Zirabeve

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZIRABEV (ZIRABEV)

Composizione:

principio attivo: bevacizumab;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 25 mg di bevacizumab;

1 flaconcino (4 ml di concentrato) contiene 100 mg di bevacizumab oppure

1 flaconcino (16 ml di concentrato) contiene 400 mg di bevacizumab;

eccipienti: saccarosio, acido succinico, edetato disodico diidrato, idrossido di sodio, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: liquido trasparente o leggermente opalescente, incolore o di colore giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico

Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco. Inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare/recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare.

Codice ATC L01F G01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Zirabeve è un medicinale biologico simile (biosimilare). Il bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante, prodotto mediante tecnologia del DNA in cellule ovariche del criceto cinese. Il bevacizumab si lega al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), un fattore chiave della vasculogenesi e dell'angiogenesi, inibendo così il legame del VEGF con i suoi recettori Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2) sulla superficie delle cellule endoteliali. La neutralizzazione dell'attività biologica del fattore di crescita dell'endotelio vascolare determina una riduzione della vascolarizzazione tumorale, normalizza i vasi non colpiti dal tumore, inibisce la formazione di nuovi vasi all'interno del tumore, inibendo così la crescita tumorale.

Azione farmacodinamica

L'amministrazione di bevacizumab o del suo anticorpo murino originario in modelli di xeno-trapianto di tumori maligni in topi nudi ha determinato un'attività antitumorale significativa contro tumori umani, inclusi quelli del colon-retto, della mammella, del pancreas e della prostata. È stato osservato un rallentamento della progressione della malattia metastatica e una riduzione della permeabilità del letto microvascolare.

Efficacia clinica

Studio clinico	Gruppi di confronto	Sopravvivenza globale, mesi (mediana)	Sopravvivenza libera da progressione, mesi (mediana)
Carcinoma colorettale metastatico (mCRC), in combinazione con chemioterapia (CT) a base di fluoropirimidine
Prima linea di trattamento del mCRC*	Bevacizumab 5 mg/kg ogni 2 settimane + IFL, n = 402	20,3 (HR 0,660; valore p = 0,00004)	10,6 (HR 0,54; valore p < 0,0001)
	Placebo + IFL, n = 411	15,6	6,2
Seconda linea di trattamento del mCRC*	Bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane + FOLFOX-4, n = 293	13,0 (HR 0,751; valore p = 0,0012)	7,5 (HR 0,518; valore p < 0,0001)
	FOLFOX-4, n = 292	10,8	4,5
Continuazione del trattamento con bevacizumab dopo la prima progressione del mCRC*	Bevacizumab + CT a base di fluoropirimidine + irinotecan/ossaliplatino, n = 409	11,2 (HR 0,81; valore p = 0,0062)	5,7 (HR 0,68; valore p < 0,0001)
	CT a base di fluoropirimidine + irinotecan/ossaliplatino, n = 410	9,8	4,1
Prima linea di trattamento del carcinoma mammario metastatico (mBC)
In combinazione con paclitaxel**	Bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane + paclitaxel, n = 368	26,5 (HR 0,869; valore p = 0,1374)	11,4 (HR 0,421; valore p < 0,0001)
	Paclitaxel, n = 354	24,8	5,8
In combinazione con capecitabina**	Bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane + capecitabina, n = 409	HR 0,88; valore p = 0,33	8,6 (HR 0,69; valore p = 0,0002)
	Placebo + capecitabina, n = 206		5,7
Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso (NSCLC) non resecabile, avanzato, metastatico o ricorrente, in combinazione con CT a base di platino
Prima linea di trattamento*	Bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane + carboplatino/paclitaxel, n = 434	12,3 (HR 0,80; valore p = 0,003)	6,4 (HR 0,65; valore p < 0,0001)
	Carboplatino/paclitaxel, n = 444	10,3	4,8
Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso (NSCLC) metastatico, avanzato o ricorrente con mutazioni attivanti EGFR (EGFR – recettore del fattore di crescita epidermico)
Prima linea di trattamento in combinazione con erlotinib**	Bevacizumab 15 mg/kg endovenoso ogni 3 settimane + erlotinib 150 mg/die per os, n = 75	47,0 (HR 0,81; valore p = 0,3267)	16,0 (HR 0,54; valore p = 0,0015)
	Erlotinib (150 mg/die per os), n = 77	47,4	9,7
Trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC)
Prima linea di trattamento in combinazione con interferone alfa-2a*	Bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane + interferone alfa-2a, n = 327	23,3 (HR 0,91; valore p = 0,3360)	10,2 (HR 0,63; valore p < 0,0001)
	Placebo + interferone alfa-2a, n = 322	21,3	5,4
Trattamento del carcinoma epiteliale avanzato o metastatico dell'ovaio, della tuba di Falloppio e del peritoneo primario
Prima linea di trattamento in combinazione con carboplatino e paclitaxel**	Carboplatino/paclitaxel 6 cicli + bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane fino a 15 mesi/progressione, n = 623	43,8 (HR 0,88; valore p = 0,0641)	14,7 (HR 0,70; valore p < 0,0001)
	6 cicli: carboplatino/paclitaxel + placebo fino a 15 mesi, n = 625	40,6	10,6
Prima linea di trattamento in combinazione con carboplatino e paclitaxel**	Carboplatino/paclitaxel 6 cicli + bevacizumab 7,5 mg/kg ogni 3 settimane fino a 12 mesi/progressione, n = 764	57,4 (HR 0,99; valore p = 0,8910)	19,3 (HR 0,86; valore p = 0,0185)
	Carboplatino/paclitaxel 6 cicli, n = 764	58,0	16,9
Trattamento del primo recidiva, in pazienti sensibili ai farmaci a base di platino**	Gemcitabina/carboplatino 6–10 cicli + bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane fino alla progressione, n = 242	33,6 (HR 0,952; valore p = 0,6479)	12,4 (HR 0,52; valore p < 0,0001)
	Gemcitabina/carboplatino 6–10 cicli + placebo fino alla progressione, n = 242	32,9	8,4
Trattamento della recidiva, in pazienti non sensibili ai farmaci a base di platino**	Topotecan o doxorubicina liposomiale peghilata + bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane (oppure bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane in combinazione con topotecan in dosaggio alternativo), n = 179	16,6 (HR 0,870; valore p = 0,2711)	6,7 (HR 0,379; valore p < 0,0001)
	Topotecan o doxorubicina liposomiale peghilata, n = 182	13,3	3,4
Trattamento del carcinoma del collo dell'utero persistente, ricorrente o metastatico
In combinazione con paclitaxel e cisplatino, oppure alternativamente con paclitaxel e topotecan, in adulti che non possono ricevere terapie a base di platino*	Paclitaxel e cisplatino oppure paclitaxel e topotecan + bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane fino alla progressione, n = 227	16,8 (HR 0,74; valore p = 0,0132)	8,3 (HR 0,66; valore p < 0,0001)
	Paclitaxel e cisplatino oppure paclitaxel e topotecan, n = 225	12,9	6,0

* Endpoint primario – sopravvivenza globale.

** Endpoint primario – sopravvivenza libera da progressione.

HR – rischio relativo.

IFL – irinotecan, 5-fluorouracile, leucovorin.

FOLFOX-4 – leucovorin, 5-fluorouracile, ossalaplatino.

n – numero di pazienti.

Farmacocinetica

I dati farmacocinetici relativi al bevacizumab sono stati ottenuti da 10 studi clinici su pazienti con tumori solidi. In tutti gli studi clinici il bevacizumab è stato somministrato come infusione endovenosa. La velocità di infusione è stata basata sulla tollerabilità, con una durata iniziale dell'infusione di 90 minuti. La farmacocinetica del bevacizumab è risultata lineare nell'intervallo di dosi da 1 a 10 mg/kg.

Distribuzione

Il valore tipico del volume centrale (Vc) è di 2,73 l nelle donne e di 3,28 l negli uomini, rispettivamente, valore compatibile con quanto descritto per IgG e altri anticorpi monoclonali. Il volume periferico di distribuzione (Vp) è di 1,69 l nelle donne e di 2,35 l negli uomini rispettivamente, quando il bevacizumab viene somministrato insieme ad altri agenti antineoplastici. Dopo aggiustamento della dose in base al peso corporeo, il Vc negli uomini è del 20% maggiore rispetto alle donne.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione endovenosa singola di 125I-bevacizumab a conigli, le caratteristiche metaboliche erano simili a quelle della molecola IgG naturale che non si lega al VEGF. Il metabolismo e l'eliminazione del bevacizumab sono analoghi a quelli dell'IgG endogeno, ovvero avvengono principalmente tramite catabolismo proteolitico in tutte le cellule dell'organismo, comprese quelle endoteliali, e non solo tramite escrezione renale ed epatica. Il legame dell'IgG ai recettori FcRn lo protegge dal metabolismo cellulare e ne determina un'emivita prolungata.

