Xolair
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento KXOLAR (XOLAIR®)
Composición:
Principio activo: omalizumab;
1 frasco contiene 75 mg o 150 mg de omalizumab*; el producto reconstituido contiene 125 mg/ml de omalizumab (75 mg en 0,6 ml o 150 mg en 1,2 ml);
Sustancias auxiliares: polvo – clorhidrato de L-histidina monohidrato, L-histidina, sacarosa, polisorbato 20; disolvente – agua para inyección.
* Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO).
Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.
Principales características físico-químicas:
agregado de color blanco o casi blanco; tras la disolución, solución incolora o de color amarillo claro a marrón claro, transparente o ligeramente opalescente.
Disolvente: líquido transparente e incoloro.
Grupo farmacoterapéutico. Preparados para uso sistémico en enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Código ATC R03DX05.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido mediante ADN recombinante que se une selectivamente a la inmunoglobulina E (IgE) humana. El anticuerpo es una IgG1 kappa que contiene una región estructural humana con una región determinante de complementariedad derivada de un anticuerpo murino que se une a IgE. El tratamiento con Xolair inhibe la inflamación mediada por IgE, evidenciado por la disminución de los niveles de eosinófilos en sangre y tejidos, así como por la reducción de los niveles de mediadores inflamatorios, incluyendo IL-4, IL-5 e IL-13, a través de células innatas, adaptativas y no inmunes.
Mecanismo de acción
Omalizumab se une a IgE y previene su unión a FcεRI (receptor de alta afinidad para IgE) en basófilos y células mast, reduciendo así la cantidad de IgE libre capaz de desencadenar la cascada alérgica. El tratamiento con omalizumab en pacientes con enfermedades atópicas produjo un efecto supresor significativo sobre los receptores FcεRI en basófilos.
Efectos farmacodinámicos
Asma alérgica
La liberación in vitro de histamina tras la estimulación con alérgeno de basófilos obtenidos de pacientes tratados con Xolair fue aproximadamente un 90 % menor en comparación con los valores obtenidos antes del tratamiento.
Durante los estudios clínicos en pacientes con asma alérgica, se observó una reducción dependiente de la dosis del nivel de IgE libre en suero durante la primera hora tras la administración de la primera dosis, que se mantuvo entre dosis. Un año después de la interrupción del tratamiento con Xolair, los niveles de IgE regresaron al valor previo al tratamiento, sin observarse reacciones de rebote en los niveles de IgE tras la eliminación del fármaco del organismo.
Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCPN)
En estudios clínicos realizados en pacientes con RSCPN, el tratamiento con Xolair provocó una reducción del contenido de IgE libre en suero (aproximadamente un 95 %) y un aumento del nivel total de IgE en suero, de forma similar a lo observado en pacientes con asma alérgica. El aumento del nivel total de IgE en suero se debió a la formación de complejos de omalizumab con IgE, que presentan una velocidad de eliminación más lenta en comparación con la IgE libre.
Urticaria crónica espontánea
Mecanismo de acción
Omalizumab se une a IgE y reduce los niveles de IgE libre en suero. Posteriormente, se produce la supresión de los receptores de IgE (FcεRI) en las células. No se ha aclarado completamente cómo este mecanismo conduce a la supresión de los síntomas de la urticaria crónica espontánea.
Efectos farmacodinámicos
En estudios clínicos realizados en pacientes con UCE, la máxima supresión del nivel de IgE libre se observó dentro de los tres días posteriores a la primera administración subcutánea. Tras la administración repetida una vez cada 4 semanas, los niveles de IgE libre en suero antes de la dosis se mantuvieron estables entre la semana 12 y la 24 del tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento con Xolair, los niveles de IgE libre aumentaron, alcanzando en 16 semanas los niveles observados antes del tratamiento.
Experiencia clínica en asma alérgica
Adultos y niños a partir de 12 años
La eficacia y seguridad de Xolair fueron demostradas en un estudio doble ciego controlado con placebo de 28 semanas (estudio 1) que incluyó a 419 pacientes de 12 a 79 años con asma alérgica grave, con función pulmonar reducida (VFE1 del 40-80 % del valor predicho) y síntomas mal controlados a pesar del uso de dosis altas de corticosteroides inhalados y agonistas β2 de acción prolongada. Al estudio se incluyeron pacientes con múltiples episodios de exacerbaciones de asma que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos o hospitalización, o atención de urgencia debido a una exacerbación de asma, a pesar del tratamiento continuo con dosis altas de corticosteroides inhalados y agonistas β2 de acción prolongada. Xolair o placebo se administraron por vía subcutánea como complemento a la terapia con beclometasona dipropionato (o equivalente) en dosis > 1000 mcg y un agonista β2 de acción prolongada. Como terapia de apoyo también se permitieron corticosteroides orales, teofilina y modificadores de los leucotrienos (22 %, 27 % y 35 % de los pacientes, respectivamente).
La frecuencia de exacerbaciones de asma que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos fue el punto final primario. Omalizumab redujo la frecuencia de exacerbaciones de asma en un 19 % (p = 0,153). Evaluaciones adicionales que mostraron significación estadística (p < 0,05) a favor de Xolair incluyeron la reducción de la frecuencia de exacerbaciones graves (aquellas en las que la función pulmonar del paciente disminuyó por debajo del 60 % del mejor valor personal y requirieron el uso de corticosteroides sistémicos), las visitas médicas no planificadas relacionadas con el asma (compuestas por hospitalizaciones, atención de urgencia y visitas médicas no planificadas), así como mejoras en la evaluación global por parte del médico de la eficacia del tratamiento, la calidad de vida relacionada con el asma (AQL), los síntomas de asma y la función pulmonar.
En el análisis de subgrupo de pacientes con un nivel total de IgE ≥ 76 UI/ml antes del tratamiento, se observó un beneficio clínicamente más relevante con Xolair. En estos pacientes, durante el estudio 1, Xolair redujo la frecuencia de exacerbaciones en un 40 % (p = 0,002). Además, en el programa de estudios sobre Xolair en asma grave, hubo un mayor número de pacientes con respuesta clínicamente significativa en el grupo con nivel total de IgE ≥ 76 UI/ml. Tabla 1.
Tabla 1
Resultados del estudio 1
| Población total del estudio 1 |
||
| Estudio |
Xolair N=209 |
Placebo N=210 |
| Empeoramientos de asma |
||
| Frecuencia durante 28 semanas, |
0,74 |
0,92 |
| % reducción, valor p para la razón de frecuencias |
19,4 %, p = 0,153 |
|
| Empeoramientos graves de asma |
||
| Frecuencia durante 28 semanas, |
0,24 |
0,48 |
| % reducción, valor p para la razón de frecuencias |
50,1 %, p = 0,002 |
|
| Visitas al médico por indicaciones de urgencia |
||
| Frecuencia durante 28 semanas, |
0,24 |
0,43 |
| % reducción, valor p para la razón de frecuencias |
43,9 %, p = 0,038 |
|
| Valoración global del médico |
||
| % de pacientes respondedores*, |
60,5 % |
42,8 % |
| valor p ** |
<0,001 |
|
| Mejoría del AQL |
||
| % de pacientes con mejoría ≥0,5, |
60,8 % |
47,8 % |
| valor p |
0,008 |
|
* Mejoría significativa o control total.
** Valor p para la distribución general de la puntuación.
En el estudio 2 se evaluó la eficacia y seguridad de Xolair en una población de 312 pacientes con asma alérgica grave cuyas características coincidían con las de la población del estudio 1. El tratamiento con Xolair en este estudio abierto redujo en un 61 % la frecuencia de exacerbaciones clínicamente significativas del asma en comparación con la terapia actual para el asma sola.
Cuatro estudios adicionales grandes, controlados con placebo, como terapia adyuvante, de duración entre 28 y 52 semanas, evaluaron la eficacia y seguridad de Xolair en 1722 adultos y niños a partir de 12 años de edad (estudios 3, 4, 5, 6) con asma persistente grave. La mayoría de los pacientes tenían un control insuficiente del asma, pero recibían menos tratamiento concomitante para el asma que los pacientes de los estudios 1 o 2. En los estudios 3-5 se utilizó la exacerbación como punto final primario, mientras que en el estudio 6 el enfoque principal fue la reducción de la necesidad de corticosteroides inhalados.
Durante los estudios 3, 4 y 5, los pacientes que recibieron Xolair mostraron una reducción en la frecuencia de exacerbaciones de asma del 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p < 0,001) y 57,6 % (p < 0,001), respectivamente, en comparación con placebo.
En el estudio 6, una proporción significativamente mayor de pacientes con asma alérgica grave que recibieron Xolair lograron reducir la dosis de fluticasona a ≤ 500 mcg/día sin empeoramiento del control del asma (60,3 %) en comparación con el grupo placebo (45,8 %, p < 0,05).
La calidad de vida relacionada con el asma se midió mediante el cuestionario de Juniper. En los seis estudios se observó una mejora significativa en la calidad de vida en comparación con el valor basal en los pacientes que recibieron Xolair, en comparación con los pacientes del grupo placebo o del grupo control.
Evaluación global de la eficacia del tratamiento por el médico.
La evaluación global de la eficacia del tratamiento fue realizada por el médico en los cinco estudios mencionados anteriormente como control del asma. El médico tuvo la posibilidad de considerar el VEF (volumen espiratorio forzado), los síntomas diurnos y nocturnos, el uso de medicamentos de rescate, los datos de espirometría y las exacerbaciones de asma. En los cinco estudios, una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes que recibieron Xolair fue considerada como alcanzando una mejoría significativa o control total del asma en comparación con los pacientes del grupo placebo.
Niños de 6 a 12 años de edad
La confirmación principal de la seguridad y eficacia de Xolair en el grupo de edad de 6 a 12 años se obtuvo en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (estudio 7).
El estudio 7 fue un estudio controlado con placebo que incluyó un subgrupo específico (n = 235) de pacientes, definido según las indicaciones actuales, que recibían dosis altas de corticosteroides inhalados (≥ 500 mcg/día de equivalente de fluticasona), así como agonistas beta de acción prolongada.
Una exacerbación clínicamente significativa se definió como un empeoramiento de los síntomas del asma según la evaluación clínica del investigador, que requirió duplicar la dosis inicial de corticosteroides inhalados durante al menos 3 días y/o tratamiento con corticosteroides sistémicos (por vía oral o intravenosa) por indicación clínica durante al menos 3 días.
En el subgrupo específico de pacientes que recibían dosis altas de corticosteroides inhalados, el grupo de omalizumab mostró una frecuencia estadísticamente significativa menor de exacerbaciones clínicamente significativas de asma en comparación con el grupo placebo. A las 24 semanas, la diferencia en la frecuencia entre los grupos de tratamiento fue del 34 % (relación de tasas 0,662, p = 0,047) de reducción en comparación con placebo en los pacientes que recibieron omalizumab. En el segundo período de tratamiento doble ciego de 28 semanas, la diferencia en la frecuencia entre los grupos de tratamiento fue del 63 % (relación de tasas 0,37, p < 0,001) de reducción en comparación con placebo en los pacientes que recibieron omalizumab.
Durante el período de tratamiento doble ciego de 52 semanas (que incluyó una fase de 24 semanas con dosis fija de esteroides y una fase de 28 semanas con ajuste de dosis de esteroides), la diferencia en la frecuencia entre los grupos de tratamiento fue del 50 % (relación de tasas 0,504, p < 0,001) de reducción relativa en la frecuencia de exacerbaciones en los pacientes que recibieron omalizumab.
En el grupo de pacientes que recibieron omalizumab se observó una mayor reducción en la frecuencia de uso de agonistas beta de rescate al final del período de tratamiento de 52 semanas en comparación con el grupo placebo, aunque la diferencia entre los grupos no fue estadísticamente significativa. Según la evaluación global de la eficacia del tratamiento al final del período de tratamiento doble ciego de 52 semanas en el subgrupo de pacientes graves que recibían dosis altas de corticosteroides inhalados más agonistas beta de acción prolongada, la proporción de pacientes con una evaluación de eficacia "excelente" fue mayor, y la proporción de pacientes con una evaluación de eficacia "aceptable" o "mala" fue menor en el grupo omalizumab en comparación con el grupo placebo, siendo la diferencia entre los grupos estadísticamente significativa (p < 0,001), mientras que no hubo diferencias entre los grupos de pacientes tratados con omalizumab y placebo respecto a las evaluaciones subjetivas de calidad de vida.
Experiencia clínica en sinusitis crónica con pólipos nasales (SCNP)
La seguridad y eficacia del uso de Xolair se evaluaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, que incluyeron pacientes con SCNP (tabla 2). Los pacientes recibieron Xolair o placebo por vía subcutánea cada 2 o 4 semanas (ver sección «Posología y forma de administración»). Todos los pacientes recibieron tratamiento de fondo intranasal con mometasona durante todo el estudio. No se requirió cirugía sinonasal previa ni tratamiento sistémico previo con corticosteroides para la inclusión en el estudio. Los pacientes recibieron Xolair o placebo durante 24 semanas, seguido de un período de observación de 4 semanas. Las características demográficas y basales, incluyendo enfermedades concomitantes alérgicas, se describen en la tabla 2.
Los puntos finales primarios fueron la puntuación bilateral de pólipos nasales (PPN) y la puntuación media diaria de congestión nasal (PCN) en la semana 24. En ambos estudios de pólipos nasales (estudios 1 y 2), los pacientes que recibieron Xolair mostraron mejorías estadísticamente significativas en comparación con el valor basal en la semana 24 respecto a la PPN y la PCN media semanal, en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Los resultados de los estudios 1 y 2 sobre pólipos nasales se presentan en la tabla 3.
Tabla 2
Características demográficas y basales en
los estudios sobre pólipos nasales
| Parámetro |
Estudio 1 sobre pólipos nasales N = 138 |
Estudio 2 sobre pólipos nasales N = 127 |
| Edad media (años) (DE) |
51,0 (13,2) |
50,1 (11,9) |
| % de hombres |
63,8 |
65,4 |
| Pacientes que recibieron corticosteroides sistémicos en el año previo (%) |
18,8 |
26,0 |
| Puntuación bilateral de pólipos nasales (PPN): media (DE), escala 0–8 |
6,2 (1,0) |
6,3 (0,9) |
| Puntuación de congestión nasal (PCN): media (DE), escala 0–3 |
2,4 (0,6) |
2,3 (0,7) |
| Nivel de percepción olfativa: media (DE), escala 0–3 |
2,7 (0,7) |
2,7 (0,7) |
| Puntuación total del CNO-22: media (DE), escala 0–110 |
60,1 (17,7) |
59,5 (19,3) |
| Eosinófilos en sangre (células/mcl): media (DE) |
346,1 (284,1) |
334,6 (187,6) |
| IgE total, UI/ml: media (DE) |
160,9 (139,6) |
190,2 (200,5) |
| Asma (%) |
53,6 |
60,6 |
| Leve (%) |
37,8 |
32,5 |
| Moderada (%) |
58,1 |
58,4 |
| Grave (%) |
4,1 |
9,1 |
| Asma inducida por aspirina (%) |
19,6 |
35,4 |
| Rinitis alérgica (%) |
43,5 |
42,5 |
DE – desviación estándar;
OSNP-22 – cuestionario de 22 preguntas sobre manifestaciones sinonasales;
IgE – inmunoglobulina E;
UI – unidades internacionales.
Un puntaje más alto en PN, PZN y OSNP-22 indica un curso de enfermedad más grave.
Tabla 3
Cambio respecto al valor basal en la semana 24 en la evaluación clínica
en los estudios 1 y 2 sobre pólipos nasales y datos combinados
| Parámetro |
Polipos nasales, |
Polipos nasales, |
Polipos nasales, |
|||
| Placebo |
Xhance |
Placebo |
Xhance |
Placebo |
Xhance |
|
| N |
66 |
72 |
65 |
62 |
131 |
134 |
| Puntuación de polipos nasales |
||||||
| Valor medio basal |
6,32 |
6,19 |
6,09 |
6,44 |
6,21 |
6,31 |
| Media MCO a la semana 24 |
0,06 |
-1,08 |
-0,31 |
-0,90 |
-0,13 |
-0,99 |
| Diferencia (IC 95 %) |
-1,14 (-1,59; -0,69) |
-0,59 (-1,05; -0,12) |
-0,86 (-1,18; -0,54) |
|||
| Valor p |
< 0,0001 |
0,0140 |
< 0,0001 |
|||
| Puntuación media (7 días) del SNE diario |
||||||
| Valor medio basal |
2,46 |
2,40 |
2,29 |
2,26 |
2,38 |
2,34 |
| Media MCO a la semana 24 |
-0,35 |
-0,89 |
-0,20 |
-0,70 |
-0,28 |
-0,80 |
| Diferencia (IC 95 %) |
-0,55 (-0,84; -0,25) |
-0,50 (-0,80; -0,19) |
-0,52 (-0,73; -0,31) |
|||
| Valor p |
0,0004 |
0,0017 |
< 0,0001 |
|||
| SNE |
||||||
| Valor medio basal |
9,33 |
8,56 |
8,73 |
8,37 |
9,03 |
8,47 |
| Media MCO a la semana 24 |
-1,06 |
-2,97 |
-0,44 |
-2,53 |
-0,77 |
-2,75 |
| Diferencia (IC 95 %) |
-1,91 (-2,85; -0,96) |
-2,09 (-3,00; -1,18) |
-1,98 (-2,63; -1,33) |
|||
| Valor p |
0,0001 |
< 0,0001 |
< 0,0001 |
|||
| OSNP-22 |
||||||
| Valor medio basal |
60,26 |
59,82 |
59,80 |
59,21 |
60,03 |
59,54 |
| Media MCO a la semana 24 |
-8,58 |
-24,70 |
-6,55 |
-21,59 |
-7,73 |
-23,10 |
| Diferencia (IC 95 %) |
-16,12 (-21,86; -10,38) |
-15,04 (-21,26; -8,82) |
-15,36 (-19,57; -11,16) |
|||
| Valor p |
< 0,0001 |
< 0,0001 |
< 0,0001 |
|||
| (EMR = 8,9) |
||||||
| CVS |
||||||
| Valor medio basal |
13,56 |
12,78 |
13,27 |
12,87 |
13,41 |
12,82 |
| Media MCO a la semana 24 |
0,63 |
4,44 |
0,44 |
4,31 |
0,54 |
4,38 |
| Diferencia (95 %) |
3,81 (1,38; 6,24) |
3,86 (1,57; 6,15) |
3,84 (2,17; 5,51) |
|||
| Valor p |
0,0024 |
0,0011 |
< 0,0001 |
|||
MCO – método de mínimos cuadrados; IC – intervalo de confianza; IPN – índice de congestión nasal; IPNS – índice total de síntomas nasales; OSNP-22 – cuestionario de 22 preguntas sobre manifestaciones rinósinas; TVZUP – prueba de detección del olfato de la Universidad de Pensilvania; DMC – diferencia mínima clínicamente significativa.
| Valor inicial |
| Valor inicial |
| Análisis primario de eficacia |
| Análisis secundario de eficacia |
| Semana |
| Semana |
| Est. 2 / Placebo (N=65) Est. 2 / Omalizumab (N=62) |
| Est. 1 / Placebo (N=66) Est. 1 / Omalizumab (N=72) |
| Est. 2 / Placebo (N=65) Est. 2 / Omalizumab (N=62) |
| Est. 1 / Placebo (N=66) Est. 1 / Omalizumab (N=72) |
| Análisis secundario de eficacia |
| Análisis primario de eficacia |
| -1.25 |
| -1.25 |
| -1.00 |
| -1.00 |
| -0.75 |
| -0.75 |
| -0,50 |
| -0,50 |
| -0,25 |
| -0,25 |
|
|
|
|
| 24 |
| 20 |
| 16 |
| 12 |
| 8 |
| 4 |
| 4 |
| 8 |
| 12 |
| 16 |
| 20 |
| 24 |
Fig. 1. Cambio medio respecto al valor basal del índice de congestión nasal (ICN) y cambio medio respecto al valor basal del índice de pólipos nasales (IPN) en los estudios 1 y 2 sobre pólipos nasales.
En un análisis combinado predefinido de tratamiento de urgencia (corticosteroides sistémicos durante 3 o más días consecutivos o polipectomía nasal), la proporción de pacientes que requirieron tratamiento de urgencia durante el período de tratamiento de 24 semanas fue menor en el grupo tratado con Xolair en comparación con placebo (2,3 % frente a 6,2 %, respectivamente). La razón de probabilidades (odds ratio) de requerir tratamiento de urgencia en los pacientes que recibieron Xolair en comparación con placebo fue de 0,38 (IC del 95 %: 0,10; 1,49). En ninguno de los estudios se notificaron cirugías sinonasales.
Experiencia clínica en urticaria crónica espontánea
La eficacia y seguridad de Xolair se demostraron en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, de Fase III (estudios 1 y 2) en pacientes con UCE que continuaban presentando síntomas a pesar del tratamiento con antihistamínicos H1 a la dosis aprobada. En un tercer estudio (estudio 3), inicialmente se evaluó la seguridad de Xolair en pacientes con UCE que continuaban presentando síntomas a pesar del tratamiento con antihistamínicos H1 en una dosis aproximadamente cuatro veces superior a la dosis aprobada, así como con antihistamínicos H2 y/o antagonistas de los receptores de leucotrienos. Participaron en los tres estudios 975 pacientes de 12 a 75 años de edad (edad media de 42,3 años; 39 pacientes de 12 a 17 años, 54 pacientes con ≥65 años; 259 hombres y 716 mujeres). Todos los pacientes presentaban síntomas mal controlados, evaluados mediante la escala de valoración semanal de la gravedad de la urticaria (UAS7, rango 0–42) y mediante la escala de valoración semanal de la gravedad del prurito (que forma parte del UAS7; rango 0–21) durante los 7 días previos a la aleatorización, a pesar del uso de antihistamínicos durante al menos 2 semanas antes de este momento.
Durante los estudios 1 y 2, la puntuación media en la escala de valoración semanal de la gravedad del prurito en los pacientes fue de 13,7–14,5 al inicio del estudio, y la puntuación media en la escala UAS7 fue de 29,5 y 31,7, respectivamente. Durante el estudio 3 de seguridad, la puntuación media en la escala de valoración semanal de la gravedad del prurito fue de 13,8 y la puntuación media en la escala UAS7 fue de 31,2 al inicio del estudio. En los tres estudios, los pacientes habían recibido de forma media entre 4 y 6 medicamentos (incluyendo antihistamínicos H1) para el tratamiento de los síntomas de la UCE antes de su inclusión en el estudio. Los pacientes recibieron Xolair en dosis de 75 mg, 150 mg o 300 mg, o placebo, administrado como inyección subcutánea cada 4 semanas durante 24 semanas y 12 semanas en los estudios 1 y 2, respectivamente, y Xolair en dosis de 300 mg o placebo como inyección subcutánea cada 4 semanas durante 24 semanas en el estudio 3. En todos los estudios, el período sin tratamiento fue de 16 semanas.
El criterio de evaluación primario fue el cambio respecto al valor basal hasta la semana 12 en la escala de valoración semanal de la gravedad del prurito. Omalizumab a la dosis de 300 mg redujo las puntuaciones en la escala de valoración semanal de la gravedad del prurito entre 8,55 y 9,77 (p <0,0001), en comparación con una reducción de entre 3,63 y 5,14 en el grupo placebo (véase la tabla 4). La tasa de respuesta según la escala UAS7≤6 (en la semana 12) fue estadísticamente significativamente mayor en los grupos tratados con Xolair a la dosis de 300 mg (52–66 %) (p<0,0001) en comparación con el 11–19 % en el grupo placebo, y la remisión completa (UAS7=0) se alcanzó en el 34–44 % (p<0,0001) de los pacientes que recibieron la dosis de 300 mg, en comparación con el 5–9 % en los grupos placebo. Los pacientes tratados con la dosis de 300 mg alcanzaron el porcentaje medio más alto de días sin episodios de angioedema desde la semana 4 hasta la semana 12 (91,0–96,1 %; p<0,001) en comparación con los pacientes en los grupos placebo (88,1–89,2 %). El cambio medio respecto al valor basal hasta la semana 12 en el DLQI total (índice de dermatología de calidad de vida) fue mayor (p<0,001) en los grupos tratados con Xolair a la dosis de 300 mg que en los grupos placebo, lo que indica una mejora de entre 9,7 y 10,3 puntos frente a 5,1–6,1 puntos en los respectivos grupos placebo.
| Tabla 4 Cambio respecto al valor basal hasta la semana 12 en la escala semanal de evaluación de la gravedad del prurito, estudios 1, 2 y 3 (población mITT*) |
||||
| Parámetros |
Placebo |
Omalizumab |
||
| Estudio 1 |
||||
| N |
80 |
81 |
||
| Puntuación media (DE) |
−3,63 (5,22) |
−9,40 (5,73) |
||
| Diferencia en las medias ajustadas por mínimos cuadrados respecto al placebo1 |
- |
−5,80 |
||
| IC 95% para la diferencia |
- |
−7,49 a −4,10 |
||
| Valor p respecto al placebo2 |
- |
<0,0001 |
||
| Estudio 2 |
||||
| N |
79 |
79 |
||
| Puntuación media (DE) |
−5,14 (5,58) |
−9,77 (5,95) |
||
| Diferencia en las medias ajustadas por mínimos cuadrados respecto al placebo1 |
- |
−4,81 |
||
| IC 95% para la diferencia |
- |
−6,49 a −3,13 |
||
| Valor p respecto al placebo2 |
- |
<0,0001 |
||
| Estudio 3 |
||||
| N |
83 |
252 |
||
| Puntuación media (DE) |
−4,01 (5,87) |
−8,55 (6,01) |
||
| Diferencia en las medias ajustadas por mínimos cuadrados respecto al placebo1 |
- |
|
||
| IC 95% para la diferencia |
- |
−5,97 a −3,08 |
||
| Valor p respecto al placebo2 |
- |
<0,0001 |
||
*Población modificada por intención de tratar (mITT): incluyó a todos los pacientes que fueron aleatorizados y que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio.
Se utilizó la técnica BOCF (último valor observado llevado hacia adelante) para imputar los datos faltantes.
1 La puntuación media ajustada por mínimos cuadrados se calculó mediante un modelo de ANCOVA. Las variables fueron el valor basal en la escala semanal de evaluación de la gravedad del prurito (<13 frente a ≥13) y el peso corporal inicial (<80 kg frente a ≥80 kg).
2 El valor de p se obtuvo mediante la prueba t de ANCOVA.
En la Fig. 2 se muestra la puntuación media en la escala semanal de evaluación de la gravedad del prurito a lo largo del tiempo en el estudio 1. La puntuación media en la escala semanal de evaluación de la gravedad del prurito disminuyó significativamente, alcanzando el efecto máximo en la semana 12 durante el período de tratamiento de 24 semanas. En el estudio 3 se obtuvieron resultados similares.
En los tres estudios, la puntuación media en la escala semanal de evaluación de la gravedad del prurito aumentó progresivamente durante el período de 16 semanas sin tratamiento, en correspondencia con la reaparición de los síntomas. Los valores medios al final del período de observación fueron similares a los observados en el grupo placebo, pero inferiores a las puntuaciones medias correspondientes al inicio del estudio.
| Semana 12 Punto final primario |
| Omalizumab en dosis de 300 mg |
| Placebo |
| Semana |
| Se administró omalizumab o placebo |
 |
Fig. 2. Puntuación media en la escala semanal de gravedad del prurito a lo largo del tiempo, estudio 1 (población mITT)
BOCF: último valor observado llevado hacia adelante; mITT: población modificada por intención de tratar.
Eficacia a las 24 semanas de tratamiento
Los resultados de eficacia observados a las 24 semanas de tratamiento se compararon con los observados a las 12 semanas de tratamiento.
En los estudios 1 y 3 con una dosis de 300 mg, la reducción media desde el inicio del estudio en la escala semanal de gravedad del prurito fue de 9,8 y 8,6, el porcentaje de pacientes con UAS7 ≤ 6 fue del 61,7 % y del 55,6 %, y el porcentaje de pacientes con respuesta completa (UAS7 = 0) fue del 48,1 % y del 42,5 %, respectivamente (todos p < 0,0001 frente a placebo).
La experiencia clínica con la reutilización de omalizumab en pacientes es limitada.
Los datos de los ensayos clínicos en adolescentes (de 12 a 17 años de edad) incluyeron información de 39 pacientes, de los cuales 11 recibieron una dosis de 300 mg. Los resultados con la dosis de 300 mg se obtuvieron en 9 pacientes a la semana 12 y en 6 pacientes a la semana 24, y demuestran una respuesta terapéutica al tratamiento con omalizumab similar a la observada en adultos. La reducción media desde el inicio del estudio en la escala semanal de gravedad del prurito fue de 8,25 a la semana 12 y de 8,95 a la semana 24. La tasa de respuesta fue del 33 % a la semana 12 y del 67 % a la semana 24 para UAS7 = 0, y del 56 % a la semana 12 y del 67 % a la semana 24 para UAS7 ≤ 6.
Farmacocinética.
El efecto de omalizumab se ha estudiado en adultos y niños a partir de 12 años con asma alérgica, en adultos con rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP), así como en adultos y adolescentes con urticaria crónica espontánea (CSU). Los parámetros farmacocinéticos generales de omalizumab en estos pacientes son similares.
Absorción
Tras la administración subcutánea, omalizumab se absorbe con una biodisponibilidad absoluta media del 62 %. Tras la administración subcutánea única de dosis en adultos y niños a partir de 12 años con asma o CSU, omalizumab se absorbió lentamente, alcanzando la concentración máxima en suero a los 7-8 días de media. En pacientes con asma, tras la administración repetida de omalizumab, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo del día 0 al 14 en estado de equilibrio fue 6 veces mayor que tras la primera dosis.
La farmacocinética de omalizumab es lineal a dosis superiores a 0,5 mg/kg. Tras la administración repetida de omalizumab, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo del día 0 al 14 en estado de equilibrio fue hasta 6 veces mayor que tras la primera dosis.
La administración de Xolair en forma de liofilizado o solución produjo perfiles similares de concentración plasmática-tiempo de omalizumab.
Distribución
In vitro, omalizumab forma complejos con IgE de tamaño limitado. No se han detectado ni in vitro ni in vivo complejos precipitados ni complejos con un peso molecular superior a un millón de daltons. Considerando la farmacocinética poblacional, la distribución de omalizumab fue similar en pacientes con asma alérgica y en pacientes con CSU. El volumen de distribución esperado tras la administración subcutánea fue de 78 ± 32 ml/kg.
Eliminación
La depuración de omalizumab implica procesos de eliminación de IgG, así como la eliminación mediante unión específica y formación de complejos con su ligando diana, IgE. La eliminación hepática de IgG incluye la degradación en el sistema reticuloendotelial y en las células endoteliales. IgG sin modificar también se excreta en la bilis. En pacientes con asma, la vida media de eliminación de omalizumab del suero fue de 26 días de media, con una depuración media de 2,4 ± 1,1 ml/kg/día. Además, con un peso corporal dos veces mayor, la depuración aumentó aproximadamente al doble. En pacientes con CSU, según los modelos farmacocinéticos, el periodo medio de eliminación de omalizumab del suero en estado de equilibrio fue de 24 días de media, y la depuración aparente en estado de equilibrio en pacientes con un peso corporal de 80 kg fue de 3,0 ml/kg/día.
Características en poblaciones de pacientes
Pacientes con asma y CRSwNP
Edad, raza/etnia, sexo, índice de masa corporal
La farmacocinética de Xolair en la población fue analizada para evaluar el impacto de las características demográficas. El análisis de estos datos limitados indica que no es necesario ajustar la dosis según la edad (6-76 años en pacientes con asma alérgica; 18-75 años en pacientes con CRSwNP), raza/etnia, sexo o índice de masa corporal.
Pacientes con CSU
El impacto de las características demográficas y otros factores sobre la exposición a Xolair se evaluó mediante farmacocinética poblacional. Además, el impacto de la variable independiente se evaluó mediante análisis de la relación entre la concentración de omalizumab y la respuesta clínica. Este análisis indica que en pacientes con CSU, independientemente de la edad (12-75 años), raza/etnia, sexo, peso corporal, índice de masa corporal, nivel basal de IgE, autoanticuerpos anti-FcεRI, tratamiento concomitante con antagonistas H2 de los receptores de histamina o antagonistas de los receptores de leucotrienos, no es necesario ajustar la dosis.
Alteraciones de la función renal y hepática
No existen datos sobre farmacocinética o farmacodinámica en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Características clínicas.
Indicaciones.
Asma alérgica
La posibilidad de tratamiento con Xolair debe considerarse únicamente en pacientes con asma mediada por IgE (inmunoglobulina E) confirmada.
Adultos y niños a partir de 12 años de edad
Xolair está indicado como terapia adicional para lograr un mejor control del asma en pacientes con asma alérgica persistente grave, cuyo test cutáneo o test in vitro para alérgenos ambientales persistentes en el aire es positivo, que presentan función pulmonar reducida (VFE1 (volumen espiratorio forzado en 1 segundo) < 80 %), síntomas frecuentes durante el día o despertares nocturnos frecuentes, y que tienen constancia documentada de múltiples exacerbaciones graves de asma, a pesar del uso de dosis altas diarias de corticosteroides inhalados combinados con agonistas beta2 de acción prolongada inhalados.
Niños de 6 a 12 años de edad
Xolair está indicado como terapia adicional para lograr un mejor control del asma en pacientes con asma alérgica persistente grave, cuyo test cutáneo o test in vitro para alérgenos ambientales persistentes en el aire es positivo, que presentan síntomas frecuentes durante el día o despertares nocturnos, y que tienen constancia documentada de múltiples exacerbaciones graves de asma, a pesar del uso de dosis altas diarias de corticosteroides inhalados combinados con agonistas beta2 de acción prolongada inhalados.
Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN)
Xolair está indicado como terapia adicional junto con corticosteroides intranasales (CIN) para el tratamiento de adultos (a partir de 18 años de edad) con forma grave de RSCcPN en los que la terapia con CIN no proporciona un control adecuado de la enfermedad.
Urticaria crónica espontánea (UCE), dosis de 150 mg
El medicamento Xolair está indicado como terapia adicional en urticaria crónica espontánea en adultos y adolescentes (a partir de 12 años de edad) que no responden adecuadamente al tratamiento con antihistamínicos H1.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Dado que la IgE puede estar implicada en la respuesta inmune provocada por ciertas infecciones helmínticas, el medicamento Xolair podría reducir indirectamente la eficacia de los medicamentos utilizados para tratar infecciones helmínticas u otras infecciones parasitarias.
Los enzimas del citocromo P450, las bombas de eflujo y los mecanismos de unión proteica no intervienen en el aclaramiento del omalizumab; por lo tanto, la posibilidad de interacción con otros medicamentos es mínima. No se han realizado estudios sobre interacciones entre Xolair y otros medicamentos o vacunas. No existen razones farmacológicas fundamentadas para suponer que los medicamentos habitualmente utilizados para el tratamiento del asma interactuarán con omalizumab.
Asma alérgica
Durante los estudios clínicos, Xolair se utilizó generalmente en combinación con corticosteroides inhalados y orales, agonistas beta de acción corta y prolongada inhalados, modificadores de los leucotrienos, teofilina y antihistamínicos orales. No se han observado signos de cambios en la seguridad del uso de Xolair debido al efecto de estos medicamentos ampliamente utilizados para el tratamiento del asma. Existen datos limitados sobre el uso de Xolair en combinación con inmunoterapia específica (terapia de hiposensibilización). En los estudios clínicos en los que Xolair se utilizó junto con inmunoterapia, la seguridad y eficacia de Xolair en combinación con inmunoterapia específica no difirieron de las observadas cuando Xolair se utilizó como monoterapia.
Urticaria crónica espontánea
Durante los estudios clínicos, a los pacientes con UCE se les administró Xolair simultáneamente con antihistamínicos (anti-H1, anti-H2) y antagonistas de los receptores de leucotrienos. No hay datos que confirmen que la seguridad del omalizumab se modificara al administrarse junto con estos medicamentos en comparación con el perfil de seguridad conocido en asma alérgica. Además, un análisis farmacocinético poblacional no mostró un efecto relevante de los antihistamínicos H2 ni de los antagonistas de los receptores de leucotrienos sobre la farmacocinética del omalizumab.
Rinosinusitis crónica con pólipos nasales
En los estudios clínicos, Xolair se utilizó según el protocolo junto con mometasona en spray nasal intranasal. Otros medicamentos concomitantes frecuentemente utilizados incluyeron otros corticosteroides intranasales, broncodilatadores, antihistamínicos, antagonistas de los receptores de leucotrienos, agentes adrenérgicos/simpatomiméticos y anestésicos nasales locales. No hubo indicios de que la administración concomitante de otros medicamentos comúnmente utilizados alterara la seguridad del uso de Xolair.
niños
Algunos pacientes de entre 12 y 17 años de edad fueron incluidos en estudios clínicos con UCE y recibieron Xolair simultáneamente con antihistamínicos (anti-H1, anti-H2) y antagonistas de los receptores de leucotrienos. No se han realizado estudios en niños menores de 12 años de edad.
Características de uso.
Seguimiento
Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y número de lote del medicamento administrado.
Generales
Xolair no está indicado para el tratamiento de ataques agudos de asma, broncoespasmo agudo ni estado asmático.
No se han realizado estudios sobre el uso de Xolair en pacientes con síndrome de hiperelevación de IgE o aspergilosis broncopulmonar alérgica, ni con el fin de prevenir reacciones anafilácticas, incluyendo aquellas provocadas por alergia alimentaria, dermatitis atópica o rinitis alérgica. Xolair no está indicado para el tratamiento de estas afecciones.
No se han realizado estudios sobre el uso de Xolair en pacientes con enfermedades autoinmunes, afecciones mediadas por complejos inmunes, o con disfunción renal o hepática ya existente. Se debe tener precaución al administrar Xolair a estos pacientes.
No se recomienda la suspensión brusca de corticosteroides sistémicos o inhalados tras iniciar el tratamiento con Xolair en el tratamiento del asma alérgica o CRSwNP. La reducción de la dosis de corticosteroides debe realizarse bajo supervisión médica directa y, si es necesario, de forma gradual.
Alteraciones del sistema inmunitario
- Reacciones alérgicas de tipo I
Durante el tratamiento con omalizumab pueden presentarse reacciones alérgicas locales o sistémicas de tipo I, incluyendo anafilaxia y shock anafiláctico; su aparición es posible incluso tras un tratamiento prolongado. La mayoría de estas reacciones ocurren dentro de las 2 horas posteriores a la primera o siguientes inyecciones del medicamento Xolair, aunque en ocasiones las reacciones adversas pueden presentarse más de 2 horas después, e incluso más de 24 horas tras la inyección. La mayoría de las reacciones anafilácticas se producen durante la administración de las tres primeras dosis de Xolair. La presencia de reacciones de hipersensibilidad no relacionadas con omalizumab en la historia clínica constituye un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones anafilácticas con Xolair. Por lo tanto, tras la administración de Xolair, deben estar disponibles medicamentos para el tratamiento de reacciones anafilácticas, listos para su uso inmediato. Si se desarrolla anafilaxia u otra reacción alérgica grave, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Xolair y comenzar la terapia adecuada. Los pacientes deben ser informados de que tales reacciones son posibles y de que deben buscar atención médica inmediata si se presenta una reacción alérgica.
Los anticuerpos frente a omalizumab se han detectado en un pequeño número de pacientes durante los estudios clínicos. La importancia clínica de los anticuerpos frente a Xolair no está bien definida.
- Enfermedad de suero
La enfermedad de suero y reacciones similares a la enfermedad de suero (reacciones alérgicas retardadas de tipo III) se observan raramente en pacientes que reciben anticuerpos monoclonales humanizados, incluyendo omalizumab. El mecanismo fisiopatológico probable incluye la formación y depósito de complejos inmunes debido a la producción de anticuerpos frente a omalizumab. El inicio típico se produce entre 1 y 5 días tras la administración de la primera o siguientes inyecciones, así como tras un tratamiento prolongado. Los síntomas que indican enfermedad de suero incluyen artritis/artralgias, erupción cutánea (urticaria u otras formas), fiebre y linfadenopatía. Pueden ser útiles los antihistamínicos y corticosteroides para prevenir o tratar estos trastornos, y los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier síntoma sospechoso.
- Síndrome de Churg-Strauss y síndrome de hipereosinofilia
En pacientes con asma grave, en casos aislados pueden observarse el síndrome de hipereosinofilia sistémica o vasculitis granulomatosa alérgica (síndrome de Churg-Strauss), ambas afecciones que habitualmente se tratan con corticosteroides sistémicos.
En casos aislados, en pacientes que reciben tratamiento con medicamentos anti-asma, incluyendo omalizumab, pueden aparecer o desarrollarse eosinofilia sistémica y vasculitis. Estos fenómenos suelen estar asociados con la reducción de la dosis de corticosteroides orales administrados.
Al tratar a estos pacientes, se debe tener en cuenta el desarrollo de una marcada eosinofilia, erupción vasculítica, empeoramiento de los síntomas pulmonares, alteraciones de los senos paranasales, complicaciones cardíacas y/o neuropatía.
En todos los casos graves de estas alteraciones inmunitarias mencionadas anteriormente, se debe considerar la interrupción del tratamiento con omalizumab.
Infestaciones parasitarias (helmínticas)
La IgE puede estar implicada en la respuesta inmune provocada por ciertas infestaciones helmínticas. Un estudio controlado con placebo en pacientes con alto riesgo constante de infestación helmíntica mostró un ligero aumento en la frecuencia de infestaciones durante el tratamiento con omalizumab, aunque el curso, gravedad y respuesta al tratamiento permanecieron sin cambios. La tasa de infestaciones helmínticas durante el programa clínico general, que no fue diseñado específicamente para detectar estas infestaciones, fue inferior a 1 caso por cada 1000 pacientes. Sin embargo, se debe tener precaución en pacientes con alto riesgo de infección helmíntica, especialmente durante los viajes a zonas donde las infecciones helmínticas son endémicas. Si un paciente no responde al tratamiento antihelmíntico prescrito, se debe considerar la suspensión de Xolair.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Un volumen moderado de datos sobre mujeres embarazadas (entre 300 y 1000 embarazos), obtenidos del registro de embarazo y de notificaciones espontáneas del período poscomercialización, indica ausencia de toxicidad malformativa y feto/neonatal. Un estudio prospectivo del registro de embarazo (EXPECT) en 250 mujeres embarazadas con asma que tomaron Xolair mostró que la prevalencia de malformaciones congénitas mayores fue similar (8,1 % frente a 8,9 %) entre los pacientes del estudio EXPECT y los pacientes con enfermedades comparables (asma moderada y grave). La interpretación de los datos puede verse afectada por limitaciones metodológicas del estudio, incluyendo un tamaño de muestra pequeño y un diseño no aleatorizado.
Omalizumab atraviesa la barrera placentaria, aunque los estudios en animales no han mostrado efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la función reproductiva. Omalizumab se asoció con una disminución relacionada con la edad en el recuento de plaquetas en primates inferiores, con una mayor sensibilidad relativa en animales inmaduros. En caso de necesidad clínica, el tratamiento con Xolair durante el embarazo puede considerarse.
Las inmunoglobulinas G (IgG) están presentes en la leche materna humana, por lo que se espera que omalizumab pueda estar presente en la leche materna humana. Omalizumab se excreta en la leche materna de primates inferiores.
El estudio EXPECT, que incluyó a 154 lactantes expuestos al medicamento Xolair durante el período intrauterino y durante la lactancia, no detectó reacciones adversas en los lactantes amamantados. La interpretación de los datos puede verse afectada por limitaciones metodológicas del estudio, incluyendo un tamaño de muestra pequeño y un diseño no aleatorizado.
Cuando se ingieren por vía oral, las proteínas de inmunoglobulina G están sujetas a proteólisis intestinal y tienen baja biodisponibilidad. No se espera que tenga un impacto en recién nacidos/lactantes amamantados. Por lo tanto, si es clínicamente necesario, el tratamiento con Xolair durante la lactancia puede considerarse.
No existen datos sobre el efecto de omalizumab en la fertilidad humana. En estudios preclínicos específicamente diseñados para evaluar la fertilidad, incluyendo estudios de apareamiento, no se observó deterioro de la fertilidad masculina o femenina tras la administración repetida de omalizumab en dosis de hasta 75 mg/kg. Además, no se observaron efectos genotóxicos en un estudio preclínico independiente de genotoxicidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Xolair no tiene, o tiene un efecto despreciable, sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Xolair debe ser prescrito por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del asma persistente grave y de la sinusitis crónica con pólipos nasales (SCPN).
A la hora de determinar la dosis para el tratamiento del asma alérgico y la SCPN, se siguen principios idénticos. La dosis necesaria y la frecuencia de administración de Xolair en estas indicaciones se determinan según la concentración de IgE (UI/ml) establecida antes del inicio del tratamiento, así como según el peso corporal del paciente (kg). Antes de comenzar el tratamiento, para la determinación de la dosis, se debe medir el nivel de IgE del paciente mediante un análisis cuantitativo de IgE total, utilizando cualquier suero comercial disponible. Según los resultados obtenidos, la dosis recomendada de Xolair oscila entre 75 y 600 mg. Esta dosis puede dividirse en 1 a 4 inyecciones.
Se ha observado una menor probabilidad de efecto positivo en pacientes con asma alérgico cuyo nivel de IgE antes del inicio del tratamiento era inferior a 76 UI/ml. Antes de iniciar la terapia, el médico debe asegurarse de que los pacientes adultos, los niños a partir de 12 años con IgE inferior a 76 UI/ml y los niños de 6 a 12 años con IgE inferior a 200 UI/ml presenten una reactividad in vitro inequívoca (prueba de absorción de alérgenos radioactivos [RAST]) frente a un alérgeno presente de forma constante.
La conversión de la dosis se muestra en la tabla 5, y la determinación de la dosis se indica en las tablas 6 y 7.
No se debe prescribir Xolair a pacientes cuyo nivel de IgE o peso corporal exceda los valores indicados en la tabla de dosificación.
La dosis máxima recomendada es de 600 mg de omalizumab cada dos semanas.
Tabla 5
Conversión de la dosis en número de viales, número de inyecciones y volumen total de inyección por cada administración
| Dosis (mg) |
Número de viales |
Número de inyecciones |
Volumen total de inyección (ml) |
|
| 75 mg |
150 mg |
|||
| 75 |
1c |
0 |
1 |
0,6 |
| 150 |
0 |
1 |
1 |
1,2 |
| 225 |
1c |
1 |
2 |
1,8 |
| 300 |
0 |
2 |
2 |
2,4 |
| 375 |
1c |
2 |
3 |
3,0 |
| 450 |
0 |
3 |
3 |
3,6 |
| 525 |
1c |
3 |
4 |
4,2 |
| 600 |
0 |
4 |
4 |
4,8 |
a 0,6 ml – volumen máximo que se puede extraer de un solo frasco (Xolar, 75 mg);
b 1,2 ml – volumen máximo que se puede extraer de un solo frasco (Xolar, 150 mg);
c o bien el uso de 0,6 ml del frasco de 150 mg.
ADMINISTRACIÓN CADA 4 SEMANAS.
Tabla 6
Dosis del medicamento Xolar (mg/dosis) administradas mediante inyección subcutánea cada 4 semanas
| Nivel basal de IgE (U/ml) |
Peso corporal (kg) |
|||||||||
| >20–25* |
>25–30* |
>30–40 |
>40–50 |
>50–60 |
>60–70 |
>70–80 |
>80–90 |
>90–125 |
>125–150 |
|
| ≥30–100 |
75 |
75 |
75 |
150 |
150 |
150 |
150 |
150 |
300 |
300 |
| >100–200 |
150 |
150 |
150 |
300 |
300 |
300 |
300 |
300 |
450 |
600 |
| >200–300 |
150 |
150 |
225 |
300 |
300 |
450 |
450 |
450 |
600 |
|
| >300–400 |
225 |
225 |
300 |
450 |
450 |
450 |
600 |
600 |
||
| >400–500 |
225 |
300 |
450 |
450 |
600 |
600 |
||||
| >500–600 |
300 |
300 |
450 |
600 |
600 |
|||||
| >600–700 |
300 |
450 |
600 |
|||||||
| >700–800 |
||||||||||
| >800–900 |
ADMINISTRAR CADA 2 SEMANAS, |
|||||||||
| >900–1000 |
ver TABLA 5 |
|||||||||
| >1000–1100 |
||||||||||
* En los estudios principales para EPOC, no se investigó un peso corporal inferior a 30 kg.
ADMINISTRACIÓN CADA 2 SEMANAS.
Tabla 7
Dosis del medicamento Xolair (mg por dosis) administradas por inyección subcutánea cada 2 semanas
| Nivel basal de IgE (UI/ml) |
Peso corporal (kg) |
|||||||||
| >20–25* |
>25–30* |
>30–40 |
>40–50 |
>50–60 |
>60–70 |
>70–80 |
>80–90 |
>90–125 |
>125–150 |
|
| ≥ 30–100 |
ADMINISTRACIÓN CADA 4 SEMANAS, |
|||||||||
| >100–200 |
véase TABLA 4 |
|||||||||
| >200–300 |
375 |
|||||||||
| >300–400 |
450 |
525 |
||||||||
| >400–500 |
375 |
375 |
525 |
600 |
||||||
| >500–600 |
375 |
450 |
450 |
600 |
||||||
| >600–700 |
225 |
375 |
450 |
450 |
525 |
|||||
| >700–800 |
225 |
225 |
300 |
375 |
450 |
450 |
525 |
600 |
||
| >800–900 |
225 |
225 |
300 |
375 |
450 |
525 |
600 |
|||
| >900–1000 |
225 |
300 |
375 |
450 |
525 |
600 |
||||
| >1000–1100 |
225 |
300 |
375 |
450 |
600 |
Datos insuficientes para recomendar una dosis. |
||||
| >1100–1200 |
300 |
300 |
450 |
525 |
600 |
|||||
| >1200–1300 |
300 |
375 |
450 |
525 |
||||||
| >1300–1500 |
300 |
375 |
525 |
600 |
||||||
* En los estudios principales para la ERSNP, no se investigó el peso corporal inferior a 30 kg.
Administración. Solo para administración subcutánea. No administrar por vía intravenosa ni intramuscular.
Las dosis que superen 150 mg (tabla 5) deben dividirse en dos o más inyecciones.
La experiencia con la autoadministración de Xolair en forma de polvo para inyección junto con el diluyente es limitada. Por ello, el medicamento en esta forma debe ser administrado por personal sanitario.
Duración del tratamiento, control y ajuste de la dosis
Asma alérgica
Xolair está indicado para el tratamiento a largo plazo. Estudios clínicos han confirmado la eficacia del tratamiento con Xolair administrado durante al menos 12-16 semanas. En la semana 16 tras el inicio del tratamiento con Xolair, debe evaluarse el estado del paciente respecto a la eficacia del tratamiento antes de administrar las siguientes inyecciones. La decisión sobre la continuación del tratamiento con Xolair debe basarse en la conclusión de que se ha logrado una mejora significativa respecto al control general del asma.
Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (ERSNP)
En estudios clínicos con ERSSNP, se observaron cambios en el puntaje de pólipos nasales (PPN) y en el puntaje de congestión nasal (PCN) a las 4 semanas. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento según la gravedad de la enfermedad del paciente y el nivel de control de los síntomas.
Asma alérgica y rinosinusitis crónica con pólipos nasales (ERSNP)
La interrupción del tratamiento con Xolair en la mayoría de los casos conduce a un aumento inverso del nivel de IgE libre y al desarrollo de los síntomas correspondientes. El nivel de IgE total permanece elevado durante el tratamiento y sigue elevado durante un año tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, la determinación repetida del nivel de IgE durante el tratamiento con Xolair no puede utilizarse para establecer la dosis necesaria del medicamento. La determinación de la dosis tras una interrupción del tratamiento de menos de un año debe realizarse según el nivel de IgE obtenido en la determinación inicial de la dosis. El nivel de IgE total en suero puede determinarse nuevamente con fines de selección de la dosis si el tratamiento con Xolair se interrumpió hace más de un año.
Se requiere ajuste de la dosis ante cambios significativos de peso corporal.
Urticaria espontánea crónica, dosificación de 150 mg
La dosis recomendada es de 300 mg en forma de inyecciones subcutáneas cada 4 semanas.
Debe reevaluarse periódicamente la necesidad de continuar con el medicamento.
Los datos de estudios clínicos sobre el tratamiento prolongado más allá de 6 meses para esta indicación son limitados.
Poblaciones especiales
Edad avanzada (a partir de 65 años)
Existen datos limitados sobre el uso del medicamento Xolair en pacientes mayores de 65 años, sin embargo, no hay razones para considerar que los pacientes de edad avanzada requieran un enfoque diferente en cuanto a la dosificación respecto a los pacientes adultos más jóvenes.
Pacientes con disfunción renal o hepática
No se han realizado estudios sobre el impacto de la disfunción renal o hepática en la farmacocinética del medicamento Xolair. Dado que la depuración de omalizumab a las dosis clínicas se produce principalmente mediante el sistema reticuloendotelial (SRE), es poco probable que se modifique por alteraciones de la función renal o hepática. Aunque no existen recomendaciones específicas sobre el ajuste de la dosis, Xolair debe administrarse con precaución a estos pacientes.
Pediatría
La seguridad y eficacia de Xolair para el tratamiento del asma alérgica en pacientes menores de 6 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.
La seguridad y eficacia de Xolair para el tratamiento de la ERSSNP en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas.
Instrucciones especiales de uso
El medicamento liofilizado se disuelve en 15-20 minutos, aunque en algunos casos este proceso puede ser más prolongado. El medicamento completamente disuelto será incoloro o de color amarillo pálido a marrón claro, transparente o ligeramente opalescente, y puede contener algunas pequeñas burbujas de aire o espuma en las paredes del frasco. Debido a que la solución tiene una consistencia viscosa, es necesario extraer cuidadosamente todo el volumen de la solución preparada, que es de 0,6 ml (para el frasco de Xolair 75 mg) o 1,2 ml (para el frasco de Xolair 150 mg), antes de expulsar el aire o el exceso de solución de la jeringa.
Xolair, polvo para solución inyectable, se suministra en frascos unidosis.
Desde el punto de vista de la pureza microbiológica, el medicamento debe usarse inmediatamente después de la reconstitución.
Normas para la preparación y administración de la solución.
- Para el frasco de Xolair 75 mg, extraer 0,9 ml de agua para inyecciones de la ampolla a la jeringa. Para el frasco de Xolair 150 mg, extraer 1,4 ml de agua para inyecciones de la ampolla a la jeringa. La aguja de la jeringa debe tener una luz ancha (nº 18).
- Colocar el frasco verticalmente sobre una superficie plana, perforar la tapa con la aguja e inyectar el agua para inyecciones en el frasco con el polvo liofilizado, siguiendo procedimientos asépticos estándar, dirigiendo el agua directamente sobre el polvo.
- Manteniendo el frasco en posición vertical, agitar vigorosamente (sin sacudir) durante aproximadamente 1 minuto para humedecer uniformemente el polvo.
- Para facilitar la disolución, después de completar el paso 3, girar suavemente el frasco durante 5-10 segundos aproximadamente cada 5 minutos para disolver cualquier partícula sólida restante.
Debe tenerse en cuenta que en algunos casos puede requerirse más de 20 minutos para disolver completamente el polvo. En tal caso, repetir el paso 4 hasta que desaparezcan las partículas gelatinosas visibles en la solución.
Una vez completamente disuelto el medicamento, la solución no debe contener partículas gelatinosas visibles. Generalmente están presentes pequeñas burbujas o espuma en el borde del frasco. El medicamento reconstituido debe parecer transparente u opalescente. No utilizar si hay partículas gelatinosas presentes.
- Dar la vuelta al frasco durante al menos 15 segundos para permitir que la solución fluya hacia el tapón. Utilizando una jeringa de 3 ml equipada con una aguja nº 18 de luz ancha, insertar la aguja en el frasco invertido. Manteniendo el frasco en posición invertida (la punta de la aguja debe estar cerca de la tapa del frasco y en la solución), aspirar la solución en la jeringa. Antes de retirar la aguja del frasco, tirar del émbolo hacia atrás hasta el final de la cavidad de la jeringa para extraer toda la solución del frasco invertido.
- Reemplazar la aguja nº 18 por una aguja nº 25 para inyecciones subcutáneas.
- Eliminar el aire, las burbujas grandes y cualquier exceso de solución para obtener la dosis requerida (0,6 o 1,2 ml). Puede permanecer una fina capa de pequeñas burbujas en la superficie de la solución en la jeringa. Debido a que la solución es ligeramente viscosa, puede requerirse de 5 a 10 segundos para administrar la solución subcutáneamente.
El frasco contiene 0,6 ml (75 mg) o 1,2 ml (150 mg) de Xolair.
- La inyección debe administrarse por vía subcutánea en la región del músculo deltoideo del hombro o en el muslo.
Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Pediatría.
Xolair no se recomienda para su uso en niños menores de 6 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Sobredosificación.
No se ha determinado la dosis máxima tolerada de Xolair. La administración intravenosa única de hasta 4.000 mg a pacientes no provocó manifestaciones de toxicidad doselimitante. La dosis acumulada más alta administrada a un paciente fue de 44.000 mg durante un período de 20 semanas y no provocó ningún efecto adverso agudo.
En caso de sospecha de sobredosificación, debe realizarse un monitoreo del paciente respecto a cualquier síntoma inusual. Se debe establecer adecuadamente el diagnóstico y aplicar el tratamiento correspondiente.
Reacciones adversas.
Asma alérgica y sinusitis crónica con pólipos nasales (SCrPN)
Durante los estudios clínicos en adultos y niños a partir de 12 años con asma alérgica, las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea y reacciones en el lugar de inyección, incluyendo dolor en el lugar de inyección, edema, enrojecimiento y prurito. Durante los estudios clínicos en niños de 6 a 12 años, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el medicamento fueron cefalea, fiebre y dolor en la parte superior del abdomen. La mayoría de las reacciones fueron de grado leve o moderado. Durante los estudios clínicos en pacientes de 18 años o más con SCrPN, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el medicamento fueron cefalea, mareo, artralgia, dolor en la parte superior del abdomen y reacciones en el lugar de inyección.
En la tabla 8 se indican las reacciones adversas registradas durante los estudios clínicos en la población general del estudio de seguridad en asma alérgica y SCrPN, clasificadas por sistemas de órganos de MedDRA y por frecuencia. Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 – <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 – <1/100), raras (≥1/10000 – <1/1000) y muy raras (<1/10000). La frecuencia de los eventos de los que se han recibido notificaciones durante el período de vigilancia poscomercialización se indica como desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).
Tabla 8
| Frecuencia |
Reacciones adversas |
| Infecciones e infestaciones |
|
| No frecuente |
Faringitis |
| Raro |
Infestaciones parasitarias |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
|
| Frecuencia desconocida |
Trombocitopenia idiopática, incluyendo casos graves |
| Trastornos del sistema inmunitario |
|
| Raro |
Reacción anafiláctica, otros estados alérgicos graves, desarrollo de anticuerpos contra el medicamento |
| Frecuencia desconocida |
Enfermedad del suero, que puede incluir fiebre y linfadenopatía |
| Trastornos del sistema nervioso |
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| Frecuente |
Cefalea* |
| No frecuente |
Síncope, parestesia, somnolencia, vértigo*** |
| Trastornos vasculares |
|
| No frecuente |
Hipotensión postural, sofocos |
| Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
|
| No frecuente |
Broncoespasmo alérgico, tos |
| Raro |
Edema de laringe |
| Frecuencia desconocida |
Vasculitis granulomatosa alérgica (síndrome de Churg-Strauss) |
| Trastornos gastrointestinales |
|
| Frecuente |
Dolor en la parte superior del abdomen**,*** |
| No frecuente |
Signos o síntomas de dispepsia, diarrea, náuseas |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
|
| No frecuente |
Fotosensibilidad, urticaria, erupción cutánea, prurito |
| Raro |
Edema angioneurótico |
| Frecuencia desconocida |
Alopecia |
| Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo |
|
| No frecuente Raro Frecuencia desconocida |
Artalgia**** Lupus eritematoso sistémico (LES) Mialgia, edema articular |
| Alteraciones generales y condiciones relacionadas con la vía de administración |
|
| Muy frecuente |
Pirexia** |
| Frecuente |
Reacciones en el lugar de inyección, tales como hinchazón, eritema, dolor, prurito |
| No frecuente |
Enfermedad tipo gripe, hinchazón de las extremidades superiores, aumento de peso, fatiga |
* Muy frecuente en niños de 6 a 12 años de edad.
** En niños de 6 a 12 años de edad.
*** Frecuente en estudios sobre pólipos nasales.
**** Frecuencia desconocida en estudios sobre asma alérgica.
Urticaria espontánea crónica
La seguridad y tolerabilidad del omalizumab se evaluaron con dosis de 75 mg, 150 mg y 300 mg cada 4 semanas en 975 pacientes con UEC, de los cuales 242 recibieron placebo. En general, 733 pacientes recibieron omalizumab hasta las 12 semanas y 490 pacientes hasta las 24 semanas. De estos, 412 pacientes recibieron omalizumab hasta las 12 semanas y 333 pacientes recibieron omalizumab hasta las 24 semanas a la dosis de 300 mg.
Como se muestra en la Tabla 9, las reacciones adversas en la UEC ocurrieron tras la administración de diferentes dosis en pacientes con diversos factores de riesgo demostrados, enfermedades concomitantes, edades y medicamentos coadministrados (por ejemplo, los estudios de asma incluyeron niños de 6 a 12 años de edad).
En la Tabla 9 se enumeran las reacciones adversas (eventos que ocurrieron en ≥ 1% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento y en al menos un 2% más frecuente en cualquier grupo tratado con omalizumab en comparación con el grupo placebo [tras evaluación médica]), que se observaron con la dosis de 300 mg en tres estudios combinados de Fase III. Las reacciones adversas indicadas se dividen en dos grupos: aquellas que ocurrieron durante el período de tratamiento de 12 semanas y durante el período de 24 semanas.
Las reacciones adversas se presentan por clasificaciones de sistemas de órganos MedDRA. Dentro de cada clasificación de sistema de órganos, las reacciones adversas se presentan en orden de frecuencia, siendo las más frecuentes las primeras. Las categorías de frecuencia se definen como sigue: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000) y desconocidas (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
| Tabla 9 |
||||
| Reacciones adversas según las bases de datos combinadas de seguridad en EPOC (día 1 – semana 24) con omalizumab en dosis de 300 mg |
||||
| Tratamiento de 12 semanas |
Estudios combinados 1, 2 y 3 de omalizumab |
Categoría de frecuencia |
||
| Placebo N=242 |
300 mg N=412 |
|||
| Infecciones e infestaciones |
||||
| Sinusitis |
5 (2,1%) |
20 (4,9%) |
Frecuente |
|
| Alteraciones del sistema nervioso |
||||
| Cefalea |
7 (2,9%) |
25 (6,1%) |
Frecuente |
|
| Alteraciones del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo |
||||
| Artalgia |
1 (0,4%) |
12 (2,9%) |
Frecuente |
|
| Alteraciones generales y en el sitio de administración |
||||
| Reacciones en el sitio de inyección* |
2 (0,8%) |
11 (2,7%) |
Frecuente |
|
| Tratamiento de 24 semanas |
Estudios combinados 1 y 3 de omalizumab |
Categoría de frecuencia |
||
| Placebo N=163 |
300 mg N=333 |
|||
| Infecciones e infestaciones |
||||
| Infección de vías respiratorias superiores |
5 (3,1%) |
19 (5,7%) |
Frecuente |
|
* Aunque no se observó una diferencia superior al 2 % en comparación con placebo, se incluyeron las reacciones en el lugar de inyección, ya que en todos los casos se estableció una relación causal relacionada con el tratamiento dentro del marco del estudio.
Descripción de reacciones adversas individuales relacionadas con asma alérgica y ERC
Alteraciones del sistema inmunitario
Para obtener información adicional, véase la sección «Instrucciones de uso».
Anafilaxia
Las reacciones anafilácticas durante los estudios clínicos fueron muy raras. Sin embargo, mediante una búsqueda acumulativa en la base de datos de seguridad en estudios poscomercialización, se han notificado un total de 898 casos de anafilaxia. Con base en la exposición estimada de 566.923 pacientes-año de tratamiento, la tasa de notificación es del 0,20 %.
Embolia trombótica arterial (ATE)
Durante los estudios clínicos controlados y los estudios observacionales en curso, se observó una discrepancia numérica en cuanto a ATE. La ATE incluyó accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio, angina inestable y muerte cardiovascular (incluyendo muerte por causa desconocida). En el análisis final del estudio observacional, la frecuencia de ATE por cada 1.000 pacientes-año fue de 7,52 (115/15.286 pacientes-año) en el grupo tratado con Xolair, frente a 5,12 (51/9.963 pacientes-año) en el grupo control. En un análisis multivariante ajustado por factores basales de riesgo cardiovascular, la razón de riesgos fue de 1,32 (intervalo de confianza del 95 %: 0,91–1,91). En un análisis independiente de estudios clínicos combinados, que incluyó todos los estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de 8 semanas o más de duración, la frecuencia de ATE por cada 1.000 pacientes-año fue de 2,69 (5/1.856 pacientes-año) en el grupo tratado con Xolair frente a 2,38 (4/1.680 pacientes-año) en el grupo placebo (razón de riesgos 1,13, intervalo de confianza del 95 %: 0,24–5,71).
Plaquetas
Durante los estudios clínicos, varios pacientes presentaron recuentos de plaquetas por debajo del límite inferior del rango normal de laboratorio. En ninguno de los casos esta alteración condujo a episodios hemorrágicos o a una disminución del nivel de hemoglobina. No se han observado casos de trombocitopenia persistente similares a los observados en primates no humanos en personas (pacientes de 6 años en adelante), aunque durante la vigilancia poscomercialización se han recibido informes aislados de casos de trombocitopenia idiopática, incluyendo casos graves.
Infestaciones parasitarias
Un estudio controlado con placebo mostró un ligero aumento en la tasa de enfermedad en pacientes con alto riesgo constante de infestaciones helmintos durante el tratamiento con omalizumab, aunque este aumento no fue estadísticamente significativo. El curso, la gravedad y la respuesta al tratamiento de las infestaciones no se vieron alterados.
Vida útil. 4 años.
Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución durante 8 horas a una temperatura de 2-8 °C y durante 4 horas a una temperatura de 30 °C.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente después de la reconstitución.
Si no se usa inmediatamente, el usuario es responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento durante su uso, que generalmente no deben exceder las 8 horas a una temperatura de 2-8 °C ni las 2 horas a una temperatura de 25 °C.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura de 2-8 °C en un lugar inaccesible para los niños. No congelar.
Incompatibilidades.
Xolair solo puede reconstituirse con agua para inyección.
Envase.
Frasco de vidrio transparente incoloro con tapón de butilcaucho y tapa de seguridad de color azul (150 mg) o gris (75 mg).
Agua para inyección en ampollas transparentes de vidrio incoloro de 2 ml.
El envase contiene un frasco con polvo y una ampolla con agua para inyección.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
para 75 mg
Novartis Pharma Stein AG, Suiza / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.
para 150 mg
Novartis Pharma Stein AG, Suiza / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.
o
Lek Pharmaceuticals d.d., Eslovenia / Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia
Dirección del fabricante y dirección del lugar de actividad.
para 75 mg
Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
para 150 mg
Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
o
Verovškova ulica 57, Liubliana, 1526, Eslovenia / Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenia.