Xolar

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE XOLAR (XOLAIRÒ)

Composizione:

Principio attivo: omalizumab;

1 flaconcino contiene 75 mg o 150 mg di omalizumab*; il prodotto ricostituito contiene 125 mg/ml di omalizumab (75 mg in 0,6 ml oppure 150 mg in 1,2 ml);

Eccipienti: polvere – L-idrocroloruro di istidina monoidrato, L-istidina, saccarosio, polisorbato 20; solvente – acqua per preparazioni iniettabili.

* L'omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (CHO).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

agglomerato di colore bianco o quasi bianco; dopo ricostituzione: soluzione incolore o da leggermente brunastra a gialla, trasparente o leggermente opalescente.

Solvente: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Codice ATC R03D X05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ottenuto mediante DNA ricombinante che si lega selettivamente all'immunoglobulina E (IgE) umana. L'anticorpo è un IgG1 kappa contenente un'area di impalcatura umana con una regione determinante della complementarietà di un anticorpo murino originale che si lega a IgE. Il trattamento con Xolar inibisce l'infiammazione mediata da IgE, come dimostrato dalla riduzione dei livelli di eosinofili nel sangue e nei tessuti e dalla diminuzione dei livelli di mediatori infiammatori, inclusi IL-4, IL-5 e IL-13, attraverso cellule innate, adattative e non immunitarie.

Mecanismo d'azione

Omalizumab si lega a IgE e impedisce il suo legame con FcεRI (il recettore ad alta affinità per IgE) sui basofili e sulle cellule mastocitarie, riducendo così la quantità di IgE libera in grado di innescare la cascata allergica. Il trattamento con omalizumab nei pazienti con malattie atopiche ha determinato un significativo effetto soppressivo sui recettori FcεRI dei basofili.

Effetti farmacodinamici

Asma allergica

In vitro, il rilascio di istamina dopo stimolazione allergenica dei basofili ottenuti da pazienti trattati con Xolar è risultato ridotto di circa il 90% rispetto ai valori ottenuti prima del trattamento.

Durante gli studi clinici condotti su pazienti con asma allergica è stata osservata una riduzione dose-dipendente del livello di IgE libera nel siero entro un'ora dalla somministrazione della prima dose, mantenuta costante tra le somministrazioni. Un anno dopo l'interruzione del trattamento con Xolar, i livelli di IgE sono tornati ai valori precedenti al trattamento, senza manifestazioni di reazione inversa rispetto ai livelli di IgE dopo l'eliminazione del farmaco dall'organismo.

Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)

Negli studi clinici condotti su pazienti con CRSwNP, il trattamento con Xolar ha determinato una riduzione del contenuto di IgE libera nel siero (di circa il 95%) e un aumento del livello totale di IgE nel siero in misura simile a quanto osservato nei pazienti con asma allergica. L'aumento del livello totale di IgE nel siero è attribuibile alla formazione di complessi tra omalizumab e IgE, che presentano una velocità di eliminazione più lenta rispetto all'IgE libera.

Orticaria spontanea cronica

Mecanismo d'azione

Omalizumab si lega a IgE e riduce i livelli di IgE libera nel siero. Successivamente avviene l'inibizione dei recettori IgE (FcεRI) sulle cellule. Non è completamente chiaro come ciò porti alla risoluzione dei sintomi dell'orticaria spontanea cronica.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici condotti su pazienti con CSU, l'inibizione massima del livello di IgE libera è stata osservata entro tre giorni dal primo somministrazione sottocutanea. Dopo somministrazioni ripetute ogni 4 settimane, i livelli di IgE libera nel siero prima della somministrazione sono rimasti stabili tra la 12ª e la 24ª settimana di trattamento. Dopo l'interruzione del trattamento con Xolar, i livelli di IgE libera sono aumentati, raggiungendo entro 16 settimane i livelli osservati prima del trattamento.

Esperienza clinica nell'asma allergica

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni

L'efficacia e la sicurezza di Xolar sono state dimostrate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 28 settimane (studio 1), condotto su 419 pazienti di età compresa tra 12 e 79 anni con asma allergica grave, funzionalità polmonare ridotta (VEMS 40-80% del valore previsto) e sintomi asmatici scarsamente controllati nonostante l'uso di alte dosi di corticosteroidi inalatori e agonisti β2 a lunga durata d'azione. Lo studio ha incluso pazienti con episodi multipli di riacutizzazioni asmatiche che richiedevano trattamento con corticosteroidi sistemici o ricovero ospedaliero o cure di emergenza a causa di riacutizzazioni di asma, nonostante un trattamento continuo con alte dosi di corticosteroidi inalatori e agonisti β2 a lunga durata d'azione. Xolar o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea come terapia aggiuntiva al trattamento con beclometasone dipropionato (o equivalente) in dosi > 1000 mcg e agonisti β2 a lunga durata d'azione. Come terapia di supporto erano consentiti corticosteroidi orali, teofillina e modificatori dei leucotrieni (rispettivamente nel 22%, 27% e 35% dei pazienti).

La frequenza delle riacutizzazioni asmatiche che richiedevano trattamento con corticosteroidi sistemici costituiva il punto finale primario. Omalizumab ha ridotto la frequenza delle riacutizzazioni asmatiche del 19% (p = 0,153). Valutazioni secondarie che hanno mostrato significatività statistica (p < 0,05) a favore di Xolar hanno incluso la riduzione della frequenza delle riacutizzazioni gravi (nelle quali la funzione polmonare del paziente era ridotta al di sotto del 60% del valore massimo personale e richiedeva l'uso di corticosteroidi sistemici) e delle visite non programmate legate all'asma (comprendenti ricoveri ospedalieri, visite al pronto soccorso e visite non programmate al medico), nonché il miglioramento della valutazione globale da parte del medico dell'efficacia del trattamento, della qualità di vita legata all'asma (AQL), dei sintomi asmatici e della funzione polmonare.

Nell'analisi sottogruppo dei pazienti con livello totale di IgE ≥ 76 U/mL prima del trattamento, è stata osservata una maggiore probabilità di beneficio clinicamente rilevante con Xolar. In questi pazienti, nello studio 1, Xolar ha ridotto la frequenza delle riacutizzazioni del 40% (p = 0,002). Inoltre, nel programma di studi su Xolar nell'asma grave, un numero maggiore di pazienti ha mostrato una risposta clinicamente significativa nel gruppo con livello totale di IgE ≥ 76 U/mL. Tabella 1.

Tabella 1

Risultati dello studio 1

* Miglioramento notevole o controllo completo.

** valore p per la distribuzione generale del punteggio.

Nello studio 2 è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di Xolar in una popolazione di 312 pazienti con asma allergico grave, le cui caratteristiche corrispondevano a quelle della popolazione dello studio 1. Il trattamento con Xolar in questo studio aperto ha determinato una riduzione del 61% della frequenza di riacutizzazioni asmatiche clinicamente significative rispetto alla terapia attuale per l'asma da sola.

Quattro ulteriori studi aggiuntivi controllati con placebo, di durata compresa tra 28 e 52 settimane, hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di Xolar in 1722 adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (studi 3, 4, 5, 6) con asma persistente grave. La maggior parte dei pazienti aveva un controllo inadeguato dell'asma, ma riceveva una terapia concomitante per l'asma meno intensa rispetto ai pazienti degli studi 1 o 2. Negli studi 3-5 l'endpoint primario era rappresentato dalle riacutizzazioni, mentre nello studio 6 l'obiettivo principale era la riduzione del fabbisogno di corticosteroidi inalatori.

Negli studi 3, 4 e 5, nei pazienti trattati con Xolar si è osservata una riduzione della frequenza delle riacutizzazioni asmatiche rispettivamente del 37,5% (p = 0,027), del 40,3% (p <0,001) e del 57,6% (p <0,001) rispetto al placebo.

Nello studio 6, una percentuale significativamente maggiore di pazienti con asma allergico grave trattati con Xolar è riuscita a ridurre la dose di fluticasona a ≤ 500 mcg/giorno senza peggioramento del controllo dell'asma (60,3%) rispetto al gruppo placebo (45,8%, p <0,05).

La qualità della vita correlata all'asma è stata misurata mediante il questionario Juniper. In tutti e sei gli studi si è osservato un miglioramento statisticamente significativo della qualità della vita rispetto al basale nei pazienti trattati con Xolar, rispetto ai pazienti del gruppo placebo o di controllo.

Valutazione clinica globale dell'efficacia del trattamento.

La valutazione clinica globale dell'efficacia del trattamento è stata effettuata dal medico in cinque degli studi sopra menzionati come controllo dell'asma. Il medico ha potuto considerare il VEMS (volume espiratorio massimo al secondo), i sintomi diurni e notturni, l'uso di farmaci di soccorso, i dati della spirometria e le riacutizzazioni asmatiche. In tutti e cinque gli studi, una percentuale statisticamente significativa maggiore di pazienti trattati con Xolar è stata considerata come avente raggiunto un miglioramento notevole o un controllo completo dell'asma rispetto ai pazienti del gruppo placebo.

Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni

La principale conferma della sicurezza e dell'efficacia di Xolar nel gruppo di età compresa tra 6 e 12 anni proviene da uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico (studio 7).

Lo studio 7 era uno studio controllato con placebo che includeva un sottogruppo specifico (n = 235) di pazienti definiti secondo le attuali indicazioni, trattati con alte dosi di corticosteroidi inalatori (≥ 500 mcg/giorno di equivalente fluticasona) e agonisti beta a lunga durata d'azione.

Una riacutizzazione clinicamente significativa era definita come un peggioramento dei sintomi asmatici secondo la valutazione clinica dello sperimentatore, che richiedeva il raddoppio della dose iniziale di corticosteroidi inalatori per almeno 3 giorni e/o il trattamento con corticosteroidi sistemici (per via orale o endovenosa) per almeno 3 giorni per motivi clinici.

Nel sottogruppo specifico di pazienti trattati con alte dosi di corticosteroidi inalatori, il gruppo omalizumab ha mostrato una frequenza statisticamente significativa più bassa di riacutizzazioni asmatiche clinicamente significative rispetto al gruppo placebo. Alla 24ª settimana, la differenza di frequenza tra i gruppi di trattamento era del 34% (rapporto di frequenza 0,662, p = 0,047) di riduzione rispetto al placebo nei pazienti trattati con omalizumab. Nel secondo periodo di trattamento in doppio cieco di 28 settimane, la differenza di frequenza tra i gruppi di trattamento era del 63% (rapporto di frequenza 0,37, p <0,001) di riduzione rispetto al placebo nei pazienti trattati con omalizumab.

Durante il periodo di trattamento in doppio cieco di 52 settimane (che includeva una fase di 24 settimane con dose fissa di steroidi e una fase di 28 settimane di aggiustamento della dose degli steroidi), la differenza di frequenza tra i gruppi di trattamento era del 50% (rapporto di frequenza 0,504, p <0,001) di riduzione relativa della frequenza delle riacutizzazioni nei pazienti trattati con omalizumab.

Per il gruppo di pazienti trattati con omalizumab, si è osservata una maggiore riduzione della frequenza di utilizzo degli agonisti beta di soccorso rispetto al gruppo placebo alla fine del periodo di trattamento di 52 settimane, anche se la differenza tra i gruppi non era statisticamente significativa. Nella valutazione globale dell'efficacia del trattamento alla fine del periodo di trattamento in doppio cieco di 52 settimane nel sottogruppo di pazienti gravi trattati con alte dosi di corticosteroidi inalatori più agonisti beta a lunga durata d'azione, la percentuale di pazienti con una valutazione dell'efficacia del trattamento "ottima" era più alta, mentre il rapporto tra pazienti con una valutazione "soddisfacente" o "insoddisfacente" era più basso nel gruppo omalizumab rispetto al gruppo placebo, con una differenza tra i gruppi statisticamente significativa (p <0,001); tuttavia, non vi erano differenze tra i gruppi di pazienti trattati con omalizumab e placebo riguardo alle valutazioni soggettive della qualità della vita.

Esperienza clinica nell'uso nel rinosinusite cronica con polipi nasali (RSCPN)

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Xolar sono state valutate in due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo che includevano pazienti con RSCPN (tabella 2). I pazienti hanno ricevuto Xolar o placebo per via sottocutanea ogni 2 o 4 settimane (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base intranasale con mometasone per tutta la durata dello studio. Per l'inclusione nello studio non era richiesta una precedente chirurgia sinunasale né un precedente trattamento sistemico con corticosteroidi. I pazienti hanno ricevuto Xolar o placebo per 24 settimane, seguite da un periodo di osservazione di 4 settimane. Le caratteristiche demografiche e quelle basali, comprese le malattie concomitanti allergiche, sono descritte nella tabella 2.

Gli endpoint primari erano il punteggio bilaterale dei polipi nasali (PPN) e il punteggio medio giornaliero di congestione nasale (PCN) alla 24ª settimana. In entrambi gli studi sui polipi nasali (studio 1 e 2), i pazienti trattati con Xolar hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al basale alla 24ª settimana per quanto riguarda il PPN e il PCN settimanale medio rispetto ai pazienti trattati con placebo. I risultati degli studi 1 e 2 sui polipi nasali sono riportati nella tabella 3.

Tabella 2

Caratteristiche demografiche e basali negli studi sui polipi nasali

SC – deviazione standard;

SNOT-22 – questionario con 22 domande sui sintomi rinonasinale;

IgE – immunoglobulina E;

UI – unità internazionali.

Un punteggio più alto nei test PNQ, QOL e SNOT-22 indica un decorso più grave della malattia.

Tabella 3

Variazione rispetto al valore basale alla settimana 24 nella valutazione clinica

negli studi 1 e 2 sui polipi nasali e dati combinati

MNK – metodo dei minimi quadrati; DI – intervallo di confidenza; PZN – indice di congestione nasale; ZPNS – indice totale dei sintomi nasali; OSNP-22 – questionario con 22 domande sui manifestazioni sinonasali; TVZUP – test di determinazione dell'olfatto dell'Università della Pennsylvania; MZR – differenza minima significativa.

Fig. 1. Variazione media rispetto ai valori basali del punteggio di ostruzione nasale (PON) e variazione media rispetto ai valori basali del punteggio dei polipi nasali (PPN) negli studi 1 e 2 sui polipi nasali.

In un’analisi combinata predefinita del trattamento di emergenza (corticosteroidi sistemici per 3 o più giorni consecutivi o polipectomia nasale) durante il periodo di trattamento di 24 settimane, la percentuale di pazienti che hanno richiesto un trattamento di emergenza è risultata inferiore nel gruppo trattato con Xolar rispetto al placebo (2,3% contro 6,2%, rispettivamente). Il rapporto di odds di richiedere un trattamento di emergenza per i pazienti trattati con Xolar rispetto al placebo è stato pari a 0,38 (IC 95%: 0,10; 1,49). In nessuno studio è stato riportato un intervento chirurgico sinonasale.

Esperienza clinica nell’orticaria spontanea cronica

L’efficacia e la sicurezza di Xolar sono state dimostrate in due studi randomizzati, controllati con placebo, di Fase III (studio 1 e 2) in pazienti con OSC che presentavano ancora sintomi nonostante il trattamento con antistaminici H1 alla dose approvata. In un terzo studio (studio 3) è stata inizialmente valutata la sicurezza di Xolar in pazienti con OSC che presentavano ancora sintomi nonostante il trattamento con antistaminici H1 a una dose approssimativamente 4 volte superiore a quella approvata, nonché con antistaminici H2 e/o antagonisti dei recettori dei leucotrieni. Nei tre studi sono stati arruolati 975 pazienti di età compresa tra 12 e 75 anni (età media 42,3 anni; 39 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni, 54 pazienti di età ≥65 anni; 259 uomini e 716 donne). Tutti i pazienti presentavano sintomi non adeguatamente controllati, valutati mediante la scala di gravità settimanale dell’orticaria (UAS7, intervallo 0–42) e la scala di gravità settimanale del prurito (inclusa nell’UAS7; intervallo 0–21) nei 7 giorni precedenti la randomizzazione, nonostante l’assunzione di antistaminici per almeno 2 settimane precedenti.

Negli studi 1 e 2, il punteggio medio della scala settimanale di gravità del prurito all’inizio dello studio era compreso tra 13,7 e 14,5, mentre il punteggio medio UAS7 era rispettivamente di 29,5 e 31,7. Nello studio 3 sulla sicurezza, il punteggio medio della scala settimanale di gravità del prurito all’inizio dello studio era di 13,8 e il punteggio medio UAS7 era di 31,2. In tutti e tre gli studi, i pazienti assumevano in media da 4 a 6 farmaci (inclusi antistaminici H1) per il trattamento dei sintomi di OSC prima dell’inclusione nello studio. I pazienti hanno ricevuto Xolar alle dosi di 75 mg, 150 mg o 300 mg oppure placebo come iniezione sottocutanea ogni 4 settimane per 24 e 12 settimane negli studi 1 e 2 rispettivamente, e Xolar alla dose di 300 mg oppure placebo come iniezione sottocutanea ogni 4 settimane per 24 settimane nello studio 3. In tutti gli studi, il periodo senza trattamento è stato di 16 settimane.

Il parametro primario di valutazione è stata la variazione dal basale al 12° settimana del punteggio della scala settimanale di gravità del prurito. Omalizumab alla dose di 300 mg ha ridotto il punteggio della scala settimanale di gravità del prurito di 8,55–9,77 (p <0,0001) rispetto a una riduzione di 3,63–5,14 nel gruppo placebo (vedi tabella 4). Il tasso di risposta secondo la scala UAS7≤6 (alla 12ª settimana) è risultato statisticamente significativamente più elevato nei gruppi trattati con Xolar alla dose di 300 mg (52–66%) (p<0,0001) rispetto al 11–19% nel gruppo placebo, mentre la remissione completa (UAS7=0) è stata raggiunta dal 34–44% (p<0,0001) dei pazienti trattati con la dose di 300 mg rispetto al 5–9% dei pazienti nei gruppi placebo. I pazienti trattati con la dose di 300 mg hanno raggiunto la percentuale media più elevata di giorni senza episodi di angioedema dal 4° al 12° settimana (91,0–96,1%; p<0,001) rispetto ai pazienti nei gruppi placebo (88,1–89,2%). La variazione media dal basale al 12° settimana del punteggio totale DLQI (Dermatological Life Quality Index) nei gruppi trattati con Xolar alla dose di 300 mg è risultata superiore (p<0,001) rispetto ai gruppi placebo, indicando un miglioramento compreso tra 9,7 e 10,3 punti rispetto ai 5,1–6,1 punti nei corrispondenti gruppi placebo.

*Popolazione modificata per protocollo (mITT): inclusi tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una dose del farmaco in studio.

È stato utilizzato il metodo BOCF (Baseline Observation Carried Forward) per la gestione dei dati mancanti.

1 La media dei punteggi settimanali di gravità del prurito è stata calcolata mediante modello ANCOVA. Le variabili erano il valore basale della scala di gravità del prurito settimanale (<13 vs ≥13) e il peso corporeo iniziale (<80 kg vs ≥80 kg).

2 Il valore p è stato ottenuto mediante test t-ANCOVA.

In Fig. 2 è riportata la media dei punteggi settimanali di gravità del prurito durante il periodo prolungato dello studio 1. La media dei punteggi settimanali di gravità del prurito è diminuita significativamente raggiungendo l'effetto massimo alla settimana 12, durante il periodo di trattamento di 24 settimane. Risultati simili sono stati ottenuti nello studio 3.

In tutti e tre gli studi, la media dei punteggi settimanali di gravità del prurito è aumentata gradualmente durante il periodo di 16 settimane senza trattamento, in corrispondenza della ricomparsa dei sintomi. I valori medi alla fine del periodo di osservazione erano simili a quelli osservati nel gruppo placebo, ma inferiori rispetto ai corrispondenti valori medi all'inizio dello studio.

Fig. 2. Punteggio medio nella scala di valutazione settimanale della gravità del prurito nel lungo termine, studio 1 (popolazione mITT)

BOCF – ultima osservazione portata in avanti; mITT – popolazione modificata per protocollo.

Efficacia dopo 24 settimane di trattamento

I risultati di efficacia osservati alla 24^a^ settimana di trattamento sono stati confrontati con quelli osservati alla 12^a^ settimana di trattamento.

Con la dose di 300 mg negli studi 1 e 3, il livello medio di riduzione all'inizio dello studio nella scala di valutazione settimanale della gravità del prurito era di 9,8 e 8,6, la percentuale di pazienti con UAS7≤6 era del 61,7% e del 55,6%, e la percentuale di pazienti con risposta completa (UAS7=0) era del 48,1% e del 42,5% rispettivamente (tutti p<0,0001 rispetto al placebo).

L'esperienza clinica con l'uso ripetuto di omalizumab è limitata.

I dati degli studi clinici che hanno coinvolto adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni) includevano informazioni relative a 39 pazienti, di cui 11 hanno ricevuto la dose di 300 mg. I risultati relativi alla dose di 300 mg sono stati ottenuti da 9 pazienti alla 12^a^ settimana e da 6 pazienti alla 24^a^ settimana e indicano una risposta terapeutica al trattamento con omalizumab analoga a quella osservata nei pazienti adulti. La variazione media all'inizio dello studio nella scala di valutazione settimanale della gravità del prurito ha mostrato una riduzione di 8,25 alla 12^a^ settimana e di 8,95 alla 24^a^ settimana. Il tasso di risposta è stato del 33% alla 12^a^ settimana e del 67% alla 24^a^ settimana per UAS7=0 e del 56% alla 12^a^ settimana e del 67% alla 24^a^ settimana per UAS7≤6.

Farmacocinetica.

L'azione di omalizumab è stata studiata in adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni con asma allergico, in adulti con CRSwNP e in adulti e adolescenti con CSU. I parametri farmacocinetici generali di omalizumab per questi pazienti sono simili.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, omalizumab viene assorbito con una biodisponibilità assoluta media del 62%. Dopo somministrazione sottocutanea singola in adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni con asma o CSU, omalizumab viene assorbito lentamente, raggiungendo la concentrazione massima in siero in media dopo 7-8 giorni. Nei pazienti con asma, dopo somministrazione ripetuta di omalizumab, l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal giorno 0 al giorno 14 a stato stazionario era 6 volte superiore rispetto a quella dopo la prima dose.

La farmacocinetica di omalizumab è lineare per dosi superiori a 0,5 mg/kg. Dopo somministrazione ripetuta di omalizumab, l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal giorno 0 al giorno 14 a stato stazionario era fino a 6 volte superiore rispetto a quella dopo la prima dose.

L'uso di Xolar in forma di liofilizzato o soluzione ha determinato profili simili di concentrazione plasmatica-tempo di omalizumab.

Distribuzione

In vitro, omalizumab forma complessi con IgE di dimensioni limitate. Complessi che precipitano e complessi con massa molecolare superiore a un milione di Dalton non sono stati identificati né in vitro né in vivo. Considerando la farmacocinetica in popolazione, la distribuzione di omalizumab è risultata simile nei pazienti con asma allergico e nei pazienti con CSU. Il volume di distribuzione previsto dopo somministrazione sottocutanea era di 78 ± 32 ml/kg.

Eliminazione

Nel clearance di omalizumab sono coinvolti i processi di clearance dell'IgG, così come l'eliminazione tramite legame specifico e formazione di complessi con il suo ligando bersaglio, l'IgE. L'eliminazione epatica dell'IgG comprende il catabolismo nel sistema reticolo-endoteliale e nelle cellule endoteliali. L'IgG inalterato viene inoltre escreto nella bile. Nei pazienti con asma, il periodo di emivita di omalizumab nel siero era in media di 26 giorni con un clearance medio di 2,4 ± 1,1 ml/kg/giorno. Inoltre, con un peso corporeo doppio, il clearance aumentava di circa due volte. Nei pazienti con CSU, considerando i modelli farmacocinetici, il periodo di emivita di omalizumab nel siero a stato stazionario era in media di 24 giorni e il clearance apparente a stato stazionario nei pazienti con un peso corporeo di 80 kg era di 3,0 ml/kg/giorno.

Caratteristiche nelle popolazioni di pazienti

Pazienti con asma e CRSwNP

Età, appartenenza razziale/etnica, sesso, indice di massa corporea

La farmacocinetica di Xolar nella popolazione è stata analizzata al fine di valutare l'impatto delle caratteristiche demografiche. L'analisi di questi dati limitati indica che non è necessaria alcuna correzione posologica in base all'età (6-76 anni per i pazienti con asma allergico; 18-75 anni per i pazienti con CRSwNP), appartenenza razziale/etnica, sesso o indice di massa corporea.

Pazienti con CSU

L'impatto delle caratteristiche demografiche e di altri fattori sull'esposizione a Xolar è stato valutato tramite la farmacocinetica in popolazione. Inoltre, l'impatto della variabile indipendente è stato valutato mediante analisi del rapporto tra la concentrazione di omalizumab e la risposta clinica. Questa analisi indica che per i pazienti con CSU, indipendentemente dall'età (12-75 anni), appartenenza razziale/etnica, sesso, peso corporeo, indice di massa corporea, livello basale di IgE, autoanticorpi anti-FcεRI, trattamento concomitante con antagonisti H2 degli istaminici o antagonisti dei recettori dei leucotrieni, non è necessaria alcuna correzione posologica.

Compromissione renale ed epatica

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica o farmacodinamica nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Asma allergico

La possibilità di trattamento con Xolar deve essere considerata solo per pazienti con asma mediato da IgE (immunoglobulina E) documentato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni

Xolar è indicato come terapia aggiuntiva per ottenere un migliore controllo dell'asma in pazienti con asma allergico persistente grave, con test cutaneo positivo o test in vitro di reattività verso un allergene aerodisperso costantemente presente, con compromissione della funzionalità polmonare (VEMS (volume espiratorio massimo forzato) < 80%), frequente comparsa di sintomi diurni o risveglio notturno frequente e con documentazione di ripetuti episodi gravi di esacerbazione asmatica nonostante il trattamento con alte dosi giornaliere di corticosteroidi inalatori associati a beta2-agonisti inalatori a lunga durata d'azione.

Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni

Xolar è indicato come terapia aggiuntiva per ottenere un migliore controllo dell'asma in pazienti con asma allergico persistente grave, con test cutaneo positivo o test in vitro di reattività verso un allergene aerodisperso costantemente presente, frequente comparsa di sintomi diurni o risveglio notturno e con documentazione di ripetuti episodi gravi di esacerbazione asmatica nonostante il trattamento con alte dosi giornaliere di corticosteroidi inalatori associati a beta2-agonisti inalatori a lunga durata d'azione.

Rinosinusite cronica con polipi nasali (RSCP)

Xolar è indicato come terapia aggiuntiva in associazione con corticosteroidi intranasali (CIN) per il trattamento di adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con forma grave di RSCP in cui la terapia con CIN non garantisce un adeguato controllo della malattia.

Orticaria spontanea cronica (OSC), dosaggio da 150 mg

Il medicinale Xolar è indicato come terapia aggiuntiva nell’orticaria spontanea cronica in adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni) con risposta inadeguata al trattamento con antistaminici di classe H1.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché l’IgE può essere coinvolta nella risposta immunitaria indotta da alcune infezioni da elminti, il medicinale Xolar potrebbe indirettamente ridurre l’efficacia dei farmaci utilizzati per il trattamento delle infezioni da elminti o da altri parassiti.

Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso e i meccanismi di legame proteico non sono coinvolti nel clearance dell’omalizumab; pertanto, la possibilità di interazioni con altri farmaci è trascurabile. Non sono stati condotti studi sull’interazione di Xolar con farmaci o vaccini. Non esistono motivi farmacologicamente fondati per ritenere che i medicinali comunemente utilizzati nel trattamento dell’asma interagiscano con l’omalizumab.

Asma allergico

Negli studi clinici, Xolar è stato generalmente utilizzato in associazione con corticosteroidi inalatori e orali, beta-agonisti inalatori a breve e lunga durata d’azione, modificatori dei leucotrieni, teofillina e antistaminici orali. Non sono state osservate alterazioni della sicurezza di Xolar dovute all’uso concomitante di questi farmaci comunemente impiegati nel trattamento dell’asma. I dati disponibili sull’uso di Xolar in associazione con immunoterapia specifica (terapia di iposensibilizzazione) sono limitati. Negli studi clinici in cui Xolar è stato somministrato in concomitanza con immunoterapia, la sicurezza e l’efficacia di Xolar in associazione con immunoterapia specifica non sono risultate diverse rispetto a quelle osservate con Xolar come monoterapia.

Orticaria spontanea cronica

Negli studi clinici condotti su pazienti con OSC, Xolar è stato somministrato contemporaneamente ad antistaminici (anti-H1, anti-H2) e antagonisti dei recettori dei leucotrieni. Non vi sono dati che confermino un cambiamento della sicurezza dell’omalizumab quando somministrato in associazione con questi farmaci rispetto al noto profilo di sicurezza nell’asma allergico. Inoltre, un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato un effetto rilevante degli antistaminici H2 e degli antagonisti dei recettori dei leucotrieni sulla farmacocinetica dell’omalizumab.

Rinosinusite cronica con polipi nasali

Negli studi clinici, Xolar è stato utilizzato secondo protocollo in associazione con mometasone, spray intranasale. Altri medicinali concomitanti frequentemente utilizzati comprendevano altri corticosteroidi intranasali, broncodilatatori, antistaminici, antagonisti dei recettori dei leucotrieni, agenti adrenergici/simpaticomimetici e anestetici nasali locali. Non sono stati osservati segni che l’assunzione concomitante di altri medicinali comunemente utilizzati alterasse la sicurezza di Xolar.

Bambini

Negli studi clinici sull’OSC sono stati inclusi alcuni pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni che assumevano Xolar contemporaneamente ad antistaminici (anti-H1, anti-H2) e antagonisti dei recettori dei leucotrieni. Non sono stati condotti studi su bambini di età inferiore a 12 anni.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Generalità

Xolar non è indicato per il trattamento delle crisi asmatiche acute, del broncospasmo acuto o dello status asmatico.

Non sono stati condotti studi sull’impiego di Xolar in pazienti con sindrome da elevati livelli di IgE o aspergillosi broncopolmonare allergica, né allo scopo di prevenire reazioni anafilattiche, comprese quelle indotte da allergia alimentare, dermatite atopica o rinite allergica. Xolar non è indicato per il trattamento di tali condizioni.

Non sono stati condotti studi sull’impiego di Xolar in pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediate da complessi immunitari o con preesistente compromissione della funzionalità renale o epatica. Xolar deve essere somministrato con cautela in tali pazienti.

Non è raccomandato l’interruzione brusca della terapia con corticosteroidi sistemici o inalatori dopo l’inizio del trattamento con Xolar nel contesto dell’asma allergico o della CRSwNP. La riduzione della dose di corticosteroidi deve essere effettuata sotto stretta supervisione medica e, se necessario, in modo graduale.

Alterazioni del sistema immunitario

• Reazioni allergiche di tipo I

Durante il trattamento con omalizumab possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche di tipo I, comprese anafilassi e shock anafilattico; tali reazioni possono manifestarsi anche dopo un trattamento prolungato. Tuttavia, la maggior parte di queste reazioni si verifica entro 2 ore dalla prima o dalle successive iniezioni di Xolar, anche se talvolta gli effetti indesiderati possono insorgere oltre 2 ore dopo l’iniezione, in alcuni casi addirittura dopo più di 24 ore. La maggior parte delle reazioni anafilattiche si verifica durante l’impiego delle prime tre dosi di Xolar. La presenza in anamnesi di reazioni di ipersensibilità non correlate all’impiego di omalizumab rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni anafilattiche durante il trattamento con Xolar. Pertanto, dopo la somministrazione di Xolar, devono essere immediatamente disponibili farmaci per il trattamento delle reazioni anafilattiche. In caso di anafilassi o di altra reazione allergica grave, il trattamento con Xolar deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia appropriata. I pazienti devono essere informati della possibilità di tali reazioni e devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di una reazione allergica.

Anticorpi diretti contro omalizumab sono stati riscontrati in un numero limitato di pazienti durante gli studi clinici. Il significato clinico degli anticorpi anti-Xolar non è ben definito.

• Malattia da siero

La malattia da siero e reazioni simili alla malattia da siero (reazioni allergiche ritardate di tipo III) sono rare nei pazienti che ricevono anticorpi monoclonali umanizzati, inclusi omalizumab. Il meccanismo patofisiologico probabile comprende la formazione e il deposito di complessi immunitari in seguito alla produzione di anticorpi contro omalizumab. Il periodo di insorgenza tipico è da 1 a 5 giorni dopo la somministrazione della prima o delle successive iniezioni, nonché dopo un trattamento prolungato. I sintomi indicativi di malattia da siero includono artrite/artralgie, eruzioni cutanee (orticaria o altre forme), febbre e linfadenopatia. Per la prevenzione o il trattamento di tali disturbi possono essere indicati antistaminici e corticosteroidi; i pazienti devono informare il medico di qualsiasi sintomo sospetto.

• Sindrome di Churg-Strauss e sindrome da ipereosinofilia

In pazienti con asma grave possono verificarsi, in rari casi, la sindrome da ipereosinofilia sistemica o il granulomatosi allergica con vasculite (sindrome di Churg-Strauss), entrambe le condizioni generalmente trattate con corticosteroidi sistemici.

In rari casi, nei pazienti in trattamento con farmaci anti-asma, inclusi omalizumab, possono manifestarsi o svilupparsi eosinofilia sistemica e vasculite. Tali fenomeni sono generalmente associati alla riduzione della dose di corticosteroidi orali in uso.

Nel trattamento di tali pazienti si deve tenere conto della possibile comparsa di marcata eosinofilia, eruzioni vascolitiche, peggioramento dei sintomi polmonari, patologie dei seni paranasali, complicanze cardiache e/o neuropatia.

In tutti i casi gravi di tali alterazioni immunitarie si deve valutare l’interruzione del trattamento con omalizumab.

Infestazioni parassitarie (elmintiasi)

Le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunitaria indotta da alcune infestazioni elmintiche. Uno studio controllato con placebo in pazienti con alto rischio costante di elmintiasi ha mostrato un lieve aumento della frequenza delle infestazioni durante il trattamento con omalizumab, sebbene decorso, gravità e risposta alla terapia siano rimasti invariati. L’incidenza di elmintiasi durante l’intero programma clinico, non specificamente progettato per rilevare tali infestazioni, è stata inferiore a 1 caso ogni 1000 pazienti. Tuttavia, i pazienti con alto rischio di infezione da elminti devono prestare cautela, specialmente durante viaggi in aree endemiche per elmintiasi. Se un paziente non risponde al trattamento antielmintico prescritto, si deve valutare la sospensione di Xolar.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Un numero moderato di dati in donne in gravidanza (da 300 a 1.000 esiti di gravidanza), provenienti dal registro di gravidanza e da segnalazioni spontanee nel periodo post-marketing, indica l’assenza di tossicità malformativa e fetale/neonatale. Uno studio prospettico del registro di gravidanza (EXPECT) su 250 donne incinte con asma trattate con Xolar ha mostrato che la prevalenza di malformazioni congenite maggiori era simile (8,1% contro 8,9%) nei pazienti dello studio EXPECT e nei pazienti con patologie comparabili (asma moderata e grave). L’interpretazione dei dati può essere influenzata da limitazioni metodologiche dello studio, comprese la ridotta numerosità del campione e il disegno non randomizzato.

Omalizumab attraversa la barriera placentare, tuttavia gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Omalizumab è stato associato a una riduzione dell’età dipendente del numero di piastrine nelle scimmie non umane, con una maggiore sensibilità relativa negli animali immaturi. Se clinicamente necessario, il trattamento con Xolar durante la gravidanza può essere preso in considerazione.

Gli immunoglobulini G (IgG) sono presenti nel latte materno umano; pertanto si ritiene che omalizumab possa essere presente nel latte umano. Omalizumab è stato riscontrato nel latte di scimmie non umane.

Uno studio EXPECT su 154 neonati esposti al medicinale Xolar durante il periodo intrauterino e durante l’allattamento ha evidenziato l’assenza di reazioni avverse nei neonati allattati al seno. L’interpretazione dei dati può essere influenzata da limitazioni metodologiche dello studio, comprese la ridotta numerosità del campione e il disegno non randomizzato.

Le proteine immunoglobuliniche G, se assunte per via orale, subiscono proteolisi intestinale e hanno una bassa biodisponibilità. Non si prevede un impatto sui neonati/lattanti allattati al seno. Pertanto, se clinicamente necessario, il trattamento con Xolar durante l’allattamento può essere preso in considerazione.

Non sono disponibili dati sull’effetto di omalizumab sulla fertilità umana. Negli studi preclinici specificamente progettati sulla fertilità, compresi studi di accoppiamento, non è stata osservata riduzione della fertilità maschile o femminile dopo somministrazioni ripetute di omalizumab fino a 75 mg/kg. Inoltre, non sono stati osservati effetti genotossici in uno studio preclinico specifico sulla genotossicità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Xolar non ha alcun effetto, oppure ha un effetto trascurabile, sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Xolar deve essere prescritto da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell'asma persistente grave e della rinosinusite cronica con polipi nasali (RSCPN).

Nella determinazione della dose per il trattamento dell'asma allergico e della RSCPN si seguono principi identici. La dose e la frequenza di assunzione di Xolar necessarie per queste condizioni sono determinate in base alla concentrazione di IgE (UI/ml) rilevata prima dell'inizio del trattamento e al peso corporeo del paziente (kg). Prima di iniziare il trattamento, per stabilire la dose da somministrare, è necessario determinare il livello di IgE mediante un dosaggio quantitativo dell'IgE totale, utilizzando qualsiasi siero commerciale. A seconda dei valori riscontrati, la dose raccomandata di Xolar varia da 75 a 600 mg. Questa dose può essere suddivisa in 1-4 somministrazioni.

Una minore probabilità di effetto positivo è stata osservata nei pazienti con asma allergico il cui livello di IgE prima dell'inizio del trattamento era inferiore a 76 UI/ml. Prima di iniziare la terapia, il medico deve accertarsi che negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni con IgE inferiore a 76 UI/ml e nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni con IgE inferiore a 200 UI/ml sia presente una reattività in vitro inequivocabile (test RAST - Radioallergosorbent Test) verso un allergene costantemente presente.

La conversione della dose è riportata nella tabella 5, mentre la determinazione della dose è indicata nelle tabelle 6 e 7.

Non somministrare Xolar ai pazienti il cui livello di IgE o il peso corporeo superano i valori indicati nella tabella delle dosi.

La dose massima raccomandata è di 600 mg di omalizumab ogni due settimane.

Tabella 5

Conversione della dose in numero di flaconi, numero di iniezioni e volume totale dell'iniezione per ogni somministrazione

a 0,6 ml – volume massimo prelevabile da un singolo flaconcino (Xolar, 75 mg);

b 1,2 ml – volume massimo prelevabile da un singolo flaconcino (Xolar, 150 mg);

c oppure utilizzo di 0,6 ml dal flaconcino da 150 mg.

DA SOMMINISTRARE OGNI 4 SETTIMANE.

Tabella 6

Dosaggi del medicinale Xolar (mg/dose) da somministrare per via sottocutanea ogni 4 settimane

* Negli studi principali per la SSc-ILD non è stata studiata una massa corporea inferiore a 30 kg.

SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE.

Tabella 7

Dosi del medicinale Xolar (mg/dose) da somministrare per iniezione sottocutanea ogni 2 settimane

* Negli studi principali per CRSsNP non è stata studiata una massa corporea inferiore a 30 kg.

Somministrazione. Solo per somministrazione sottocutanea. Non somministrare per via endovenosa o intramuscolare.

Le dosi superiori a 150 mg (tabella 5) devono essere suddivise in due o più iniezioni.

L'esperienza di auto-somministrazione di Xolar in forma di polvere per iniezione insieme al solvente è limitata. Per questo motivo, il medicinale in questa forma deve essere somministrato da un operatore sanitario.

Durata del trattamento, monitoraggio e aggiustamento della dose

Asma allergica

Xolar è indicato per un trattamento a lungo termine. Studi clinici hanno confermato l'efficacia del trattamento con Xolar somministrato per almeno 12-16 settimane. Al sedicesimo settimana dall'inizio della terapia con Xolar, lo stato del paziente deve essere valutato per l'efficacia del trattamento prima della somministrazione delle iniezioni successive. La decisione di proseguire la terapia con Xolar deve basarsi sulla conclusione che siano stati raggiunti miglioramenti significativi nel controllo generale dell'asma.

Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSsNP)

Negli studi clinici, per CRSsNP si sono osservati cambiamenti nel punteggio dei polipi nasali (PPN) e nel punteggio di ostruzione nasale (PON) già dopo 4 settimane. È necessario rivalutare periodicamente la necessità di proseguire il trattamento in base alla gravità della malattia del paziente e al livello di controllo dei sintomi.

Asma allergica e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSsNP)

L'interruzione del trattamento con Xolar nella maggior parte dei casi porta a un aumento inverso del livello di IgE libera e allo sviluppo dei sintomi corrispondenti. Il livello di IgE totale è elevato durante il trattamento e rimane elevato per un anno dopo l'interruzione del trattamento. Pertanto, la determinazione ripetuta del livello di IgE durante il trattamento con Xolar non può essere utilizzata per stabilire la dose necessaria del medicinale. La determinazione della dose dopo un'interruzione del trattamento inferiore a un anno deve essere effettuata in base al livello di IgE ottenuto alla prima determinazione della dose. Il livello di IgE sierica totale può essere determinato nuovamente allo scopo di scegliere la dose, se il trattamento con Xolar è stato interrotto da più di un anno.

È necessario aggiustare la dose in caso di significativi cambiamenti della massa corporea.

Orticaria spontanea cronica, dosaggio 150 mg

La dose raccomandata è di 300 mg sotto forma di iniezioni sottocutanee ogni 4 settimane.

È necessario rivalutare periodicamente la necessità di continuare il trattamento.

I dati degli studi clinici riguardo al trattamento a lungo termine per oltre 6 mesi per questa indicazione sono limitati.

Popolazioni speciali

Età avanzata (65 anni e oltre)

I dati disponibili sull'uso del medicinale Xolar nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati, tuttavia non ci sono motivi per ritenere che per i pazienti anziani sia necessario un approccio diverso al dosaggio rispetto ai pazienti adulti più giovani.

Pazienti con compromissione della funzione renale o epatica

Non sono stati condotti studi sull'effetto della compromissione della funzione renale o epatica sulla farmacocinetica del medicinale Xolar. Poiché l'eliminazione dell'omalizumab alle dosi cliniche avviene principalmente tramite il sistema reticolo-endoteliale (SRE), è improbabile che variazioni della funzione renale o epatica influiscano sul suo profilo. Sebbene non vi siano raccomandazioni specifiche per l'aggiustamento della dose, Xolar deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia di Xolar nel trattamento dell'asma allergica nei pazienti di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l'efficacia di Xolar nel trattamento della CRSsNP nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Indicazioni speciali per l'uso

Il prodotto liofilizzato si scioglie in 15-20 minuti, anche se in alcuni casi il processo può richiedere più tempo. Il medicinale completamente disciolto sarà incolore o di colore giallo chiaro fino a marrone chiaro, trasparente o leggermente opalescente, e può contenere alcune piccole bolle d'aria o schiuma sulle pareti del flacone. Poiché la soluzione ha una consistenza vischiosa, è necessario aspirare completamente tutta la soluzione preparata, pari a 0,6 ml (per il flacone Xolar 75 mg) o 1,2 ml (per il flacone Xolar 150 mg), prima di eliminare l'aria o l'eccesso di soluzione dalla siringa.

Xolar, polvere per soluzione iniettabile, è fornito in flaconcini monouso.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione.

Procedure per la preparazione e la somministrazione della soluzione.

1. Per il flacone Xolar 75 mg, aspirare 0,9 ml di acqua per preparazioni iniettabili dall'ampolla nella siringa. Per il flacone Xolar 150 mg, aspirare 1,4 ml di acqua per preparazioni iniettabili dall'ampolla nella siringa. L'ago della siringa deve essere a largo calibro (n. 18).
2. Posizionare il flacone verticalmente su una superficie piana, perforare il tappo con l'ago e iniettare l'acqua per preparazioni iniettabili nel flacone contenente la polvere liofilizzata, seguendo le normali procedure asettiche, indirizzando l'acqua direttamente sulla polvere.
3. Tenendo il flacone in posizione verticale, agitarlo energicamente (senza scuoterlo) per circa 1 minuto per bagnare uniformemente la polvere.
4. Per favorire la dissoluzione, dopo aver completato il passo 3, ruotare leggermente il flacone per 5-10 secondi ogni circa 5 minuti, fino a quando tutte le particelle solide residue si siano disciolte.

Si noti che in alcuni casi può essere necessario più di 20 minuti per sciogliere completamente la polvere. In tal caso, ripetere il passo 4 finché le particelle gelatinose visibili nella soluzione non scompaiano.

Quando il medicinale è completamente disciolto, la soluzione non deve contenere particelle gelatinose visibili. Di solito sono presenti piccole bolle o schiuma lungo il bordo del flacone. La soluzione ricostituita deve apparire trasparente o opalescente. Non utilizzare se sono presenti particelle gelatinose.

1. Capovolgere il flacone per almeno 15 secondi per permettere alla soluzione di spostarsi verso il tappo. Utilizzando una siringa da 3 ml dotata di ago n. 18 a largo calibro, inserire l'ago nel flacone capovolto. Tenendo il flacone capovolto (la punta dell'ago deve trovarsi vicino al tappo, immersa nella soluzione), aspirare la soluzione nella siringa. Prima di estrarre l'ago dal flacone, tirare indietro completamente lo stantuffo per aspirare tutta la soluzione dal flacone capovolto.
2. Sostituire l'ago n. 18 con un ago n. 25 per iniezioni sottocutanee.
3. Eliminare l'aria, le bolle grandi e qualsiasi eccesso di soluzione per ottenere la dose richiesta (0,6 o 1,2 ml). Sulla superficie della soluzione nella siringa può rimanere uno strato sottile di piccole bolle. Poiché la soluzione è leggermente vischiosa, possono essere necessari 5-10 secondi per iniettare la soluzione per via sottocutanea.

Il flacone contiene 0,6 ml (75 mg) o 1,2 ml (150 mg) di Xolar.

1. L'iniezione deve essere somministrata per via sottocutanea nell'area del muscolo deltoide della spalla o nella coscia.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Bambini.

Xolar non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore a 6 anni a causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

La dose massima tollerata di Xolar non è stata determinata. La somministrazione endovenosa ai pazienti di una dose singola fino a 4.000 mg non ha causato manifestazioni di tossicità dose-limitante. La dose cumulativa più alta somministrata a un paziente è stata di 44.000 mg nel periodo di 20 settimane e non ha causato alcun effetto avverso acuto.

In caso di sospetto sovradosaggio, si deve monitorare lo stato del paziente per qualsiasi sintomo insolito. Si deve stabilire correttamente la diagnosi e applicare un trattamento adeguato.

Effetti indesiderati.

Asma allergica e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)

Durante gli studi clinici in adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni con asma allergica, gli effetti indesiderati più comuni sono stati cefalea e reazioni nel sito di iniezione, inclusi dolore nel sito di iniezione, gonfiore, arrossamento e prurito. Negli studi clinici condotti in bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, gli effetti indesiderati più comuni correlati al medicinale sono stati cefalea, febbre e dolore nell'addome superiore. La maggior parte delle reazioni era di grado lieve o moderato. Negli studi clinici effettuati in pazienti di età pari o superiore a 18 anni con CRSwNP, gli effetti indesiderati più comuni correlati al medicinale sono stati cefalea, capogiri, artralgia, dolore nell'addome superiore e reazioni nel sito di iniezione.

Nella Tabella 8, gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici nella popolazione complessiva dello studio di sicurezza in asma allergica e CRSwNP sono elencati per classi di sistemi e organi MedDRA e per frequenza. Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1000 – <1/100), raro (≥1/10000 – <1/1000) e molto raro (<1/10000). La frequenza degli eventi riportati nel periodo post-marketing è indicata come non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 8

* Molto frequente nei bambini dai 6 ai 12 anni.

** Nei bambini dai 6 ai 12 anni.

*** Frequente negli studi sui polipi nasali.

**** Frequenza non nota negli studi sull’asma allergica.

Orticaria spontanea cronica

La sicurezza e la tollerabilità dell’omalizumab sono state valutate in 975 pazienti con OSC, ai quali sono state somministrate dosi di 75 mg, 150 mg e 300 mg ogni 4 settimane, mentre 242 pazienti hanno ricevuto placebo. Nel complesso, 733 pazienti hanno ricevuto omalizumab fino a 12 settimane e 490 pazienti fino a 24 settimane. Tra questi, 412 pazienti hanno ricevuto omalizumab fino a 12 settimane e 333 pazienti hanno ricevuto omalizumab fino a 24 settimane alla dose di 300 mg.

Come evidenziato nella Tabella 9, gli effetti indesiderati nell’OSC si sono verificati con somministrazione di diverse dosi a pazienti con differenti fattori di rischio, malattie concomitanti, età e terapie farmacologiche associate (ad esempio, gli studi sull’asma includevano bambini dai 6 ai 12 anni).

La Tabella 9 riporta gli effetti indesiderati (eventi verificatisi nel ≥1% dei pazienti in qualsiasi gruppo di trattamento e in un’incidenza ≥2% superiore in qualsiasi gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo placebo, dopo valutazione medica) osservati con la dose di 300 mg in tre studi combinati di fase III. Gli effetti indesiderati riportati sono suddivisi in due gruppi: quelli verificatisi durante il periodo di trattamento di 12 e 24 settimane.

Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistemi e organi MedDRA. All’interno di ogni classe di sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di frequenza, con i più comuni per primi. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 a <1/10); non frequente (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Sebbene non sia stata osservata una differenza superiore al 2% rispetto al placebo, sono state incluse le reazioni nel sito di somministrazione poiché in tutti i casi è stato stabilito un nesso causale con il trattamento nell'ambito dello studio.

Descrizione di reazioni avverse specifiche associate all'asma allergico e alla CSR

Disturbi del sistema immunitario

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso».

Anafilassi

Reazioni anafilattiche si sono verificate molto raramente durante gli studi clinici. Tuttavia, sulla base di una ricerca complessiva nel database sulla sicurezza condotta negli studi post-commercializzazione, sono stati segnalati complessivamente 898 casi di anafilassi. Sulla base di una esposizione stimata di 566.923 paziente-anni di trattamento, il tasso di segnalazione risulta pari allo 0,20%.

Tromboembolia arteriosa (ATE)

Negli studi clinici controllati e negli studi osservazionali in corso è stata osservata una disparità numerica di ATE. L’ATE includeva ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, angina instabile e morte cardiovascolare (inclusa la morte per causa sconosciuta). Nell’analisi finale dello studio osservazionale, l’incidenza di ATE per 1.000 pazienti è stata di 7,52 (115/15.286 paziente-anni) nel gruppo di pazienti trattati con il medicinale Xolar e di 5,12 (51/9.963 paziente-anni) nel gruppo di controllo. In un’analisi multivariata aggiustata per i fattori di rischio cardiovascolare basali, il rapporto dei rischi è stato di 1,32 (intervallo di confidenza al 95% 0,91–1,91). In un’analisi separata degli studi clinici combinati, comprendenti tutti gli studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 8 settimane o più, l’incidenza di ATE per 1.000 paziente-anni è stata di 2,69 (5/1.856 paziente-anni) nel gruppo di pazienti trattati con il medicinale Xolar e di 2,38 (4/1.680 paziente-anni) nel gruppo placebo (rapporto dei rischi 1,13, intervallo di confidenza al 95% 0,24–5,71).

Piastrine

Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti è stata osservata una conta piastrinica al di sotto del limite inferiore del range normale dei valori di laboratorio. In nessun caso tale variazione ha portato a episodi emorragici o a riduzione dell’emoglobina. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia persistente, come quella osservata nei primati non umani, nei pazienti di età pari o superiore a 6 anni, anche se durante la sorveglianza post-commercializzazione sono state ricevute segnalazioni isolate di trombocitopenia idiopatica, anche grave.

Infestazioni parassitarie

Uno studio controllato con placebo ha evidenziato un lieve aumento dell’incidenza di malattie in pazienti con rischio costantemente elevato di infestazioni da elminti durante il trattamento con omalizumab, che non è risultato statisticamente significativo. Il decorso, la gravità e la risposta al trattamento delle infestazioni non sono cambiati.

Periodo di validità. 4 anni.

La stabilità chimica e fisica del medicinale ricostituito è stata dimostrata per 8 ore a una temperatura di 2-8 °C e per 4 ore a una temperatura di 30 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione.

Se non utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione, che in genere non dovrebbero superare le 8 ore a 2-8 °C o le 2 ore a 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare a 2-8 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

Xolar può essere ricostituito solo con acqua per preparazioni iniettabili.

Confezione.

Flaconcino di vetro trasparente incolore con tappo in butilgomma e capsula di protezione di colore blu (150 mg) o grigio (75 mg).

Acqua per preparazioni iniettabili in ampolle di vetro trasparente incolore da 2 ml.

La confezione contiene un flaconcino con polvere e un’ampolla con acqua per preparazioni iniettabili.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

per 75 mg

Novartis Pharma Stein AG, Svizzera / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

per 150 mg

Novartis Pharma Stein AG, Svizzera / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

oppure

Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia / Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

per 75 mg

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

per 150 mg

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

oppure

Verovškova ulica 57, Lubiana, 1526, Slovenia / Verovškova ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenia.