Xolar

UŻYTECZNOŚĆ KOSMETYCZNA LEKU KSOŁAR (XOLAIRÒ)

Skład:

substancja czynna: omalizumab;

1 fiolka zawiera 75 mg lub 150 mg omalizumabu*; odtworzony Ksolarem zawiera 125 mg/ml omalizumabu (75 mg w 0,6 ml lub 150 mg w 1,2 ml);

substancje pomocnicze: proszek – L-histydyny chlorowodorku monohydrat, L-histydyna, sacharoza, polisorbat 20; rozpuszczalnik – woda do wstrzykiwań.

* Omalizumab – to humanizowane przeciwciało monoklonalne wytwarzane metodą rekombinowanego DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO).

Postać leku. Proszyk do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne:

aglomerat białego lub prawie białego koloru; po rozpuszczeniu – bezbarwny lub od jasnobrązowego do żółtego koloru roztwór, przezroczysty lub lekko opalizujący.

Rozpuszczalnik: przezroczysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki stosowane systemowo w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych. Kod ATC R03D X05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Omalizumab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem otrzymanym metodą rekombinacji DNA, które selektywnie wiąże ludzki immunoglobulinę E (IgE). Przeciwciało to jest IgG1 kappa zawierającym ludzką strukturę szkieletową z komplementarną regionem determinującym pochodzącym z przeciwciała mysiego, które wiąże IgE. Leczenie Xolarem hamuje zapalenie pośredniczone przez IgE, o czym świadczy obniżenie liczby eozynofili we krwi i tkankach oraz zmniejszenie stężenia mediatorów zapalenia, w tym IL-4, IL-5 i IL-13, za pomocą komórek wrodzonych, adaptacyjnych i nielicznych.

Mechanizm działania

Omalizumab wiąże się z IgE i zapobiega jego wiązaniu z FcεRI (receptorem o wysokiej powinności do IgE) na bazofilach i komórkach tucznych, redukując w ten sposób ilość wolnego IgE zdolnego do uruchomienia kaskady alergicznego. Leczenie omalizumabem pacjentów z chorobami atopowymi prowadziło do istotnego hamowania receptorów FcεRI na bazofilach.

Efekty farmakodynamiczne

Astma alergiczna

In vitro uwalnianie histaminy po stymulacji alergenem bazofilów uzyskanych od pacjentów leczonych Xolarem było mniejsze o około 90% w porównaniu z wartością przed leczeniem.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z astmą alergiczną obserwowano zależne od dawki obniżenie stężenia wolnego IgE w surowicy krwi w ciągu jednej godziny po podaniu pierwszej dawki, które utrzymywało się w odstępach między dawkami. Po jednym roku od zakończenia leczenia Xolarem stężenia IgE wróciły do poziomu sprzed leczenia, bez odwracalnej reakcji stężenia IgE po wyeliminowaniu leku z organizmu.

Przewlekłe zapalenie zatok nosowych z polipami nosowymi (CRSwNP)

W badaniach klinicznych u pacjentów z CRSwNP leczenie Xolarem prowadziło do zmniejszenia stężenia wolnego IgE w surowicy krwi (około 95%) oraz zwiększenia ogólnego stężenia IgE w surowicy krwi w podobnym stopniu, jak zaobserwowano u pacjentów z astmą alergiczną. Ogólne stężenie IgE w surowicy wzrosło z powodu powstawania kompleksów omalizumabu z IgE, które charakteryzują się wolniejszą szybkością eliminacji w porównaniu z wolnym IgE.

Przewlekła wysiękowa pokrzywka

Mechanizm działania

Omalizumab wiąże się z IgE i obniża stężenie wolnego IgE w surowicy. Następnie dochodzi do hamowania receptorów IgE (FcεRI) na komórkach. Nie jest w pełni wyjaśnione, w jaki sposób prowadzi to do ustąpienia objawów przewlekłej wysiękowej pokrzywki.

Efekty farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych u pacjentów z CSU maksymalne hamowanie stężenia wolnego IgE obserwowano w ciągu trzech dni po pierwszym podaniu podskórnej dawki. Po powtarzalnym podawaniu raz na 4 tygodnie stężenia wolnego IgE w surowicy krwi przed podaniem pozostawały stabilne między 12. a 24. tygodniem leczenia. Po zakończeniu przyjmowania leku Xolar stężenia wolnego IgE wzrastały, osiągając w ciągu 16 tygodni poziom sprzed leczenia.

Doświadczenie kliniczne w astmie alergicznym

Dorośli i dzieci w wieku od 12 lat

Skuteczność i bezpieczeństwo Xolaru zostały zademonstrowane w 28-tygodniowym podwójnym ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu (badanie 1) z udziałem 419 pacjentów w wieku 12–79 lat z ciężką astmą alergiczną, u których wystąpiło obniżenie funkcji płuc (FEV1 40–80% wartości rzetelnej) i słabo kontrolowane objawy astmy mimo stosowania wysokich dawek kortykosteroidów wziewnych i długo działających agonistów β2. Do badania zakwalifikowano pacjentów z wieloma przypadkami zaostrzeń astmy, których leczenie wymagało stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych lub hospitalizacji, lub pomocy doraźnej z powodu zaostrzenia astmy, mimo ciągłego leczenia wysokimi dawkami kortykosteroidów wziewnych i długo działających agonistów β2. Xolar lub placebo podawano podskórnie jako terapię uzupełniającą do leczenia beclometazonu dipropionianem (lub równoważnikiem) w dawce >1000 μg i długo działającego agonisty β2. Dozwoloną terapią wspomagającą były kortykosteroidy doustne, teofilina i modyfikatory leukotrienów (odpowiednio 22%, 27% i 35% pacjentów).

Częstość zaostrzeń astmy wymagających leczenia z użyciem kortykosteroidów ogólnoustrojowych była punktem końcowym pierwotnym. Omalizumab zmniejszył częstość zaostrzeń astmy o 19% (p = 0,153). Dodatkowe oceny, które wykazały istotność statystyczną (p <0,05) na korzyść Xolaru, obejmowały zmniejszenie częstości ciężkich zaostrzeń (w których funkcja płuc pacjenta była obniżona poniżej 60% najlepszej wartości osobistej i wymagała stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych) oraz nieplanowanych wizyt związanych z astmą (składających się z hospitalizacji, pomocy doraźnej i nieplanowanych wizyt u lekarza), a także poprawę ogólnej oceny skuteczności leczenia przez lekarza, jakości życia związanej z astmą (AQL), objawów astmy i funkcji płuc.

W analizie podgrupy pacjentów z ogólnym stężeniem IgE ≥76 IU/ml przed leczeniem stwierdzono większą klinicznie istotną korzyść z Xolaru. U tych pacjentów w trakcie badania 1 Xolar zmniejszył częstość zaostrzeń o 40% (p = 0,002). Ponadto w programie badań Xolaru w ciężkiej astmie odnotowano większą liczbę pacjentów z klinicznie istotną odpowiedzią w grupie z ogólnym stężeniem IgE ≥76 IU/ml. Tabela 1.

Tabela 1

Wyniki badania 1

* Znaczące poprawienie lub pełna kontrola.

** wartość p dla ogólnego rozkładu oceny.

W trakcie badania 2 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo Xolaru w populacji 312 pacjentów z ciężką astmą alergiczną, którzy charakteryzowali się podobnymi cechami co populacja badania 1. Leczenie Xolarem w trakcie tego otwartego badania doprowadziło do zmniejszenia o 61% częstości klinicznie istotnych zaostrzeń astmy w porównaniu z obecną terapią astmy samodzielnie.

Cztery dodatkowe duże, placebo-kontrolowane badania wspomagające Xolaru o długości od 28 do 52 tygodni poświęcono ocenie skuteczności i bezpieczeństwa Xolaru u 1722 dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat (badania 3, 4, 5, 6) z ciężką astmą przewlekłą. U większości pacjentów kontrola astmy była niewystarczająca, jednak otrzymywali oni mniej terapii wspomagającej astmy niż pacjenci w badaniach 1 lub 2. W badaniach 3–5 jako punkt końcowy pierwotny wykorzystano zaostrzenia, natomiast w badaniu 6 oceniano przede wszystkim zmniejszenie potrzeby stosowania kortykosteroidów inhalacyjnych.

W trakcie badań 3, 4 i 5 u pacjentów stosujących Xolar zmniejszyła się częstość zaostrzeń astmy odpowiednio o 37,5% (p = 0,027), 40,3% (p <0,001) i 57,6% (p <0,001) w porównaniu z placebo.

W trakcie badania 6 istotnie większa liczba pacjentów z ciężką astmą alergiczną stosujących Xolar mogła zmniejszyć dawkę flutykazonu do ≤ 500 μg/dzień bez pogorszenia kontroli astmy (60,3%) w porównaniu z grupą placebo (45,8%, p <0,05).

Jakość życia związaną z astmą mierzono za pomocą kwestionariusza Junipera. We wszystkich sześciu badaniach zaobserwowano istotne statystycznie poprawienie jakości życia u pacjentów otrzymujących Xolar w porównaniu z pacjentami z grupy placebo lub grupy kontrolnej.

Ogólna ocena skuteczności leczenia przez lekarza.

Ogólna ocena skuteczności leczenia była przeprowadzana przez lekarza w pięciu wyżej wymienionych badaniach jako kontrola astmy. Lekarz miał możliwość uwzględnienia PEF (maksymalnej prędkości wydechu), objawów w ciągu dnia i w nocy, stosowania leków ratunkowych, danych z badania spirometrycznego i zaostrzeń astmy. We wszystkich pięciu badaniach istotnie większa część pacjentów stosujących Xolar została uznana za osiągnęła znaczącą poprawę lub pełną kontrolę astmy w porównaniu z pacjentami z grupy placebo.

Dzieci w wieku od 6 do 12 lat

Główne potwierdzenie bezpieczeństwa i skuteczności Xolaru w grupie wiekowej od 6 do 12 lat uzyskano w jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym (badanie 7).

Badanie 7 było badaniem kontrolowanym placebo, które obejmowało specjalną podgrupę (n = 235) pacjentów, zgodnie z aktualnymi wskazaniami, leczonych wysokimi dawkami kortykosteroidów inhalacyjnych (≥ 500 μg/dobę w postaci równoważnika flutykazonu) oraz agonistami β2 o długim działaniu.

Klinicznie istotne zaostrzenie definiowano jako pogorszenie objawów astmy ocenionych klinicznie przez badacza, wymagające podwojenia początkowej dawki kortykosteroidów inhalacyjnych przez co najmniej 3 dni i/lub leczenia systemowymi kortykosteroidami (dawką doustną lub dożylną) z powodu wskazań życiowych przez co najmniej 3 dni.

W specjalnej podgrupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki kortykosteroidów inhalacyjnych grupa omalizumabu miała istotnie niższą częstość klinicznie istotnych zaostrzeń astmy niż grupa placebo. W 24. tygodniu różnica w częstości między grupami wynosiła 34% (stosunek częstości 0,662, p = 0,047) zmniejszenia w porównaniu z placebo u pacjentów otrzymujących omalizumab. W drugim, podwójnie ślepym okresie leczenia trwającym 28 tygodni różnica w częstości między grupami wynosiła 63% (stosunek częstości 0,37, p <0,001) zmniejszenia w porównaniu z placebo u pacjentów otrzymujących omalizumab.

W 52-tygodniowym, podwójnie ślepym okresie leczenia (w tym 24-tygodniową fazę stosowania stałej dawki sterydów i 28-tygodniową fazę korekty dawki sterydów) różnica w częstości między grupami leczenia wynosiła 50% (stosunek częstości 0,504, p <0,001) względnej redukcji częstości zaostrzeń u pacjentów otrzymujących omalizumab.

U grupy pacjentów otrzymujących omalizumab zaobserwowano większy spadek częstości stosowania agonistów β2 ratunkowych niż u grupy placebo na końcu 52-tygodniowego okresu leczenia, choć różnica między grupami nie była istotna statystycznie. W ocenie ogólnej skuteczności leczenia na końcu 52-tygodniowego, podwójnie ślepego okresu leczenia w podgrupie ciężko chorych pacjentów stosujących wysokie dawki kortykosteroidów inhalacyjnych oraz agonistów β2 o długim działaniu, część pacjentów z oceną skuteczności leczenia jako „doskonała” była wyższa, a stosunek pacjentów z oceną „zadowalająca” lub „zła” był niższy w grupie omalizumabu w porównaniu z grupą placebo, różnica między grupami była istotna statystycznie (p <0,001), podczas gdy nie zaobserwowano różnic między grupami pacjentów otrzymujących omalizumab i placebo pod względem subiektywnych ocen jakości życia.

Doświadczenie kliniczne w zastosowaniu w przewlekłym zapaleniu zatok nosowych z polipami nosowymi (CRSwNP)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Xolaru oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z CRSwNP (tabela 2). Pacjenci otrzymywali Xolar lub placebo podskórnie co 2 lub 4 tygodnie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Wszyscy pacjenci otrzymywali tło terapii miejscowej mometazonem przez cały okres badania. Do włączenia do badania nie wymagano wcześniejszej operacji zatok nosowych ani wcześniejszego stosowania systemowych kortykosteroidów. Pacjenci otrzymywali Xolar lub placebo przez 24 tygodnie, po czym nastąpił 4-tygodniowy okres obserwacji. Dane demograficzne i cechy wyjściowe, w tym współistniejące choroby alergiczne, opisano w tabeli 2.

Punktami końcowymi pierwotnymi były oceny polipów nosowych z obu stron (PPN) oraz średni dzienny wynik zatkania nosa (PZN) w 24. tygodniu. W obu badaniach dotyczących polipów nosowych (badanie 1 i 2) pacjenci otrzymujący Xolar osiągnęli istotnie większe poprawy w porównaniu z wartością wyjściową w 24. tygodniu pod względem PPN oraz średniego tygodniowego PZN niż pacjenci otrzymujący placebo. Wyniki badań 1 i 2 dotyczące polipów nosowych przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 2

Dane demograficzne i cechy wyjściowe w badaniach dotyczących polipów nosowych

SD – odchylenie standardowe;

SNOT-22 – kwestionariusz SNOT-22 zawierający 22 pytania dotyczące objawów sinozonalnych;

IgE – immunoglobulina E;

MI – jednostki międzynarodowe.

Wyższy wynik w skali VAS, RQLQ oraz SNOT-22 wskazuje na cięższy przebieg choroby.

Tabela 3

Zmiana względem wartości wyjściowej w 24. tygodniu w ocenie klinicznej

w badaniach dotyczących grzybicy nosa i połączonych danych

MNK – metoda najmniejszych kwadratów; DI – przedział ufności; PZS – wskaźnik zatkania nosa; OZNS – ogólny wskaźnik objawów nosowych; OSN-22 – kwestionariusz z 22 pytaniami dotyczącymi objawów sinozonalnych; TVZUP – test określania węchu Uniwersytetu Pensylwanii; MZR – minimalnie istotna różnica.

Rys. 1. Średnia zmiana wartości wskaźnika zatkania nosa (WZN) i średnia zmiana wartości wskaźnika polipów nosowych (WPN) w stosunku do wartości wyjściowych w badaniach 1 i 2 dotyczących polipów nosowych.

W zaplanowanej analizie łączonej leczenia nagłego (stosowanie doustnych kortykosteroidów przez 3 lub więcej kolejnych dni lub polipektomia nosowa) w ciągu 24-tygodniowego okresu leczenia odsetek pacjentów wymagających leczenia nagłego był niższy w grupie stosującej Xolar niż w grupie placebo (2,3% vs. 6,2%). Stosunek szans potrzeby leczenia nagłego u pacjentów leczonych Xolarem w porównaniu z placebo wynosił 0,38 (95% przedział ufności: 0,10; 1,49). W żadnym z badań nie zgłoszono zabiegów chirurgicznych zatok przynosowych.

Doświadczenie kliniczne w przewlekłym pokrzywce samoistnym

Skuteczność i bezpieczeństwo Xolaru zostały wykazane w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III (badanie 1 i 2) u pacjentów z CPS, u których mimo leczenia H1-blokerami w dawce zatwierdzonej przez producenta nadal występowały objawy choroby. W trzecim badaniu (badanie 3) pierwotnie oceniano bezpieczeństwo Xolaru u pacjentów z CPS, u których mimo leczenia H1-blokerami w dawce około czterokrotnie wyższej niż dawka zatwierdzona, a także H2-blokerami i/lub antagonistami receptorów leukotrienów, nadal występowały objawy choroby. W trzech badaniach wzięło udział 975 pacjentów w wieku od 12 do 75 lat (średni wiek 42,3 roku; 39 pacjentów w wieku 12–17 lat, 54 pacjentów w wieku ≥65 lat; 259 mężczyzn i 716 kobiet). Wszyscy pacjenci mieli nieodpowiednio kontrolowane objawy oceniane za pomocą 16-punktowej skali oceny nasilenia objawów pokrzywki w skali tygodniowej (UAS7, zakres 0–42) oraz 8-punktowej skali oceny nasilenia świądu w skali tygodniowej (część UAS7; zakres 0–21) w ciągu 7 dni poprzedzających randomizację, mimo przyjmowania leków antyhistaminowych przez co najmniej 2 tygodnie przed tym okresem.

W badaniach 1 i 2 średnia wartość skali tygodniowej oceny nasilenia świądu u pacjentów na początku badania wynosiła 13,7–14,5, a średnia wartość skali UAS7 wynosiła odpowiednio 29,5 i 31,7. W badaniu 3 oceniającym bezpieczeństwo średnia wartość skali tygodniowej oceny nasilenia świądu u pacjentów wynosiła 13,8, a średnia wartość skali UAS7 wynosiła 31,2 na początku badania. We wszystkich trzech badaniach pacjenci przed włączeniem do badań przyjmowali średnio 4–6 leków (w tym H1-blokery) w celu leczenia objawów CPS. Pacjenci otrzymywali lek Xolar w dawce 75 mg, 150 mg lub 300 mg, lub placebo w postaci wstrzyknięcia podskórnej co 4 tygodnie przez 24 i 12 tygodni odpowiednio w badaniach 1 i 2 oraz lek Xolar w dawce 300 mg lub placebo w postaci wstrzyknięcia podskórnej co 4 tygodnie przez 24 tygodnie w badaniu 3. We wszystkich badaniach okres bez leczenia trwał 16 tygodni.

Pierwotnym punktem końcowym była zmiana wartości skali tygodniowej oceny nasilenia świądu od wartości wyjściowej do 12. tygodnia. Omalizumab w dawce 300 mg zmniejszał wynik na skali tygodniowej oceny nasilenia świądu o 8,55–9,77 (p <0,0001) w porównaniu z redukcją o 3,63–5,14 w grupie placebo (patrz tabela 4). Odsetek odpowiedzi według skali UAS7≤6 (w 12. tygodniu) był istotnie wyższy w grupach leku Xolar w dawce 300 mg (52–66%) (p<0,0001) w porównaniu z 11–19% w grupie placebo, a pełna remisja (UAS7=0) osiągnięta została u 34–44% (p<0,0001) pacjentów przyjmujących dawkę 300 mg w porównaniu z 5–9% pacjentów w grupach placebo. Pacjenci leczeni dawką 300 mg osiągnęli najwyższy średni procent dni bez wystąpienia epizodów obrzęku angiohisterycznego od 4. do 12. tygodnia (91,0–96,1%; p<0,001) w porównaniu z pacjentami w grupach placebo (88,1–89,2%). Średnia zmiana wartości ogólnego DLQI (dermatologiczny indeks jakości życia) od wartości wyjściowej do 12. tygodnia w grupach leku Xolar w dawce 300 mg była wyższa (p<0,001) niż w grupach placebo, co świadczy o poprawie o 9,7–10,3 punktu w porównaniu z 5,1–6,1 punktu w odpowiednich grupach placebo.

*Populacja mITT (modyfikowana populacja ITT) według przypisanego leczenia: obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani i otrzymali co najmniej jedną dawkę leku badanego.

W przypadku braku danych stosowano metodę BOCF (ang. baseline observation carried forward – przeniesienie w przód wartości wyjściowej).

1 Średnie wyniki najmniejszych kwadratów obliczono za pomocą modelu ANCOVA. Zmiennymi były poziom wyjściowy według skali cotygodniowej oceny nasilenia świądu (<13 w porównaniu do ≥13) oraz początkowa masa ciała (<80 kg w porównaniu do ≥80 kg).

2 Wartość p uzyskano na podstawie testu t-Studenta ANCOVA.

Na rys. 2 przedstawiono średni wynik skali cotygodniowej oceny nasilenia świądu w długim okresie podczas badania 1. Średni wynik skali cotygodniowej oceny nasilenia świądu znacząco zmniejszył się osiągając maksymalny efekt w 12. tygodniu trwania 24-tygodniowego okresu leczenia. W badaniu 3 uzyskano analogiczne wyniki.

We wszystkich trzech badaniach średni wynik skali cotygodniowej oceny nasilenia świądu stopniowo wzrastał w 16-tygodniowym okresie bez leczenia, zgodnie z pojawieniem się objawów. Średnie wartości na końcu okresu obserwacji były podobne do tych odnotowanych w grupie placebo, ale niższe niż odpowiednie średnie wartości na początku badania.

Rys. 2. Średnia ocena według skali tygodniowej oceny nasilenia świądu w czasie, badanie 1 (populacja mITT)

BOCF – przeniesienie naprzód wartości wyjściowej; mITT – zmodyfikowana populacja ITT.

Skuteczność po 24 tygodniach leczenia

Wyniki skuteczności obserwowane po 24 tygodniach leczenia porównywano z wynikami obserwowanymi po 12 tygodniach leczenia.

W przypadku dawki 300 mg w badaniach 1 i 3 średnie zmniejszenie wartości wyjściowej według skali tygodniowej oceny nasilenia świądu wynosiło odpowiednio 9,8 i 8,6, odsetek pacjentów z UAS7≤6 wynosił odpowiednio 61,7% i 55,6%, a odsetek pacjentów z pełną odpowiedzią (UAS7=0) wynosił odpowiednio 48,1% i 42,5% (we wszystkich przypadkach p<0,0001 w porównaniu z placebo).

Doświadczenie kliniczne z ponownym stosowaniem omalizumabu u pacjentów jest ograniczone.

Dane z badań klinicznych z udziałem nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) obejmowały informacje o 39 pacjentach, z których 11 otrzymało dawkę 300 mg. Wyniki dotyczące dawki 300 mg uzyskano u 9 pacjentów po 12 tygodniach i u 6 pacjentów po 24 tygodniach i wskazują na podobną odpowiedź terapeutyczną na leczenie omalizumabem jak u dorosłych pacjentów. Średnia zmiana wartości wyjściowej według skali tygodniowej oceny nasilenia świądu wynosiła 8,25 po 12 tygodniach i 8,95 po 24 tygodniach. Szybkość odpowiedzi wynosiła 33% po 12 tygodniach i 67% po 24 tygodniach dla UAS7=0 oraz 56% po 12 tygodniach i 67% po 24 tygodniach dla UAS7≤6.

Farmakokinetyka.

Działanie omalizumabu badano u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku od 12 lat z astmą alergiczną, u dorosłych pacjentów z APRzPP, a także u dorosłych i nastolatków z CUP. Ogólne parametry farmakokinetyczne omalizumabu u tych pacjentów są podobne.

Absorpcja

Po podaniu podskórnie omalizumab jest wchłaniany ze średnią biodostępnością absolutną wynoszącą 62%. Po jednorazowym podaniu podskórnym dorosłym i dzieciom w wieku od 12 lat z astmą lub CUP omalizumab był powoli wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w surowicy średnio po 7–8 dniach. U pacjentów z astmą po wielokrotnym podawaniu omalizumabu pole pod krzywą „stężenie w surowicy – czas” od dnia 0 do 14 w stanie równowagi było 6-krotnie wyższe niż po podaniu pierwszej dawki.

Farmakokinetyka omalizumabu jest liniowa przy dawkach powyżej 0,5 mg/kg. Po wielokrotnym podawaniu omalizumabu pole pod krzywą „stężenie w surowicy – czas” od dnia 0 do 14 w stanie równowagi było do 6-krotnie wyższe niż po podaniu pierwszej dawki.

Stosowanie Xolaru w postaci liofilizatu lub roztworu powodowało podobne profile „stężenie w surowicy – czas” omalizumabu.

Rozkład

In vitro omalizumab tworzy kompleksy z IgE o ograniczonych rozmiarach. Kompleksy wytrącające się oraz kompleksy o masie cząsteczkowej przekraczającej milion daltonów nie zostały wykryte ani in vitro, ani in vivo. Biorąc pod uwagę farmakokinetykę w populacji, rozkład omalizumabu był podobny u pacjentów z astmą alergiczną i u pacjentów z CUP. Oczekiwana objętość rozkładu po podaniu podskórnym wynosiła 78 ± 32 ml/kg.

Eliminacja

W klirensie omalizumabu zaangażowane są procesy klirensu IgG oraz wydalanie poprzez specyficzne wiązanie i tworzenie kompleksów z jego docelowym ligandem – IgE. Wątrobowe eliminowanie IgG obejmuje rozszczepienie w układzie siateczkowo-śródbłonkowym i w komórkach śródbłonka. Niezmieniony IgG jest również wydzielany z żółcią. U pacjentów z astmą średni okres półtrwania omalizumabu w surowicy wynosił 26 dni przy klirensie średnio 2,4 ± 1,1 ml/kg/dzień. Ponadto, przy masie ciała dwa razy większej, klirens zwiększał się około dwukrotnie. U pacjentów z CUP, biorąc pod uwagę modele farmakokinetyczne, średni okres półtrwania omalizumabu w surowicy w stanie równowagi wynosił średnio 24 dni, a pozorny klirens w stanie równowagi u pacjentów o masie ciała 80 kg wynosił 3,0 ml/kg/dobę.

Charakterystyki w populacjach pacjentów

Pacjenci z astmą i APRzPP

Wiek, przynależność rasowa/etniczna, płeć, wskaźnik masy ciała

Farmakokinetykę Xolaru w populacji analizowano w celu oceny wpływu cech demograficznych. Analiza tych ograniczonych danych wskazuje, że nie jest wymagana korekta dawki w zależności od wieku (6–76 lat u pacjentów z astmą alergiczną; 18–75 lat u pacjentów z APRzPP), przynależności rasowej/etnicznej, płci ani wskaźnika masy ciała.

Pacjenci z CUP

Wpływ cech demograficznych i innych czynników na ekspozycję na Xolar oceniano na podstawie farmakokinetyki w populacji. Ponadto wpływ zmiennej niezależnej oceniono poprzez analizę związku między stężeniem omalizumabu a odpowiedzią kliniczną. Analiza ta wskazuje, że u pacjentów z CUP nie jest wymagana korekta dawki niezależnie od wieku (12–75 lat), przynależności rasowej/etnicznej, płci, masy ciała, wskaźnika masy ciała, wyjściowego poziomu IgE, autoantyciał anty-FcεRI, jednoczesnego stosowania leków przeciwhistaminowych H2 lub antagonistów receptorów leukotrienów.

Zaburzenia funkcji nerek i wątroby

Brak danych dotyczących farmakokinetyki lub farmakodynamiki u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Astma alergiczna

Możliwość leczenia lekiem Xolar należy rozważać wyłącznie u pacjentów z potwierdzoną astmą pośredniczoną przez IgE (immunoglobuliny E).

Dorośli i dzieci w wieku od 12 lat

Xolar jest wskazany jako terapia uzupełniająca w celu uzyskania lepszego kontroli astmy u pacjentów z ciężką astmą alergiczną, u których test skórny lub test in vitro na uczulenie na stale obecny w powietrzu alergen wykazał wynik pozytywny, u których występuje osłabiona funkcja płuc (FEV1 (objętość życiowa wydechu wymuszonego) < 80%), a także częste objawy w ciągu dnia lub częste przebudzenia w nocy oraz którzy mają dokumentacyjne potwierdzenie wielokrotnych ciężkich zaostrzeń astmy mimo stosowania wysokich dawek doustnych i inhalacyjnych kortykosteroidów oraz dodatkowego stosowania długodziałających agonistów β2.

Dzieci w wieku od 6 do 12 lat

Xolar jest wskazany jako terapia uzupełniająca w celu uzyskania lepszego kontroli astmy u pacjentów z ciężką astmą alergiczną, u których test skórny lub test in vitro na uczulenie na stale obecny w powietrzu alergen wykazał wynik pozytywny, a także występują częste objawy w ciągu dnia lub przebudzenia w nocy oraz którzy mają dokumentacyjne potwierdzenie wielokrotnych ciężkich zaostrzeń astmy mimo stosowania wysokich dawek doustnych i inhalacyjnych kortykosteroidów oraz dodatkowego stosowania długodziałających agonistów β2.

Przewlekłe zapalenie zatok nosowych z polipami nosowymi (CRSwNP)

Xolar jest wskazany jako terapia uzupełniająca w połączeniu z kortykosteroidami do stosowania miejscowego w nosie (INCS) w leczeniu dorosłych (w wieku od 18 lat) z ciężką postacią CRSwNP, u których terapia INCS nie zapewnia odpowiedniej kontroli choroby.

Przewlekła pokrzywka samoistna (CSU), dawka 150 mg

Lek Xolar jest wskazany jako terapia uzupełniająca w leczeniu przewlekłej pokrzywki samoistnej u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 lat) z nieadekwatną odpowiedzią na leczenie lekami przeciwhistaminowymi H1.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek inny składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ponieważ IgE może uczestniczyć w odpowiedzi immunologicznej wywołanej przez niektóre infestacje pasożytami, lek Xolar może pośrednio obniżać skuteczność leków stosowanych w leczeniu infestacji pasożytów lub innych infekcji pasożytniczych.

Enzymy cytochromu P450, pompa wypływu i mechanizm wiązania z białkami nie są zaangażowane w klirens omalizumabu; dlatego możliwość interakcji z innymi lekami jest niewielka. Nie przeprowadzono badań interakcji Xolaru z lekami lub szczepionkami. Brak farmakologicznie uzasadnionych powodów, aby przypuszczać, że leki stosowane zazwyczaj w leczeniu astmy będą oddziaływać z omalizumabem.

Astma alergiczna

W badaniach klinicznych Xolar stosowano zazwyczaj w połączeniu z kortykosteroidami inhalacyjnymi i doustnymi, krótko- i długodziałającymi agonistami β2, modyfikatorami leukotrienów, teofiliną oraz doustnymi lekami przeciwhistaminowymi. Nie stwierdzono objawów zmiany bezpieczeństwa stosowania Xolaru pod wpływem tych powszechnie stosowanych leków stosowanych w leczeniu astmy. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania Xolaru z immunoterapią specyficzną (terapią hiposensybilizującą) są ograniczone. W badaniach klinicznych, w których Xolar stosowano łącznie z immunoterapią, bezpieczeństwo i skuteczność Xolaru w połączeniu z terapią immunologiczną nie różniły się od tych obserwowanych przy stosowaniu Xolaru jako monoterapii.

Przewlekła pokrzywka samoistna

W badaniach klinicznych u pacjentów z CSU Xolar stosowano jednocześnie z lekami przeciwhistaminowymi (anty-H1, anty-H2) oraz antagonistami receptorów leukotrienów. Nie ma danych potwierdzających, że bezpieczeństwo omalizumabu zmieniało się przy stosowaniu z tymi lekami w porównaniu z znanym profilem bezpieczeństwa w astmie alergicznej. Ponadto analiza populacyjna farmakokinetyki nie wskazywała na istotny wpływ leków przeciwhistaminowych H2 ani antagonistów receptorów leukotrienów na farmakokinetykę omalizumabu.

Przewlekłe zapalenie zatok nosowych z polipami nosowymi

W badaniach klinicznych Xolar stosowano zgodnie z protokołem w połączeniu z mometazonem w postaci sprayu do nosa. Inne często stosowane leki towarzyszące obejmowały inne kortykosteroidy do stosowania miejscowego w nosie, leki rozszerzające oskrzela, leki przeciwhistaminowe, antagonisty receptorów leukotrienów, środki adrenergiczne/sympatymimetyki oraz miejscowe znieczulenia nosa. Nie stwierdzono objawów, że jednoczesne stosowanie innych często stosowanych leków zmieniało bezpieczeństwo stosowania Xolaru.

Dzieci

W badaniach klinicznych dotyczących CSU włączono niektórych pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, którzy przyjmowali lek Xolar jednocześnie z lekami przeciwhistaminowymi (anty-H1, anty-H2) oraz antagonistami receptorów leukotrienów. Badania z udziałem dzieci poniżej 12. roku życia nie były prowadzone.

Właściwości stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia biologicznych leków leczniczych należy dokładnie rejestrować nazwę handlową i numer serii podanego leku.

Ogólne

Xolar nie jest wskazany do leczenia ostrych napadów astmy, ostrych skurczów oskrzelowych ani stanu astmatycznego.

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania leku Xolar u pacjentów z zespołem podwyższonego stężenia IgE lub alergicznym grzybiczym zapaleniem oskrzeli i płuc, a także w celu zapobiegania reakcjom anafilaktycznym, w tym wywołanym alergią pokowitą, atopowym zapaleniem skóry lub alergicznym nieżytu nosa. Xolar nie jest wskazany do leczenia takich stanów.

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania leku Xolar u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, stanami pośredniczonymi przez kompleksy immunologiczne ani z już istniejącym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. Xolar należy stosować z ostrożnością u takich pacjentów.

Nie zaleca się nagłego zaprzestania stosowania kortykosteroidów doustnych lub inhalacyjnych po rozpoczęciu terapii Xolarem w leczeniu astmy alergicznej lub przewlekłym zapaleniu zatok nosowych z polipami. Dawkę kortykosteroidów należy obniżać pod bezpośrednim nadzorem lekarza i, w razie potrzeby, stopniowo.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

• Reakcje alergiczne typu I

Podczas stosowania omalizumabu mogą występować lokalne lub uogólnione reakcje alergiczne typu I, w tym anafilaksja i szok anafilaktyczny; ich wystąpienie jest możliwe nawet po długotrwałym leczeniu. Większość tych reakcji rozwija się w ciągu 2 godzin po pierwszej lub kolejnych iniekcjach leku Xolar, jednak czasem reakcje niepożądane pojawiają się później niż 2 godziny, a w niektórych przypadkach nawet po ponad 24 godzinach od iniekcji. Większość reakcji anafilaktycznych pojawia się podczas stosowania pierwszych trzech dawek Xolaru. Reakcje nadwrażliwościowe niezwiązane z omalizumabem w wywiadzie stanowią czynnik ryzyka rozwoju reakcji anafilaktycznych podczas stosowania Xolaru. Dlatego po podaniu Xolaru leki do leczenia reakcji anafilaktycznych muszą być zawsze dostępne do natychmiastowego zastosowania. W przypadku wystąpienia anafilaksji lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać stosowanie Xolaru i rozpocząć odpowiednią terapię. Pacjentów należy poinformować, że takie reakcje są możliwe, i zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia reakcji alergicznej.

Przeciwciała przeciwko omalizumabowi wykryto u niewielkiej liczby pacjentów podczas badań klinicznych. Kliniczne znaczenie przeciwciał przeciwko Xolarowi nie jest dobrze poznane.

• Choroba surowicza

Choroba surowicza i reakcje przypominające chorobę surowiczą (opóźnione reakcje alergiczne typu III) rzadko występują u pacjentów otrzymujących humanizowane przeciwciała monoklonalne, w tym omalizumab. Prawdopodobny mechanizm patofizjologiczny obejmuje powstawanie i odkładanie się kompleksów immunologicznych w wyniku produkcji przeciwciał przeciwko omalizumabowi. Typowy czas wystąpienia to 1–5 dzień po podaniu pierwszej lub kolejnych iniekcji, a także po długotrwałym leczeniu. Objawy wskazujące na chorobę surowiczą obejmują artretyzm/artrologię, wysypkę (pokrzywicę lub inne formy), gorączkę i limfadenopatię. W zapobieganiu lub leczeniu tych zaburzeń mogą być wskazane leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy, a pacjenci powinni informować lekarza o wszelkich podejrzanych objawach.

• Zespół Churga-Straussa i zespół hiperzasościowości

U pacjentów z ciężką astmą w pojedynczych przypadkach mogą występować zespół uogólnionej hiperzasościowości lub alergiczny grzybiczy zapalenie naczyń (zespół Churga-Straussa), oba stany zazwyczaj leczone są za pomocą kortykosteroidów ogólnoustrojowych.

W pojedynczych przypadkach u pacjentów otrzymujących leczenie lekami przeciwastmatycznymi, w tym omalizumabem, może wystąpić lub rozwinąć się uogólniona eozynofilia i zapalenie naczyń. Zjawiska te są zazwyczaj związane ze zmniejszaniem dawki kortykosteroidów doustnych.

Podczas leczenia takich pacjentów należy pamiętać o rozwoju wyraźnej eozynofilii, wysypce zapalnej naczyń, nasileniu objawów płucnych, patologii zatok przynosowych, powikłaniach serca i/lub neuropatii.

W przypadku wszystkich ciężkich przypadków powyższych zaburzeń immunologicznych należy rozważyć przerwanie stosowania omalizumabu.

Inwazje pasożytnicze (robacice)

IgE może uczestniczyć w odpowiedzi immunologicznej wywołanej przez niektóre inwazje robacice. Badanie kontrolowane placebo u pacjentów z wysokim stałym ryzykiem inwazji robacicy wykazało nieznaczny wzrost częstości inwazji podczas stosowania omalizumabu, choć przebieg, ciężkość i odpowiedź na leczenie pozostawały niezmienione. Poziom zachorowań na inwazje robacice podczas ogólnej programu klinicznego, który nie był specjalnie zaprojektowany do wykrywania takich inwazji, był mniejszy niż 1 przypadek na 1000 pacjentów. Jednak pacjenci z wysokim ryzykiem inwazji robacicy powinni zachować ostrożność, szczególnie podczas podróży do regionów, w których inwazje robacice są endemiczne. Jeśli pacjent nie odpowiada na przepisane leczenie przeciwpasożytnicze, należy rozważyć odstawienie Xolaru.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Umiarkowana ilość danych dotyczących ciężarnych kobiet (od 300 do 1000 wyników ciąży), uzyskanych z rejestru ciąż i spontanicznych zgłoszeń z okresu postmarketingowego, wskazuje na brak działania teratogennego oraz fetotoksycznego/neonatalnego. Perspektywiczne badanie rejestru ciąż (EXPECT) u 250 ciężarnych kobiet z astmą, które przyjmowały Xolar, wykazało, że częstość występowania poważnych wad wrodzonych była podobna (8,1% vs. 8,9%) u pacjentek z EXPECT i pacjentek z odpowiednimi chorobami (astma średnia i ciężka). Interpretację danych mogą wpływać ograniczenia metodologiczne badań, w tym mała liczba próby i nielosowy projekt.

Omalizumab przenika przez barierę łożyskową, jednak badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą. Omalizumab był powiązany z wiekowym spadkiem liczby płytek krwi u niższych naczelnych z większą względną wrażliwością u niedojrzałych zwierząt. W przypadku klinicznej potrzeby leczenia Xolarem w czasie ciąży może być rozważone.

IgG (immunoglobuliny G) występują w ludzkim mleku matki, dlatego oczekuje się, że omalizumab może występować w ludzkim mleku matki. Omalizumab wydzielany jest z mlekiem matki niższych naczelnych.

Badanie EXPECT z udziałem 154 niemowląt, które były narażone na działanie leku Xolar w okresie wewnątrzmacicznym oraz podczas karmienia piersią, stwierdziło brak reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Interpretację danych mogą wpływać ograniczenia metodologiczne badań, w tym mała liczba próby i nielosowy projekt.

Po doustnym przyjęciu białka immunoglobuliny G ulegają proteolizie jelitowej i mają niską biodostępność. Nie oczekuje się wpływu na noworodki/niemowlęta karmione piersią. Dlatego, jeśli jest to klinicznie wskazane, leczenie Xolarem w czasie karmienia piersią może być rozważone.

Brak danych dotyczących wpływu omalizumabu na płodność człowieka. W specjalnie zaprojektowanych badaniach przedklinicznych dotyczących płodności, w tym badaniach parowania, nie zaobserwowano pogorszenia płodności męskiej ani żeńskiej po wielokrotnym stosowaniu omalizumabu w dawkach do 75 mg/kg. Ponadto nie obserwowano efektów genotoksycznych w oddzielnym badaniu przedklinicznym genotoksyczności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Xolar nie ma lub ma jedynie nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Xolar należy przepisywać lekarzowi posiadającemu doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu ciężkiej astmy przewlekłej oraz przewlekłego zapalenia zatok nosowych z polipami nosowymi (CRSwNP).

W przypadku ustalania dawkowania w leczeniu astmy alergicznej oraz CRSwNP obowiązują te same zasady. Wymaganą dawkę i częstotliwość podawania Xolaru w wymienionych stanach ustala się na podstawie stężenia IgE (jednostki Międzynarodowe [IU]/ml) ustalonego przed rozpoczęciem leczenia oraz na podstawie masy ciała pacjenta (kg). Przed rozpoczęciem stosowania w celu ustalenia dawki należy określić poziom IgE u pacjenta za pomocą ilościowego oznaczenia całkowitego IgE z wykorzystaniem dowolnej przemysłowej surowicy. W zależności od wyników zalecana dawka Xolaru wynosi 75–600 mg. Dawkę tę można podzielić na 1–4 wstrzyknięcia.

Mniejsze prawdopodobieństwo pozytywnego efektu obserwowano u pacjentów z astmą alergiczną, u których poziom IgE przed rozpoczęciem leczenia był niższy niż 76 IU/ml. Przed rozpoczęciem terapii lekarz powinien upewnić się, że u dorosłych pacjentów oraz dzieci w wieku od 12 lat z poziomem IgE niższym niż 76 IU/ml oraz u dzieci w wieku od 6 do 12 lat z poziomem IgE niższym niż 200 IU/ml występuje jednoznaczna reaktywność in vitro (test wiązania alergenów z radioznakowanymi przeciwciałami – RAST) na stale obecny alergen.

Przeliczenie dawki przedstawiono w tabeli 5, a sposób ustalania dawki – w tabelach 6 i 7.

Nie należy przepisywać Xolaru pacjentom, u których poziom IgE lub masa ciała przekracza wartości podane w tabeli dawkowania.

Maksymalna zalecana dawka to 600 mg omalizumabu co dwa tygodnie.

Tabela 5

Przeliczenie dawki na liczbę fiol, liczbę wstrzyknięć i całkowitą objętość wstrzyknięcia dla każdego podania

a 0,6 ml – maksymalna objętość pobierana z jednego fiolki (Xolar, 75 mg);

b 1,2 ml – maksymalna objętość pobierana z jednego fiolki (Xolar, 150 mg);

c lub stosowanie 0,6 ml z fiolki 150 mg.

PODAWANIE CO 4 TYGODNIE.

Tabela 6

Dawki leku Xolar (mg/na dawkę) podawane drogą podskórną co 4 tygodnie

* W badaniach podstawowych dotyczących PRZChLB masa ciała poniżej 30 kg nie była badana.

WPROWADZANIE CO 2 TYGODNIE.

Tabela 7

Dawki leku Xolar (mg/dawka) podawane podskórnie co 2 tygodnie

* W badaniach podstawowych w przypadku PRS z NP nie badano masy ciała poniżej 30 kg.

Podanie. Wyłącznie podskórnie. Nie podawać dożylnie ani domięśniowo.

Dawki przekraczające 150 mg (tabela 5) należy podzielić na dwie lub więcej iniekcji.

Doświadczenie samodzielnego podawania Xolaru w postaci proszku do sporządzenia roztworu do iniekcji w połączeniu z rozpuszczalnikiem jest ograniczone. Z tego powodu lek w tej formie powinien podawać personel medyczny.

Trwanie leczenia, kontrola i dostosowanie dawki

Astma alergiczna

Xolar jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Badania kliniczne potwierdziły skuteczność leczenia Xolarem stosowanym przez co najmniej 12–16 tygodni. W 16. tygodniu po rozpoczęciu terapii Xolarem należy ocenić stan pacjenta pod kątem skuteczności leczenia przed podaniem kolejnych iniekcji. Decyzja o kontynuacji terapii Xolarem powinna opierać się na stwierdzeniu istotnego postępu w ogólnym kontrolowaniu astmy.

