Warfaryna-FS

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Warfaryna-FS (WARFARIN-PS)

Skład:

substancja czynna: warfaryny sodu kłaterat;

1 tabletka zawiera warfaryny sodu kłateratu w przeliczeniu na 2,5 mg warfaryny sodu lub 3 mg warfaryny sodu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, skrobię kukurydzianÄ , żelatyna, indygo karmin (E 132), stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 2,5 mg: tabletki, niebieskiego koloru z * żółcińkami, z płaskÄ powierzchniÄ , o kształcie okrÄ głym z ścięciem, z krzyżem po jednej stronie;

tabletki 3 mg: tabletki, niebieskiego koloru z * żółcińkami, z powierzchniÄ dwuwypukÅ‚Ä , * o kształcie okrÄ głym, z kreseczkÄ po jednej stronie.*

Grupa farmakoterapeutyczna. Łeki przeciwzakrzepowe. Antagoniści witaminy K.

Kod ATC B01A A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Warcaryna, czyli 4-hydroksykumaryna, jest lekiem przeciwzakrzepowym, który blokuje zależną od witaminy K syntezę czynników krzepnięcia krwi. Izomer S-warcaryny jest około 5 razy silniejszy niż izomer R-warcaryny. Działanie warfaryny opiera się na zdolności blokowania działania witaminy K na syntezę czynników krzepnięcia krwi II, VII, IX oraz X. W dawkach terapeutycznych warfaryna zmniejsza szybkość syntezy czynników krzepnięcia o 30–50% oraz obniża również ich aktywność biologiczną. Pełny efekt występuje w ciągu 2–7 dnia (w tym czasie czynniki krzepnięcia obecne we krwi są stopniowo wyeliminowane z organizmu).

W badaniach genotyp VKORC1, kodujący kompleks epoksydoreduktazy witaminy K (cel działania warfaryny), wykazał zwiększoną wrażliwość na warfarynę.

Zgłoszono różnicę około dwukrotną między najwyższą a najniższą średnią dawką u różnych grup haplotypów. Osoby pochodzenia europejskiego są względnie równomiernie rozłożone między grupami, podczas gdy Azjaci głównie posiadają geny wymagające obniżenia dawki. Genotypowanie może być wskazane u szczególnie wrażliwych pacjentów, u których szczególnie ważne jest uniknięcie nadmiernego działania przeciwzakrzepowego.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po podaniu doustnym biodostępność warfaryny przekracza 90%, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 1,2 godziny. Jednoczesne spożycie pokarmu spowalnia wchłanianie, ale nie zmniejsza ilościowo absorpcji, dzięki obecności obiegu enterohepatalnego.

Rozkład. Warfaryna wiąże się praktycznie całkowicie z albuminą osocza, frakcja wolna waha się od 0,5% do 3%. Objętość rozkładu wynosi około 0,14 l/kg. Warfaryna przenika przez łożysko, ale nie przenika do mleka matki.

Metabolizm i eliminacja. Warfaryna jest metabolizowana w wątrobie przy udziale enzymów CYP2C9 (S-warfaryna), CYP1A2 i CYP3A (R-warfaryna) – przekształcana jest w metabolity nieaktywne, które są wydalane z moczem. Okres półwydalenia S-warfaryny wynosi 18–35 godzin, a R-warfaryny – od 20 do 70 godzin.

Genotyp CYP2C9: głównym enzymem metabolizującym S-warfarynę jest CYP2C9, charakteryzujący się polimorfizmem genetycznym. Allele *1, *2 i *3 są najczęstsze u osób pochodzenia europejskiego. Allela *1 zapewnia „normalną” aktywność enzymu. Allele *2 i *3 powodują obniżoną aktywność enzymu, co prowadzi do zmniejszenia klirensu (i wydłużenia czasu półwydalenia) warfaryny. Najbardziej wyraźne zmniejszenie klirensu występuje u chorych z dwiema allelami *3. U osób pochodzenia europejskiego ten genotyp występuje u 0,5% populacji. Metaanaliza wykazała, że średnia dobową dawkę warfaryny obniżono o 20% u pacjentów z allelami CYP2C9*2 i o 34% u pacjentów z allelami CYP2C9*3. U pacjentów z dwiema takimi allelami (homozygoty) dawkę należy zmniejszyć o 36% (CYP2C9*2) lub o 78% (CYP2C9*3). Może być wymagany dłuższy czas, aby osiągnąć stan ustalony i efekt terapeutyczny warfaryny. Genotypowanie może być wskazane u szczególnie wrażliwych pacjentów, u których szczególnie ważne jest uniknięcie nadmiernego działania przeciwzakrzepowego.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka i leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej. Profilaktyka wtórna zawału mięśnia sercowego oraz zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym (zatorowość mózgowa lub zatorowość ogólnoustrojowa) po zawałach serca. Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym (zatorowość mózgowa lub zatorowość ogólnoustrojowa) u pacjentów z migotaniem przedsionków, chorobami zastawkowymi serca lub zastawkami serca zastawkami protetycznymi.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na warfarynę lub którykolwiek składnik pomocniczy leku, skłonność do krwawień (hemofilia, choroba von Willebranda, trombocytopenia oraz zaburzenia funkcji płytek krwi), krwawienie ostre; w celu uniknięcia rozwoju ciężkich krwawień nie stosować przez 72 godziny po dużych zabiegach operacyjnych, przez 48 godzin w okresie poporodowym; ciąża; ciężka niewydolność nerek i wątroby oraz marskość wątroby; nieleczona lub niekontrolowana nadciśnienie tętnicze; niedawny udar mózgu wewnątrzczaszkowy; stan zdrowia sprzyjający krwawieniu wewnątrzczaszkowemu, np. aneurysma tętnic mózgowych, aneurysma aorty; skłonność do upadków; punkcja lędźwiowa; operacje układu nerwowego centralnego lub operacje oka; krwawienia przewodu pokarmowego lub nerek oraz ich powikłania; choroba Diverticulosis; nowotwory złośliwe; żylaki przełyku; zapalenie wsierdzia lub zapalenie osierdzia (w tym postać z wydzielaniem), demencja, psychozy, alkoholizm oraz inne sytuacje, w których kompetentność może być niewystarczająca i terapia lekami przeciwkrzepliwymi nie może być prowadzona w sposób wystarczająco bezpieczny.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Warfaryna ma wąski zakres terapeutyczny, inne leki mogą wpływać na działanie warfaryny. Przed rozpoczęciem leczenia, przy zmianie dawkowania lub w przypadku zakończenia terapii należy koniecznie skonsultować się z lekarzem. Wpływ innych leków wynika z właściwości farmakodynamicznych i/lub farmakokinetycznych.

W wątrobie warfaryna jest metabolizowana przez CYP2C9 (S-warfaryna) oraz CYP1A2 i CYP3A4 (R-warfaryna).

Warfaryna oddziałuje z wieloma innymi lekami.

W przypadku stosowania łącznie z lekami przeciwzakrzepowymi lub hemostatycznymi mogą się nasilać efekty farmakologiczne warfaryny, co zwiększa ryzyko krwawień. Streptokinaza oraz alteplaza są przeciwwskazane pacjentom przyjmującym warfarynę. Podczas stosowania warfaryny należy unikać przyjmowania inhibitorów trombiny, heparyn nierytrowych i ich pochodnych, heparyn o niskiej masie cząsteczkowej, fondaparynu, rywaryboksabanu, antagonistów receptorów glikoproteiny IIb/IIIa, prostacykliny, inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, erlotynibu, metylofenidatu, doustnych środków antykoncepcyjnych. Jeśli jest to niemożliwe, należy stosować te leki ostrożnie z wzmocnionym kontrolowaniem klinicznym i laboratoryjnym.

Wchłanianie i krążenie enterohepaticzne warfaryny mogą ulec zmianie pod wpływem niektórych leków, np. cholestryminy.

Możliwe jest zarówno nasilenie (leki przeciwpadaczkowe lub przeciwbóbruczykowe), jak i hamowanie (amiodaron lub metronidazol) działania warfaryny. W niektórych przypadkach zaprzestanie indukcji lub hamowania enzymów wątrobowych może również zmienić równowagę terapii warfaryną. Niektóre leki mogą wypierać warfarynę z połączeń z białkami osocza krwi, co zwiększa frakcję wolną i, jako konsekwencja, nasila się metabolizm i wydalanie warfaryny, prowadząc do obniżenia efektu (z wyjątkiem pacjentów z chorobami wątroby). Interakcja farmakodynamiczna występuje przy jednoczesnym przyjmowaniu leków wpływających na płytki krwi (kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, tiklopidyna, dipyrydamol, tyrofibany, doustne leki przeciwkrzepliwe o działaniu bezpośrednim, takie jak dabigatran i apiksaban, oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne). Pierwotny i wtórny hemostaz może powodować u pacjenta skłonność do silnych krwawień. Penicyliny w dużych dawkach wywierają taki sam efekt.

Leki anaboliczne, azapropazon, erytromycyna oraz niektóre cefalosporyny bezpośrednio obniżają poziom zależnej od witaminy K syntezy czynników krzepnięcia i nasilają działanie warfaryny. Przyjmowanie witaminy K z pożywieniem zmniejsza działanie warfaryny. Obniżenie wchłaniania witaminy K, spowodowane np. biegunką, może nasilić działanie warfaryny. Pacjenci, którzy otrzymują niewystarczającą ilość produktów spożywczych zawierających witaminę K, są uzależnieni od witaminy K2, produkowanej przez florę bakteryjną jelitową. U takich pacjentów większość antybiotyków może zmniejszyć zdolność flory jelitowej do produkcji witaminy K2, co prowadzi do nasilenia działania warfaryny. Przy alkoholizmie z towarzyszącymi uszkodzeniami wątroby nasila się działanie warfaryny. Chinina zawarta w napoju tonik również może nasilić działanie warfaryny. Laktoza może nasilić działanie warfaryny przy długotrwałym stosowaniu.

Inhibitory proteazy (np. rytonawir, lopinawir) mogą zmieniać stężenie warfaryny w osoczu krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z warfaryną należy prowadzić monitorowanie poziomu INR (międzynarodowe znormalizowane stosunku).

Antydepresanty – inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (np. wenlafaksyna, duloksetyna) oraz serotoniny (np. fluoksetyna, sertalina) zwiększają ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z warfaryną.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z sokiem z żurawiny oraz innymi produktami zawierającymi żurawinę, ponieważ znacznie nasilają one działanie warfaryny.

W razie potrzeby tymczasowego łagodzenia bólu pacjentom przyjmującym warfarynę zaleca się przepisanie paracetamolu lub opioidów.

Warfaryna może nasilać działanie doustnych środków hipoglikemizujących – pochodnych sulfoniliomocznika.

Leki wpływające na działanie warfaryny

Nasilenie działania warfaryny obserwuje się przy jej jednoczesnym stosowaniu z następującymi lekami: allopurinol, amiodaron, amoksycylina, argatroban, kwas acetylosalicylowy, azapropazon, azitromycyna, witamina A, bezafibrat, dekstropoksyfen, digoksyna, disulfiram, doksycyklina, erytromycyna, etopozyd, witamina E, fenofibrat, fenylbutazon, fepirazon, ftrakonazol, fluorouracyl, flutamid, fluwastatyna, fluwoksymina, gatifloksacyna, gemfibrozyl, grepafloksacyna, ifosfamid, szczepionka przeciw grzybicy, interferon alfa i beta, izoniazyd, itrakonazol, kapacytabina, karboksyurydyna, cefamandol, cefaleksyna, cefmetazol, cefmenoksym, cefperazon, cefuroksym, ketokonazol, chinidyna, chinina, klaritromycyna, klinidamycyna, klofibrat, chloral hydrat, kodeina, latamoksef, leflunomid, lepirudyna, lewofloksacyna, lowastatyna, metolazona, metotreksat, metronidazol, mikonazol (również żel doustny), moksalatam, moksifloksacyna, kwas nalidyksowy, norfloksacyna, ofloksacyna, oksyfenbutazon, cyklosporyna, inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol), paracetamol (efekt widoczny po 1–2 tygodniach ciągłego przyjmowania), proguanil, propafenon, propranolol, rofekoksib, roksytromycyna, celekoksib, cyklosporyna, symwastatyna, cyprofloksacyna, sulfafenasol, sulfafurazol, sulfametyzol, sulfametoksazol-trimetoprym, sulfipirazon, sulfofenur, sulindak, sterydowe hormony (anaboliczne lub androgenne), cyklofosfamid, tamoksyfen, tegafur, tetracyklina, tolmetyna, tramadol, inhibitory EGFR (np. gefitinib), przeciwciała monoklonalne (np. trastuzumab), troglitazon, zafirlukast, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) (takie jak ibuprofen, ketoprofen, naproksen, diklofenak, indometacyna i piroksykam), (dekstro)tiroksyna, walproinian.

Zgłaszano podwyższenie poziomu INR (międzynarodowego znormalizowanego stosunku) przy jednoczesnym stosowaniu z noskapiną lub chondroityny siarczanem.

Zgłaszano podwyższenie poziomu INR u pacjentów przyjmujących glukozaminę oraz doustne antagoniści witaminy K. Dlatego pacjenci przyjmujący doustne antagoniści witaminy K powinni być pod ścisłą kontrolą przed rozpoczęciem leczenia oraz w przypadku przerwania terapii glukozaminą.

Jednoczesne stosowanie melatoniny i warfaryny może prowadzić do nasilenia działania przeciwkrzepliwego, dlatego zaleca się monitorowanie INR. Może być konieczne zmniejszenie dawki warfaryny.

Osłabienie działania warfaryny obserwuje się przy jej jednoczesnym stosowaniu z następującymi lekami: azatiopryna, barbiturany, aprepitant, bozentań, witamina C, dikloksacylina, dysopyramida, fenylobutyrazol, fenobarbital, gryzeofulwina, karbamazepina, kloksacylina, chlortalidon, chlordiazepoksyd, merkaptopuryna, mesalazyna, mitotan, nafcylina, nevirapyna, primidon, ryfampicyna, cyklosporyna, spironolakton, trazodon.

Leki roślinne mogą również nasilać działanie warfaryny, np.: ekstrakt ginkgo biloba (Ginkgo biloba), ekstrakt czosnku (Allium sativum), przygotowania z angeliki chińskiej (Angelica sinensis, zawiera kumaryny), ekstrakt papai (Carica papaya), ekstrakt szałwii czerwonej (Salvia miltiorrhiza) – lub osłabiać, np.: żen-szeń (Panax spp.), ekstrakt dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Dziurawiec indukuje enzymy metabolizujące leki. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania leków roślinnych zawierających dziurawiec z warfaryną. Efekt może trwać przez 2 tygodnie po przerwaniu przyjmowania leków roślinnych. Jeśli pacjent już przyjmuje ekstrakt dziurawca, należy określić INR i przerwać stosowanie ekstraktu z dziurawca. Ponieważ INR może wzrosnąć po przerwaniu przyjmowania ekstraktu dziurawca, ten parametr należy dokładnie kontrolować. Może zaistnieć potrzeba korekty dawki warfaryny.

Podczas terapii warfaryną poziom spożycia witaminy K z pożywieniem powinien pozostać niezmieniony. Najwięcej witaminy K znajduje się w zielonych warzywach i zieloninie, takich jak: liście herbaty (ale nie zaparzona herbata), liście szczawiu, awokado, cykoria sałatkowa, groszek, chayot, kapusta głowa, cebula zielona, owoce kiwi, koper włoski, skórka ogórka (ale nie ogórek bez skórki), kapusta liściasta, sałata lodowa, rzodkiew, liście mięty, oliwa z oliwek, brokuły, pietruszka, szpinak, pistacje, czerwone glony morskie, cebula, kapusta brukselska, olej rzepakowy, liście gorczycy, fasola sojowa, olej z soi, trzcinnik wodny.

Palenie może nasilić wydalanie warfaryny, dlatego pacjentom palącym może być potrzebne zwiększenie dawki warfaryny. Z drugiej strony, zaprzestanie palenia może nasilić działanie warfaryny. W związku z tym pacjentowi, który po długim paleniu zaprzestaje palenia, wymagany jest ścisły monitorowanie INR.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Kalkyfikacja − rzadki zespół kalcyfikacji ściany naczyniowej z martwicą skóry, związanym z dużą liczbą przypadków śmiertelnych. Stan ten występuje głównie u pacjentów z nerek w stadium terminalnym, poddawanych dializie, lub u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka, takimi jak niedobór białka C i S, hiperfosfatemii, hiperkalcemii lub hiperalbuminemia. Zarejestrowano również rzadkie przypadki rozwoju kalkyfikacji u pacjentów stosujących warfarynę bez zaburzeń funkcji nerek. W przypadku rozpoznania kalkyfikacji należy rozpocząć odpowiednie leczenie oraz rozważyć możliwość przerwania stosowania warfaryny.

Nefropatia związana z antykoagulacjami

U pacjentów z uszkodzoną integralnością kłębuszków lub z chorobą nerek w wywiadzie może dojść do ostrego uszkodzenia nerek, być może w związku z epizodami nadmiernej aktywności antykoagulacyjnej i hematurią. Zgłaszano kilka przypadków uszkodzenia nerek u pacjentów, którzy nie mieli choroby nerek w wywiadzie. Pacjentom z supratherapeutywnym międzynarodowym wskaźnikiem znormalizowanym (INR) i hematurią (w tym mikroskopijną) zaleca się staranne monitorowanie, w tym ocenę funkcji nerek.

Warunkiem koniecznym terapii lekiem Warfaryna-FS jest ścisłe przestrzeganie zaleconej dawki leku. Pacjenci cierpiący na alkoholizm, a także pacjenci z demencją mogą nie być w stanie przestrzegać wymaganego trybu przyjmowania warfaryny. Spożycie dużej ilości alkoholu zwiększa niebezpieczeństwo hipotrombinemii i rozwoju krwawień.

Odporność na warfarynę występuje bardzo rzadko. W takim przypadku pacjent potrzebuje od 5 do 20 zwykłych dawek warfaryny, aby osiągnąć efekt terapeutyczny. Jeśli leczenie warfaryną jest niewystarczająco skuteczne, bardziej prawdopodobnymi przyczynami mogą być: brak przyjmowania leku, interakcje z innymi lekami lub produktami spożywymi, a także błędy laboratoryjne.

Jeśli potrzebny jest szybki efekt przeciwzakrzepowy, zaleca się rozpoczęcie leczenia od podania heparyny. Następnie należy kontynuować podawanie heparyny równolegle z doustnym przyjmowaniem warfaryny przez 5–7 dni, aż do osiągnięcia docelowego poziomu INR utrzymującego się przez co najmniej dwa dni.

Podczas przyjmowania doustnych leków przeciwzakrzepowych najczęściej występującą reakcją niepożądaną jest krwawienie. Warfarynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których istnieje ryzyko wystąpienia poważnych krwawień (np. w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych, po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym, bakteryjnym zapaleniu wsierdzia, krwawieniu z przewodu pokarmowego).

Najbardziej prawdopodobnymi czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia są: wysoki poziom antykoagulacji (INR > 4,0); wiek powyżej 65 lat; niestabilne INR; niedawno przebyte krwawienie z przewodu pokarmowego, niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, choroby naczyń mózgowych, poważne choroby serca, skłonność do upadków, anemia, nowotwór złośliwy, uraz; niewydolność nerek; jednoczesne przyjmowanie innych leków (np. leki przeciwbólowe niesteroidowe). U wszystkich pacjentów przyjmujących warfarynę należy regularnie oznaczać INR, co jest niezwykle ważne. Pacjenci z podwyższonym ryzykiem krwawienia wymagają częstszego oznaczania INR, dokładniejszego doboru dawki w celu osiągnięcia pożądanego INR oraz krótszego czasu trwania terapii. Pacjentów należy poinformować o środkach ostrożności mających na celu minimalizację ryzyka krwawienia. Pacjenci powinni natychmiast powiadomić lekarza o wystąpieniu krwawienia lub jego objawach.

Niezbędne jest oznaczenie INR, konsultacja lekarska oraz zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku. Jeśli INR jest wysokie, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać terapię warfaryną. Czasem konieczna jest terapia odwracająca działanie antykoagulacyjne. INR należy oznaczać co 2–3 dni, aby upewnić się o jego obniżeniu. Inne leki przeciwpłytkowe należy stosować z szczególną ostrożnością z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia.

Krwawienie może wskazywać na przedawkowanie warfaryny. W przypadku nieoczekiwanego krwawienia podczas przyjmowania dawek terapeutycznych należy przeprowadzić jego badanie i kontrolować INR.

Terapia antykoagulacyjna po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym zwiększa ryzyko wtórnego krwawienia do mózgu. Uzasadnione jest przerwanie leczenia po udarze niedokrwiennym oraz u pacjentów z długotrwałym leczeniem warfaryną z powodu migotania przedsionków, biorąc pod uwagę niskie ryzyko wczesnej nawrotowej embolii. Leczenie warfaryną należy wznowić po 2–14 dniach od udaru niedokrwiennego, w zależności od wielkości ogniska i ciśnienia tętniczego. U pacjentów z udarami embolicznymi leczenie warfaryną należy przerwać na 14 dni.

Zabiegi chirurgiczne są możliwe w przypadkach z INR < 2,5, jeśli nie ma ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Przed zabiegami chirurgicznymi, jeśli istnieje ryzyko poważnego krwawienia, przyjmowanie warfaryny należy przerwać 3 dni przed zabiegiem. W razie potrzeby kontynuacji terapii przeciwzakrzepowej, np. w przypadku zagrożonej życiem embolii, INR należy obniżyć do < 2,5 i rozpocząć terapię heparyną. Jeśli zabieg jest konieczny, a przyjmowanie warfaryny nie może być przerwane 3 dni przed zabiegiem, odstawienie terapii przeciwzakrzepowej należy przeprowadzić za pomocą niskich dawek witaminy K.

Wznowienie terapii warfaryną zależy od ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego. Przyjmowanie warfaryny nie należy przerywać przed rutynowymi zabiegami stomatologicznymi, takimi jak wyciągnięcie zęba.

Leczenie pacjentów z wrzodem żołądka wymaga szczególnej ostrożności ze względu na wysokie ryzyko krwawienia. Pacjenci tacy powinni być regularnie badani i poinformowani, jak rozpoznać krwawienie oraz jakie działania należy podjąć w przypadku jego wystąpienia.

U pacjentów z wrodzoną niedostatecznością przeciwpłytkowego białka C istnieje ryzyko rozwoju martwicy skóry na początku terapii warfaryną.

U takich pacjentów terapię należy rozpoczynać bez dawki załadowczej warfaryny, nawet jeśli pacjentowi podaje się heparynę. Pacjentom z wrodzoną niedostatecznością przeciwpłytkowego białka S zaleca się również powolne rozpoczęcie terapii warfaryną.

Prawdopodobieństwo krwawień i powikłań hemoragicznych wzrasta, gdy INR znacznie przekracza docelowy poziom terapeutyczny. Jeśli powikłania hemoragiczne występują przy INR na docelowym poziomie terapeutycznym, jest to zazwyczaj objaw innego stanu chorobowego, i należy określić przyczynę krwawienia.

Aby zapobiec nekrozowi wywołanemu kumaryną, pacjentów z wrodzonym niedoborem białka przeciwpłytkowego C lub S należy najpierw leczyć heparyną. Następnie początkowa dawka nasycenia warfaryny nie powinna przekraczać 5 mg na dobę. Stosowanie heparyny należy kontynuować przez 5–7 dni.

Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy prowadzić z szczególną ostrożnością. Należy upewnić się o zdolności pacjenta do przestrzegania rygorystycznych zasad podczas przyjmowania leku. Metabolizm wątrobowy, jak również synteza czynników krzepnięcia u osób starszych, jest obniżona. W związku z tym łatwo może dojść do nadmiernego działania warfaryny.

Wiele leków i produktów spożywczych oddziałuje z warfaryną i wpływa na czas protrombinowy. Przyjmowanie jakichkolwiek leków, w tym bez recepty, stanowi powód do wzmocnienia kontroli INR. Pacjent powinien informować lekarza przed rozpoczęciem przyjmowania jakichkolwiek leków, w tym leków roślinnych i suplementów witaminowych.

Wiele stanów i czynników, np. gorączka, biegunka, wymioty, nad- lub niedoczynność tarczycy, niewydolność serca, zaburzenia wchłaniania oraz spożycie bardzo małej lub bardzo dużej ilości witaminy K w związku ze zmianą diety — może wpływać na skuteczność terapii warfaryną.

Nie zaleca się rozpoczynania lub przerywania przyjmowania innych leków, a także zmiany dawek stosowanych leków bez konsultacji z lekarzem.

Nadczynność tarczycy, gorączka i dekompensowana niewydolność serca mogą nasilać działanie warfaryny. Przy niedoczynności tarczycy działanie warfaryny może być osłabione. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby działanie warfaryny jest nasilone. W przypadku niewydolności nerek lub zespołu nerczycowego wzrasta poziom wolnej frakcji warfaryny w osoczu krwi, co w zależności od chorób współistniejących może prowadzić do nasilenia lub osłabienia działania warfaryny. We wszystkich tych przypadkach należy prowadzić monitorowanie stanu klinicznego pacjenta i poziomu INR.

Takie czynniki, jak utrata masy ciała, choroba ostra, zaprzestanie palenia, mogą nasilać działanie warfaryny i wymagać zmiany dawki warfaryny w kierunku zmniejszenia. Do osłabienia działania warfaryny i konieczności zwiększenia dawki mogą prowadzić: wzrost masy ciała, biegunka, wymioty.

Eliminacja warfaryny przebiega wolniej u pacjentów z określoną zmianą genetyczną enzymu CYP2C9, który metabolizuje (S)-warfarynę. Takie osoby są narażone na nadmierne krwawienie, jeśli otrzymują wysoką dawkę początkową, i powinny przyjmować tylko niską dawkę utrzymawczą. Ponadto potrzeba więcej czasu, aby osiągnąć nowy poziom terapeutyczny po dostosowaniu dawki. Pacjenci z genetyczną wariacją enzymu VKOR mogą również wymagać niższych dawek ze względu na zwiększoną wrażliwość na warfarynę.

Lek zawiera laktozę, dlatego stosowanie Warfaryny-FS jest przeciwwskazane u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem niestrawności glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Stosowanie leku w czasie ciąży może prowadzić do wad wrodzonych i śmierci płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia.

Warfaryna przenika przez łożysko. Terapia warfaryną u ciężarnych może powodować warfarynową embriopatię (hipoplazję nosa i chondrodysplazję), jeśli warfaryna jest przyjmowana w okresie organogenezy (od 6 do 12 tygodnia), a nawet po tym czasie może być przyczyną zaburzeń rozwoju układu nerwowego centralnego. Te zaburzenia charakteryzują się prążkowatością chrząstki na zdjęciach rentgenowskich (szczególnie w kręgosłupie i długich kościach rurkowatych), małymi palcami i rękami, atrofią nerwu wzrokowego, mikrocefalią, oligofrenią i opóźnieniem wzrostu, zaćmą, co może prowadzić do całkowitej lub częściowej ślepoty. Może również dojść do śmierci płodu.

Warfaryna może powodować krwawienia u płodu, szczególnie pod koniec ciąży i podczas porodu.

Warfarynowa embriopatia, jak opisano, występuje w 4–6% przypadków, jeśli warfaryna jest stosowana w czasie ciąży, a prawdopodobieństwo jej wystąpienia wzrasta przy dawce dobowej powyżej 5 mg. Dlatego warfaryna jest przeciwwskazana w czasie ciąży. Niebezpieczeństwo stosowania warfaryny dla płodu należy dokładnie ocenić w stosunku do ryzyka dla matki w przypadku niezastosowania warfaryny.

Terapię przeciwzakrzepową w czasie ciąży należy prowadzić indywidualnie pod ścisłym nadzorem odpowiednich specjalistów.

Okres karmienia piersią. Warfaryna nie przenika do mleka, dlatego karmienie piersią można kontynuować podczas terapii warfaryną.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Lek nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych ani pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Celem terapii przeciwkrzepliwej doustnej jest osiągnięcie następujących wartości INR.

Profilaktyka powikłań zakrzepowo-embolicznych u pacjentów z zastawkami serca protetycznymi: INR 2,5–3,5.

Inne wskazania: INR 2,0–3,0.

Dorośli: pacjentom o normalnej masie ciała i spontanicznym INR poniżej 1,2 należy podać 10 mg warfaryny przez trzy kolejne dni. Następnie dawkę należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą, według wartości INR otrzymanej w czwarty dzień.

W przypadku leczenia ambulatoryjnego oraz u pacjentów z wrodzoną niedoborem białka C lub S zalecana dawka początkowa to 5 mg warfaryny przez trzy kolejne dni. Następnie dawkę należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą, według wartości INR otrzymanej w czwarty dzień.

U pacjentów z wrodzoną niedoborem przeciwpłytkowego białka C rozpoczynając terapię warfaryną istnieje ryzyko wystąpienia martwicy skóry. U takich pacjentów leczenie należy rozpoczynać bez dawki załadunkowej warfaryny, nawet jeśli pacjentowi podaje się heparynę.

W przypadku wystąpienia martwicy skóry należy przerwać stosowanie warfaryny.

Dla pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów o małej masie ciała, z spontanicznym INR powyżej 1,2, oraz u tych z chorobami współistniejącymi lub przyjmujących leki wpływające na skuteczność terapii przeciwkrzepliwej, zalecana dawka początkowa to 5 mg warfaryny przez dwa kolejne dni. Następnie dawkę należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą, według wartości INR otrzymanej w trzeci dzień.

Tabela 1

Pomiar INR należy wykonywać codziennie, aż do osiągnięcia stabilnego poziomu docelowego, który zazwyczaj ustala się w 5–6 dniu leczenia. Następnie pomiar INR należy wykonywać co tydzień, aż do osiągnięcia 4-tygodniowych odstępów. W przypadku dużych odchyleń poziomu INR lub u pacjentów z chorobami wątroby lub chorobami wpływającymi na wchłanianie witaminy K, odstępy między pomiarami mogą być krótsze niż 4 tygodnie. Przepisanie nowych lub odstawienie leków wcześniej stosowanych wymaga wykonania dodatkowych pomiarów INR. W przypadku długotrwałej terapii doborę dawki warfaryny dostosowuje się do tygodniowej dawki zgodnie z powyższą tabelą. Jeżeli dawka wymaga korekty, kolejny pomiar INR należy wykonać po 1 lub 2 tygodniach od korekty. Następnie pomiary kontynuuje się aż do osiągnięcia 4-tygodniowych odstępów.

Zabiegi planowe: przed-, w trakcie i pooperacyjną terapię antykoagulacyjną należy prowadzić zgodnie z poniższymi wskazaniami.

Pomiar INR należy wykonać tydzień przed zaplanowanym zabiegiem.

Przestać przyjmować warfarynę 1–5 dni przed zabiegiem. W przypadku wysokiego ryzyka zatorowości należy podawać podskórnie heparynę o niskiej masie cząsteczkowej w celu profilaktyki. Czas przerwy w przyjmowaniu warfaryny zależy od poziomu INR. Przestać przyjmować warfarynę:

• 5 dni przed zabiegiem, jeśli INR > 4,0;
• 3 dni przed zabiegiem, jeśli INR wynosi od 3,0 do 4,0;
• 2 dni przed zabiegiem, jeśli INR wynosi od 2,0 do 3,0.

Pomiar INR należy wykonać wieczorem poprzedzającym zabieg i podać doustnie lub dożylnie 0,5–1,0 mg witaminy K1, jeśli INR > 1,8.

Należy wziąć pod uwagę konieczność infuzji heparyny niemodyfikowanej lub zapobiegawczego podawania heparyny o niskiej masie cząsteczkowej w dniu zabiegu.

Należy kontynuować podawanie podskórne heparyny o niskiej masie cząsteczkowej przez 5–7 dni po zabiegu, równolegle z przywracaniem przyjmowania warfaryny.

Przyjmowanie warfaryny należy kontynuować w dawce utrzymania tego samego dnia wieczorem po małych zabiegach i w ciągu dnia, gdy pacjent zaczyna przyjmować pokarm doustnie po dużych zabiegach.

Dzieci: leczenie antykoagulantami u dzieci należy prowadzić pod opieką pediatry. Dawkowanie dobiera się zgodnie z poniższą tabelą 2.

Tabela 2

Ostrażenie wątrobowe: działanie warfaryny może się nasilać przy umiarkowanym niedostateczności wątroby. Stan kliniczny pacjenta oraz wartość INR należy dokładnie monitorować. Warfaryna-FS jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim niedostatecznością wątroby.

Niedostateczność nerek: stężenie wolnej warfaryny we krwi może wzrosnąć przy niewydolności nerek i zespole nerczycowym (w zależności od innych podstawowych stanów, może to prowadzić zarówno do nasilenia, jak i osłabienia działania). Stan kliniczny pacjenta oraz wartość INR należy dokładnie monitorować.

Pacjenci z mutacją genetyczną enzymu: istotne odchylenia odpowiedzi INR mogą być związane z czynnikami genetycznymi, w szczególności z obniżoną aktywnością enzymu CYP2C9 oraz zwiększonym wrażliwością na enzym VKOR (cel farmakologiczny warfaryny).

U pacjentów z allelami CYP2C9*2 lub CYP2C9*3 obniżony jest metabolizm (S)-warfaryny, w związku z czym może być konieczne zastosowanie niższych dawek początkowych i utrzymania.

Dzieci. Decyzję o stosowaniu leku u dzieci podejmuje lekarz pediatra, pod którego nadzorem prowadzone jest leczenie.

Przedawkowanie.

Podwyższony poziom INR jest głównym wskaźnikiem przedawkowania warfaryny, co zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień. Wzrost wartości INR koreluje z okresem półtrwania czynnika krzepnięcia krwi VII. Podwyższony poziom INR pojawia się w ciągu 24 godzin i osiąga maksimum w ciągu 36–72 godzin po przyjęciu leku.

Objawy kliniczne pojawiają się po kilku dniach lub tygodniach od przyjęcia leku i charakteryzują się krwawieniami z nosa, krwawieniem dziąseł, bladością, siniakami w okolicy stawów i pośladków, obecnością krwi w moczu i stolcu. Innymi objawami mogą być ból pleców, krwawienie z warg, krwawienie błon śluzowych, ból brzucha, wymioty i plamki krwiste (petechie). W dalszym przebiegu może dojść do porażenia ośrodkowego w wyniku krwawień, obfitych krwawień i skutku śmiertelnego.

Leczenie. W przypadkach powolnego przedawkowania wystarczy zaprzestać leczenia. Przy ostrym przedawkowaniu opróżnianie żołądka nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwawienia; w celu zapobieżenia wchłanianiu i obiegu enterohepaticznemu warfaryny zaleca się podanie węgla aktywowanego.

W przypadku podania węgla aktywowanego witamina K, która może być potrzebna później, powinna być podana parenteralnie (dożylnie). W przypadku krwawienia działanie warfaryny może być zahamowane przez podanie witaminy K, skoncentrowanego czynnika krzepnięcia lub świeżo mrożonej osocza. Jeśli w przyszłości wskazane są doustne leki przeciwkrzepne, należy unikać dużych dawek witaminy K przekraczających 10 mg, ponieważ pacjenci stają się oporni na warfarynę przez okres dwóch tygodni.

Podczas leczenia przedawkowania należy podjąć następujące działania:

Działania niepożądane.

Efekty niepożądane klasyfikuje się według częstości występowania na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i < 1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), niezwykle rzadko (≥1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: często – krwawienia; rzadko – anemia; niezwykle rzadko – nekroza warfarynowa, zespół purpurowych palców, eozynofilia; bardzo rzadko – zapalenie naczyń.

Ze strony metabolizmu i odżywiania: częstość nieznana – kalcyfikaksja.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – wymioty, ból brzucha, nudności, biegunka.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo rzadko – zwapnienie tchawicy.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby typu cholestatycznego, żółtaczka.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo rzadko – nekroza skóry, odwracalne wypadanie włosów, wysypka, pokrzywka.

Ze strony nerek i układu moczowo-płciowego: bardzo rzadko – zapalenie nerek, kamica nerkowa, martwica kanalików, zaburzenia erekcji; częstość nieznana – nefropatia przeciwzakrzepowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Ze strony układu naczyniowego: częstość nieznana – zator cholesterolowy.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo rzadko – reakcje alergiczne (zazwyczaj wysypka), świąd.

W okresie postmarketingowym po zastosowaniu warfaryny obserwowano następujące działania niepożądane: obniżenie hematokrytu; gorączka, zapalenie trzustki, purpura, krwiak podpajęczynówkowy, krwotok opłucnowy, krwawienie z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytu, wymioty krwią, melena, obrzęk czerwony na skórze prowadzący do siniaków, infarkt i martwica skóry, krwiomocz. Najczęstszymi objawami działań niepożądanych warfaryny są krwawienia i krwotoki, w szczególności: krwawienie z nosa, krwawienie z płuc, krwiomocz, krwawienie dziąseł, pojawianie się siniaków, krwawienia pochwowe, krwotoki w spojówkę oka, krwawienia przewodu pokarmowego, długotrwałe i obfite krwawienia po zabiegach operacyjnych i urazach. Krwawienia mogą mieć poważny charakter i prowadzić do śmierci, hospitalizacji lub konieczności przetaczania krwi u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu przeciwzakrzepowemu.

Na ryzyko wystąpienia krwawień podczas leczenia warfaryną wpływają następujące czynniki: zaawansowany wiek, wysoka intensywność towarzyszącej terapii przeciwzakrzepowej, wywiad o udarach i krwawieniach przewodu pokarmowego, choroby współistniejące, migotanie przedsionków, a także pacjenci z polimorfizmem genu CYP2C9.

Najczęstszym czynnikiem ryzyka wystąpienia krwotoku śródczaszkowego jest nieleczona lub niekontrolowana nadciśnienie tętnicze. Prawdopodobieństwo krwawienia wzrasta, gdy INR znacznie przekracza poziom docelowy. Jeśli krwawienie wystąpiło przy INR w zakresie docelowym, oznacza to istnienie innych stanów współistniejących, które należy zbadać.

Ostre uszkodzenie nerek. Po doustnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych może dojść do ostrego uszkodzenia nerek. Opisywano przypadki ostrego uszkodzenia nerek po zastosowaniu warfaryny, gdy stwierdzano krwiomocz i/lub wartość INR powyżej zakresu terapeutycznego, a biopsja nerek wykazała liczne skupiska erytrocytów w kanalikach nerkowych.

Nekroza warfarynowa – rzadkie powikłanie terapii warfaryną. Nekroza zazwyczaj zaczyna się od obrzęku skóry kończyn dolnych lub pośladków, które ciemnieją, ale może również pojawić się w innych miejscach. Później takie zmiany stają się nekrotyczne. 90 % takich pacjentów to kobiety. Zmiany pojawiają się w dniach 3–10 od rozpoczęcia przyjmowania leku, a etiologia sugeruje niedobór białka C lub S. Wrodzony niedobór tych białek może być przyczyną powikłań. Z tego powodu leczenie warfaryną należy rozpoczynać równocześnie z podawaniem heparyny w małych dawkach początkowych. W przypadku wystąpienia powikłań należy przerwać przyjmowanie warfaryny i kontynuować podawanie heparyny aż do gojenia lub zrostu zmian.

Zespół purpurowych palców – rzadkie powikłanie przyjmowania warfaryny. Dotyczy głównie pacjentów-mężczyzn z chorobami miażdżycowymi. Przypuszcza się, że warfaryna powoduje krwawienia z blaszek miażdżycowych, prowadzące do mikrozatorów.

Mogą również wystąpić symetryczne zmiany purpuryczne skóry palców i podeszew stóp, towarzyszące im silne pieczenie. Należy przerwać przyjmowanie warfaryny, zmiany skóry zazwyczaj stopniowo zanikają.

Jeśli pacjent ma polimorfizm genetyczny enzymów CYP2C9 i VKOR, co zwiększa wrażliwość na warfarynę, zwiększa się prawdopodobieństwo nadmiernej odpowiedzi przeciwzakrzepowej. Zwiększa to ryzyko powikłań hemoragicznych. U takich pacjentów należy starannie kontrolować poziom hemoglobiny i INR.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 1, 3 lub 10 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „Farma Start”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Havela, 8.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub pytań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku, prosimy o kontakt z działem farmakonadzoru sp. z o.o. „ASINO UKRAINA” pod adresem: bulwar Wacława Havela, 8, miasto Kijów, 03124, tel./faks: +38 044 281 2333.