Warfarin-FS

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE WARFARIN-FS (WARFARIN-PS)

Composizione:

Principio attivo: warfarin sodico clatrato;

1 compressa contiene warfarin sodico clatrato corrispondente a 2,5 mg di warfarin sodico oppure 3 mg di warfarin sodico;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, gelatina, indigocarminio (E 132), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 2,5 mg: compresse di colore blu con inclusioni, con superficie piatta, di forma rotonda con bevel, con incisione a croce su un lato;

compresse da 3 mg: compresse di colore blu con inclusioni, con superficie biconvessa, di forma rotonda, con linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Antagonisti della vitamina K.

Codice ATC B01A A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Warfarin, o 4-idrossicumarina, è un anticoagulante che inibisce la sintesi dipendente dalla vitamina K dei fattori della coagulazione. L'isomero S-warfarin è circa 5 volte più potente dell'isomero R-warfarin. L'efficacia della warfarin si basa sulla capacità di bloccare l'azione della vitamina K sulla sintesi dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X. Nelle dosi terapeutiche, la warfarin riduce la velocità di sintesi dei fattori della coagulazione del 30–50% e ne riduce anche l'attività biologica. L'effetto completo si manifesta tra il 2° e il 7° giorno (durante questo periodo i fattori della coagulazione già circolanti vengono eliminati dall'organismo).

Negli studi, la variazione del gene VKORC1, che codifica per il complesso epossidoreduttasi della vitamina K (il bersaglio della warfarin), ha dimostrato un'aumentata sensibilità alla warfarin.

È stata riportata una differenza di circa due volte tra la dose media più alta e quella più bassa nelle diverse popolazioni di aplotipi. I soggetti di origine europea sono distribuiti in modo relativamente uniforme tra i gruppi, mentre gli asiatici appartengono prevalentemente a genotipi che richiedono una riduzione della dose. La genotipizzazione può essere utile nel trattamento di pazienti particolarmente sensibili, per i quali è fondamentale evitare un eccessivo effetto anticoagulante.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità della warfarin è superiore al 90% e la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo 1,2 ore. L'assunzione contemporanea di cibo rallenta l'assorbimento, ma non riduce quantitativamente la biodisponibilità, grazie alla circolazione enteroepatica.

Distribuzione. La warfarin si lega quasi completamente all'albumina plasmatica; la frazione libera varia tra lo 0,5% e il 3%. Il volume di distribuzione è di circa 0,14 l/kg. La warfarin attraversa la placenta, ma non passa nel latte materno.

Metabolismo ed eliminazione. La warfarin viene metabolizzata nel fegato tramite catalisi dei CYP2C9 (S-warfarin), CYP1A2 e CYP3A (R-warfarin), trasformandosi in metaboliti inattivi escreti con le urine. L'emivita di eliminazione dello S-warfarin è di 18–35 ore, mentre quella del R-warfarin è compresa tra 20 e 70 ore.

Genotipo CYP2C9: l'enzima CYP2C9 è il principale catalizzatore del metabolismo dello S-warfarin ed è caratterizzato da polimorfismo genetico. Gli alleli *1, *2 e *3 sono i più comuni nei soggetti di origine europea. L'allele *1 determina un'«attività normale» dell'enzima. Gli alleli *2 e *3 determinano una ridotta attività enzimatica, con conseguente riduzione della clearance (e aumento dell'emivita) della warfarin. La riduzione più marcata della clearance si osserva nei pazienti con due alleli *3. Questo genotipo è presente nello 0,5% della popolazione europea. Un meta-analisi ha mostrato che la dose giornaliera media di warfarin è stata del 20% inferiore nei pazienti con alleli CYP2C9*2 e del 34% inferiore nei pazienti con alleli CYP2C9*3. Nei pazienti con entrambi questi geni (omozigosi), la dose dovrebbe essere ridotta del 36% (CYP2C9*2) o del 78% (CYP2C9*3). Potrebbe essere necessario più tempo per raggiungere uno stato stazionario e l'effetto terapeutico della warfarin. La genotipizzazione può essere utile nel trattamento di pazienti particolarmente sensibili, per i quali è fondamentale evitare un eccessivo effetto anticoagulante.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la prevenzione e il trattamento della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare. Per la prevenzione secondaria dell'infarto del miocardio e per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche (embolia cerebrale o embolia sistemica) dopo l'infarto del miocardio. Per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche (embolia cerebrale o embolia sistemica) in pazienti con fibrillazione atriale, malattie delle valvole cardiache o con valvole cardiache protesiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al warfarin o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, tendenza al sanguinamento (emofilia, malattia di von Willebrand, trombocitopenia e alterazioni della funzione piastrinica), emorragia acuta; per evitare lo sviluppo di gravi emorragie, non utilizzare entro 72 ore dopo interventi chirurgici estesi, entro 48 ore nel periodo post-partum; gravidanza; grave insufficienza renale ed epatica e cirrosi epatica; ipertensione arteriosa non trattata o non controllata; recente ictus intracerebrale; condizioni di salute che predispongono all'emorragia intracerebrale, ad esempio aneurisma delle arterie cerebrali, aneurisma dell'aorta; tendenza alle cadute; puntura lombare; interventi chirurgici sul sistema nervoso centrale o sugli occhi; emorragie gastrointestinali o renali e le loro complicanze; diverticolosi; tumori maligni; varici esofagee; endocardite infettiva o pericardite (compresa quella essudativa), demenza, psicosi, alcolismo e altre situazioni in cui l'aderenza terapeutica potrebbe essere insufficiente e la terapia con anticoagulanti non possa essere condotta in modo sufficientemente sicuro.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il warfarin ha un indice terapeutico ridotto e altri farmaci possono influenzarne l'effetto. Prima di iniziare il trattamento, in caso di modifica della posologia o di interruzione della terapia, è necessario consultare obbligatoriamente il medico. L'effetto di altri medicinali è determinato dalle proprietà farmacodinamiche e/o farmacocinetiche.

Nel fegato il warfarin viene metabolizzato per catalisi da parte del CYP2C9 (S-warfarin) e del CYP1A2 e CYP3A4 (R-warfarin).

Il warfarin interagisce con molti altri farmaci.

In caso di somministrazione concomitante con agenti antitrombotici o emostatici, gli effetti farmacologici del warfarin possono essere potenziati, aumentando il rischio di emorragie. Streptochinasi e alteplasi sono controindicati nei pazienti che assumono warfarin. Nell'assunzione di warfarin si deve evitare l'uso di inibitori della trombina, eparine non frazionate e loro derivati, eparine a basso peso molecolare, fondaparinux, rivaroxaban, antagonisti dei recettori della glicoproteina IIb/IIIa, prostaciclina, inibitori del reuptake della serotonina, erlotinib, metilfenidato, contraccettivi orali. Se ciò non è possibile, tali medicinali devono essere utilizzati con cautela e con un controllo clinico e di laboratorio intensificato.

L'assorbimento e la circolazione enteropatica del warfarin possono essere alterati da alcuni medicinali, ad esempio la colestiramina.

È possibile sia un potenziamento (farmaci antiepilettici o antitubercolari) che una riduzione (amiodarone o metronidazolo) dell'effetto del warfarin. In alcuni casi, l'interruzione dell'induzione o dell'inibizione degli enzimi epatici può alterare l'equilibrio della terapia con warfarin. Alcuni medicinali possono spostare il warfarin dai legami con le proteine plasmatiche, aumentando la frazione libera e, di conseguenza, il metabolismo e l'eliminazione del warfarin, portando a una riduzione dell'effetto (tranne nei pazienti con malattie epatiche). Si osserva un'interazione farmacodinamica con l'assunzione contemporanea di farmaci che influenzano le piastrine (acido acetilsalicilico, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamolo, tirofiban, anticoagulanti orali diretti come dabigatran e apixaban, e farmaci non steroidei anti-infiammatori). L'emostasi primaria e secondaria può indurre nel paziente una tendenza a emorragie gravi. Le penicilline in dosi elevate hanno lo stesso effetto.

Steroidi anabolizzanti, azapropazone, eritromicina e alcune cefalosporine riducono direttamente il livello della sintesi vitamina-K-dipendente dei fattori di coagulazione e potenziano l'effetto del warfarin. L'assunzione di vitamina K con l'alimentazione riduce l'effetto del warfarin. Una riduzione dell'assorbimento della vitamina K, dovuta ad esempio a diarrea, può potenziare l'azione del warfarin. I pazienti che ricevono quantità inadeguate di alimenti contenenti vitamina K dipendono dalla vitamina K2 prodotta dalla flora intestinale. In tali pazienti, la maggior parte degli antibiotici può ridurre la capacità della flora intestinale di produrre vitamina K2, portando a un potenziamento dell'effetto del warfarin. Nell'alcolismo con lesioni epatiche associate, l'effetto del warfarin è potenziato. La chinina contenuta nella bevanda tonica può anch'essa potenziare l'effetto del warfarin. La lattulosio può potenziare l'effetto del warfarin con un uso prolungato.

Gli inibitori della proteasi (ad esempio ritonavir, lopinavir) possono alterare la concentrazione plasmatica di warfarin. Nell'assunzione concomitante con warfarin, si deve effettuare un monitoraggio del valore INR (rapporto normalizzato internazionale).

Gli antidepressivi inibitori del reuptake della noradrenalina (ad esempio venlafaxina, dulossina) e della serotonina (ad esempio fluoxetina, sertralina) aumentano il rischio di emorragia quando assunti contemporaneamente al warfarin.

Si deve evitare l'assunzione concomitante con succo di mirtillo rosso e altri prodotti contenenti mirtillo rosso, poiché questi aumentano significativamente l'effetto del warfarin.

In caso di necessità di analgesia temporanea, ai pazienti in trattamento con warfarin si raccomanda di assumere paracetamolo o oppiacei.

Il warfarin può potenziare l'effetto degli ipoglicemizzanti orali derivati dalle sulfoniluree.

Farmaci che modificano l'effetto del warfarin

Il potenziamento dell'effetto del warfarin si osserva con l'assunzione concomitante dei seguenti farmaci: allopurinolo, amiodarone, amoxicillina, argatroban, acido acetilsalicilico, azapropazone, azitromicina, vitamina A, bezafibrato, destropropoxifene, digossina, disulfiram, doxiciclina, eritromicina, etoposide, vitamina E, fenofibrato, fenilbutazone, fepirazone, fluconazolo, fluorouracile, flutamide, fluvastatina, fluvoxamina, gatifloxacina, gemfibrozil, grepafloxacina, ifosfamide, vaccino antirabbico, interferone alfa e beta, isoniazide, itraconazolo, capecitabina, carbossiuridina, cefamandolo, cefalexina, cefmetazolo, cefmenoxime, cefperazone, cefuroxime, ketoconazolo, chinidina, chinina, claritromicina, clindamicina, clofibato, cloralidrato, codeina, latamoxef, leflunomide, lepirudina, levofloxacina, lovastatina, metolazone, metotrexato, metronidazolo, miconazolo (anche gel orale), moxalactam, moxifloxacina, acido nalidixico, norfloxacina, ofloxacina, ossifenbutazone, cimetidina, inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo), paracetamolo (l'effetto è evidente dopo 1-2 settimane di assunzione continua), proguanil, propafenone, propranololo, rofecoxib, roxithromicina, celecoxib, cimetidina, simvastatina, ciprofloxacina, sulfafenazolo, sulfafurazolo, sulfametizolo, sulfametossazolo-trimethoprim, sulfipirazone, sulfifen, sulindac, ormoni steroidei (anabolizzanti o androgeni), ciclofosfamide, tamoxifene, tegafur, tetraciclina, tolmetina, tramadolo, inibitori EGFR (ad esempio gefitinib), anticorpi monoclonali (ad esempio trastuzumab), troglitazone, zafirlukast, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) (come ibuprofene, ketoprofene, naprossene, diclofenac, indometacina e piroxicam), (desossi)tiroxina, valproato.

È stato riportato un aumento dei livelli di INR (rapporto normalizzato internazionale) con l'assunzione concomitante di noscapina o solfato di condroitina.

È stato riportato un aumento del livello di INR in pazienti che assumevano glucosamina e antagonisti orali della vitamina K. Pertanto, i pazienti che assumono antagonisti orali della vitamina K devono essere attentamente monitorati prima dell'inizio e dopo l'interruzione della terapia con glucosamina.

L'assunzione concomitante di melatonina e warfarin può portare a un aumento dell'anticoagulazione; pertanto si raccomanda il monitoraggio dell'INR. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di warfarin.

La riduzione dell'effetto del warfarin si osserva con l'assunzione concomitante dei seguenti farmaci: azatioprina, barbiturici, aprepitant, bosentan, vitamina C, dicloxacillina, disopiramide, fenobarbital, griseofulvina, carbamazepina, cloxacillina, clortalidone, clordiazepossido, mercaptopurina, mesalazina, mitotano, nafticillina, nevirapina, primidone, rifampicina, ciclosporina, spironolattone, trazodone.

Anche i preparati di origine vegetale possono potenziare l'effetto del warfarin, ad esempio: estratto di ginkgo biloba (Ginkgo biloba), estratto di aglio (Allium sativum), preparati di angelica cinese (Angelica sinensis, contenente cumarine), estratto di papaya (Carica papaya), estratto di salvia miltiorrhiza (Salvia miltiorrhiza) — oppure ridurlo, ad esempio: ginseng (Panax spp.), estratto di iperico (Hypericum perforatum). L'iperico induce gli enzimi che metabolizzano i farmaci. Pertanto, i preparati vegetali contenenti iperico non devono essere assunti contemporaneamente al warfarin. L'effetto può persistere per 2 settimane dopo l'interruzione dei preparati vegetali. Se un paziente assume già estratto di iperico, è necessario determinare l'INR e interrompere l'assunzione dell'estrazione di iperico. Poiché l'INR può aumentare dopo l'interruzione dell'estrazione di iperico, questo parametro deve essere attentamente controllato. Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose di warfarin.

Durante la terapia con warfarin, il consumo di vitamina K con l'alimentazione deve rimanere costante. Il contenuto più elevato di vitamina K si trova nelle verdure verdi e nelle erbe aromatiche, come: foglie di tè (ma non tè infuso), foglie di acetosa, avocado, cicoria da insalata, piselli, chayote, cavolo cappuccio, cipolla verde, frutti del kiwi, coriandolo, buccia del cetriolo (ma non cetriolo senza buccia), cavolo a foglia, lattuga, rapa, foglie di menta, olio d'oliva, broccoli, prezzemolo, spinaci, pistacchi, alghe rosse marine, cipolla, cavolo romanesco, olio di colza, foglie di senape, fagioli di soia, olio di soia, crescione d'acqua.

Il fumo può aumentare l'eliminazione del warfarin, pertanto ai pazienti fumatori potrebbe essere necessario un aumento della dose di warfarin. D'altro canto, l'interruzione del fumo può aumentare l'effetto del warfarin. Pertanto, un paziente che smette di fumare dopo un lungo periodo di fumo necessita di un attento monitoraggio dell'INR.

Caratteristiche di impiego.

La calcifilassi è un raro sindrome di calcificazione della parete vascolare con necrosi cutanea, associata ad un'elevata mortalità. Questa condizione si osserva prevalentemente in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento dialitico o in pazienti con fattori di rischio come carenza di proteina C e S, iperfosfatemia, ipercalcemia o ipoalbuminemia. Sono stati segnalati anche rari casi di calcifilassi in pazienti in trattamento con warfarin senza alterazioni della funzionalità renale. In caso di diagnosi di calcifilassi, è necessario iniziare un trattamento adeguato e valutare l'interruzione della terapia con warfarin.

Nefropatia associata agli anticoagulanti

Nei pazienti con danno all'integrità dei glomeruli o con anamnesi di malattia renale può insorgere un danno acuto renale, probabilmente correlato a episodi di eccessiva attività anticoagulante e ematuria. Sono stati riportati alcuni casi di danno renale in pazienti senza anamnesi di malattia renale. Ai pazienti con rapporto normalizzato internazionale (INR) sopra il range terapeutico ed ematuria (inclusa quella microscopica) si raccomanda un attento monitoraggio, compresa la valutazione della funzionalità renale.

Condizione essenziale per la terapia con il medicinale Warfarin-FS è il rigoroso rispetto della dose prescritta. I pazienti affetti da alcolismo, così come i pazienti con demenza, potrebbero non essere in grado di rispettare il regime terapeutico necessario con warfarin. Il consumo elevato di alcol aumenta il rischio di ipotrombinemia e di sviluppo di emorragie.

La resistenza al warfarin è molto rara. In questi casi, per ottenere l'effetto terapeutico, al paziente può essere necessaria una dose da 5 a 20 volte superiore alla dose normale. Se il trattamento con warfarin non è sufficientemente efficace, le cause più probabili possono essere: mancata assunzione del farmaco, interazioni con altri farmaci o alimenti, oppure errori di laboratorio.

Se è necessario un rapido effetto antitrombotico, si raccomanda di iniziare il trattamento con l'assunzione di eparina. L'assunzione di eparina va quindi proseguita contemporaneamente all'assunzione di warfarin per 5-7 giorni, finché l'INR non si mantiene nel range terapeutico per almeno due giorni.

Durante l'assunzione di anticoagulanti orali, l'effetto collaterale più comune è l'insorgenza di emorragie. Il warfarin deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di emorragie gravi (ad esempio, in caso di trattamento concomitante con FANS, dopo un recente ictus ischemico, endocardite batterica, emorragia gastrointestinale).

I principali fattori di rischio per l'insorgenza di emorragie sono: alto livello di anticoagulazione (INR > 4,0); età superiore a 65 anni; INR instabile; recente emorragia gastrointestinale, ipertensione arteriosa non controllata, malattie cerebrovascolari, gravi malattie cardiache, tendenza alle cadute, anemia, tumore maligno, trauma; insufficienza renale; assunzione concomitante di altri farmaci (ad esempio, FANS). In tutti i pazienti in trattamento con warfarin è fondamentale effettuare regolarmente il controllo dell'INR. I pazienti con un maggiore rischio di emorragie necessitano di un monitoraggio più frequente dell'INR, di un'accurata titolazione della dose per raggiungere l'INR desiderato e di una durata di trattamento più breve. È necessario informare i pazienti sulle misure da adottare per minimizzare il rischio di emorragie. I pazienti devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di emorragie o dei relativi sintomi.

È estremamente importante effettuare il controllo dell'INR, consultare il medico e ridurre la dose o interrompere il trattamento. Se l'INR è elevato, è necessario ridurre la dose o interrompere la terapia con warfarin. Talvolta è necessaria una terapia di inversione con anticoagulanti. L'INR deve essere controllato entro 2-3 giorni per confermare la sua riduzione. Altri farmaci antiaggreganti devono essere utilizzati con particolare cautela a causa del rischio aumentato di emorragie.

Un'emorragia può indicare un sovradosaggio di warfarin. In caso di emorragia inaspettata durante l'assunzione di dosi terapeutiche, è necessario effettuare un'indagine e monitorare l'INR.

La terapia anticoagulante dopo un recente ictus ischemico aumenta il rischio di emorragia secondaria nel cervello. È giustificato un intervallo di sospensione del trattamento dopo un ictus ischemico e nei pazienti con terapia prolungata con warfarin per fibrillazione atriale, considerando il basso rischio di embolia recidivante precoce. Il trattamento con warfarin deve essere ripreso da 2 a 14 giorni dopo l'ictus ischemico, a seconda delle dimensioni dell'infarto e della pressione arteriosa. Nei pazienti con ictus embolici, il trattamento con warfarin deve essere sospeso per 14 giorni.

Interventi chirurgici sono possibili con INR < 2,5, se non vi è rischio di emorragia grave. Prima di interventi chirurgici con rischio di emorragia grave, l'assunzione di warfarin deve essere interrotta 3 giorni prima dell'intervento. Se necessario continuare la terapia anticoagulante, ad esempio in caso di embolia tromboembolica a rischio di vita, l'INR deve essere ridotto a < 2,5 e deve essere iniziata la terapia con eparina. Se l'intervento chirurgico è urgente e non è possibile interrompere il warfarin 3 giorni prima, l'interruzione della terapia anticoagulante deve essere effettuata con basse dosi di vitamina K.

Il ripristino della terapia con warfarin dipende dal rischio di emorragia postoperatoria. L'assunzione di warfarin non deve essere interrotta prima di comuni interventi odontoiatrici, come l'estrazione dentale.

Il trattamento di pazienti con ulcera peptica richiede particolare cautela a causa del rischio elevato di emorragia. Tali pazienti devono essere sottoposti a controlli regolari e informati su come riconoscere un'emorragia e quali misure adottare in caso di comparsa.

Nei pazienti con carenza ereditaria della proteina C antitrombotica, all'inizio della terapia con warfarin esiste il rischio di sviluppare necrosi cutanea.

In tali pazienti, la terapia deve essere iniziata senza dose di carico di warfarin, anche se al paziente viene somministrata eparina. Ai pazienti con carenza ereditaria della proteina S antitrombotica si raccomanda di iniziare la terapia con warfarin gradualmente.

La probabilità di emorragie e complicanze emorragiche aumenta se l'INR sale molto al di sopra del livello terapeutico desiderato. Se si verificano complicanze emorragiche con INR nel range terapeutico, ciò è generalmente segno di un'altra condizione e la causa dell'emorragia deve essere identificata.

Per prevenire la necrosi da cumarina, i pazienti con deficit congenito della proteina C o S devono essere trattati inizialmente con eparina. La successiva dose iniziale di warfarin non deve superare i 5 mg al giorno. Il trattamento con eparina deve essere proseguito per 5-7 giorni.

Il trattamento di pazienti anziani deve essere effettuato con particolare cautela. È necessario assicurarsi della capacità del paziente di rispettare rigorosamente le indicazioni durante l'assunzione del farmaco. Il metabolismo epatico e la sintesi dei fattori della coagulazione negli anziani sono ridotti. Di conseguenza, può facilmente svilupparsi un effetto eccessivo del warfarin.

Numerosi farmaci e alimenti interagiscono con il warfarin e influenzano il tempo di protrombina. L'assunzione di qualsiasi farmaco, compresi quelli senza prescrizione medica, richiede un controllo più stretto dell'INR. Il paziente deve informare il medico prima di iniziare l'assunzione di qualsiasi farmaco, compresi prodotti a base di erbe e integratori vitaminici.

Numerose condizioni e fattori, come febbre, diarrea, vomito, iper-/ipotiroidismo, insufficienza cardiaca, alterazioni dell'assorbimento e un consumo molto basso o molto elevato di vitamina K dovuto a cambiamenti nella dieta, possono influenzare l'efficacia della terapia con warfarin.

Non è raccomandato iniziare o interrompere l'assunzione di altri farmaci o modificare le dosi dei farmaci in uso senza consultare il medico.

L'ipertiroidismo, la febbre e l'insufficienza cardiaca scompensata possono potenziare l'effetto del warfarin. Nell'ipotiroidismo, l'effetto del warfarin può essere ridotto. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata, l'effetto del warfarin è potenziato. In caso di insufficienza renale o sindrome nefrotica, aumenta il livello della frazione libera di warfarin nel plasma, che, a seconda delle patologie concomitanti, può portare a un potenziamento o a una riduzione dell'effetto del warfarin. In tutti questi casi, è necessario monitorare lo stato clinico del paziente e il livello di INR.

Fattori come perdita di peso, malattia acuta o cessazione del fumo possono potenziare l'effetto del warfarin e richiedere una riduzione della dose. Un aumento di peso, diarrea o vomito possono invece ridurre l'effetto del warfarin e richiedere un aumento della dose.

L'eliminazione del warfarin è più lenta nei pazienti con una specifica variazione genetica dell'enzima CYP2C9, che metabolizza il (S)-warfarin. Tali pazienti hanno un rischio maggiore di emorragia eccessiva se ricevono una dose iniziale elevata e devono assumere solo una bassa dose di mantenimento. Inoltre, è necessario più tempo per raggiungere un nuovo livello terapeutico dopo l'aggiustamento della dose. I pazienti con variazione genetica dell'enzima VKOR possono anch'essi richiedere dosi più basse a causa di una maggiore sensibilità al warfarin.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, l'uso di Warfarin-FS è controindicato nei pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

L'uso del medicinale durante la gravidanza può causare malformazioni congenite e morte fetale. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

Il warfarin attraversa la placenta. La terapia con warfarin in donne in gravidanza può causare embriopatia da warfarin (ipoplasia nasale e condrodysplasia) se assunto durante l'organogenesi (6°-12° settimana) e, anche successivamente, può causare alterazioni nello sviluppo del sistema nervoso centrale. Tali alterazioni si caratterizzano per striature cartilaginee ai raggi X (in particolare nella colonna vertebrale e nelle ossa lunghe), dita e mani piccole, atrofia del nervo ottico, microcefalia, oligofrenia e ritardo della crescita, cataratta, che può portare a cecità totale o parziale. Può anche verificarsi la morte fetale.

Il warfarin può causare emorragie fetali, specialmente alla fine della gravidanza e durante il parto.

L'embriopatia da warfarin, come descritta, si verifica nel 4-6% dei casi se il warfarin viene assunto durante la gravidanza, e la probabilità aumenta con dosi giornaliere superiori a 5 mg. Pertanto, il warfarin è controindicato durante la gravidanza. Il rischio per il feto derivante dall'assunzione di warfarin deve essere attentamente valutato rispetto al rischio per la madre in caso di mancato trattamento con warfarin.

La terapia antitrombotica durante la gravidanza deve essere gestita individualmente sotto stretta supervisione di specialisti competenti.

Periodo di allattamento. Il warfarin non passa nel latte materno, pertanto l'allattamento al seno può continuare durante la terapia con warfarin.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o sull'uso di macchinari.

Il medicinale non influenza la capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari.

Modalità e posologia.

Valore terapeutico dell'INR per la terapia anticoagulante orale.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con valvole cardiache protesiche: INR 2,5-3,5.

Altre indicazioni: INR 2,0-3,0.

Adulti: ai pazienti con peso corporeo normale e INR spontaneo inferiore a 1,2 somministrare 10 mg di warfarin per i successivi tre giorni. Successivamente, la dose deve essere calcolata in base alla tabella riportata di seguito in funzione dell'INR al quarto giorno.

In caso di trattamento ambulatoriale e in caso di carenza ereditaria di proteina C o S, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg di warfarin per i successivi tre giorni. Successivamente, la dose deve essere calcolata in base alla tabella riportata di seguito in funzione dell'INR al quarto giorno.

Nei pazienti con carenza ereditaria della proteina antitrombotica C, all'inizio della terapia con warfarin esiste il rischio di sviluppare necrosi cutanea. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato senza dose di carico di warfarin, anche se al paziente viene somministrato eparina.

In caso di insorgenza di necrosi cutanea, l'uso di warfarin deve essere interrotto.

Per i pazienti anziani, per i pazienti con ridotto peso corporeo, con INR spontaneo superiore a 1,2, o per coloro che presentano patologie concomitanti o assumono farmaci che influenzano l'efficacia della terapia anticoagulante, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg di warfarin per i successivi due giorni. Successivamente, la dose deve essere calcolata in base alla tabella riportata di seguito in funzione delle misurazioni dell'INR al terzo giorno.

Tabella 1

Effettuare la misurazione dell'INR ogni giorno fino al raggiungimento di un livello obiettivo stabile, che di solito viene stabilito al 5°-6° giorno di trattamento. Successivamente effettuare la misurazione dell'INR settimanalmente, fino a raggiungere un intervallo di 4 settimane. In caso di notevoli deviazioni del valore dell'INR o nei pazienti con malattie epatiche o patologie che influenzano l'assorbimento della vitamina K, gli intervalli di misurazione possono essere inferiori a 4 settimane. La prescrizione di nuovi farmaci o l'interruzione di farmaci precedentemente assunti richiede l'esecuzione di ulteriori misurazioni dell'INR. Nella terapia a lungo termine, l'aggiustamento della dose viene effettuato in base alla dose settimanale di Warfarin-FS secondo la tabella sopra riportata. Se è necessario un aggiustamento della dose, la successiva misurazione dell'INR deve essere effettuata dopo 1 o 2 settimane dall'aggiustamento. Successivamente le misurazioni proseguono fino al raggiungimento di intervalli di 4 settimane.

Interventi chirurgici programmati: effettuare la terapia anticoagulante pre-, peri- e postoperatoria come indicato di seguito.

Determinare l'INR una settimana prima dell'intervento chirurgico programmato.

Interrompere l'assunzione di Warfarin-FS da 1 a 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. In caso di alto rischio trombotico, somministrare profilatticamente eparina a basso peso molecolare per via sottocutanea al paziente. La durata della sospensione dell'assunzione di Warfarin-FS dipende dal valore dell'INR. Interrompere l'assunzione di Warfarin-FS:

• 5 giorni prima dell'intervento chirurgico se INR > 4,0;
• 3 giorni prima dell'intervento chirurgico se INR compreso tra 3,0 e 4,0;
• 2 giorni prima dell'intervento chirurgico se INR compreso tra 2,0 e 3,0.

Determinare l'INR la sera prima dell'intervento chirurgico e somministrare 0,5-1,0 mg di vitamina K1 per via orale o endovenosa se INR > 1,8.

Considerare la necessità di infusione di eparina non frazionata o somministrazione profilattica di eparina a basso peso molecolare nel giorno dell'intervento chirurgico.

Continuare la somministrazione sottocutanea di eparina a basso peso molecolare per 5-7 giorni dopo l'intervento chirurgico, insieme al ripristino dell'assunzione di Warfarin-FS.

Riprendere l'assunzione di Warfarin-FS alla consueta dose di mantenimento nella stessa serata dopo interventi chirurgici minori e durante il giorno, quando il paziente inizia a ricevere nutrizione enterale dopo interventi chirurgici maggiori.

Bambini: la terapia anticoagulante nei bambini deve essere effettuata sotto la supervisione di un pediatra. Le dosi devono essere stabilite in base alla tabella 2 riportata di seguito.

Tabella 2

Insufficienza epatica: l'effetto del warfarin è potenziato nell'insufficienza epatica moderata. Lo stato clinico del paziente e il valore INR devono essere attentamente monitorati. Il warfarin è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Insufficienza renale: il livello di warfarin libero nel plasma ematico può aumentare nell'insufficienza renale e nel sindrome nefrotico (a seconda delle condizioni cliniche di base, ciò può portare ad un aumento o ad una riduzione dell'effetto). Lo stato clin游戏副本

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e < 1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e < 1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota.

Apparato emolinfopoietico: comune – emorragie; non comune – anemia; raro – necrosi da cumarini, sindrome delle dita violacee, eosinofilia; molto raro – vasculite.

Metabolismo e nutrizione: frequenza non nota – calcifilassi.

Apparato gastrointestinale: comune – vomito, dolore addominale, nausea, diarrea.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto raro – calcificazione della trachea.

Fegato e sistema biliare: molto raro – aumento dei livelli degli enzimi epatici, epatite colestatica, ittero.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto raro – necrosi cutanea, alopecia reversibile, eruzioni cutanee, orticaria.

Apparato renale e urinario: molto raro – nefrite, urolitiasi, necrosi tubulare, priapismo; frequenza non nota – nefropatia da anticoagulante (vedere paragrafo «Proprietà particolari»).

Apparato cardiovascolare: frequenza non nota – embolia da colesterolo.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto raro – reazioni allergiche (di solito eruzioni cutanee), prurito.

Durante il periodo post-marketing, a seguito dell’uso di warfarin, sono state osservate le seguenti reazioni avverse: riduzione dell’ematocrito; febbre, pancreatite, porpora, ematoma subdurale, emotorace, epistassi, emorragie gastrointestinali, emorragia rettale, ematemisi, melena, edema cutaneo eritematoso che porta ad ecchimosi, infarto e necrosi cutanea, ematuria. Le manifestazioni più comuni delle reazioni avverse da warfarin sono emorragie ed ematomi, in particolare: epistassi, emottisi, ematuria, emorragia gengivale, comparsa di ecchimosi, emorragie vaginali, ematoma congiuntivale, emorragie gastrointestinali, emorragie prolungate ed abbondanti dopo interventi chirurgici o traumi. Le emorragie possono essere gravi, portare a esiti letali, richiedere ospedalizzazione o trasfusioni di sangue nei pazienti in trattamento anticoagulante a lungo termine.

I seguenti fattori influenzano il rischio di emorragia durante il trattamento con warfarin: età avanzata, alta intensità della terapia anticoagulante concomitante, anamnesi di ictus ed emorragie gastrointestinali, patologie concomitanti, fibrillazione atriale e pazienti con polimorfismo del gene CYP2C9.

Il fattore di rischio più comune per l’insorgenza di ematoma intracerebrale è l’ipertensione non trattata o non controllata. La probabilità di emorragia aumenta quando il valore dell’INR è significativamente superiore al livello terapeutico. Se si verifica un’emorragia con un valore di INR entro il range terapeutico, ciò indica la presenza di altre condizioni concomitanti che devono essere indagate.

Danno renale acuto. Dopo somministrazione orale di anticoagulanti può verificarsi danno renale acuto. Sono stati riportati casi di danno renale acuto dopo somministrazione di warfarin, in cui si osservava ematuria e/o valori di INR superiori al range terapeutico, e la biopsia renale ha mostrato numerosi trombi eritrocitari nei tubuli renali.

Necrosi da cumarini – una complicanza rara del trattamento con warfarin. La necrosi di solito inizia con un’area cutanea gonfia sulle estremità inferiori o sui glutei, che diventa scura, ma può manifestarsi anche in altre sedi. Successivamente, queste lesioni diventano necrotiche. Il 90% dei pazienti colpiti sono donne. Le lesioni si manifestano dal 3° al 10° giorno di trattamento; l’eziologia ipotizza una carenza del fattore antitrombotico proteina C o S. Una carenza congenita di queste proteine può essere causa di tali complicanze. Per questo motivo, l’assunzione di warfarin dovrebbe essere iniziata contemporaneamente alla somministrazione di eparina in piccole dosi iniziali. In caso di comparsa di complicanze, il trattamento con warfarin deve essere interrotto e deve proseguire la somministrazione di eparina fino alla guarigione o alla cicatrizzazione delle lesioni.

Sindrome delle dita violacee – una rara complicanza dell’assunzione di warfarin. È tipica nei pazienti di sesso maschile con malattie aterosclerotiche. Si ritiene che warfarin causi emorragie nelle placche ateromatosi, portando a microembolia.

Possono verificarsi anche lesioni cutanee purpuree simmetriche sulle dita e sulle piante dei piedi, accompagnate da dolore urente. L’assunzione di warfarin deve essere interrotta; le lesioni cutanee di solito regrediscono gradualmente.

Nei pazienti con polimorfismo genetico degli enzimi CYP2C9 e VKOR, che aumenta la sensibilità a warfarin, aumenta la probabilità di un eccessivo effetto anticoagulante, con conseguente maggiore rischio di complicanze emorragiche. In tali pazienti è necessario monitorare attentamente i livelli di emoglobina e INR.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini, nell’imballaggio originale, a temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 compresse in blister; 1, 3 o 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.r.l. «Farma Start».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03124, città di Kiev, viale Vatslava Havela, 8.

In caso di reazioni avverse o domande riguardo alla sicurezza ed efficacia del medicinale, si prega di contattare il dipartimento di farmacovigilanza di S.r.l. «ASINO UCRAINA» all’indirizzo: viale Vatslava Havela, 8, città di Kiev, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.