Przewlekłe zapalenie zatok nosowych z polipami nosowymi (PRS z NP)

W badaniach klinicznych u pacjentów z PRS z NP zmiany wskaźnika polipów nosowych (WPN) i wskaźnika zatkania nosa (WZN) obserwowano już po 4 tygodniach. Należy okresowo ponownie oceniać potrzebę kontynuacji terapii w zależności od nasilenia choroby pacjenta i poziomu kontroli objawów.

Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie zatok nosowych z polipami nosowymi (PRS z NP)

Przerywanie leczenia Xolarem w większości przypadków prowadzi do odwróconego wzrostu stężenia wolnego IgE i rozwoju odpowiednich objawów. Stężenie ogólnego IgE jest podwyższone w trakcie leczenia i pozostaje podwyższone przez okres jednego roku po zakończeniu leczenia. W związku z tym ponowne oznaczenie stężenia IgE w trakcie leczenia Xolarem nie może być wykorzystane do ustalenia wymaganej dawki leku. Oznaczenie dawki po przerwie w leczeniu trwającej krócej niż rok należy przeprowadzać na podstawie stężenia IgE uzyskanego przy początkowym ustalaniu dawki. Oznaczenie stężenia ogólnego IgE surowicy może być ponownie wykonywane w celu doboru dawki, jeśli leczenie Xolarem zostało przerwane ponad rok temu.

W przypadku istotnych zmian masy ciała konieczna jest korekta dawki.

Przewlekłe pokrzywki samoistne, dawkowanie 150 mg

Zalecana dawka to 300 mg w postaci podskórnych iniekcji co 4 tygodnie.

Należy okresowo ponownie oceniać potrzebę kontynuacji przyjmowania leku.

Dane z badań klinicznych dotyczące długotrwałego leczenia dłużej niż 6 miesięcy w przypadku tego wskazania są ograniczone.

Osoby szczególne

Osoby starsze (65 lat i więcej)

Dostępne dane dotyczące stosowania leku Xolar u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, jednak nie ma podstaw do zakładania, że osoby starsze wymagają innego podejścia do dawkowania niż młodsze osoby dorosłe.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby

Nie przeprowadzono badań wpływu zaburzeń funkcji nerek lub wątroby na farmakokinetykę leku Xolar. Ponieważ klirens omalizumabu w dawkach klinicznych odbywa się głównie za pośrednictwem układu siateczkowo-śródbłonkowego (RES), mało prawdopodobne jest jego zmiany związane z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby. Chociaż nie ma konkretnych zaleceń dotyczących korekty dawki, Xolar należy stosować u tych pacjentów z ostrożnością.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności Xolaru w leczeniu astmy alergicznej u pacjentów w wieku do 6 lat. Brak danych.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności Xolaru w leczeniu PRS z NP u pacjentów w wieku do 18 lat.

Specjalne wskazówki dotyczące stosowania

Preparat liofilizowany rozpuszcza się w ciągu 15–20 minut, choć w pojedynczych przypadkach proces ten może trwać dłużej. Całkowicie rozpuszczony preparat będzie bezbarwny lub o barwie od jasnobrązowej do żółtej, przejrzysty lub lekko opalescencyjny i może zawierać kilka drobnych pęcherzyków powietrza lub pianę na ściankach fiolki. Ponieważ roztwór ma lepką konsystencję, należy dokładnie odciągnąć cały sporządzony roztwór w pełnym objętości, wynoszącej 0,6 ml (dla fiolki Xolar 75 mg) lub 1,2 ml (dla fiolki Xolar 150 mg), przed usunięciem powietrza lub nadmiaru roztworu ze strzykawki.

Xolar, proszek do sporządzenia roztworu do iniekcji, dostarczany jest w fiolkach jednorazowych.

Z punktu widzenia mikrobiologicznej czystości, lek należy stosować natychmiast po rozpuszczeniu.

Zasady przygotowania i podania roztworu.

1. Dla fiolki Xolar 75 mg odciągnąć 0,9 ml wody do wstrząsów z ampułki do strzykawki. Dla fiolki Xolar 150 mg odciągnąć 1,4 ml wody do wstrząsów z ampułki do strzykawki. Igła strzykawki powinna mieć szeroki świat (nr 18).
2. Postawić fiolkę pionowo na równej powierzchni, przebić pokrywkę igłą i wprowadzić wodę do wstrząsów do fiolki z liofilizowanym proszkiem, przestrzegając standardowych procedur aseptycznych, kierując wodę do wstrząsów bezpośrednio na proszek.
3. Trzymając fiolkę w pionowej pozycji, energicznie obracać (nie wstrząsać) przez około 1 minutę, aby równomiernie zwilgotnić proszek.
4. Aby wspomóc rozpuszczanie, po zakończeniu kroku 3 lekko obracać fiolkę przez 5–10 sekund co około 5 minut, aż do rozpuszczenia wszystkich pozostałych cząstek stałych.

Należy zauważyć, że w niektórych przypadkach może być wymagane więcej niż 20 minut, aby całkowicie rozpuścić proszek. W takim przypadku krok 4 należy powtarzać, aż znikną widoczne żelowe cząstki w roztworze.

Po całkowitym rozpuszczeniu preparatu roztwór nie powinien zawierać widocznych żelowych cząstek. Zazwyczaj występują drobne bąbelki lub pianka wzdłuż brzegu fiolki. Odtworzony preparat powinien wyglądać przejrzyście lub opalescencyjnie. Nie należy stosować w obecności żelowych cząstek.

1. Odwrócić fiolkę na co najmniej 15 sekund, aby umożliwić przepływ roztworu w kierunku korka. Używając strzykawki o pojemności 3 ml wyposażonej w igłę nr 18 o szerokim świetle, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w odwróconej pozycji (koniec igły powinien znajdować się przy korku fiolki w roztworze), odciągnąć roztwór do strzykawki. Przed wyjęciem igły z fiolki, odciągnąć tłok do końca komory strzykawki, aby usunąć cały roztwór z odwróconej fiolki.
2. Wymienić igłę nr 18 na igłę nr 25 do iniekcji podskórnych.
3. Usunąć powietrze, duże bąbelki i wszelki nadmiar roztworu, aby uzyskać wymaganą dawkę (0,6 lub 1,2 ml). Na powierzchni roztworu w strzykawce może pozostać cienka warstwa drobnych bąbelków. Ponieważ roztwór jest lekko lepki, może zająć 5–10 sekund, aby podać go podskórnie.

W fiolce znajduje się 0,6 ml (75 mg) lub 1,2 ml (150 mg) Xolaru.

1. Iniekcję podaje się podskórnie w okolice mięśnia delta lub uda.

Nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Xolar nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku do 6 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Maksymalna dawka tolerowana Xolaru nie została określona. Podanie pacjentom jednorazowej dawki do 4 000 mg drogą dożylną nie powodowało objawów toksyczności dawkolimitującej. Najwyższa dawka kumulacyjna podana pacjentowi wyniosła 44 000 mg w ciągu 20-tygodniowego okresu i nie spowodowała żadnych ostrych działań niepożądanych.

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem wszelkich nietypowych objawów. Należy odpowiednio ustalić rozpoznanie i zastosować leczenie.

Efekty uboczne.

Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie zatok nosowych z polipami nosowymi (CRSwNP)

W trakcie badań klinicznych u dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat z astmą alergiczną najczęściej występującymi efektami ubocznymi były ból głowy oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk, zaczerwienienie i świąd. W trakcie badań klinicznych u dzieci w wieku od 6 do 12 lat najczęściej występującymi efektami ubocznymi związanymi z lekiem były ból głowy, gorączka i ból w górnej części brzucha. Większość reakcji miała charakter łagodny lub umiarkowany. W trakcie badań klinicznych u pacjentów w wieku od 18 lat z CRSwNP najczęściej występującymi efektami ubocznymi związanymi z lekiem były ból głowy, zawroty głowy, artralgia, ból w górnej części brzucha oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

W Tabeli 8 efekty uboczne zaobserwowane podczas badań klinicznych w ogólnej populacji badanej pod kątem bezpieczeństwa w przypadku astmy alergicznej i CRSwNP są wymienione według klas układów narządów MedDRA i częstości występowania. W ramach każdej grupy według częstości efekty uboczne są uporządkowane według malejącej ciężkości. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 – <1/10), nieczęsto (≥1/1000 – <1/100), rzadko (≥1/10000 – <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10000). Częstość zdarzeń, o których zgłoszono w okresie obserwacji pogwarancyjnej, określono jako nieznaną (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8

* Bardzo często u dzieci w wieku od 6 do 12 lat.

** U dzieci w wieku od 6 do 12 lat.

*** Często w badaniach dotyczących polipów nosowych.

**** Częstość nieznana w badaniach dotyczących astmy alergicznej.

Przewlekła kropierzyca samoistna

Bezpieczeństwo i tolerancję omalizumabu oceniano po podawaniu dawek 75 mg, 150 mg i 300 mg co 4 tygodnie u 975 pacjentów z przewlekłą kropierzyca samoistną (ХСК), z których 242 otrzymywało placebo. Ogółem 733 pacjentów otrzymywało omalizumab przez okres do 12 tygodni, a 490 pacjentów – do 24 tygodni. Wśród nich 412 pacjentów otrzymywało omalizumab przez okres do 12 tygodni, a 333 pacjentów – do 24 tygodni w dawce 300 mg.

Jak wynika z tabeli 9, działania niepożądane przy ХСК występowały u pacjentów o różnym udokumentowanym profilu czynników ryzyka, chorób współistniejących, wieku oraz stosowanych jednocześnie leków (np. badania astmy obejmowały dzieci w wieku od 6 do 12 lat).

W tabeli 9 wymieniono działania niepożądane (zdarzenia występujące u ≥ 1% pacjentów w dowolnej grupie leczenia i ≥ 2% częściej w dowolnej z grup leczonych omalizumabem w porównaniu z grupą placebo (po ocenie lekarskiej)), które zaobserwowano po stosowaniu dawki 300 mg w trzech połączonych badaniach fazy III. Podane działania niepożądane podzielono na dwie grupy: reakcje występujące w ciągu 12-tygodniowego i 24-tygodniowego okresu leczenia.

Działania niepożądane podano według klas układów narządów MedDRA. W ramach każdej klasy układu narządów działania niepożądane uporządkowano według częstości, zaczynając od najczęściej występujących. Kategorie częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); nieczęsto (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznana częstość (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

* Chociaż nie stwierdzono różnicy większej niż 2% w porównaniu z placebo, reakcje w miejscu wstrzyknięcia zostały uwzględnione, ponieważ we wszystkich przypadkach stwierdzono związek przyczynowo-skutkowy związany z leczeniem w ramach badania.

Opis pojedynczych niepożądanych reakcji związanych z alergicznym zapaleniem oskrzeli i Xolar

Zaburzenia układu odpornościowego

Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

Anafilaksja

Reakcje anafilaktyczne podczas badań klinicznych występowały bardzo rzadko. Jednak w wyniku łącznego przeszukania bazy danych dotyczącej bezpieczeństwa w badaniach pozarejestrowych odnotowano łącznie 898 przypadków anafilaksji. Na podstawie szacowanego narażenia wynoszącego 566 923 pacjentolat leczenia, wskaźnik zgłoszeń wyniósł 0,20%.

Zakrzepica tętnicza (ATE)

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych i bieżących badań obserwacyjnych obserwowano liczbową niezgodność ATE. ATE obejmowało udar mózgu, przejściowe niedokrwienie mózgu, zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową oraz śmierć sercowo-naczyniową (w tym śmierć z nieznanej przyczyny). W końcowej analizie badania obserwacyjnego częstość ATE na 1000 pacjentów wyniosła 7,52 (115/15 286 pacjentolat) w grupie pacjentów przyjmujących lek Xolar oraz 5,12 (51/9963 pacjentolat) w grupie kontrolnej. W analizie wieloczynnikowej z uwzględnieniem początkowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego stosunek ryzyka wyniósł 1,32 (95% przedział ufności 0,91–1,91). W oddzielnej analizie połączonych badań klinicznych, które obejmowały wszystkie randomizowane podwójne ślepe, placebo-kontrolowane badania trwające 8 tygodni lub dłużej, częstość ATE na 1000 pacjentolat wyniosła 2,69 (5/1856 pacjentolat) w grupie pacjentów przyjmujących lek Xolar oraz 2,38 (4/1680 pacjentolat) w grupie placebo (stosunek ryzyka 1,13, 95% przedział ufności 0,24–5,71).

Płytki krwi

Podczas badań klinicznych u kilku pacjentów stwierdzono liczbę płytek krwi poniżej dolnej granicy normalnego zakresu wyników laboratoryjnych. W żadnym z przypadków zmiana ta nie prowadziła do epizodów krwawień ani obniżenia stężenia hemoglobiny. U ludzi (pacjentów w wieku od 6 lat) nie odnotowano przypadków trwałej trombocytopenii podobnych do obserwowanych u naczelnych niższych, choć podczas obserwacji pozarejestrowej otrzymano pojedyncze doniesienia o przypadkach trombocytopenii idiopatycznej, w tym ciężkiej.

Inwazje pasożytnicze

Badanie kontrolowane placebo wykazało nieistotne statystycznie niewielkie zwiększenie zachorowalności u pacjentów z wysokim stałym ryzykiem inwazji helminthowych podczas leczenia omalizumabem. Przebieg, ciężkość i odpowiedź na leczenie inwazji nie uległy zmianie.

Okres ważności. 4 lata.

Stabilność chemiczną i fizyczną roztworu leku wykazano przez 8 godzin w temperaturze 2–8 °C oraz przez 4 godziny w temperaturze 30 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zastosować natychmiast po rozpuszczeniu.

Jeśli nie został zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania, które zazwyczaj nie powinny przekraczać 8 godzin w temperaturze 2–8 °C ani 2 godzin w temperaturze 25 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze 2–8 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Xolar można rozpuszczać wyłącznie wodą do wstrzykiwań.

Opakowanie.

Fiolka z przezroczystego, bezbarwnego szkła z butylkową przeciwciekową korką i osłoną o kolorze niebieskim (150 mg) lub szarym (75 mg).

Woda do wstrzykiwań w przezroczystych, bezbarwnych szklanych ampułkach po 2 ml.

Opakowanie zawiera jedną fiolkę z proszkiem oraz jedną ampułkę z wodą do wstrzykiwań.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

dla 75 mg

Novartis Pharma Stein AG, Szwajcaria/Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

dla 150 mg

Novartis Pharma Stein AG, Szwajcaria/Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

lub

Lek Pharmaceuticals d.d., Słowenia/Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia

Miejsce produkcji i adres siedziby przedsiębiorstwa.

dla 75 mg

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

dla 150 mg

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

lub

Verovškova ulica 57, Lublana, 1526, Słowenia/Verovškova ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenia.