpirse completamente en pacientes que desarrollen perforación del tracto gastrointestinal.
Fístulas gastrointestinales-vaginales en el estudio GOG-0240
Los pacientes que reciben tratamiento con Ziraveb por cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico tienen un riesgo aumentado de desarrollar fístulas entre la vagina y cualquier segmento del tracto gastrointestinal (fístulas gastrointestinales-vaginales). La radioterapia previa es un factor de riesgo principal para el desarrollo de fístulas gastrointestinales-vaginales; todos los pacientes con fístulas gastrointestinales-vaginales habían recibido radioterapia previamente. La recurrencia del cáncer en el área previamente irradiada constituye un factor de riesgo adicional importante para el desarrollo de fístulas gastrointestinales-vaginales.
Fístulas no relacionadas con el tracto gastrointestinal (ver sección «Reacciones adversas»)
Existe un riesgo aumentado de aparición de fístulas en pacientes que reciben tratamiento con Ziraveb. El tratamiento con Ziraveb debe interrumpirse en pacientes con fístula traqueoesofágica o fístula de grado 4 en cualquier localización. La información sobre la continuación del tratamiento con Ziraveb en pacientes con otras fístulas es limitada.
Ante la aparición de una fístula interna que no comunica con el tracto gastrointestinal, debe considerarse la interrupción del tratamiento con Ziraveb.
Complicaciones en la cicatrización de heridas (ver sección «Reacciones adversas»)
Ziraveb puede afectar negativamente la cicatrización de heridas. Se han notificado complicaciones graves en la cicatrización de heridas, incluyendo fístulas anastomóticas con desenlace letal. No debe iniciarse el tratamiento con bevacizumab menos de 28 días después de una cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica se haya curado completamente. Si durante el tratamiento se presentan complicaciones relacionadas con la cicatrización de heridas, el tratamiento con Ziraveb debe suspenderse temporalmente hasta que la herida cicatrice completamente. El tratamiento debe interrumpirse si se realiza una intervención quirúrgica programada.
Rara vez se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluso con desenlace letal, en pacientes que reciben tratamiento con Ziraveb. Esta condición suele ser secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístulas. Por lo tanto, Ziraveb debe interrumpirse en pacientes que desarrollen fascitis necrotizante, y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado.
Hipertensión arterial (ver sección «Reacciones adversas»)
En pacientes que recibieron tratamiento con Ziraveb se observó una mayor frecuencia de hipertensión arterial. Los datos clínicos de seguridad permiten suponer que la frecuencia de hipertensión arterial depende de la dosis de bevacizumab. Ziraveb solo debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial previamente compensada. No existen datos sobre el efecto de Ziraveb en pacientes con hipertensión no controlada al inicio del tratamiento.
Durante la terapia con Ziraveb se recomienda realizar un seguimiento del control de la presión arterial.
En la mayoría de los casos, la normalización de la presión arterial se logra con tratamiento antihipertensivo estándar, según la situación clínica específica. No se recomienda administrar diuréticos a pacientes que reciben quimioterapia basada en cisplatino. Ziraveb debe interrumpirse si la hipertensión arterial, clínicamente significativa, no se controla adecuadamente con tratamiento antihipertensivo, o si se desarrolla una crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
Aneurismas y disección arterial
La administración de inhibidores del VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede favorecer la formación de aneurismas y/o disección arterial. Este riesgo debe evaluarse cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento con Ziraveb en pacientes con factores de riesgo como hipertensión arterial o antecedentes de aneurisma.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) (ver sección «Reacciones adversas»)
En pacientes que recibieron Ziraveb se han observado raramente síntomas compatibles con el síndrome de encefalopatía posterior reversible. El SEPR es una patología neurológica rara que se manifiesta, entre otros síntomas, con convulsiones, cefalea, alteraciones del estado mental, trastornos visuales, ceguera cortical, con o sin hipertensión arterial asociada. El diagnóstico de SEPR puede confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral, siendo preferible la resonancia magnética (RM).
Ante el desarrollo de SEPR, se debe tratar los síntomas específicos, incluyendo el control de la hipertensión arterial, y debe interrumpirse el tratamiento con Ziraveb. No se ha establecido la seguridad de un nuevo curso de tratamiento con Ziraveb en estos pacientes.
Proteinuria (ver sección «Reacciones adversas»)
El riesgo de desarrollar proteinuria está aumentado en pacientes con antecedentes de hipertensión arterial. Los datos disponibles indican que la proteinuria de todos los grados (Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 3.0 [NCI-CTCAE v.3]) puede estar relacionada con la dosis del fármaco. Se recomienda realizar un seguimiento de la proteinuria antes y durante el tratamiento con Ziraveb. Se observó proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) en casi el 1,4 % de los pacientes tratados con Ziraveb. En caso de desarrollar síndrome nefrótico, debe interrumpirse Ziraveb.
Embolia trombótica arterial (ver sección «Reacciones adversas»)
En estudios clínicos, la frecuencia de embolia trombótica arterial, incluyendo accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio e infarto de miocardio, fue mayor en pacientes que recibieron Ziraveb en combinación con quimioterapia que en aquellos que solo recibieron quimioterapia.
Los antecedentes de embolia trombótica arterial, diabetes o edad superior a 65 años se asocian con un mayor riesgo de embolia trombótica arterial durante el tratamiento con Ziraveb más quimioterapia. Debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes.
En caso de desarrollar embolia trombótica arterial, debe interrumpirse Ziraveb.
Embolia trombótica venosa (ver sección «Reacciones adversas»)
Durante el tratamiento con Ziraveb se observa un riesgo aumentado de embolia trombótica venosa, incluyendo embolia pulmonar.
Los pacientes que reciben tratamiento con Ziraveb en combinación con paclitaxel y cisplatino por cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico pueden tener un riesgo aumentado de eventos tromboembólicos venosos.
El tratamiento con Ziraveb debe interrumpirse ante la aparición de tromboembolismo amenazante para la vida (grado 4), incluyendo embolia pulmonar (NCI-CTCAE v.3). En caso de tromboembolismo de grado ≤ 3, debe realizarse un seguimiento cuidadoso del paciente (NCI-CTCAE v.3).
Hemorragias
Existe un riesgo aumentado de hemorragia en pacientes que reciben Ziraveb, especialmente hemorragias relacionadas con tumores. En caso de hemorragia de grado 3 o 4 (NCI-CTCAE v.3), debe interrumpirse Ziraveb (ver sección «Reacciones adversas»).
No se incluyeron en los estudios clínicos con Ziraveb pacientes con signos o síntomas de metástasis no tratadas en el sistema nervioso central (SNC), según los resultados de estudios de imagen. Por lo tanto, el riesgo de hemorragia en el SNC en estos pacientes no se ha estudiado prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados. Se recomienda realizar un seguimiento de los pacientes para detectar síntomas de hemorragia en el SNC. En caso de hemorragia intracraneal, debe interrumpirse el tratamiento con Ziraveb.
No existe información sobre el perfil de seguridad del uso de Ziraveb en pacientes con diatesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida, ni en pacientes que reciben dosis terapéuticas completas de anticoagulantes por tromboembolismo antes del inicio del tratamiento con Ziraveb, ya que estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar Ziraveb a estos pacientes. Sin embargo, en pacientes con trombosis venosa que recibieron Ziraveb y warfarina simultáneamente a dosis completa debido a trombosis venosa, no se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias de grado 3 o superior.
Hemoptisis / hemorragia pulmonar
Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que reciben Ziraveb tienen un riesgo aumentado de hemoptisis/hemorragia pulmonar graves, y en algunos casos letales. No debe administrarse Ziraveb a pacientes que hayan tenido recientemente hemoptisis/hemorragia (más de 2,5 ml de sangre).
Insuficiencia cardíaca congestiva (ver sección «Reacciones adversas»)
En estudios clínicos se han notificado reacciones compatibles con insuficiencia cardíaca congestiva. Se observaron tanto disminución asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo como insuficiencia cardíaca que requirió tratamiento o hospitalización. Debe tenerse precaución al administrar Ziraveb a pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca congestiva, en anamnesis.
En la mayoría de los casos, la insuficiencia cardíaca congestiva ocurrió en pacientes con cáncer de mama metastásico previamente tratados con antraciclinas, radioterapia en el lado izquierdo del tórax y otros factores de riesgo para insuficiencia cardíaca congestiva.
En el estudio AVF3694g, no se observó un aumento en la frecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva de todos los grados de severidad en el grupo de tratamiento con antraciclina + bevacizumab en comparación con la monoterapia con antraciclinas, tanto en pacientes que recibieron antraciclinas como en aquellos que no las recibieron previamente. La insuficiencia cardíaca congestiva de grado 3 o superior fue ligeramente más frecuente en pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia, en comparación con aquellos que solo recibieron quimioterapia. Resultados similares se observaron en otros estudios de cáncer de mama metastásico en pacientes que no recibieron tratamiento concomitante con antraciclinas (NCI-CTCAE v.3).
Neutropenia e infecciones (ver sección «Reacciones adversas»)
Durante el tratamiento con Ziraveb en combinación con ciertos regímenes quimioterapéuticos mielotóxicos, en comparación con quimioterapia sola, se observó un aumento en la frecuencia de neutropenia grave, neutropenia febril o infecciones con o sin neutropenia grave (incluyendo casos con desenlace letal). Estos eventos se observaron principalmente cuando Ziraveb se usó en combinación con quimioterapia basada en platino o taxanos para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama metastásico, y en combinación con paclitaxel y topotecán para el tratamiento de cáncer cervical persistente, recurrente o metastásico.
Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo shock anafiláctico) / reacciones por infusión (ver sección «Reacciones adversas»)
Existe un riesgo aumentado de reacciones por infusión/reacciones de hipersensibilidad (incluyendo shock anafiláctico) durante el tratamiento con Ziraveb. Como con cualquier anticuerpo monoclonal humanizado, se recomienda un monitoreo cuidadoso del paciente durante el tratamiento con Ziraveb. Si ocurren reacciones, la infusión debe interrumpirse y debe iniciarse el tratamiento adecuado. No está justificado el uso de premedicación sistémica.
Necrosis ósea de la mandíbula (NOM) (ver sección «Reacciones adversas»)
Se han notificado casos de NOM en pacientes con cáncer que recibieron tratamiento con Ziraveb. La mayoría de los casos ocurrieron en pacientes que previamente o simultáneamente recibieron bisfosfonatos intravenosos, que tienen un riesgo establecido de NOM. Debe tenerse precaución al administrar Ziraveb simultáneamente o secuencialmente con bisfosfonatos intravenosos.
Las intervenciones dentales invasivas son un factor de riesgo conocido para el desarrollo de NOM. Antes de iniciar el tratamiento con Ziraveb, los pacientes deben someterse a un examen odontológico y, si es necesario, a intervenciones odontológicas preventivas. Siempre que sea posible, deben evitarse las intervenciones dentales invasivas en pacientes que previamente han recibido o están recibiendo bisfosfonatos intravenosos.
Uso intravítreo
Ziraveb no está indicado para uso intravítreo.
Alteraciones oculares
Se han notificado casos individuales y agrupaciones de alteraciones oculares graves tras el uso intravítreo no autorizado de bevacizumab obtenido de frascos destinados a administración intravenosa en pacientes con tumores malignos. Estas reacciones incluyen endoftalmitis infecciosa; inflamación intraocular, incluyendo endoftalmitis estéril, uveítis e inflamación del cuerpo vítreo; desprendimiento de retina; rotura del epitelio pigmentario de la retina; aumento de la presión intraocular; hemorragia intraocular, incluyendo hemorragia en el cuerpo vítreo y hemorragia retiniana; hemorragia en la conjuntiva. Algunas de estas alteraciones oculares provocaron pérdida visual de diverso grado de severidad, incluyendo ceguera permanente.
Efectos sistémicos tras el uso intravítreo
Se ha demostrado una disminución en la concentración de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) circulante tras la administración intravítrea de inhibidores del VEGF. Tras la inyección de inhibidores del VEGF en el cuerpo vítreo se han notificado reacciones sistémicas, incluyendo hemorragias fuera de los órganos de la visión y tromboembolias arteriales.
Insuficiencia ovárica / fertilidad
El bevacizumab puede afectar la fertilidad en mujeres (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia», «Reacciones adversas»). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con Ziraveb, debe discutirse con las pacientes en edad fértil estrategias para preservar la fertilidad.
Información sobre el excipiente
Este medicamento contiene 3,0 mg de sodio por vial de 4 ml de concentrado, lo que equivale al 0,15 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos.
Este medicamento contiene 12,1 mg de sodio por vial de 16 ml de concentrado, lo que equivale al 0,61 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento y durante 6 meses después de la finalización del mismo.
Embarazo
No existen datos de estudios clínicos sobre el uso de bevacizumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva, incluyendo posibilidad de malformaciones congénitas. Se sabe que las IgG atraviesan la barrera placentaria, y el bevacizumab puede inhibir la angiogénesis fetal. Por ello, se sospecha que el bevacizumab puede causar malformaciones graves en el feto cuando se administra durante el embarazo. En la experiencia poscomercialización se han observado casos de anomalías fetales en mujeres que recibieron tratamiento con bevacizumab como monoterapia o en combinación con agentes quimioterapéuticos con conocida acción embriotóxica (ver sección «Reacciones adversas»). El bevacizumab está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).
Lactancia
No se sabe si el bevacizumab atraviesa (se excreta) en la leche materna humana. Dado que las IgG maternas se excretan en la leche materna y el bevacizumab puede alterar el crecimiento y desarrollo del lactante, se debe recomendar a las mujeres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de la última dosis de bevacizumab.
Fertilidad
Los estudios de toxicidad en animales han mostrado que el bevacizumab, tras dosis repetidas, puede afectar negativamente la fertilidad en hembras. En un estudio de fase III de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon, se observó un aumento en la frecuencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica en el grupo que recibió bevacizumab en comparación con el grupo control. Tras la interrupción del tratamiento con bevacizumab, la función ovárica se recuperó en la mayoría de los pacientes. El impacto a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad es desconocido.
Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
El bevacizumab no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han observado síntomas como somnolencia y síncope durante el uso de bevacizumab (ver sección «Reacciones adversas»). Si los pacientes experimentan síntomas que afecten su visión, concentración o capacidad de reacción, no deben conducir vehículos ni operar maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan.
Vía de administración y dosis
El tratamiento con el medicamento Ziraveb solo debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antineoplásica.
Dosificación
Cáncer colorrectal metastásico (mCRC)
La dosis recomendada de Ziraveb es de 5 mg/kg o 10 mg/kg de peso corporal, una vez cada 2 semanas, o de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal, una vez cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad de base o el desarrollo de toxicidad inaceptable.
Cáncer de mama metastásico (mCMB)
La dosis recomendada de Ziraveb es de 10 mg/kg de peso corporal, una vez cada 2 semanas, o de 15 mg/kg de peso corporal, una vez cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad de base o el desarrollo de toxicidad inaceptable.
Cáncer no microcítico de pulmón (CNMP)
Primera línea de tratamiento del CNMP no escamoso en combinación con quimioterapia basada en derivados del platino
Ziraveb se administra en combinación con quimioterapia basada en derivados del platino durante hasta 6 ciclos de tratamiento, seguido del uso del medicamento como monoterapia hasta la aparición de signos de progresión de la enfermedad de base.
La dosis recomendada de Ziraveb es de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal, una vez cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa.
Se ha demostrado beneficio clínico en pacientes con CNMP con ambas dosis: 7,5 mg/kg y 15 mg/kg.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad de base o el desarrollo de toxicidad inaceptable.
Primera línea de tratamiento del CNMP no escamoso con mutaciones activadoras de EGFR en combinación con erlotinib
Debe realizarse un estudio para detectar la mutación EGFR antes de iniciar el tratamiento combinado con Ziraveb y erlotinib. Es importante utilizar un método validado y fiable para evitar resultados falsos.
La dosis recomendada de Ziraveb cuando se administra en combinación con erlotinib es de 15 mg/kg de peso corporal, una vez cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa.
Se recomienda continuar el tratamiento combinado con Ziraveb y erlotinib hasta la progresión de la enfermedad.
Para información sobre la dosificación y vía de administración de erlotinib, consulte la instrucción de uso del medicamento erlotinib.
Cáncer de células renales metastásico y/o diseminado (mCCR)
La dosis recomendada de Ziraveb es de 10 mg/kg de peso corporal, una vez cada 2 semanas, en forma de infusión intravenosa.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad de base o el desarrollo de toxicidad inaceptable.
Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio y cáncer peritoneal primario
Tratamiento de primera línea. Ziraveb se administra en combinación con carboplatino y paclitaxel durante hasta 6 ciclos de tratamiento, seguido del uso del medicamento como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad de base o durante un máximo de 15 meses, o hasta el desarrollo de toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero.
La dosis recomendada de Ziraveb es de 15 mg/kg de peso corporal, una vez cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa.
Tratamiento del recidiva de la enfermedad. Ziraveb se administra en combinación con carboplatino y gemcitabina durante 6 a 10 ciclos de tratamiento, o en combinación con carboplatino y paclitaxel durante 6 a 8 ciclos de tratamiento, seguido del uso prolongado del medicamento como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada de Ziraveb es de 15 mg/kg de peso corporal, una vez cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa.
Tratamiento de la recidiva resistente al platino. Ziraveb se administra en combinación con uno de los siguientes medicamentos: paclitaxel, topotecán (administrado semanalmente) o doxorrubicina liposomal pegilada. La dosis recomendada de Ziraveb en estos casos es de 10 mg/kg de peso corporal, una vez cada 2 semanas, en forma de infusión intravenosa. Cuando Ziraveb se administra en combinación con topotecán (días 1–5 cada 3 semanas), la dosis recomendada es de 15 mg/kg de peso corporal, una vez cada 3 semanas, en forma de infusión intravenosa. Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad de base o el desarrollo de toxicidad inaceptable.
Cáncer de cuello uterino
Ziraveb se administra en combinación con uno de los siguientes regímenes de quimioterapia: paclitaxel y cisplatino, o paclitaxel y topotecán.
La dosis recomendada de Ziraveb es de 15 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 3 semanas en forma de infusión intravenosa.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad de base o el desarrollo de toxicidad inaceptable.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.
Alteración de la función renal. No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de bevacizumab en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Alteración de la función hepática. No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de bevacizumab en pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Vía de administración
Ziraveb está indicado para administración intravenosa. La dosis inicial debe administrarse durante 90 minutos como infusión intravenosa. Si la primera infusión es bien tolerada, la segunda administración puede realizarse en 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos es bien tolerada, todas las administraciones posteriores pueden realizarse en 30 minutos.
¡No administrar Ziraveb por vía intravenosa directa (inyección en bolo) ni por perfusión rápida!
No se recomienda reducir la dosis de bevacizumab debido a reacciones adversas. Si es necesario, el tratamiento debe suspenderse completamente o temporalmente (véase la sección «Precauciones de uso»).
Precauciones para la administración y uso de Ziraveb
No agitar el frasco.
Ziraveb debe prepararse para su uso por personal sanitario en condiciones asépticas para garantizar la esterilidad de la solución preparada. Para la preparación de Ziraveb deben utilizarse aguja y jeringa estériles.
Ziraveb en forma de solución para infusión no debe administrarse ni diluirse con soluciones de glucosa. El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con solución de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección.
La cantidad adecuada de bevacizumab debe extraerse y diluirse hasta el volumen necesario para la administración con solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %) para inyección. La concentración de bevacizumab en la solución preparada debe estar entre 1,4 y 16,5 mg/ml. En la mayoría de los casos, la cantidad necesaria de Ziraveb puede diluirse con solución de cloruro de sodio al 0,9 % hasta un volumen total de 100 ml.
Antes de su uso, los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y cambios de color.
No se ha observado incompatibilidad entre Ziraveb y bolsas de polivinilcloruro o poliolefina, ni con sistemas de infusión.
El contenido de un frasco de Ziraveb está destinado únicamente para uso único, ya que el medicamento no contiene conservantes. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse según las normativas locales.
La estabilidad química y física de la solución preparada (en solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %) para inyección) se mantiene durante 35 días tras la dilución a una temperatura de 2–8 °C y durante 48 horas a una temperatura no superior a 30 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y condiciones de almacenamiento de la solución preparada son responsabilidad del usuario. La solución preparada puede almacenarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, siempre que la dilución no se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
Niños
La seguridad y eficacia de bevacizumab en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles se describen en las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas», pero no permiten formular recomendaciones sobre la dosificación.
No existen datos adecuados sobre el uso de bevacizumab en niños para el tratamiento del cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, trompa de Falopio y cáncer peritoneal primario, cáncer de cuello uterino o cáncer renal.
Sobredosificación
En varios pacientes a los que se administró la dosis máxima de 20 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa cada 2 semanas, se registró cefalea de grado grave.
Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad general del bevacizumab se basa en datos de su uso en más de 5 700 pacientes con diversos tumores malignos que, en estudios clínicos, recibieron tratamiento principalmente con bevacizumab en combinación con quimioterapia.
Las reacciones adversas más graves fueron: perforaciones del tracto gastrointestinal; hemorragias, incluyendo hemoptisis/hemorragias pulmonares, que se observaron con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico; y tromboembolismo arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).
En estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentemente observadas en pacientes que recibieron bevacizumab fueron hipertensión arterial, debilidad o astenia, diarrea y dolor abdominal.
El análisis de los datos de seguridad clínica sugiere que el aumento de la presión arterial y el desarrollo de proteinuria durante el tratamiento con bevacizumab probablemente tienen un carácter dependiente de la dosis.
Las reacciones adversas enumeradas en esta sección se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
A continuación se indican las reacciones adversas asociadas con el uso de bevacizumab en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en diversas indicaciones, clasificadas por sistemas y órganos según el diccionario MedDRA.
Las reacciones adversas registradas durante el período poscomercialización se incluyen en las secciones correspondientes «Reacciones adversas por frecuencia» y «Reacciones adversas graves por frecuencia». La información detallada sobre las reacciones documentadas durante el período poscomercialización se proporciona más adelante en la sección correspondiente «Reacciones adversas registradas durante el período poscomercialización».
Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican en la categoría de frecuencia correspondiente según la frecuencia más alta observada para cualquier indicación.
Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Algunas de las reacciones adversas son típicas de la quimioterapia; sin embargo, el bevacizumab puede intensificar estas reacciones cuando se administra en combinación con agentes quimioterapéuticos. Ejemplos de reacciones adversas incluyen el síndrome mano-pie con el uso combinado de doxorubicina liposomal pegilada o capecitabina, neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino, alteraciones ungueales o alopecia con paclitaxel, y paroniquia con erlotinib.
Reacciones adversas por frecuencia
A continuación se indican todas las reacciones adversas por frecuencia de aparición, para las cuales se estableció una relación causal con el uso de bevacizumab:
- comparación de la frecuencia de reacciones adversas observadas en estudios clínicos entre los grupos de tratamiento (diferencia de al menos 10 % respecto al grupo control para reacciones de grado 1–5 según NCI-CTCAE [Criterios del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. para evaluar la gravedad de eventos adversos comunes] o al menos 2 % respecto al grupo control para reacciones de grado 3–5 según NCI-CTCAE);
- en estudios poscomercialización de seguridad;
- en notificaciones espontáneas;
- en estudios epidemiológicos o no intervencionistas/observacionales;
- mediante evaluación de casos clínicos individuales.
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: sepsis, abscesob,d, celulitis, infecciones, infecciones del tracto urinario.
Raras: fascitis necrotizantea.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: neutropenia febril, leucopenia, neutropeniab, trombocitopenia.
Frecuentes: anemia, linfopenia.
Trastornos del sistema inmunitario
Frecuentes: hipersensibilidad, reacciones relacionadas con la infusióna,b,d.
Raras: anafilaxiad.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: anorexia, hipomagnesemia, hiponatremia.
Frecuentes: deshidratación.
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: neuropatía sensorial periféricab, disartria, cefalea, disgeusia.
Frecuentes: accidente cerebrovascular, síncope, somnolencia.
Raras: síndrome de encefalopatía posterior reversiblea,b,d.
Muy raras: encefalopatía hipertensivaa.
Trastornos oculares
Muy frecuentes: trastornos oculares, lagrimeo excesivo.
Trastornos cardíacos
Frecuentes: insuficiencia cardíaca congestivab,d, taquicardia supraventricular.
Trastornos vasculares
Muy frecuentes: hipertensión arterialb,d, tromboembolismo (venoso)b,d.
Frecuentes: tromboembolismo (arterial)b,d, hemorragiab,d, trombosis venosa profunda.
Frecuencia desconocida: aneurismas y disección arterial, microangiopatía trombótica renala,b.
Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico
Muy frecuentes: disnea, rinitis, epistaxis, tos.
Frecuentes: hemorragia pulmonar/hemoptisisb,d, tromboembolismo de arteria pulmonar, hipoxia, disfoníaa.
Frecuencia desconocida: hipertensión pulmonara, perforación del tabique nasala.
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: hemorragia rectal, estomatitis, estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal.
Frecuentes: perforación del tracto gastrointestinalb,d, perforación intestinal, íleo, obstrucción intestinal, fístula rectovaginald,e, trastornos gastrointestinales, proctalgia.
Frecuencia desconocida: úlceras gastrointestinalesa.
Trastornos hepáticos y biliares
Frecuencia desconocida: perforación de la vesícula biliara,b.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: complicaciones en la cicatrización de heridasb,d, dermatitis exfoliativa, sequedad de la piel, cambios en el color de la piel.
Frecuentes: síndrome mano-pie.
Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes: artralgia, mialgia.
Frecuentes: fístulab,d, debilidad muscular, dolor de espalda.
Frecuencia desconocida: osteonecrosis de la mandíbulaa,b, osteonecrosis en localizaciones fuera de la mandíbula inferiora,f.
Trastornos renales y urinarios
Muy frecuentes: proteinuriab,d.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Muy frecuentes: insuficiencia ováricab,c,d.
Frecuentes: dolor pélvico.
Trastornos congénitos, familiares y genéticos
Frecuencia desconocida: anomalías fetalesa,b.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Muy frecuentes: astenia, debilidad, hipertermia, dolor, inflamación de la mucosa.
Frecuentes: letargo.
Exámenes complementarios
Muy frecuentes: pérdida de peso.
Cuando se registraron reacciones adversas de todos los grados, incluyendo grados 3–5, durante estudios clínicos, también se registró la frecuencia más alta de aparición de reacciones adversas. Los datos no se ajustaron por diferencias en la duración del tratamiento.
a Véase también la sección «Reacciones adversas registradas durante el período poscomercialización» más adelante.
b Los términos reflejan un grupo de eventos que describen un concepto médico, no un solo estado o término preferente según MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Regulatorias). Este grupo de términos médicos puede tener una fisiopatología básica común (por ejemplo, reacciones tromboembólicas arteriales, incluyendo accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales).
c Basado en un subestudio realizado dentro del NSABP C-08 (Programa Nacional de Terapia Adyuvante para Cáncer de Mama y Cáncer de Colon) con 295 pacientes.
d Véase también la sección «Descripción de reacciones adversas graves específicas».
e Las fístulas rectovaginales son las más comunes dentro de la categoría «fístulas gastrointestinales-vaginales».
f Observado únicamente en niños.
Reacciones adversas graves por frecuencia
A continuación se indican las reacciones adversas graves por frecuencia de aparición. Las reacciones graves se definen como eventos adversos con una diferencia de frecuencia de al menos 2 % respecto al grupo control en estudios clínicos y con gravedad grado 3–5 según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE). También se incluyen reacciones adversas consideradas por el titular del registro como clínicamente significativas o graves.
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: sepsis, abscesoa,b, celulitis, infecciones, infecciones del tracto urinario.
Frecuencia desconocida: fascitis necrotizantec.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: neutropenia febril, leucopenia, neutropeniaa, trombocitopenia.
Frecuentes: anemia, linfopenia.
Trastornos del sistema inmunitario
Frecuentes: hipersensibilidad, reacciones relacionadas con la infusióna,b,c.
Raras: anafilaxiab,c.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: deshidratación, hiponatremia.
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: neuropatía sensorial periféricaa.
Frecuentes: accidente cerebrovascular, síncope, somnolencia, cefalea.
Frecuencia desconocida: síndrome de encefalopatía posterior reversiblea,b,c, encefalopatía hipertensivac.
Trastornos cardíacos
Frecuentes: insuficiencia cardíaca congestivaa,b, taquicardia supraventricular.
Trastornos vasculares
Muy frecuentes: hipertensióna,b.
Frecuentes: tromboembolismo (arterial)a,b, hemorragiaa,b, tromboembolismo (venoso)a,b, trombosis venosa profunda.
Frecuencia desconocida: aneurismas y disección arterial, microangiopatía trombótica renalb,c.
Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico
Frecuentes: hemorragia pulmonar/hemoptisisa,b, tromboembolismo de arteria pulmonar, epistaxis, disnea, hipoxia.
Frecuencia desconocida: hipertensión pulmonarc, perforación del tabique nasalc.
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal.
Frecuentes: perforación intestinal, íleo, obstrucción intestinal, fístula rectovaginalc,d, trastornos gastrointestinales, estomatitis, proctalgia.
Frecuencia desconocida: perforación del tracto gastrointestinala,b, úlceras gastrointestinalesc, hemorragias rectales.
Trastornos hepáticos y biliares
Frecuencia desconocida: perforación de la vesícula biliarb,c.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: complicaciones en la cicatrización de heridasa,b, síndrome mano-pie.
Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo
Frecuentes: fístulaa,b, mialgia, artralgia, debilidad muscular, dolor de espalda.
Frecuencia desconocida: osteonecrosis de la mandíbulab,c.
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: proteinuriaa,b.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Frecuentes: dolor pélvico.
Frecuencia desconocida: insuficiencia ováricaa,b.
Trastornos congénitos, familiares y genéticos
Frecuencia desconocida: anomalías fetalesa,c.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración del medicamento
Muy frecuentes: astenia, debilidad.
Frecuentes: dolor, letargo, inflamación de la mucosa.
La sección presenta reacciones adversas graves por frecuencia de aparición. Las reacciones graves se definen como eventos adversos con una diferencia de frecuencia de al menos 2 % respecto al grupo control en estudios clínicos y con gravedad grado 3–5 según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE). También se incluyen reacciones adversas consideradas por el titular del registro como clínicamente significativas o graves. Estas reacciones adversas clínicamente significativas se registraron en estudios clínicos, pero la frecuencia de eventos grado 3–5 no alcanzó una diferencia de 2 % respecto al grupo control. Los datos incluyen también reacciones adversas clínicamente significativas observadas únicamente durante el período poscomercialización, por lo que la frecuencia y gravedad según NCI-CTCAE son desconocidas. Por tanto, estas reacciones se incluyeron en la categoría «frecuencia desconocida».
a Los términos reflejan un grupo de eventos que describen un concepto médico, no un solo estado o término preferente según MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Regulatorias). Este grupo de términos médicos puede tener una fisiopatología básica común (por ejemplo, reacciones tromboembólicas arteriales, incluyendo accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales).
b Véase también la sección «Descripción de reacciones adversas graves específicas».
c Véase también la sección «Reacciones adversas registradas durante el período poscomercialización».
d Las fístulas rectovaginales son las más comunes dentro de la categoría «fístulas gastrointestinales-vaginales».
Descripción de reacciones adversas graves específicas
Perforaciones del tracto gastrointestinal (véase la sección «Precauciones de uso»)
El tratamiento con bevacizumab se asoció con casos graves de perforación del tracto gastrointestinal.
En estudios clínicos, las perforaciones del tracto gastrointestinal se observaron en menos del 1 % de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso, aproximadamente en el 1,3 % de pacientes con cáncer de mama metastásico, aproximadamente en el 2,0 % de pacientes con carcinoma renal metastásico o cáncer de ovario que recibieron tratamiento de primera línea, y aproximadamente en el 2,7 % de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (incluyendo fístula gastrointestinal y absceso). En un estudio clínico con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, los casos de perforación gastrointestinal (todos los grados) se registraron en el 3,2 % de los pacientes, todos con antecedentes de radioterapia previa en la pelvis. La presentación varió desde signos de aire libre en radiografía abdominal, que desapareció sin tratamiento, hasta perforación intestinal con absceso intraabdominal fatal. En algunos casos, se observó inflamación intraabdominal secundaria a úlcera péptica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada con quimioterapia.
Aproximadamente un tercio de las perforaciones gastrointestinales graves fueron fatales, es decir, entre el 0,2 % y el 1 % de todos los pacientes que recibieron bevacizumab.
En estudios clínicos con bevacizumab, los casos de fístula gastrointestinal (todos los grados) se registraron con una frecuencia de hasta el 2 % en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de ovario, y con menor frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer.
Fístulas gastrointestinales-vaginales en el estudio GOG-0240
En el estudio con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, la frecuencia de fístulas gastrointestinales-vaginales fue del 8,3 % en pacientes que recibieron bevacizumab y del 0,9 % en el grupo control, todos con antecedentes de radioterapia previa en la pelvis. La frecuencia de fístulas gastrointestinales-vaginales fue mayor en el grupo que recibió bevacizumab + quimioterapia en pacientes con recurrencia en el sitio de radioterapia previa (16,7 %) en comparación con pacientes con recurrencia fuera de este sitio (3,6 %). Los valores correspondientes en el grupo control que recibió solo quimioterapia fueron del 1,1 % frente al 0,8 %. Los pacientes con fístulas gastrointestinales-vaginales pueden también presentar obstrucción intestinal y requerir cirugía junto con derivación intestinal.
Fístulas no relacionadas con el tracto gastrointestinal (véase la sección «Precauciones de uso»)
El tratamiento con bevacizumab se asoció con casos graves de formación de fístulas, incluyendo casos fatales.
En un estudio clínico con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-0240), se notificaron fístulas vaginales, de vejiga o del tracto genital femenino no relacionadas con el tracto gastrointestinal en el 1,8 % de los pacientes que recibieron bevacizumab y en el 1,4 % del grupo control.
Con poca frecuencia (de ≥ 0,1 % a < 1 %) se notificaron fístulas que involucraban otras áreas del cuerpo (por ejemplo, fístulas broncopleurales y fístulas biliares) durante el uso en diversas indicaciones. También se notificaron casos de fístulas durante el período poscomercialización.
Las fístulas se notificaron en diferentes momentos durante el tratamiento: desde una semana hasta un año o más después del inicio del tratamiento con bevacizumab, aunque la mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 6 meses de terapia.
Cicatrización de heridas (véase la sección «Precauciones de uso»)
Dado que el bevacizumab puede afectar negativamente la cicatrización de heridas, los pacientes que habían sido sometidos a cirugía mayor en los últimos 28 días fueron excluidos de estudios clínicos de fase III.
En estudios clínicos con cáncer colorrectal metastásico, no se observó un aumento del riesgo de hemorragias postoperatorias ni alteraciones en la cicatrización de heridas en pacientes sometidos a cirugía mayor en los últimos 28–60 días antes del inicio del tratamiento con bevacizumab. Sin embargo, se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias postoperatorias o complicaciones en la cicatrización de heridas durante los 60 días posteriores a cirugía mayor si los pacientes recibieron bevacizumab durante la intervención quirúrgica. La frecuencia de estos eventos adversos graves varió entre el 10 % (4 de 40) y el 20 % (3 de 15).
Se notificaron complicaciones graves en la cicatrización de heridas, incluyendo complicaciones anastomóticas, algunas con consecuencias fatales.
En estudios con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico, las complicaciones grado 3–5 relacionadas con la cicatrización de heridas se observaron en el 1,1 % de los pacientes que recibieron bevacizumab, frente al 0,9 % en los grupos control (NCI-CTCAE v.3).
En estudios clínicos con cáncer de ovario, las complicaciones grado 3–5 relacionadas con la cicatrización de heridas se observaron en el 1,8 % de los pacientes en el grupo de tratamiento con bevacizumab frente al 0,1 % en el grupo control (NCI-CTCAE v.3).
Hipertensión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»)
En estudios clínicos, excepto en el estudio JO25567, la frecuencia general de hipertensión arterial (todos los grados) alcanzó el 42,1 % en los grupos de tratamiento con regímenes que incluían bevacizumab, frente al 14 % en los grupos control. La frecuencia general de hipertensión arterial grado 3 y 4 según NCI-CTC en pacientes que recibieron bevacizumab varió entre el 0,4 % y el 17,9 %. La hipertensión arterial grado 4 (crisis hipertensiva) se observó en casi el 1 % de los pacientes que recibieron bevacizumab y quimioterapia, frente al 0,2 % de los pacientes que recibieron solo quimioterapia.
En el estudio JO25567, la hipertensión arterial de todos los grados se observó en el 77,3 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con erlotinib como primera línea de tratamiento para cáncer de pulmón no microcítico no escamoso con mutaciones activadoras de EGFR, frente al 14,3 % de los pacientes que recibieron solo erlotinib. La hipertensión arterial grado 3 se observó en el 60 % de los pacientes que recibieron bevacizumab con erlotinib, frente al 11,7 % de los que recibieron solo erlotinib. No se observó hipertensión arterial grado 4 o 5.
En general, la hipertensión arterial se controló adecuadamente con antihipertensivos orales, como inhibidores de la ECA, diuréticos y bloqueadores de canales de calcio. Rara vez condujo a la interrupción del tratamiento con bevacizumab o a hospitalización.
Muy raramente se notificaron casos de encefalopatía hipertensiva, algunos de ellos fatales. El riesgo de hipertensión arterial asociada con bevacizumab no se correlacionó con las características basales del paciente, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (véase la sección «Precauciones de uso»)
En pacientes que recibieron bevacizumab, raramente se observaron síntomas que indican el síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). El SEPR es una patología neurológica rara que se manifiesta con convulsiones, cefalea, alteraciones mentales, trastornos visuales o ceguera cortical, que pueden o no acompañarse de hipertensión. Los síntomas clínicos del SEPR son a menudo inespecíficos, por lo que el diagnóstico se confirma mediante imágenes cerebrales, preferentemente resonancia magnética.
En caso de SEPR, se recomienda el reconocimiento temprano y el tratamiento rápido de los síntomas específicos, incluyendo el control de la hipertensión arterial (en caso de hipertensión grave no controlada), y la suspensión del tratamiento con bevacizumab. Los síntomas generalmente desaparecen o disminuyen en los días siguientes a la suspensión del tratamiento, aunque algunos pacientes pueden presentar secuelas neurológicas. La seguridad de reiniciar bevacizumab en pacientes con antecedentes de SEPR es desconocida.
En estudios clínicos se registraron 8 casos de SEPR. En dos de los ocho casos no se obtuvo confirmación radiológica mediante resonancia magnética.
Proteinuria (véase la sección «Precauciones de uso»)
En estudios clínicos, la proteinuria se notificó en entre el 0,7 % y el 54,7 % de los pacientes que recibieron bevacizumab.
La gravedad de la proteinuria varió desde la detección clínicamente asintomática y transitoria de trazas de proteína en orina hasta el síndrome nefrótico, aunque la mayoría de los casos fueron de grado 1. La proteinuria grado 3 se observó en el 10,9 % de los pacientes. La proteinuria grado 4 (síndrome nefrótico) se observó en el 1,4 % de los pacientes tratados. Antes de iniciar el tratamiento con Zirabev, se recomienda realizar un análisis de orina para detectar proteinuria. En la mayoría de los estudios clínicos, un nivel de proteína en orina ≥ 2 g/24 horas conduce a la suspensión del tratamiento con bevacizumab hasta que el nivel de proteína en orina disminuya a < 2 g/24 horas.
Hemorragias (véase la sección «Precauciones de uso»)
En estudios clínicos, la frecuencia general de hemorragias grado 3–5 según NCI-CTCAE v.3 con bevacizumab en todas las indicaciones fue del 0,4–6,9 %, frente al 4,5 % en el grupo control que recibió solo quimioterapia.
En un estudio clínico (GOG-0240) con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, los casos de hemorragia grado 3–5 se registraron en el 8,3 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán, frente al 4,6 % de los que recibieron paclitaxel y topotecán.
Las hemorragias más frecuentes en estudios clínicos estuvieron relacionadas con el tumor o fueron leves y mucocutáneas (por ejemplo, epistaxis).
Hemorragias asociadas con el tumor (véase la sección «Precauciones de uso»)
Hemorragias pulmonares significativas o masivas/hemoptisis se observaron principalmente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estudios. Factores de riesgo posibles incluyen histología escamosa, tratamiento con fármacos antiinflamatorios/antirreumáticos, anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con bevacizumab, aterosclerosis previa, localización central del tumor, formación de cavidades tumorales antes o durante el tratamiento. Sin embargo, solo se ha demostrado una asociación estadísticamente significativa con la hemorragia en el caso de histología escamosa. Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con histología predominantemente escamosa o tipo celular mixto con predominio escamoso fueron excluidos de estudios posteriores de fase III, mientras que los pacientes con histología desconocida fueron incluidos.
En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (excepto histología predominantemente escamosa), los eventos de todos los grados se observaron con una frecuencia de hasta el 9,3 % con bevacizumab más quimioterapia, frente al 5 % con solo quimioterapia. Los eventos grado 3–5 se observaron en el 2,3 % de los pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia, frente a < 1 % con solo quimioterapia. Las hemorragias pulmonares significativas o masivas pueden ocurrir repentinamente, y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves fueron fatales.
En pacientes con cáncer colorrectal, se registraron hemorragias gastrointestinales relacionadas con el tumor, incluyendo hemorragias rectales y melena.
Las hemorragias asociadas con el tumor fueron raras en otros tipos de tumores y localizaciones e incluyeron hemorragias en el SNC en pacientes con metástasis cerebrales (véase la sección «Precauciones de uso»).
La frecuencia de hemorragias en el SNC en pacientes con metástasis cerebrales no tratadas que recibieron bevacizumab no se estudió prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados. En un análisis retrospectivo de datos de 13 estudios aleatorizados completados con pacientes con diversos tipos de tumores, se desarrollaron hemorragias en el SNC (grado 4) en 3 de 91 pacientes (3,3 %) con metástasis cerebrales tratados con bevacizumab, frente a 1 caso (grado 5) entre 96 pacientes (1 %) que no recibieron bevacizumab. En dos estudios posteriores con pacientes con metástasis cerebrales tratadas (aproximadamente 800 pacientes), se notificó un caso de hemorragia en el SNC grado 2 entre 83 pacientes que recibieron bevacizumab (1,2 %), según análisis interino de seguridad (NCI-CTCAE v.3).
En todos los estudios clínicos, las hemorragias mucocutáneas y de la piel se observaron en casi el 50 % de los pacientes que recibieron bevacizumab. Las epistaxis grado 1 según NCI-CTCAE v.3, de duración < 5 minutos, que cesaron sin intervención médica y no requirieron cambios en el tratamiento con Zirabev, fueron las más frecuentes. Los datos de seguridad clínica sugieren que la frecuencia de hemorragias mucocutáneas y de la piel (por ejemplo, epistaxis) puede depender de la dosis.
También fueron menos frecuentes hemorragias leves de la piel y mucosas en otras localizaciones, como hemorragias gingivales o sangrados vaginales.
Tromboembolismo (véase la sección «Precauciones de uso»)
Tromboembolismo arterial
Se observó un aumento en la frecuencia de tromboembolismo arterial, incluyendo accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, etc., en pacientes que recibieron bevacizumab en diversas indicaciones.
En estudios clínicos, la frecuencia general de reacciones tromboembólicas arteriales varió entre el 3,8 % en los grupos de tratamiento con bevacizumab y el 2,1 % en los grupos control con quimioterapia. Las consecuencias fatales se observaron en el 0,8 % de los pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia, frente al 0,5 % con solo quimioterapia. El accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio) se registró en el 2,7 % de los pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia, frente al 0,5 % con solo quimioterapia. El infarto de miocardio se notificó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia, frente al 0,7 % con solo quimioterapia.
En un estudio clínico de evaluación de bevacizumab en combinación con 5-fluorouracilo/ácido fólico (AVF2192g), se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico no candidatos a tratamiento con irinotecán. En este estudio, el tromboembolismo arterial se observó en el 11 % (11 de 100 pacientes) frente al 5,8 % (6 de 104) en el grupo control con quimioterapia.
Tromboembolismo venoso
La frecuencia de tromboembolismo venoso en estudios clínicos fue comparable entre pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia y pacientes del grupo control que recibieron solo quimioterapia. El tromboembolismo venoso incluye embolia pulmonar, trombosis venosa profunda y flebitis trombótica.
En estudios clínicos con diversas indicaciones, la frecuencia general de tromboembolismo venoso varió entre el 2,8 % y el 17,3 % en el grupo de tratamiento con bevacizumab, frente al 3,2–15,6 % en los grupos control.
Los tromboembolismos venosos grado 3–5 (NCI-CTCAE v.3) se registraron en el 7,8 % de los pacientes que recibieron quimioterapia + bevacizumab, frente al 4,9 % con solo quimioterapia (todas las indicaciones, excepto cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico).
En un estudio clínico con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-0240), los eventos de tromboembolismo venoso grado 3–5 se registraron en casi el 15,6 % de los pacientes que recibieron bevacizumab con paclitaxel y cisplatino, frente al 7,0 % con paclitaxel y cisplatino.
En pacientes con tromboembolismo venoso, es posible un mayor riesgo de recurrencia con Zirabev más quimioterapia en comparación con solo quimioterapia.
Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)
Hasta ahora, la ICC ha ocurrido con el uso de bevacizumab en todas las indicaciones oncológicas, principalmente en cáncer de mama metastásico. En cuatro estudios de fase III (AVF2119g, E2100, B017708 y AVF3694g) con pacientes con cáncer de mama metastásico, la ICC grado 3 o superior se observó en el 3,5 % de los pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia, frente al 0,9 % en los grupos control. En pacientes del estudio AVF3694g que recibieron antraciclinas simultáneamente con bevacizumab, la frecuencia de ICC grado 3 o superior fue comparable entre los grupos de tratamiento con antraciclina + bevacizumab (2,9 %) y antraciclina + placebo (0 %). Además, en el estudio AVF3694g, la frecuencia de ICC de todos los grados fue similar en los grupos antraciclina + bevacizumab (6,2 %) y antraciclina + placebo (6,0 %).
En la mayoría de los pacientes con ICC durante el estudio de cáncer de mama metastásico, los síntomas disminuyeron y/o mejoró la función del ventrículo izquierdo tras el tratamiento médico adecuado.
La mayoría de los estudios clínicos con bevacizumab excluyeron pacientes con ICC preexistente clase II–IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York. Por tanto, no hay información sobre el riesgo de ICC en estos pacientes.
La terapia previa con antraciclinas y/o radioterapia previa en el tórax pueden ser factores de riesgo posibles para el desarrollo de ICC.
Un aumento en la frecuencia de ICC se observó en estudios clínicos con pacientes con linfoma difuso de células B grandes que recibieron bevacizumab con una dosis acumulada de doxorrubicina superior a 300 mg/m². En este estudio de fase III, se comparó R-CHOP + bevacizumab con R-CHOP sin bevacizumab. La frecuencia de ICC fue mayor en ambos grupos que en tratamientos previos con doxorrubicina, y fue más alta en el grupo R-CHOP + bevacizumab. Estos resultados indican que los pacientes que reciben una dosis acumulada de doxorrubicina > 300 mg/m² en combinación con bevacizumab deben vigilarse cuidadosamente y someterse a evaluación cardíaca adecuada.
Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia)/reacciones relacionadas con la infusión (véase la sección «Precauciones de uso» y el subapartado «Uso durante el período poscomercialización» más adelante)
En algunos estudios clínicos, las reacciones anafilácticas y de tipo anafiláctico se notificaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia que en aquellos con solo quimioterapia. La aparición de estas reacciones en algunos estudios clínicos es frecuente (hasta el 5 % de los pacientes que recibieron bevacizumab).
Infecciones
En un estudio clínico con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-0240), los casos de infecciones grado 3–5 se registraron en el 24 % de los pacientes que recibieron bevacizumab con paclitaxel y topotecán, frente al 13 % con paclitaxel y topotecán.
Insuficiencia ovárica/fertilidad (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»)
En el estudio de fase III NSABP C-08, el uso de bevacizumab en terapia adyuvante para pacientes con cáncer de colon, la frecuencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica (definida como amenorrea ≥ 3 meses, FSH ≥ 30 mUI/mL y prueba de embarazo negativa mediante determinación de β-hCG) se estudió en 295 mujeres premenopáusicas. Se notificaron nuevos casos de insuficiencia ovárica en el 2,6 % de los pacientes en el grupo mFOLFOX-6 frente al 39 % en el grupo mFOLFOX-6 + bevacizumab. Tras la interrupción del tratamiento con bevacizumab, la función ovárica se recuperó en el 86,2 % de las mujeres. El impacto a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad es desconocido.
Alteraciones en pruebas de laboratorio
La disminución del recuento de neutrófilos, leucocitos y la presencia de proteína en orina pueden asociarse con el tratamiento con bevacizumab.
En estudios clínicos, las siguientes alteraciones en pruebas de laboratorio grado 3 y 4 (NCI-CTCAE v.3) se observaron con una diferencia de al menos 2 % en pacientes que recibieron bevacizumab en comparación con los grupos control: hiperglucemia, disminución de hemoglobina, hipokalemia, hiponatremia, disminución del recuento de leucocitos, aumento del cociente internacional normalizado (INR).
Los estudios clínicos demostraron un aumento transitorio en los niveles séricos de creatinina asociado con el uso de bevacizumab (1,5–1,9 veces el nivel basal), con o sin proteinuria. Este aumento no se asoció con una mayor frecuencia de manifestaciones clínicas de disfunción renal en pacientes que recibieron bevacizumab.
Pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
En estudios clínicos aleatorizados, la edad > 65 años se asoció con un mayor riesgo de tromboembolismo arterial, incluyendo accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio e infarto de miocardio. En pacientes > 65 años también se observaron con mayor frecuencia leucopenia grado 3–4 y trombocitopenia (NCI-CTCAE v.3), así como neutropenia (todos los grados), diarrea, náuseas, cefalea y debilidad en comparación con pacientes < 65 años que recibieron bevacizumab (véase «Tromboembolismo» en las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). En un estudio clínico, la frecuencia de hipertensión arterial ≥ grado 3 fue el doble en pacientes > 65 años que en pacientes < 65 años. En un estudio con pacientes con cáncer de ovario recurrente resistente a platino, también se registraron casos de alopecia, inflamación de mucosas, neuropatía sensorial periférica, proteinuria e hipertensión arterial con una frecuencia al menos 5 % mayor en el grupo de tratamiento con bevacizumab más quimioterapia en pacientes ≥ 65 años en comparación con pacientes < 65 años.
La frecuencia de otras reacciones adversas, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones en la cicatrización de heridas, insuficiencia cardíaca congestiva y hemorragia, en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que recibieron bevacizumab fue comparable a la de pacientes ≤ 65 años.
Pacientes pediátricos
La seguridad y eficacia del bevacizumab en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.
En el estudio BO25041, en el que se añadió bevacizumab a la radioterapia posoperatoria con tratamiento concomitante y adyuvante con temozolomida en niños con glioma supratentorial, infratentorial, cerebeloso o peduncular en estadios avanzados, el perfil de seguridad en niños fue comparable al observado en adultos con otros tipos de tumores que recibieron bevacizumab.
En el estudio BO20924, en el que se usó bevacizumab con el estándar terapéutico actual para rabdomiosarcoma y sarcoma de tejidos blandos no rabdomiosarcoma, el perfil de seguridad en niños que recibieron bevacizumab fue comparable al observado en adultos.
El bevacizumab no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años. Se han publicado datos sobre casos de osteonecrosis en localizaciones fuera de la mandíbula inferior en pacientes menores de 18 años que recibieron bevacizumab.
Uso durante el período poscomercialización
Reacciones adversas registradas durante el período poscomercialización
Infecciones e infestaciones
Fascitis necrotizante, generalmente secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístulas (rara) (véase la sección «Precauciones de uso»).
Trastornos del sistema inmunitario
Reacciones de hipersensibilidad, reacciones relacionadas con la infusión (frecuentes); con manifestaciones concomitantes posibles: disnea/dificultad respiratoria, sofocos/enrojecimiento/erupción cutánea, hipotensión arterial o hipertensión arterial, desaturación de oxígeno, dolor torácico, escalofríos, náuseas/vómitos (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones de hipersensibilidad, reacciones relacionadas con la infusión» anteriores); anafilaxia (rara) (véase también la sección «Precauciones de uso»).
Trastornos neurológicos
Encefalopatía hipertensiva (muy rara) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas, Hipertensión»); síndrome de encefalopatía posterior reversible (rara) (véase la sección «Precauciones de uso»).
Trastornos vasculares
Microangiopatía trombótica renal, que puede manifestarse clínicamente con proteinuria (frecuencia desconocida), con o sin uso concomitante de sunitinib (véanse las secciones «Proteinuria» en «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico
Perforación del tabique nasal (frecuencia desconocida), hipertensión pulmonar (frecuencia desconocida), disfonía (frecuente).
Trastornos gastrointestinales
Úlcera gastrointestinal (frecuencia desconocida).
Trastornos del sistema hepatobiliar
Perforación de la vesícula biliar (frecuencia desconocida).
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que recibieron bevacizumab. La mayoría de estos casos ocurrieron en pacientes con factores de riesgo conocidos para ONM, particularmente en aquellos que recibieron bifosfonatos y/o tenían antecedentes de enfermedad gingival y requirieron intervención odontológica invasiva (véase la sección «Precauciones de uso»). Se observaron casos de osteonecrosis en localizaciones fuera de la mandíbula inferior en niños que recibieron bevacizumab (véase la sección «Reacciones adversas. Pacientes pediátricos»).
Trastornos congénitos, hereditarios y genéticos
Se han observado casos de anomalías fetales en mujeres que recibieron bevacizumab como monoterapia o en combinación con agentes quimioterapéuticos con conocida toxicidad embriofetal (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Si se indica la frecuencia, los datos provienen de estudios clínicos.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y falta de eficacia a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de conservación
Conservar en nevera a temperatura de 2–8 °C. Conservar en el embalaje original de cartón para protegerlo de la luz. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades
El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con solución de cloruro sódico al 0,9 % para inyección. Se observó un perfil de degradación del bevacizumab dependiente de la concentración al diluirlo con solución de glucosa al 5 %.
Envase
100 mg/4 ml o 400 mg/16 ml en un frasco. Un frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta.
Fabricante
Pfizer Service Company BV.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad
Hoge Wei 10, Zaventem, 1930, Bélgica / Hoge Wei 10, Zaventem, 1930, Belgium.
o ٭
Fabricante
Pharmacia & Upjohn Company LLC.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad
7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, EE. UU. / 7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, USA.
٭ En el prospecto incluido en el envase de cartón solo se indica un fabricante (el que participó en la fabricación del lote).