Eliminazione

La clearance del bevacizumab è in media di 0,188 l/giorno nelle donne e di 0,220 l/giorno negli uomini. Dopo aggiustamento della dose in base al peso corporeo, la clearance del bevacizumab negli uomini è del 17% superiore rispetto alle donne. Secondo un modello a due compartimenti, l'emivita tipica è di 18 giorni nelle donne e di 20 giorni negli uomini.

Livelli bassi di albumina e un elevato carico tumorale indicano generalmente una malattia più grave. La clearance del bevacizumab è approssimativamente il 30% più rapida nei pazienti con bassi livelli sierici di albumina e il 7% più rapida in soggetti con elevato carico tumorale, rispetto a un paziente tipo con livello medio di albumina e valore medio di carico tumorale.

Popolazioni particolari di pazienti

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione al fine di valutare l'impatto delle caratteristiche demografiche in pazienti adulti e pediatrici. Negli adulti, i risultati hanno mostrato l'assenza di differenze sostanziali nella farmacocinetica del bevacizumab in base all'età del paziente.

Compromissione renale

La farmacocinetica del bevacizumab non è stata studiata in studi clinici su pazienti con compromissione renale, poiché i reni non sono l'organo principale di metabolismo ed eliminazione del bevacizumab.

Compromissione epatica

La farmacocinetica del bevacizumab non è stata studiata in studi clinici su pazienti con compromissione epatica, poiché il fegato non è l'organo principale di metabolismo ed eliminazione del bevacizumab.

Bambini

La farmacocinetica del bevacizumab è stata valutata in 152 bambini, adolescenti e giovani adulti (da 7 mesi a 21 anni, da 5,9 a 125 kg) in 4 studi clinici mediante un modello farmacocinetico di popolazione. I risultati degli studi farmacocinetici hanno mostrato che la clearance e il volume di distribuzione del bevacizumab sono comparabili nei pazienti pediatrici e nei giovani adulti dopo normalizzazione per peso corporeo, con una tendenza alla riduzione dell'esposizione al diminuire del peso corporeo. I dati indicano l'assenza di impatto dell'età del paziente sulla farmacocinetica del bevacizumab quando aggiustata per peso corporeo.

La farmacocinetica del bevacizumab è stata ben studiata mediante un modello farmacocinetico di popolazione pediatrica in 70 pazienti nello studio BO20924 (da 1,4 a 17,6 anni; da 11,6 a 77,5 kg) e in 59 pazienti nello studio clinico BO25041 (da 1 a 17 anni; da 11,2 a 82,3 kg). Nello studio clinico BO20924, l'esposizione al bevacizumab è risultata prevalentemente inferiore rispetto a quella di un paziente adulto tipo dopo somministrazione della stessa dose. Nello studio clinico BO20924, l'esposizione al bevacizumab è risultata simile a quella di un paziente adulto tipo dopo somministrazione della stessa dose. In entrambi gli studi è stata osservata una tendenza alla riduzione dell'esposizione al diminuire del peso corporeo.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento del carcinoma colorettale metastatico negli adulti in combinazione con chemioterapia a base di derivati fluoropirimidinici.

Trattamento del carcinoma della mammella metastatico negli adulti:

• prima linea di trattamento in combinazione con paclitaxel;
• prima linea di trattamento in combinazione con capecitabina (quando il trattamento con altri regimi chemioterapici, inclusi taxani o antracicline, è considerato inappropriato). Ai pazienti che hanno ricevuto regimi di trattamento a base di taxani e antracicline in terapia adiuvante negli ultimi 12 mesi non deve essere somministrato Zirabeve in combinazione con capecitabina.

Trattamento negli adulti di carcinoma polmonare non a piccole cellule non resecabile, localmente avanzato, metastatico o ricorrente, ad eccezione di istologia prevalentemente a cellule squamose:

• prima linea di tratt游戏副本

Caratteristiche particolari di utilizzo

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente documentati (o indicati) nella cartella clinica del paziente.

Perforazioni del tratto gastrointestinale (GI) e fistole (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti trattati con Zirabeve esiste un rischio aumentato di sviluppare perforazioni del tratto gastrointestinale e della cistifellea. Un processo infiammatorio intraperitoneale può rappresentare un fattore di rischio per la perforazione GI nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico; pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti. La radioterapia pregressa rappresenta un fattore di rischio per la perforazione GI nei pazienti trattati con Zirabeve per carcinoma persistente, ricorrente o metastatico del collo dell’utero; tutti i pazienti con perforazione GI avevano una storia di radioterapia. Il trattamento deve essere interrotto definitivamente nei pazienti nei quali si sviluppi una perforazione gastrointestinale.

Fistole gastrointestino-vaginali nello studio GOG-0240

I pazienti trattati con Zirabeve per carcinoma persistente, ricorrente o metastatico del collo dell’utero hanno un rischio aumentato di sviluppare fistole tra la vagina e qualsiasi segmento del tratto gastrointestinale (fistole gastrointestino-vaginali). La radioterapia pregressa rappresenta il principale fattore di rischio per lo sviluppo di fistole gastrointestino-vaginali; tutti i pazienti con fistole gastrointestino-vaginali avevano una storia di radioterapia. La recidiva del tumore nell’area precedentemente irradiata rappresenta un ulteriore importante fattore di rischio per lo sviluppo di fistole gastrointestino-vaginali.

Fistole non correlate al tratto gastrointestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti trattati con Zirabeve esiste un rischio aumentato di sviluppare fistole. Il trattamento con Zirabeve deve essere interrotto nei pazienti con fistola tracheo-esofagea o con fistola di qualsiasi localizzazione di grado 4. Le informazioni riguardo alla prosecuzione del trattamento con Zirabeve in pazienti con altre fistole sono limitate.

In caso di comparsa di una fistola interna non comunicante con il tratto gastrointestinale, si deve considerare l’interruzione del trattamento con Zirabeve.

Complicanze nella guarigione delle ferite (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Zirabeve può avere effetti negativi sulla guarigione delle ferite. Sono stati riportati gravi complicanze nella guarigione delle ferite, inclusi fistole anastomotiche con esito fatale. Il trattamento con bevacizumab non deve essere iniziato meno di 28 giorni dopo un intervento chirurgico maggiore o fino al completo rimarginamento della ferita chirurgica. In caso di complicanze legate alla guarigione della ferita durante il trattamento, il trattamento con Zirabeve deve essere temporaneamente interrotto fino al completo rimarginamento della ferita. Il trattamento deve essere interrotto in caso di intervento chirurgico programmato.

Raramente sono stati riportati casi di fascite necrotizzante, anche con esito fatale, in pazienti trattati con Zirabeve. Tale condizione è generalmente secondaria a complicanze nella guarigione delle ferite, perforazione gastrointestinale o formazione di fistole. Pertanto, Zirabeve deve essere interrotto nei pazienti nei quali si sviluppi fascite necrotizzante, e deve essere immediatamente iniziato un trattamento appropriato.

Ipertensione arteriosa (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti trattati con Zirabeve si è osservata un’incidenza aumentata di ipertensione arteriosa. I dati clinici sulla sicurezza suggeriscono che l’incidenza di ipertensione arteriosa dipende dalla dose di bevacizumab. Zirabeve può essere somministrato solo a pazienti con ipertensione arteriosa precedentemente compensata. Non sono disponibili dati sull’effetto di Zirabeve in pazienti con ipertensione non controllata al momento dell’inizio del trattamento.

Durante la terapia con Zirabeve si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Nella maggior parte dei casi, la normalizzazione della pressione arteriosa si ottiene con un trattamento antipertensivo standard, in base alla specifica situazione clinica. Non si raccomanda l’uso di diuretici nei pazienti sottoposti a chemioterapia a base di cisplatino. Zirabeve deve essere interrotto se l’ipertensione arteriosa clinicamente significativa non è adeguatamente controllata con la terapia antipertensiva o in caso di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.

Aneurismi e dissecazioni arteriose

L’uso di inibitori del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissecazioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con Zirabeve, tale rischio deve essere attentamente valutato nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione arteriosa o aneurisma pregresso.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti trattati con Zirabeve sono stati raramente osservati sintomi indicativi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). La PRES è una patologia neurologica rara che si manifesta, tra l’altro, con sintomi quali crisi convulsive, cefalea, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi, cecità corticale con o senza ipertensione arteriosa associata. La diagnosi di PRES può essere confermata con tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM).

In caso di sviluppo di PRES, si deve trattare i sintomi specifici, inclusa il controllo dell’ipertensione arteriosa, e interrompere il trattamento con Zirabeve. La sicurezza di un ulteriore ciclo di trattamento con Zirabeve in tali pazienti non è stata stabilita.

Proteinuria (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Il rischio di sviluppare proteinuria è aumentato nei pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa. I dati disponibili indicano che la proteinuria di qualsiasi grado (Criteri comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute, versione 3.0 [NCI-CTCAE v.3]) può essere correlata alla dose del farmaco. Si raccomanda il monitoraggio della proteinuria prima e durante il trattamento con Zirabeve. La proteinuria di grado 4 (sindrome nefrotica) è stata osservata in circa l’1,4% dei pazienti trattati con Zirabeve. In caso di sviluppo di sindrome nefrotica, Zirabeve deve essere interrotto.

Tromboembolia arteriosa (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Negli studi clinici, l’incidenza di tromboembolia arteriosa, inclusi ictus, attacco ischemico transitorio e infarto miocardico, è risultata più elevata nei pazienti trattati con Zirabeve in combinazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati con sola chemioterapia.

La tromboembolia arteriosa pregressa, il diabete o l’età superiore ai 65 anni sono associati a un rischio aumentato di tromboembolia arteriosa durante il trattamento con Zirabeve più chemioterapia. Si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti.

In caso di tromboembolia arteriosa, Zirabeve deve essere interrotto.

Tromboembolia venosa (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Durante il trattamento con Zirabeve si osserva un rischio aumentato di tromboembolia venosa, inclusa l’embolia polmonare.

I pazienti trattati con Zirabeve in combinazione con paclitaxel e cisplatino per carcinoma persistente, ricorrente o metastatico del collo dell’utero possono avere un rischio aumentato di sviluppare eventi tromboembolici venosi.

Il trattamento con Zirabeve deve essere interrotto in caso di tromboembolia potenzialmente letale (grado 4), inclusa l’embolia polmonare (NCI-CTCAE v.3). In caso di tromboembolia di grado ≤ 3 si raccomanda un monitoraggio attento dello stato del paziente (NCI-CTCAE v.3).

Emorragie

Nei pazienti trattati con Zirabeve esiste un rischio aumentato di sviluppare emorragie, in particolare quelle correlate al tumore. In caso di emorragia di grado 3 o 4 (NCI-CTCAE v.3), Zirabeve deve essere interrotto (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti con segni e sintomi di metastasi non trattate nel sistema nervoso centrale (SNC) non sono stati inclusi negli studi clinici su Zirabeve sulla base dei risultati degli esami di imaging. Pertanto, il rischio di emorragia nel SNC in tali pazienti non è stato studiato prospetticamente negli studi clinici randomizzati. Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti per la comparsa di sintomi di emorragia nel SNC. In caso di emorragia intracranica, il trattamento con Zirabeve deve essere interrotto.

Non sono disponibili informazioni sul profilo di sicurezza dell’uso di Zirabeve in pazienti con diatesi emorragica congenita, coagulopatia acquisita o in pazienti che assumono anticoagulanti a dose piena per tromboembolia prima dell’inizio del trattamento con Zirabeve, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso di Zirabeve in tali pazienti. Tuttavia, nei pazienti con trombosi venosa che hanno ricevuto Zirabeve e warfarin in dose piena per trombosi venosa, non è stata osservata un’incidenza aumentata di emorragia di grado 3 o superiore.

Emorragia polmonare/emottisi

I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con Zirabeve hanno un rischio aumentato di emorragie polmonari gravi, talvolta fatali, o emottisi. Ai pazienti con recente emorragia/emottisi (più di 2,5 ml di sangue) non deve essere somministrato Zirabeve.

Scompenso cardiaco congestizio (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Negli studi clinici sono stati riportati eventi corrispondenti alla definizione di scompenso cardiaco congestizio. Sono stati osservati sia una riduzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro sia uno scompenso cardiaco che ha richiesto terapia o ospedalizzazione. Zirabeve deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa, come cardiopatia ischemica o scompenso cardiaco, in anamnesi.

Nella maggior parte dei casi, lo scompenso cardiaco si è verificato in pazienti con carcinoma mammario metastatico precedentemente trattati con antracicline, radioterapia sul lato sinistro del torace e con altri fattori di rischio per lo sviluppo di scompenso cardiaco.

Nello studio AVF3694g, nei pazienti trattati con antracicline e in quelli mai trattati con antracicline, non è stata osservata un’incidenza aumentata di scompenso cardiaco congestizio di qualsiasi grado nel gruppo trattato con antracicline + bevacizumab rispetto alla monoterapia con antracicline. Lo scompenso cardiaco di grado 3 o superiore si è verificato leggermente più spesso nei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati con sola chemioterapia. Risultati simili sono stati osservati in altri studi su carcinoma mammario metastatico in pazienti non sottoposti a terapia concomitante con antracicline (NCI-CTCAE v.3).

Neutropenia e infezioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Durante il trattamento con Zirabeve in combinazione con alcuni regimi chemioterapici mielotossici, rispetto alla sola chemioterapia, si è osservato un aumento dell’incidenza di neutropenia grave, neutropenia febbrile o infezioni con o senza neutropenia grave (inclusi casi con esito fatale). Tali eventi si sono verificati principalmente con l’uso di Zirabeve in combinazione con chemioterapia a base di platino o taxani per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma mammario metastatico e in combinazione con paclitaxel e topotecan per il trattamento del carcinoma persistente, ricorrente o metastatico del collo dell’utero.

Reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico)/reazioni da infusione (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Durante il trattamento con Zirabeve si osserva un rischio aumentato di reazioni da infusione/reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico). Come con qualsiasi anticorpo monoclonale umanizzato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente durante il trattamento con Zirabeve. In caso di reazioni, l’infusione deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L’uso di una premedicazione sistemica non è giustificato.

Osteonecrosi della mascella (ONM) (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Casi di ONM sono stati riportati in pazienti con cancro trattati con Zirabeve. La maggior parte dei casi si è verificata in pazienti precedentemente o contemporaneamente trattati con bisfosfonati endovenosi, per i quali è noto un rischio di sviluppare ONM. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di Zirabeve e bisfosfonati endovenosi o nell’uso sequenziale di Zirabeve e bisfosfonati.

Gli interventi odontoiatrici invasivi rappresentano un fattore di rischio noto per lo sviluppo di ONM. Prima di iniziare il trattamento con Zirabeve, i pazienti devono sottoporsi a un esame odontoiatrico e, se necessario, a interventi odontoiatrici preventivi. Ove possibile, si deve evitare di eseguire interventi odontoiatrici invasivi in pazienti precedentemente o attualmente trattati con bisfosfonati endovenosi.

Uso intravitreale

Zirabeve non è indicato per uso intravitreale.

Disturbi dell’organo visivo

Sono stati riportati singoli casi e cluster di gravi disturbi dell’organo visivo in seguito a uso intravitreale non registrato di bevacizumab, ottenuto da fiale destinate all’infusione endovenosa, in pazienti con tumori maligni. Tali reazioni hanno incluso endoftalmite infettiva; infiammazione intraoculare, in particolare endoftalmite sterile, uveite e infiammazione del corpo vitreo; distacco della retina; rottura dell’epitelio pigmentato retinico; aumento della pressione intraoculare; emorragia intraoculare, in particolare emorragia nel corpo vitreo ed emorragia retinica; emorragia nella congiuntiva. Alcuni disturbi dell’organo visivo hanno portato a perdita della vista di varia gravità, inclusa cecità permanente.

Effetti sistemici dopo uso intravitreale

È stato dimostrato un abbassamento della concentrazione circolante del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) dopo l’iniezione intravitreale di inibitori del VEGF. Dopo l’iniezione di inibitori del VEGF nel corpo vitreo sono state riportate reazioni sistemiche, inclusi sanguinamenti al di fuori degli organi visivi e tromboembolie arteriose.

Insufficienza ovarica/fertilità

Il bevacizumab può compromettere la fertilità nelle donne (vedi sezioni «Uso in gravidanza o durante l’allattamento», «Effetti indesiderati»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con Zirabeve, si deve discutere con le pazienti in età fertile strategie per la preservazione della fertilità.

Informazioni sulle eccipienti

Questo medicinale contiene 3,0 mg di sodio per flaconcino da 4 ml di concentrato, equivalente allo 0,15% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per l’adulto.

Questo medicinale contiene 12,1 mg di sodio per flaconcino da 16 ml di concentrato, equivalente allo 0,61% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per l’adulto.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati da studi clinici sull’uso di bevacizumab in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva, inclusa la possibilità di malformazioni congenite. È noto che le IgG attraversano la barriera placentare e che il bevacizumab può inibire l’angiogenesi fetale. Per questo motivo si sospetta che il bevacizumab possa causare gravi malformazioni fetali quando somministrato in gravidanza. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anomalie fetali in donne trattate con bevacizumab come monoterapia o in combinazione con farmaci chemioterapici noti per la loro tossicità embriotossica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il bevacizumab è controindicato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se (ed eventualmente in che misura) il bevacizumab passi nel latte materno umano. Poiché le IgG materne sono escrete nel latte materno e il bevacizumab può alterare la crescita e lo sviluppo del neonato, si raccomanda alle donne di interrompere l’allattamento durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di bevacizumab.

Fertilità

Studi di tossicità sugli animali hanno dimostrato che il bevacizumab, somministrato in dosi ripetute, può avere effetti dannosi sulla fertilità delle femmine. In uno studio di fase III di trattamento adiuvante in pazienti con cancro del colon, si è osservato un aumento dell’incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica nel gruppo trattato con bevacizumab rispetto al gruppo di controllo. Dopo l’interruzione del trattamento con bevacizumab, la funzione ovarica si è ripristinata nella maggior parte dei pazienti. L’impatto a lungo termine del trattamento con bevacizumab sulla fertilità non è noto.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari

Il bevacizumab non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Sono stati osservati sintomi come sonnolenza e sincope con l’uso di bevacizumab (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se i pazienti manifestano sintomi che influiscono sulla vista, sulla concentrazione o sulla capacità di reazione, non devono guidare veicoli a motore né usare macchinari finché tali sintomi non siano scomparsi.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con Zirabeve deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della terapia antineoplastica.

Dosaggio

Carcinoma colorettale metastatico (mCRC)

La dose raccomandata di Zirabeve è di 5 mg/kg o 10 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 2 settimane, oppure di 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 3 settimane, sotto forma di infusione endovenosa.

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia di base o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Carcinoma mammario metastatico (mBC)

La dose raccomandata di Zirabeve è di 10 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 2 settimane, oppure di 15 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 3 settimane, sotto forma di infusione endovenosa.

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia di base o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Prima linea di trattamento del NSCLC non squamoso in combinazione con chemioterapia a base di platino

Zirabeve viene somministrato in combinazione con chemioterapia a base di platino per un massimo di 6 cicli di trattamento, seguiti da trattamento con Zirabeve in monoterapia fino alla comparsa di segni di progressione della malattia di base.

La dose raccomandata di Zirabeve è di 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 3 settimane, sotto forma di infusione endovenosa.

Il beneficio clinico nei pazienti con NSCLC è stato dimostrato con entrambe le dosi: 7,5 mg/kg e 15 mg/kg.

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia di base o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Prima linea di trattamento del NSCLC non squamoso con mutazioni attivanti EGFR in combinazione con erlotinib

Prima di iniziare il trattamento combinato con Zirabeve ed erlotinib, deve essere effettuato un test per la mutazione EGFR. È fondamentale utilizzare un metodo validato e affidabile per evitare risultati falsi.

La dose raccomandata di Zirabeve in combinazione con erlotinib è di 15 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 3 settimane, sotto forma di infusione endovenosa.

Si raccomanda di continuare il trattamento combinato con Zirabeve ed erlotinib fino alla progressione della malattia.

Per informazioni relative al dosaggio e alla modalità di somministrazione dell’erlotinib, si rimanda al foglio illustrativo dell’erlotinib.

Carcinoma renale a cellule chiare localmente avanzato e/o metastatico (mRCC)

La dose raccomandata di Zirabeve è di 10 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 2 settimane, sotto forma di infusione endovenosa.

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia di base o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Carcinoma epiteliale dell’ovaio, della tuba di Falloppio e del peritoneo primario

Trattamento in prima linea. Zirabeve viene somministrato in combinazione con carboplatino e paclitaxel per un massimo di 6 cicli di trattamento, seguiti da somministrazione di Zirabeve in monoterapia fino alla progressione della malattia di base o per un massimo di 15 mesi, oppure fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

La dose raccomandata di Zirabeve è di 15 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 3 settimane, sotto forma di infusione endovenosa.

Trattamento del ripristino della malattia. Zirabeve viene somministrato in combinazione con carboplatino e gemcitabina per 6-10 cicli di trattamento oppure in combinazione con carboplatino e paclitaxel per 6-8 cicli di trattamento, seguiti da somministrazione prolungata di Zirabeve in monoterapia fino alla progressione della malattia. La dose raccomandata di Zirabeve è di 15 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 3 settimane, sotto forma di infusione endovenosa.

Trattamento del ripristino della malattia resistente al platino. Zirabeve viene somministrato in combinazione con uno dei seguenti farmaci: paclitaxel, topotecan (somministrato settimanalmente) o doxorubicina liposomiale pegilata. In questi casi, la dose raccomandata di Zirabeve è di 10 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 2 settimane, sotto forma di infusione endovenosa. Quando Zirabeve viene somministrato in combinazione con topotecan (giorni 1-5 ogni 3 settimane), la dose raccomandata è di 15 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 3 settimane, sotto forma di infusione endovenosa. Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia di base o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Carcinoma del collo dell’utero

Zirabeve viene somministrato in combinazione con uno dei seguenti regimi di chemioterapia: paclitaxel e cisplatino oppure paclitaxel e topotecan.

La dose raccomandata di Zirabeve è di 15 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 3 settimane, sotto forma di infusione endovenosa.

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia di base o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è richiesta alcuna modifica della dose.

Compromissione renale. La sicurezza ed efficacia dell’uso di bevacizumab nei pazienti con compromissione renale non sono state studiate (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Compromissione epatica. La sicurezza ed efficacia dell’uso di bevacizumab nei pazienti con compromissione epatica non sono state studiate (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Zirabeve è destinato alla somministrazione endovenosa. La prima dose deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Se la prima infusione viene ben tollerata, la seconda somministrazione può essere effettuata in 60 minuti. Se l’infusione di 60 minuti viene ben tollerata, tutte le somministrazioni successive possono essere effettuate in 30 minuti.

Zirabeve non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o per iniezione diretta!

Non è raccomandata la riduzione della dose di bevacizumab a causa di reazioni avverse. Se necessario, il trattamento deve essere interrotto completamente o temporaneamente (vedere il paragrafo «Proprietà particolari»).

Avvertenze per l’uso e la somministrazione di Zirabeve

Non agitare il flacone.

Zirabeve deve essere preparato da personale medico specializzato in condizioni asettiche per garantire la sterilità della soluzione pronta all’uso. Per la preparazione di Zirabeve devono essere utilizzati un ago sterile e una siringa sterile.

Zirabeve non deve essere somministrato né diluito con soluzioni di glucosio. Il farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione della soluzione fisiologica (0,9%) di sodio cloruro per iniezioni.

La quantità appropriata di bevacizumab deve essere prelevata e diluita nel volume necessario per la somministrazione con soluzione fisiologica (0,9%) di sodio cloruro per iniezioni, alla concentrazione finale di 9 mg/ml. La concentrazione di bevacizumab nella soluzione pronta all’uso deve essere compresa tra 1,4 e 16,5 mg/ml. Nella maggior parte dei casi, la quantità necessaria di Zirabeve può essere diluita con soluzione fisiologica (0,9%) di sodio cloruro per iniezioni fino a un volume totale di 100 ml.

Prima della somministrazione, i medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore.

Non sono state osservate incompatibilità tra Zirabeve e contenitori in polivinilcloruro o poliolefina, né con i sistemi per infusione.

Zirabeve proveniente da un singolo flacone è destinato a un solo uso, poiché il prodotto non contiene conservanti. Il farmaco non utilizzato o gli scarti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

La stabilità chimica e fisica della soluzione pronta all’uso (in soluzione fisiologica 0,9% di sodio cloruro per iniezioni) è mantenuta per 35 giorni a una temperatura di 2-8 °C e per 48 ore a una temperatura non superiore a 30 °C dopo la diluizione. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e la durata di conservazione della soluzione pronta all’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. La soluzione pronta può essere conservata per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, purché la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia dell’uso di bevacizumab nei bambini (sotto i 18 anni) non sono state stabilite. I dati disponibili sono riportati nei paragrafi «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche», ma non consentono di fornire raccomandazioni relative al dosaggio.

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di bevacizumab nei bambini per il trattamento del carcinoma colorettale, del carcinoma mammario, del carcinoma polmonare, del carcinoma ovarico, della tuba di Falloppio e del peritoneo primario, del carcinoma del collo dell’utero e del carcinoma renale.

Sovradosaggio

In alcuni pazienti a cui è stata somministrata la dose massima di 20 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa ogni 2 settimane, è stata osservata emicrania di grado severo.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo del bevacizumab si basa sui dati di oltre 5.700 pazienti con tumori maligni diversi, che negli studi clinici hanno ricevuto un trattamento principalmente con bevacizumab in combinazione con chemioterapia.

Le reazioni avverse più gravi sono state: perforazione gastrointestinale; emorragia, inclusa emorragia polmonare/emottisi, più frequentemente osservata nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, tromboembolia arteriosa (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Negli studi clinici, nei pazienti che hanno ricevuto bevacizumab, le reazioni avverse più frequentemente osservate sono state l'aumento della pressione arteriosa, debolezza o astenia, diarrea e dolore addominale.

L'analisi dei dati sulla sicurezza clinica indica che l'aumento della pressione arteriosa e lo sviluppo di proteinuria durante la terapia con bevacizumab sono probabilmente di natura dose-dipendente.

Le reazioni avverse elencate in questa sezione sono classificate per frequenza in categorie: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate all'uso di bevacizumab in combinazione con diversi regimi chemioterapici per diverse indicazioni, classificate per sistemi e organi secondo il dizionario MedDRA.

Le reazioni avverse registrate nel periodo post-commercializzazione sono incluse nelle sezioni corrispondenti «Reazioni avverse per frequenza» e «Reazioni avverse gravi per frequenza». Informazioni dettagliate sulle reazioni documentate nel periodo post-commercializzazione sono riportate più avanti nella sezione corrispondente «Reazioni avverse registrate nel periodo post-commercializzazione».

Le reazioni avverse riportate di seguito sono state assegnate alla categoria di frequenza corrispondente in base alla frequenza più elevata osservata per qualsiasi indicazione.

In ciascun gruppo per frequenza, le reazioni indesiderate sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Alcune di queste reazioni indesiderate sono quelle che si osservano comunemente in relazione alla chemioterapia; tuttavia, il bevacizumab può aggravare tali reazioni quando somministrato in combinazione con agenti chemioterapici. Esempi di reazioni indesiderate includono la sindrome mano-piede eritrodisestesica quando somministrato con doxorubicina liposomiale pegilata o capecitabina, neuropatia sensoriale periferica quando somministrato con paclitaxel o ossalaplatino, alterazioni ungueali o alopecia quando somministrato con paclitaxel e paronichia quando somministrato con erlotinib.

Reazioni avverse per frequenza

Di seguito sono riportate tutte le reazioni avverse per frequenza di insorgenza, per le quali è stato stabilito un rapporto causale con l'uso di bevacizumab:

• confrontando la frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici nei gruppi di trattamento (differenza non inferiore al 10% rispetto al gruppo di controllo per reazioni di grado 1–5 secondo NCI-CTCAE (criteri per la valutazione della gravità degli eventi avversi più comuni secondo il National Cancer Institute degli Stati Uniti) o non inferiore al 2% rispetto al gruppo di controllo per reazioni di grado 3–5 secondo NCI-CTCAE);
• negli studi post-commercializzazione sulla sicurezza;
• da segnalazioni spontanee;
• negli studi epidemiologici/studi non interventistici o osservazionali;
• attraverso la valutazione di singoli casi clinici.

Infezioni e infestazioni

Frequenti: setticemia, ascesso^b,d, cellulite, infezioni, infezioni delle vie urinarie.

Rare: fascite necrotizzante^a.

Dal sistema emolinfopoietico

Molto frequenti: neutropenia febbrile, leucopenia, neutropenia^b, trombocitopenia.

Frequenti: anemia, linfopenia.

Dal sistema immunitario

Frequenti: ipersensibilità, reazioni da infusione^a,b,d.

Rare: shock anafilattico^d.

Dal metabolismo e dalla nutrizione

Molto frequenti: anoressia, ipomagnesemia, iponatriemia.

Frequenti: disidratazione.

Dal sistema nervoso

Molto frequenti: neuropatia sensoriale periferica^b, disartria, cefalea, disgeusia.

Frequenti: alterazioni della circolazione cerebrale, sincope, sonnolenza.

Rare: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile^a,b,d.

Molto rare: encefalopatia ipertensiva^a.

Da organi di senso

Molto frequenti: disturbi oculari, lacrimazione eccessiva.

Dal cuore

Frequenti: insufficienza cardiaca congestizia^b,d, tachicardia sopraventricolare.

Dal sistema vascolare

Molto frequenti: ipertensione arteriosa^b,d, tromboembolia (venosa)^b,d.

Frequenti: tromboembolia (arteriosa)^b,d, emorragia^b,d, trombosi venosa profonda.

Frequenza non nota: aneurismi e dissezioni arteriose, microangiopatia trombotica renale^a,b.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino

Molto frequenti: dispnea, rinite, epistassi, tosse.

Frequenti: emorragia polmonare/emottisi^b,d, tromboembolia polmonare, ipossia, disfonia^a.

Frequenza non nota: ipertensione polmonare^a, perforazione del setto nasale^a.

Dal tratto gastrointestinale

Molto frequenti: emorragia rettale, stomatite, stipsi, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale.

Frequenti: perforazione gastrointestinale^b,d, perforazione intestinale, ileo, ostruzione intestinale, fistola retto-vaginale^d,e, disturbi gastrointestinali, proctalgia.

Frequenza non nota: ulcere gastrointestinali^a.

Dal fegato e dalle vie biliari

Frequenza non nota: perforazione della colecisti^a,b.

Da cute e tessuto sottocutaneo

Molto frequenti: complicazioni nella guarigione delle ferite^b,d, dermatite esfoliativa, secchezza cutanea, alterazioni del colore della cute.

Frequenti: sindrome mano-piede eritrodisestesica.

Dal sistema muscoloscheletrico e dai tessuti connettivi

Molto frequenti: artralgia, mialgia.

Frequenti: fistola^b,d, debolezza muscolare, dolore alla schiena.

Frequenza non nota: osteonecrosi della mandibola^a,b, osteonecrosi in sede extra-mandibolare^a,f.

Da reni e vie urinarie

Molto frequenti: proteinuria^b,d.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie

Molto frequenti: insufficienza ovarica^b,c,d.

Frequenti: dolore pelvico.

Malformazioni congenite, familiari e genetiche

Frequenza non nota: anomalie fetali^a,b.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto frequenti: astenia, debolezza, ipertermia, dolore, infiammazione della mucosa.

Frequenti: rallentamento.

Esami diagnostici

Molto frequenti: perdita di peso.

Quando negli studi clinici sono state registrate reazioni avverse di tutti i gradi, inclusi i gradi 3–5, è stata anche registrata la frequenza più elevata di insorgenza delle reazioni avverse. I dati non sono stati corretti per la diversa durata del trattamento.

a Vedere anche la sezione «Reazioni avverse registrate nel periodo post-commercializzazione» di seguito.

b I termini rappresentano un gruppo di eventi che descrivono un concetto medico, non un singolo stato o termine preferenziale secondo MedDRA (Dizionario Medico per le attività normative). Questo gruppo di termini medici può avere una patofisiologia di base comune (ad esempio reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi disturbi della circolazione cerebrale, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).

c Basato su un sottostudio condotto nell'ambito dello studio NSABP C-08 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) con 295 pazienti.

d Vedere anche la sezione «Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi».

e Le fistole retto-vaginali sono le più comuni nella categoria «fistole gastrointestino-vaginali».

f Osservato solo nei bambini.

Reazioni avverse gravi per frequenza

Di seguito sono riportate le reazioni avverse gravi per frequenza di insorgenza. Le reazioni gravi sono definite come eventi avversi con una differenza di frequenza non inferiore al 2% rispetto al gruppo di controllo negli studi clinici e con gravità di grado 3–5 secondo la classificazione del National Cancer Institute (NCI-CTCAE). Sono incluse anche le reazioni avverse considerate dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio come clinicamente significative o gravi.

Infezioni e infestazioni

Frequenti: setticemia, ascesso^a,b, cellulite, infezioni, infezioni delle vie urinarie.

Frequenza non nota: fascite necrotizzante^c.

Dal sistema emolinfopoietico

Molto frequenti: neutropenia febbrile, leucopenia, neutropenia^a, trombocitopenia.

Frequenti: anemia, linfopenia.

Dal sistema immunitario

Frequenti: ipersensibilità, reazioni da infusione^a,b,c.

Rare: shock anafilattico^b,c.

Dal metabolismo e dalla nutrizione

Frequenti: disidratazione, iponatriemia.

Dal sistema nervoso

Molto frequenti: neuropatia sensoriale periferica^a.

Frequenti: alterazioni della circolazione cerebrale, sincope, sonnolenza, cefalea.

Frequenza non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile^a,b,c, encefalopatia ipertensiva^c.

Dal cuore

Frequenti: insufficienza cardiaca congestizia^a,b, tachicardia sopraventricolare.

Dal sistema vascolare

Molto frequenti: ipertensione^a,b.

Frequenti: tromboembolia (arteriosa)^a,b, emorragia^a,b, tromboembolia (venosa)^a,b, trombosi venosa profonda.

Frequenza non nota: aneurismi e dissezioni arteriose, microangiopatia trombotica renale^b,c.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino

Frequenti: emorragia polmonare/emottisi^a,b, tromboembolia polmonare, emorragia nasale, dispnea, ipossia.

Frequenza non nota: ipertensione polmonare^c, perforazione del setto nasale^c.

Dal tratto gastrointestinale

Molto frequenti: diarrea, nausea, vomito, dolore addominale.

Frequenti: perforazione intestinale, ileo, ostruzione intestinale, fistola retto-vaginale^c,d, disturbi gastrointestinali, stomatite, proctalgia.

Frequenza non nota: perforazione gastrointestinale^a,b, ulcere gastrointestinali^c, emorragie rettali.

Dal fegato e dalle vie biliari

Frequenza non nota: perforazione della colecisti^b,c.

Da cute e tessuto sottocutaneo

Frequenti: complicazioni nella guarigione delle ferite^a,b, sindrome mano-piede eritrodisestesica.

Dal sistema muscoloscheletrico e dai tessuti connettivi

Frequenti: fistola^a,b, mialgia, artralgia, debolezza muscolare, dolore alla schiena.

Frequenza non nota: osteonecrosi della mandibola^b,c.

Da reni e vie urinarie

Frequenti: proteinuria^a,b.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie

Frequenti: dolore pelvico.

Frequenza non nota: insufficienza ovarica^a,b.

Malformazioni congenite, familiari e genetiche

Frequenza non nota: anomalie fetali^a,c.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto frequenti: astenia, debolezza.

Frequenti: dolore, rallentamento, infiammazione della mucosa.

Nella sezione sono riportate le reazioni avverse gravi per frequenza di insorgenza. Le reazioni gravi sono definite come eventi avversi con una differenza di frequenza non inferiore al 2% rispetto al gruppo di controllo negli studi clinici e con gravità di grado 3–5 secondo la classificazione del National Cancer Institute (NCI-CTCAE). Sono incluse anche le reazioni avverse considerate dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio come clinicamente significative o gravi. Queste reazioni avverse clinicamente significative sono state registrate negli studi clinici, ma la frequenza di reazioni di grado 3–5 non ha raggiunto una differenza del 2% rispetto al gruppo di controllo. I dati riportati includono anche reazioni avverse clinicamente significative osservate solo nel periodo post-commercializzazione, quindi la frequenza e il grado delle reazioni secondo NCI-CTCAE sono sconosciuti. Pertanto, queste reazioni clinicamente significative sono state incluse nel gruppo «frequenza non nota».

a I termini rappresentano un gruppo di eventi che descrivono un concetto medico, non un singolo stato o termine preferenziale secondo MedDRA (Dizionario Medico per le attività normative). Questo gruppo di termini medici può avere una patofisiologia di base comune (ad esempio reazioni tromboemboliche arteriose, che includono disturbi della circolazione cerebrale, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).

b Vedere anche la sezione «Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi».

c Vedere anche la sezione «Reazioni avverse registrate nel periodo post-commercializzazione».

d Le fistole retto-vaginali sono le fistole più comuni nella categoria «fistole gastrointestino-vaginali».

Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi

Fistole gastrointestinale (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»)

Il trattamento con bevacizumab è stato associato a gravi casi di perforazione gastrointestinale.

Negli studi clinici, la perforazione gastrointestinale è stata osservata in meno dell'1% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, in circa l'1,3% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico, in circa il 2,0% dei pazienti con carcinoma renale metastatico o pazienti con carcinoma ovarico in trattamento di prima linea, e in circa il 2,7% dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico (inclusa fistola gastrointestinale e ascesso). In uno studio clinico con pazienti con carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico, casi di perforazione gastrointestinale (tutti i gradi) sono stati registrati nel 3,2% dei pazienti, tutti con pregressa radioterapia pelvica. L'insorgenza di questi eventi variava dalla presenza di aria libera all'addome all'radiografia, che si risolveva senza trattamento, alla perforazione intestinale con ascesso addominale letale. In alcuni casi si è osservata un'infiammazione intraddominale causata da ulcera peptica, necrosi tumorale, diverticolite o colite associata alla chemioterapia.

Circa un terzo delle perforazioni gastrointestinale gravi erano letali, cioè nell'0,2–1% di tutti i pazienti trattati con bevacizumab.

Negli studi clinici con bevacizumab, casi di fistola gastrointestinale (tutti i gradi) sono stati registrati con una frequenza fino al 2% nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico e carcinoma ovarico; e con frequenza inferiore nei pazienti con altri tipi di cancro.

Fistole gastrointestino-vaginali nello studio GOG-0240

In uno studio con pazienti con carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico, la frequenza di insorgenza di fistole gastrointestino-vaginali era dell'8,3% nei pazienti trattati con bevacizumab e dello 0,9% nei pazienti del gruppo di controllo, tutti con pregressa radioterapia pelvica. La frequenza di insorgenza di fistole gastrointestino-vaginali nel gruppo trattato con bevacizumab + chemioterapia era più elevata nei pazienti con recidiva nell'area della pregressa radioterapia (16,7%) rispetto ai pazienti con recidiva al di fuori dell'area della pregressa radioterapia (3,6%). I corrispondenti tassi di frequenza nel gruppo di controllo trattato solo con chemioterapia erano dell'1,1% rispetto allo 0,8%. I pazienti che sviluppano fistole gastrointestino-vaginali possono anche avere ostruzione intestinale e richiedere un intervento chirurgico con derivazione intestinale.

Fistole non correlate al tratto gastrointestinale (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»)

Il trattamento con bevacizumab è stato associato a gravi casi di formazione di fistole, inclusi quelli letali.

In uno studio clinico con pazienti con carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico (GOG-0240), sono stati riportati casi di fistole vaginali, della vescica o delle vie genitali femminili non correlate al tratto gastrointestinale nell'1,8% dei pazienti trattati con bevacizumab e nell'1,4% dei pazienti del gruppo di controllo.

Raramente (da ≥ 0,1% a < 1%) sono stati riportati casi di fistole coinvolgenti altre aree del corpo (ad esempio fistole broncopleurali e fistole delle vie biliari) durante l'uso per diverse indicazioni. Sono stati riportati casi di formazione di fistole anche nel periodo post-commercializzazione.

Sono stati riportati casi di fistole in diversi momenti durante il trattamento: sia dopo 1 settimana che dopo 1 anno o più dall'inizio del trattamento con bevacizumab, con la maggior parte delle reazioni che si verificano entro i primi 6 mesi di terapia.

Guarigione delle ferite (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»)

Poiché il bevacizumab può influire negativamente sulla guarigione delle ferite, i pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore negli ultimi 28 giorni sono stati esclusi dagli studi clinici di fase III.

Negli studi clinici con carcinoma colorettale metastatico non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie post-operatorie o disturbi nella guarigione delle ferite nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore negli ultimi 28–60 giorni prima dell'inizio del trattamento con bevacizumab. Un aumento della frequenza di emorragie post-operatorie o complicazioni nella guarigione delle ferite entro 60 giorni dopo un intervento chirurgico maggiore è stato osservato quando i pazienti hanno ricevuto bevacizumab durante l'intervento chirurgico. La frequenza di questi eventi avversi gravi variava dal 10% (4 su 40) al 20% (3 su 15).

Sono stati riportati gravi complicazioni nella guarigione delle ferite, inclusi complicazioni anastomotiche, alcune delle quali con esito letale.

Negli studi con carcinoma mammario localmente ricorrente e metastatico, complicazioni di grado 3–5 correlate alla guarigione delle ferite sono state osservate nell'1,1% dei pazienti trattati con bevacizumab, rispetto allo 0,9% nei gruppi di controllo (NCI-CTCAE v.3).

Negli studi clinici con carcinoma ovarico, complicazioni di grado 3–5 correlate alla guarigione delle ferite sono state osservate nell'1,8% dei pazienti nel gruppo trattato con bevacizumab rispetto allo 0,1% nel gruppo di controllo (NCI-CTCAE v.3).

Ipertensione arteriosa (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»)

Negli studi clinici, ad eccezione dello studio JO25567, la frequenza complessiva di ipertensione arteriosa (tutti i gradi) ha raggiunto il 42,1% nei gruppi di trattamento con regimi contenenti bevacizumab, rispetto al 14% nei gruppi di controllo. La frequenza complessiva di ipertensione arteriosa di grado 3 e 4 secondo la classificazione NCI-CTC nei pazienti trattati con bevacizumab variava dallo 0,4% al 17,9%. L'ipertensione arteriosa di grado 4 (crisi ipertensiva) è stata osservata in quasi l'1% dei pazienti trattati con bevacizumab e chemioterapia, rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati solo con chemioterapia.

Nello studio JO25567, l'ipertensione arteriosa di tutti i gradi è stata osservata nel 77,3% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con erlotinib come prima linea di trattamento per carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazioni attivanti EGFR, rispetto al 14,3% dei pazienti trattati solo con erlotinib. L'ipertensione arteriosa di grado 3 è stata osservata nel 60% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con erlotinib, rispetto all'11,7% dei pazienti trattati solo con erlotinib. Non sono stati osservati casi di ipertensione arteriosa di grado 4 o 5.

In generale, l'ipertensione arteriosa è stata adeguatamente controllata con agenti antipertensivi orali, come inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, diuretici e bloccanti dei canali del calcio. L'ipertensione arteriosa raramente ha portato all'interruzione del trattamento con bevacizumab o al ricovero ospedaliero.

Molto raramente sono stati riportati casi di encefalopatia ipertensiva, alcuni dei quali letali. Il rischio di ipertensione arteriosa associata all'uso di bevacizumab non ha mostrato correlazione con le caratteristiche iniziali dei pazienti, la malattia di base o la terapia concomitante.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»)

Nei pazienti trattati con bevacizumab, sono stati raramente osservati sintomi indicativi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SER). La SER è una patologia neurologica rara che si manifesta con sintomi come convulsioni, cefalea, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi, cecità corticale, che possono essere accompagnati o meno da ipertensione. I sintomi clinici della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile sono spesso aspecifici, quindi la conferma diagnostica richiede metodi di imaging cerebrale, con preferenza per la risonanza magnetica.

In caso di sviluppo di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, si raccomanda un riconoscimento precoce e un trattamento rapido dei sintomi specifici, inclusa la gestione dell'ipertensione arteriosa (in caso di ipertensione grave non controllata), e l'interruzione della terapia con bevacizumab. I sintomi di solito regrediscono o migliorano nei giorni successivi all'interruzione del trattamento, anche se in alcuni pazienti possono persistere alcune conseguenze neurologiche. La sicurezza della ripetizione del trattamento con bevacizumab in pazienti con anamnesi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile è sconosciuta.

Negli studi clinici sono stati registrati 8 casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. In due dei otto casi non è stato ottenuto un riscontro radiologico con risonanza magnetica.

Proteinuria (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»)

Negli studi clinici, la proteinuria è stata riportata nell'0,7–54,7% dei pazienti trattati con bevacizumab.

Per gravità, la proteinuria variava da un riscontro clinico asintomatico transitorio di tracce di proteine nell'urina a sindrome nefrosica, con la maggior parte dei casi riportati come proteinuria di grado 1. La proteinuria di grado 3 è stata osservata nel 10,9% dei pazienti. La proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata nell'1,4% dei pazienti in trattamento. Prima dell'inizio della terapia con Zirabeve si raccomanda un'analisi delle urine per la ricerca di proteinuria. Nella maggior parte degli studi clinici, un livello di proteine nelle urine ≥ 2 g/24 ore portava all'interruzione della terapia con bevacizumab fino a quando il livello di proteine nelle urine non scendeva sotto i 2 g/24 ore.

Emorragie (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»)

Negli studi clinici, la frequenza complessiva di emorragie di grado 3–5 secondo la classificazione NCI-CTCAE v.3 con bevacizumab per tutte le indicazioni era compresa tra lo 0,4% e il 6,9%, rispetto al 4,5% nei pazienti del gruppo di controllo trattati con chemioterapia.

In uno studio clinico (GOG-0240) con pazienti con carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico, casi di emorragia di grado 3–5 sono stati registrati nell'8,3% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con paclitaxel e topotecan, rispetto al 4,6% dei pazienti trattati con paclitaxel e topotecan.

Le emorragie più frequentemente osservate negli studi clinici erano correlate al tumore o erano di lieve entità mucocutanee (ad esempio epistassi).

Emorragie associate al tumore (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»)

Emorragie polmonari significative o massicce/emottisi negli studi sono state osservate principalmente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. I possibili fattori di rischio per emorragie polmonari/emottisi includono istologia a cellule squamose, terapia con farmaci antireumatici/antinfiammatori, anticoagulanti, radioterapia pregressa, terapia con bevacizumab, aterosclerosi pregressa, localizzazione centrale del tumore, formazione di cavità tumorale prima o durante il trattamento. Tuttavia, un legame statisticamente significativo con l'emorragia con l'uso di bevacizumab è stato dimostrato solo con istologia a cellule squamose. I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con nota istologia prevalentemente a cellule squamose o tipo cellulare misto con prevalente istologia a cellule squamose sono stati esclusi dai successivi studi di fase III, mentre i pazienti con istologia tumorale sconosciuta sono stati inclusi nello studio.

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, ad eccezione di quelli con istologia prevalentemente a cellule squamose, eventi di tutti i gradi di gravità sono stati osservati con una frequenza fino al 9,3% con bevacizumab in combinazione con chemioterapia, rispetto al 5% nei pazienti trattati solo con chemioterapia. Eventi di grado 3–5 sono stati osservati nel 2,3% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia, rispetto a < 1% nei pazienti trattati solo con chemioterapia. Emorragie polmonari significative o massicce/emottisi possono insorgere improvvisamente, e fino a due terzi delle emorragie polmonari gravi sono state letali.

Nei pazienti con carcinoma colorettale sono state registrate emorragie gastrointestinali correlate al tumore, inclusa emorragia rettale e melena.

Emorragie correlate al tumore sono state raramente osservate con altri tipi di tumore e localizzazione e hanno incluso emorragie nel sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti con metastasi al SNC (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

La frequenza di emorragie nel SNC in pazienti con metastasi al SNC non trattate che ricevono bevacizumab non è stata studiata prospettivamente negli studi clinici randomizzati. In un'analisi retrospettiva esplorativa di dati da 13 studi clinici randomizzati completati con pazienti con diversi tipi di tumore, emorragie nel SNC (tutti i gradi) si sono sviluppate in 3 su 91 (3,3%) pazienti con metastasi cerebrali in trattamento con bevacizumab, rispetto a 1 caso (grado 5) su 96 pazienti (1%) che non hanno ricevuto bevacizumab. In due studi successivi con pazienti con metastasi cerebrali trattate (circa 800 pazienti) è stato riportato un caso di emorragia nel SNC di grado 2 su 83 persone che hanno ricevuto bevacizumab (1,2%), secondo i dati di un'analisi intermedia sulla sicurezza (NCI-CTCAE v.3).

In tutti gli studi clinici, emorragie delle mucose e della cute sono state osservate in quasi il 50% dei pazienti trattati con bevacizumab. Più frequentemente sono state osservate epistassi di grado 1 secondo NCI-CTCAE v.3 di durata inferiore a 5 minuti, che si risolvevano senza intervento medico e non richiedevano modifiche al regime di trattamento con Zirabeve. I dati sulla sicurezza clinica indicano che la frequenza di emorragie lievi delle mucose e della cute (ad esempio epistassi) può dipendere dalla dose.

Sono state anche osservate meno frequentemente emorragie lievi della cute e delle mucose in altre localizzazioni, come emorragie gengivali o emorragie vaginali.

Tromboembolia (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»)

Tromboembolia arteriosa

Un aumento della frequenza di tromboembolia arteriosa, inclusi ictus, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio, è stato osservato in pazienti trattati con bevacizumab per diverse indicazioni.

Negli studi clinici, la frequenza complessiva di reazioni tromboemboliche arteriose variava dal 3,8% nei gruppi di trattamento con bevacizumab al 2,1% nei gruppi di controllo con chemioterapia. Esiti letali sono stati osservati nell'0,8% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia, rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati solo con chemioterapia. Un ictus (incluso attacco ischemico transitorio) è stato registrato nel 2,7% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia, rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati solo con chemioterapia. Un infarto miocardico è stato riportato nell'1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia, rispetto allo 0,7% dei pazienti trattati solo con chemioterapia.

Uno studio clinico di valutazione di bevacizumab in combinazione con 5-fluorouracile/acido folico (AVF2192g) ha incluso pazienti con carcinoma colorettale metastatico non candidati al trattamento con irinotecan. In questo studio, la tromboembolia arteriosa è stata osservata nell'11% (11 su 100) dei pazienti rispetto al 5,8% (6 su 104) dei pazienti nel gruppo di controllo con chemioterapia.

Tromboembolia venosa

La frequenza di tromboembolia venosa negli studi clinici è stata comparabile nei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia e nei pazienti del gruppo di controllo trattati solo con chemioterapia. La tromboembolia venosa include embolia polmonare, trombosi venosa profonda e tromboflebite.

Negli studi clinici con diverse indicazioni, la frequenza complessiva di tromboembolie venose variava dal 2,8% al 17,3% nel gruppo di trattamento con bevacizumab, rispetto al 3,2–15,6% nei gruppi di controllo.

Tromboembolie venose di grado 3–5 (NCI-CTCAE v.3) sono state registrate nel 7,8% dei pazienti trattati con chemioterapia + bevacizumab, rispetto al 4,9% dei pazienti trattati solo con chemioterapia (per tutte le indicazioni, ad eccezione del carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico).

In uno studio clinico con pazienti con carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico (GOG-0240), eventi di tromboembolia venosa di grado 3–5 sono stati registrati in quasi il 15,6% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con paclitaxel e cisplatino, rispetto al 7,0% dei pazienti trattati con paclitaxel e cisplatino.

Nei pazienti in cui si verificano tromboembolie venose, è possibile un aumento del rischio di recidiva con il trattamento con Zirabeve e chemioterapia rispetto al solo uso di chemioterapia.

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC)

Finora, negli studi clinici, l'insufficienza cardiaca congestizia (ICC) si è verificata con l'uso di bevacizumab per tutte le indicazioni oncologiche, ma principalmente nel carcinoma mammario metastatico. In quattro studi di fase III (AVF2119g, E2100, B017708 e AVF3694g) nei pazienti con carcinoma mammario metastatico, l'ICC di grado 3 o superiore si è verificata nel 3,5% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia, rispetto allo 0,9% nei gruppi di controllo. Nei pazienti partecipanti allo studio AVF3694g che hanno ricevuto antracicline contemporaneamente a bevacizumab, la frequenza di insorgenza di ICC di grado 3 o superiore nei gruppi trattati con bevacizumab e nei gruppi di controllo è stata paragonabile a quella osservata in altri studi con carcinoma mammario metastatico: 2,9% nel gruppo antracicline + bevacizumab e 0% dei pazienti nel gruppo antracicline + placebo. Inoltre, nello studio AVF3694g, la frequenza di insorgenza di ICC di tutti i gradi di gravità è stata simile nei gruppi trattati con antracicline + bevacizumab (6,2%) e antracicline + placebo (6,0%).

Nella maggior parte dei pazienti in cui si è sviluppata ICC durante lo studio con carcinoma mammario metastatico, i sintomi si sono attenuati e/o la funzione del ventricolo sinistro è migliorata dopo un trattamento medico appropriato.

Dalla maggior parte degli studi clinici con bevacizumab sono stati esclusi pazienti con ICC preesistente di classe II–IV secondo la classificazione della New York Heart Association. Pertanto, non ci sono informazioni sul rischio di ICC in questi pazienti.

La terapia pregressa con antracicline e/o la radioterapia pregressa al torace possono essere possibili fattori di rischio per lo sviluppo di ICC.

Un aumento della frequenza di insorgenza di ICC è stato osservato negli studi clinici in pazienti con linfoma B a grandi cellule diffuso trattati con bevacizumab con una dose cumulativa di doxorubicina superiore a 300 mg/m². In questo studio clinico di fase III, è stato confrontato rituximab/ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone (R-CHOP) + bevacizumab con R-CHOP senza bevacizumab. La frequenza di insorgenza di ICC in entrambi i gruppi è stata più alta di quella precedentemente osservata con la terapia con doxorubicina, con una frequenza più alta nel gruppo R-CHOP + bevacizumab. Questi risultati indicano che i pazienti che ricevono una dose cumulativa di doxorubicina superiore a 300 mg/m² in combinazione con bevacizumab devono essere attentamente monitorati e sottoposti a un'adeguata valutazione cardiaca.

Reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico)/reazioni da infusione (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche» e il sottosezione «Uso nel periodo post-commercializzazione» di seguito)

In alcuni studi clinici, le reazioni anafilattiche e di tipo anafilattico sono state riportate più frequentemente nei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia rispetto ai pazienti trattati solo con chemioterapia. L'insorgenza di queste reazioni in alcuni studi clinici è comune (fino al 5% dei pazienti trattati con bevacizumab).

Infezioni

In uno studio clinico con pazienti con carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico (GOG-0240), casi di infezioni di grado 3–5 sono stati registrati nel 24% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con paclitaxel e topotecan, rispetto al 13% dei pazienti trattati con paclitaxel e topotecan.

Insufficienza ovarica/fertilità (vedere le sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»)

Nello studio di fase III NSABP C-08, l'uso di bevacizumab nella terapia adiuvante per pazienti con carcinoma del colon è stato studiato in 295 donne in premenopausa per la frequenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, definita come amenorrea per almeno 3 mesi, livello di ormone follicolo-stimolante ≥ 30 mIU/ml e test di gravidanza negativo mediante determinazione del β-gonadotropina corionica umana. Nuovi casi di insufficienza ovarica sono stati riportati nel 2,6% dei pazienti nel gruppo mFOLFOX-6 rispetto al 39% nel gruppo mFOLFOX-6 + bevacizumab. Dopo l'interruzione del trattamento con bevacizumab, la funzione ovarica è tornata normale nell'86,2% delle donne. L'effetto a lungo termine del trattamento con bevacizumab sulla fertilità è sconosciuto.

Alterazioni degli esami di laboratorio

La riduzione del numero di neutrofili, leucociti e la presenza di proteine nell'urina possono essere associate al trattamento con bevacizumab.

Negli studi clinici, le seguenti alterazioni degli esami di laboratorio di grado 3 e 4 (NCI-CTCAE v.3) sono state osservate con una differenza di almeno il 2% nei pazienti trattati con bevacizumab rispetto ai pazienti dei gruppi di controllo: iperglicemia, riduzione dell'emoglobina, ipokaliemia, iponatriemia, riduzione del numero di leucociti, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Gli studi clinici hanno dimostrato un aumento transitorio correlato all'uso di bevacizumab del livello di creatinina nel siero (da 1,5 a 1,9 volte superiore al livello iniziale), sia con che senza proteinuria. Questo aumento non è stato associato a una maggiore frequenza di manifestazioni cliniche di disfunzione renale nei pazienti trattati con bevacizumab.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Negli studi clinici randomizzati, l'età del paziente superiore a 65 anni è stata associata a un rischio aumentato di tromboembolia arteriosa, inclusi ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico. Nei pazienti di età superiore a 65 anni sono stati anche osservati con maggiore frequenza leucopenia di grado 3–4 e trombocitopenia (NCI-CTCAE v.3), nonché neutropenia (tutti i gradi di gravità), diarrea, nausea, cefalea e debolezza rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni trattati con bevacizumab (vedere «Tromboembolia» nelle sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Effetti indesiderati»). In uno studio clinico, la frequenza di insorgenza di ipertensione arteriosa di grado ≥ 3 era il doppio nei pazienti di età superiore a 65 anni rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. In uno studio con pazienti con carcinoma ovarico ricorrente resistente ai farmaci a base di platino, sono stati anche registrati casi di alopecia, infiammazione della mucosa, neuropatia sensoriale periferica, proteinuria e ipertensione arteriosa, osservati con una frequenza almeno del 5% superiore nel gruppo trattato con bevacizumab e chemioterapia nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni trattati con bevacizumab.

La frequenza di sviluppo di altre reazioni avverse, inclusa perforazione gastrointestinale, complicazioni nella guarigione delle ferite, insufficienza cardiaca congestizia ed emorragia, nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) trattati con bevacizumab era paragonabile a quella nei pazienti di età ≤ 65 anni.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di bevacizumab nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Nello studio BO25041, in cui bevacizumab è stato aggiunto alla radioterapia post-operatoria con terapia concomitante e adiuvante con temozolomide in bambini con glioma sopratentoriale, infratentoriale, cerebellare o peduncolare di stadio avanzato appena diagnosticato, il profilo di sicurezza nei bambini era paragonabile a quello osservato con altri tipi di tumore negli adulti trattati con bevacizumab.

Nello studio BO20924, in cui bevacizumab è stato usato con lo standard terapeutico attuale per rabdomiosarcoma e sarcoma dei tessuti molli non rabdomiosarcoma, il profilo di sicurezza nei bambini trattati con bevacizumab era paragonabile a quello osservato negli adulti trattati con bevacizumab.

Bevacizumab non è approvato per l'uso in pazienti di età inferiore a 18 anni. Sono stati pubblicati dati che riportano casi di osteonecrosi in sede extra-mandibolare in pazienti di età inferiore a 18 anni trattati con bevacizumab.

Uso nel periodo post-commercializzazione

Reazioni avverse registrate nel periodo post-commercializzazione

Infezioni e infestazioni

Fascite necrotizzante, di solito secondaria a complicazioni nella guarigione delle ferite, perforazione gastrointestinale e formazione di fistole (raro) (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Dal sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità, reazioni da infusione (frequenti); con possibili manifestazioni associate: dispnea/respiro difficoltoso, vampate/rossore/eruzione cutanea, ipotensione arteriosa o ipertensione arteriosa, desaturazione dell'ossigeno, dolore toracico, brividi, nausea/vomito (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche» e «Reazioni di ipersensibilità, reazioni da infusione» sopra); shock anafilattico (raro) (vedere anche la sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Disturbi neurologici

Encefalopatia ipertensiva (molto rara) (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche» e «Effetti indesiderati, Ipertensione»); sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (rara) (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Dal sistema vascolare

Microangiopatia trombotica renale, che può manifestarsi clinicamente con proteinuria (frequenza non nota), con o senza concomitante uso di sunitinib (vedere «Proteinuria» nelle sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Effetti indesiderati»).

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino

Perforazione del setto nasale (frequenza non nota), ipertensione polmonare (frequenza non nota), disfonia (frequente).

Dal tratto gastrointestinale

Ulcerazione gastrointestinale (frequenza non nota).

Dal sistema epatobiliare

Perforazione della colecisti (frequenza non nota).

Dal sistema muscoloscheletrico e dai tessuti connettivi

Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati con bevacizumab. La maggior parte di questi casi si è verificata in pazienti con fattori di rischio noti per osteonecrosi della mandibola, in particolare pazienti trattati con bifosfonati e/o con patologia parodontale pregressa e che richiedevano interventi odontoiatrici invasivi (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»). Sono stati osservati casi di osteonecrosi in sede extra-mandibolare in bambini trattati con bevacizumab (vedere la sezione «Effetti indesiderati. Bambini»).

Malformazioni congenite, ereditarie e genetiche

Sono stati osservati casi di malformazioni fetali in donne trattate con bevacizumab come monoterapia o in combinazione con agenti chemioterapici noti per avere effetti embriotossici (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Se indicata, la frequenza è stata ottenuta dai dati degli studi clinici.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2–8 °C. Conservare nell'imballaggio originale di cartone per proteggere dalla luce. Non congelare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione della soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni. Quando bevacizumab è stato diluito con soluzione glucosata al 5%, è stato osservato un profilo di degradazione di bevacizumab dipendente dalla concentrazione.

Confezionamento

100 mg/4 ml o 400 mg/16 ml in un flaconcino. 1 flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore

Pfizer Service Company BV / Pfizer Service Company BV.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività

Hoge Wei 10, Zaventem, 1930, Belgio / Hoge Wei 10, Zaventem, 1930, Belgium.

oppure ٭

Produttore

Pharmacia & Upjohn Company LLC / Pharmacia & Upjohn Company LLC.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività

7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, USA / 7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, USA.

٭ Nel foglietto illustrativo incluso nella confezione di cartone è indicato un solo produttore (quello coinvolto nella produzione del lotto).