Warfarina-FS

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VAFARINA-PS (WARFARIN-PS)

Composición:

Principio activo: clatrato de warfarina sódica;

Cada tableta contiene clatrato de warfarina sódica equivalente a 2,5 mg de warfarina sódica o 3 mg de warfarina sódica;

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, gelatina, indigocarmín (E 132), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 2,5 mg: tabletas de color azul con inclusiones, de forma redonda, superficie plana, con borde biselado y una ranura en forma de cruz en un lado;

Tabletas de 3 mg: tabletas de color azul con ‎ inclusiones, de forma redonda, superficie biconvexa, ‎ con una línea grabada en un lado.‎

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Antagonistas de la vitamina K.

Código ATC B01A A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La warfarina, o 4-hidroxicumarina, es un anticoagulante que bloquea la síntesis dependiente de vitamina K de los factores de coagulación sanguínea. Entre los isómeros, la S-warfarina es aproximadamente cinco veces más potente que la R-warfarina. La eficacia de la warfarina se basa en su capacidad para bloquear la acción de la vitamina K en la síntesis de los factores de coagulación sanguínea II, VII, IX y X. En dosis terapéuticas, la warfarina reduce la velocidad de síntesis de los factores de coagulación en un 30–50 % y también disminuye su actividad biológica. El efecto completo se alcanza entre los días 2 y 7 (durante este tiempo, los factores de coagulación ya circulantes en sangre se eliminan del organismo).

En estudios, la variación del gen VKORC1, que codifica el complejo epóxido reductasa de vitamina K (diana de la warfarina), ha mostrado una mayor sensibilidad a la warfarina.

Se ha informado una diferencia de aproximadamente dos veces entre la dosis media más alta y la más baja en diferentes grupos de haplotipos. Los individuos de raza europea están relativamente distribuidos de forma uniforme entre los grupos, mientras que los asiáticos pertenecen principalmente a genes que requieren una dosis reducida. La genotipificación puede ser útil en el tratamiento de pacientes especialmente sensibles, en quienes es muy importante evitar un efecto anticoagulante excesivo.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, la biodisponibilidad de la warfarina es superior al 90 % y la concentración máxima en plasma se alcanza a las 1,2 horas. La ingestión simultánea de alimentos retrasa la absorción, pero no reduce cuantitativamente la absorción, gracias a la circulación enterohepática existente.

Distribución. La warfarina se une prácticamente por completo a la albúmina sérica, siendo la fracción libre del 0,5 % al 3 %. El volumen de distribución es de aproximadamente 0,14 l/kg. La warfarina atraviesa la placenta, pero no pasa a la leche materna.

Metabolismo y eliminación. La warfarina se metaboliza en el hígado mediante la catalización de CYP2C9 (S-warfarina), CYP1A2 y CYP3A (R-warfarina); se transforma en metabolitos inactivos que se excretan por orina. El período de semivida de la S-warfarina es de 18–35 horas y el de la R-warfarina oscila entre 20 y 70 horas.

Genotipo CYP2C9: el principal catalizador del metabolismo de la S-(warfarina) es la enzima CYP2C9, que presenta polimorfismo genético. Los alelos *1, *2 y *3 son los más comunes en individuos de raza europea. El alelo *1 proporciona una «actividad normal» de la enzima. Los alelos *2 y *3 producen una actividad enzimática reducida y, por tanto, se reduce el aclaramiento (y aumenta el tiempo de semivida) de la warfarina. La reducción más marcada del aclaramiento se observa en pacientes con dos alelos *3. En individuos de raza europea, este genotipo está presente en el 0,5 % de la población. Un metaanálisis mostró que la dosis diaria media de warfarina fue un 20 % menor en pacientes con alelos CYP2C9*2 y un 34 % menor en pacientes con alelos CYP2C9*3. En pacientes con dos de estos alelos (homocigosis), se debe reducir la dosis en un 36 % (CYP2C9*2) o en un 78 % (CYP2C9*3). Puede ser necesario más tiempo para alcanzar un estado estable y el efecto terapéutico de la warfarina. La genotipificación puede ser útil en el tratamiento de pacientes especialmente sensibles, en quienes es muy importante evitar un efecto excesivo del anticoagulante.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para la prevención y el tratamiento de trombosis venosas profundas y embolia pulmonar. Para la prevención secundaria del infarto de miocardio y la prevención de complicaciones tromboembólicas (embolia cerebral o embolia sistémica) tras el infarto de miocardio. Para la prevención de complicaciones tromboembólicas (embolia cerebral o embolia sistémica) en pacientes con fibrilación auricular, enfermedades valvulares cardíacas o con válvulas cardíacas protésicas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al warfarino o a cualquiera de los excipientes del medicamento, tendencia a hemorragias (hemofilia, enfermedad de von Willebrand, trombocitopenia y alteraciones de la función plaquetaria), hemorragia aguda; para evitar el desarrollo de hemorragias graves, no administrar durante las 72 horas posteriores a intervenciones quirúrgicas extensas ni durante las 48 horas posteriores al parto; embarazo; insuficiencia renal o hepática grave y cirrosis hepática; hipertensión arterial no tratada o no controlada; reciente accidente cerebrovascular intracraneal; estado clínico que conlleve riesgo de hemorragia intracraneal, por ejemplo aneurisma de arterias cerebrales, aneurisma de aorta; predisposición a caídas; punción lumbar; cirugías del sistema nervioso central o cirugías oculares; hemorragias gastrointestinales o renales y sus complicaciones; diverticulosis; tumores malignos; varices esofágicas; endocarditis infecciosa o pericarditis (incluida la forma exudativa), demencia, psicosis, alcoholismo y otras situaciones en las que la adherencia al tratamiento pueda ser insuficiente y la terapia con anticoagulantes no pueda llevarse a cabo de forma suficientemente segura.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El warfarino tiene un estrecho margen terapéutico, por lo que otros medicamentos pueden influir en su acción. Antes de iniciar el tratamiento, al cambiar la dosis o al finalizar el curso terapéutico, es imprescindible consultar con el médico. El efecto de otros medicamentos se debe a propiedades farmacodinámicas y/o farmacocinéticas.

En el hígado, el warfarino se metaboliza mediante la catalización de CYP2C9 (S-warfarino) y CYP1A2 y CYP3A4 (R-warfarino).

El warfarino interactúa con muchos otros medicamentos.

Cuando se administra conjuntamente con agentes antitrombóticos o hemostáticos, pueden potenciarse los efectos farmacológicos del warfarino, aumentando así el riesgo de hemorragias. La estreptoquinasa y la alteplasa están contraindicadas en pacientes que toman warfarino. Al usar warfarino, debe evitarse la administración de inhibidores de la trombina, heparinas no fraccionadas y sus derivados, heparinas de bajo peso molecular, fondaparinux, rivaroxabán, antagonistas del receptor de glucoproteína IIb/IIIa, prostaciclina, inhibidores de la recaptación de serotonina, erlotinib, metilfenidato y anticonceptivos orales. Si esto no es posible, dichos medicamentos deben administrarse con precaución y con un control clínico y de laboratorio intensificado.

La absorción y la circulación enterohepática del warfarino pueden alterarse por la acción de ciertos medicamentos, como la colestiramina.

Puede producirse tanto un aumento (por ejemplo, con fármacos antiepilépticos o antituberculosos) como una disminución (por ejemplo, con amiodarona o metronidazol) del efecto del warfarino. En algunos casos, la interrupción de la inducción o la inhibición de enzimas hepáticas también puede alterar el equilibrio del tratamiento con warfarino. Algunos medicamentos pueden desplazar al warfarino de sus uniones con proteínas plasmáticas, aumentando así la fracción libre y, en consecuencia, acelerando su metabolismo y eliminación, lo que conduce a una reducción del efecto (excepto en pacientes con enfermedad hepática). Se observa interacción farmacodinámica al administrar simultáneamente fármacos que afectan a las plaquetas (ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, tirofiban, anticoagulantes orales de acción directa como dabigatrán y apixabán, y antiinflamatorios no esteroideos). El hemostasis primario y secundario puede predisponer al paciente a hemorragias severas. Las penicilinas en dosis altas producen un efecto similar.

Los esteroides anabólicos, el azapropazona, la eritromicina y algunas cefalosporinas reducen directamente la síntesis de factores de coagulación dependientes de la vitamina K y potencian el efecto del warfarino. La ingesta de vitamina K con los alimentos disminuye el efecto del warfarino. La reducción de la absorción de vitamina K, provocada por ejemplo por la diarrea, puede potenciar la acción del warfarino. Los pacientes que reciben una cantidad inadecuada de alimentos ricos en vitamina K dependen de la vitamina K2 producida por la microflora intestinal. En estos pacientes, la mayoría de los antibióticos pueden reducir la capacidad de la microflora intestinal para producir vitamina K2, lo que conduce a un aumento del efecto del warfarino. En el alcoholismo con lesión hepática asociada, el efecto del warfarino se intensifica. La quinina presente en el agua tónica también puede potenciar el efecto del warfarino. La lactulosa puede potenciar el efecto del warfarino con un uso prolongado.

Los inhibidores de la proteasa (por ejemplo, ritonavir, lopinavir) pueden alterar la concentración plasmática del warfarino. Al administrarlos conjuntamente con warfarino, debe realizarse un monitoreo del nivel de INR (relación internacional normalizada).

Los antidepresivos — inhibidores de la recaptación de noradrenalina (por ejemplo, venlafaxina, duloxetina) y de serotonina (por ejemplo, fluoxetina, sertralina) — aumentan el riesgo de hemorragia cuando se administran simultáneamente con warfarino.

Debe evitarse la administración conjunta con jugo de arándano y otros productos que contengan arándano, ya que potencian significativamente el efecto del warfarino.

En caso de necesidad de analgesia temporal en pacientes que reciben warfarino, se recomienda administrar paracetamol u opioides.

El warfarino puede potenciar el efecto de los agentes hipoglucemiantes orales — derivados de las sulfonilureas.

Medicamentos que modifican el efecto del warfarino

El efecto del warfarino se intensifica cuando se administra conjuntamente con los siguientes fármacos: alopurinol, amiodarona, amoxicilina, argatroban, ácido acetilsalicílico, azapropazona, azitromicina, vitamina A, bezafibrato, dextropropoxifeno, digoxina, disulfiram, doxiciclina, eritromicina, etopósido, vitamina E, fenofibrato, fenilbutazona, feprazona, fluconazol, fluorouracilo, flutamida, fluvastatina, fluvoxamina, gatifloxacino, gemfibrozilo, grepafloxacino, ifosfamida, vacuna contra la rubéola, interferón alfa y beta, isoniazida, itraconazol, capecitabina, carbocsiuridina, cefamandol, cefalexina, cefmetazol, cefmenoxima, cefperazona, cefuroxima, ketoconazol, quinidina, quinina, claritromicina, clindamicina, clofibrato, cloralhidrato, codeína, latamoxef, leflunomida, lepirudina, levofloxacino, lovastatina, metolazona, metotrexato, metronidazol, miconazol (también gel oral), moxalactam, moxifloxacino, ácido nalidíxico, norfloxacino, ofloxacino, oxifenbutazona, cimetidina, inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol), paracetamol (el efecto es evidente tras 1-2 semanas de uso continuo), proguanil, propafenona, propranolol, rofecoxib, roxithromicina, celecoxib, cimetidina, simvastatina, ciprofloxacino, sulfafenazol, sulfafurazol, sulfametizol, sulfametoxazol-trimetoprim, sulfipirazona, sulfifenur, sulindaco, hormonas esteroides (anabólicas o androgénicas), ciclofosfamida, tamoxifeno, tegafur, tetraciclina, tolmetina, tramadol, inhibidores del EGFR (por ejemplo, gefitinib), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, trastuzumab), troglitazona, zafirlukast, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (como ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, diclofenaco, indometacina y piroxicam), (dextro)tiroxina, valproato.

Se han notificado aumentos en los niveles de INR (relación internacional normalizada) con la administración concomitante de noscapina o sulfato de condroitina.

Se han notificado aumentos en el nivel de INR en pacientes que toman glucosamina y antagonistas orales de la vitamina K. Por lo tanto, los pacientes que toman antagonistas orales de la vitamina K deben estar bajo estricta vigilancia antes de iniciar y al interrumpir el tratamiento con glucosamina.

La administración simultánea de melatonina y warfarino puede provocar un aumento de la anticoagulación, por lo que se recomienda el monitoreo del INR. Puede ser necesario reducir la dosis de warfarino.

La disminución del efecto del warfarino se observa cuando se administra conjuntamente con los siguientes fármacos: azatioprina, barbitúricos, aprepitant, bosentan, vitamina C, dicloxacilina, disopiramida, fenobarbital, griseofulvina, carbamazepina, cloxacilina, clortalidona, clordiazepóxido, mercaptopurina, mesalazina, mitotano, nafticilina, nevirapina, primidona, rifampicina, ciclosporina, espironolactona, trazodona.

Los productos fitoterapéuticos también pueden potenciar el efecto del warfarino, por ejemplo: extracto de ginkgo biloba (Ginkgo biloba), extracto de ajo (Allium sativum), productos de angélica china (Angelica sinensis, que contiene cumarinas), extracto de papaya (Carica papaya), extracto de salvia milenrama (Salvia miltiorrhiza), o bien disminuirlo, por ejemplo: ginseng (Panax spp.), extracto de hipérico (Hypericum perforatum). El hipérico induce enzimas que metabolizan medicamentos. Por lo tanto, no se recomienda tomar productos fitoterapéuticos que contengan hipérico simultáneamente con warfarino. El efecto puede persistir hasta 2 semanas después de interrumpir el producto fitoterapéutico. Si un paciente ya está tomando extracto de hipérico, debe determinarse el INR y suspenderse el extracto. Dado que el INR puede aumentar tras la interrupción del extracto de hipérico, este parámetro debe controlarse cuidadosamente. Puede ser necesario ajustar la dosis de warfarino.

Durante el tratamiento con warfarino, el consumo de vitamina K con la dieta debe mantenerse constante. Los alimentos más ricos en vitamina K son las verduras y hierbas verdes, tales como: hojas de té (pero no el té infusionado), hojas de acelga, aguacate, achicoria, guisantes, chayote, col, cebolla verde, kiwi, cilantro, cáscara de pepino (pero no pepino sin cáscara), col rizada, lechuga, rábano, hojas de menta, aceite de oliva, brócoli, perejil, espinaca, pistachos, algas rojas marinas, cebolla, col de Bruselas, aceite de colza, hojas de mostaza, soja, aceite de soja, berros.

El tabaquismo puede aumentar la eliminación del warfarino, por lo que los pacientes fumadores pueden necesitar una dosis más alta de warfarino. Por otro lado, dejar de fumar puede aumentar el efecto del warfarino. Por lo tanto, un paciente que deja de fumar tras un período prolongado debe someterse a un monitoreo cuidadoso del INR.

Características de aplicación.

La calcifilaxia es un síndrome raro de calcificación de la pared vascular con necrosis cutánea, asociado con una alta tasa de mortalidad. Este trastorno se observa principalmente en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal sometidos a diálisis, o en pacientes con factores de riesgo como deficiencia de proteína C y S, hiperfosfatemia, hipercalcemia o hipoalbuminemia. También se han notificado casos raros de calcifilaxia en pacientes que toman warfarina sin alteraciones de la función renal. En caso de diagnóstico de calcifilaxia, se debe iniciar el tratamiento adecuado y considerar la suspensión de warfarina.

Nefropatía asociada con anticoagulantes

En pacientes con daño en la integridad de los glomérulos o con antecedentes de enfermedad renal puede desarrollarse una lesión renal aguda, posiblemente relacionada con episodios de exceso de anticoagulación y hematuria. Se han notificado varios casos de lesión renal en pacientes sin antecedentes de enfermedad renal. Se recomienda un monitoreo cuidadoso, incluida la evaluación de la función renal, en pacientes con una Relación Internacional Normalizada (INR) supraterapéutica y hematuria (incluida la microscópica).

El tratamiento con Warfarina-FS requiere estricta adherencia a la dosis prescrita. Los pacientes con alcoholismo o demencia pueden no ser capaces de cumplir con el régimen necesario de toma de warfarina. El consumo excesivo de alcohol aumenta el riesgo de trombocitopenia y desarrollo de hemorragias.

La resistencia a warfarina es muy rara. En tales casos, el paciente puede requerir de 5 a 20 dosis normales de warfarina para lograr el efecto terapéutico. Si el tratamiento con warfarina no es suficientemente eficaz, las causas más probables pueden ser: falta de adherencia al tratamiento, interacciones con otros medicamentos o alimentos, o errores de laboratorio.

Si se requiere un efecto antitrombótico rápido, se recomienda iniciar el tratamiento con heparina. Luego, se debe continuar la administración de heparina simultáneamente con warfarina durante 5-7 días, hasta que el INR se mantenga en el rango objetivo durante al menos dos días.

Durante el tratamiento con anticoagulantes orales, la reacción adversa más frecuente es la hemorragia. Warfarina debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de hemorragias graves (por ejemplo, en caso de uso concomitante de AINEs, tras un reciente accidente cerebrovascular isquémico, endocarditis bacteriana o hemorragia gastrointestinal).

Los factores de riesgo más probables de hemorragia incluyen: un nivel elevado de anticoagulación (INR > 4,0); edad ≥ 65 años; INR inestable; reciente hemorragia gastrointestinal, hipertensión arterial no controlada, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardíacas graves, tendencia a caídas, anemia, tumor maligno, trauma; insuficiencia renal; y uso concomitante de otros medicamentos (por ejemplo, AINEs). En todos los pacientes que toman warfarina, se debe determinar regularmente el INR, lo cual es extremadamente importante. Los pacientes con mayor riesgo de hemorragia requieren una determinación más frecuente del INR, un ajuste más cuidadoso de la dosis para alcanzar el INR deseado y una duración más corta del tratamiento. Se debe informar a los pacientes sobre las medidas para minimizar el riesgo de hemorragia. Los pacientes deben informar inmediatamente al médico sobre la aparición de hemorragia o sus síntomas.

Es extremadamente importante determinar el INR, consultar al médico y reducir la dosis o suspender el medicamento. Si el INR es alto, se debe reducir la dosis o suspender el tratamiento con warfarina. A veces es necesaria una terapia de reversión con anticoagulantes. El INR debe determinarse cada 2-3 días para asegurar su disminución. Otros medicamentos antiagregantes plaquetarios deben usarse con especial precaución debido al riesgo aumentado de hemorragia.

La hemorragia puede indicar sobredosis de warfarina. En caso de hemorragia inesperada durante el tratamiento con dosis terapéuticas, se debe investigar y controlar el INR.

El tratamiento anticoagulante tras un reciente accidente cerebrovascular isquémico aumenta el riesgo de hemorragia secundaria en el cerebro. Puede ser justificable una pausa en el tratamiento tras un accidente cerebrovascular isquémico y en pacientes con terapia prolongada con warfarina por fibrilación auricular, considerando el bajo riesgo de embolia recurrente temprana. El tratamiento con warfarina debe reiniciarse entre 2 y 14 días después del accidente cerebrovascular isquémico, dependiendo del tamaño del infarto y de la presión arterial. En pacientes con accidentes cerebrovasculares embólicos, el tratamiento con warfarina debe suspenderse durante 14 días.

Las intervenciones quirúrgicas son posibles cuando el INR < 2,5, si no existe riesgo de hemorragia grave. Antes de intervenciones quirúrgicas con riesgo de hemorragia grave, se debe suspender la toma de warfarina tres días antes de la cirugía. Si es necesario continuar la terapia anticoagulante, por ejemplo en casos de tromboembolismo amenazante para la vida, el INR debe reducirse a < 2,5 y comenzar tratamiento con heparina. Si la cirugía es necesaria y no es posible suspender warfarina tres días antes, la reversión del tratamiento anticoagulante debe realizarse con dosis bajas de vitamina K.

La reanudación del tratamiento con warfarina depende del riesgo de hemorragia posquirúrgica. No se debe suspender warfarina antes de procedimientos dentales rutinarios, como la extracción de un diente.

El tratamiento de pacientes con úlcera péptica gástrica requiere especial precaución debido al alto riesgo de hemorragia. Dichos pacientes deben someterse a controles regulares y deben informarse sobre cómo reconocer una hemorragia y qué medidas tomar si ocurre.

En pacientes con deficiencia hereditaria de proteína C antitrombótica, existe riesgo de necrosis cutánea al iniciar el tratamiento con warfarina.

En tales pacientes, el tratamiento debe comenzar sin dosis de carga de warfarina, incluso si se administra heparina. También se recomienda iniciar lentamente el tratamiento con warfarina en pacientes con deficiencia hereditaria de proteína S antitrombótica.

La probabilidad de hemorragia y complicaciones hemorrágicas aumenta si el INR supera significativamente el nivel terapéutico objetivo. Si ocurren complicaciones hemorrágicas cuando el INR está en el rango terapéutico objetivo, generalmente es indicativo de otro trastorno, y se debe determinar la causa de la hemorragia.

Para prevenir la necrosis por cumarina, los pacientes con deficiencia congénita de proteína C o S deben tratarse primero con heparina. La dosis inicial de carga de warfarina no debe exceder los 5 mg por día. El uso de heparina debe continuar durante 5-7 días.

El tratamiento de pacientes de edad avanzada debe realizarse con especial precaución. Se debe asegurar la capacidad del paciente para cumplir con las estrictas reglas durante la toma del medicamento. El metabolismo hepático, así como la síntesis de factores de coagulación, disminuyen en personas de edad avanzada. Debido a esto, puede ocurrir fácilmente un efecto excesivo de warfarina.

Muchos medicamentos y alimentos interactúan con warfarina y afectan el tiempo de protrombina. La toma de cualquier medicamento, incluidos los de venta libre, justifica un control más estricto del INR. El paciente debe informar al médico antes de comenzar cualquier medicamento, incluidos productos fitoterapéuticos y suplementos vitamínicos.

Muchas condiciones y factores, como fiebre, diarrea, vómitos, hipertiroidismo/hipotiroidismo, insuficiencia cardíaca, alteraciones en la absorción y consumo muy bajo o muy alto de vitamina K debido a cambios en la dieta, pueden afectar la eficacia del tratamiento con warfarina.

No se recomienda comenzar o suspender medicamentos, ni modificar las dosis de los medicamentos en uso, sin consultar al médico.

El hipertiroidismo, la fiebre y la insuficiencia cardíaca descompensada pueden potenciar el efecto de warfarina. En el hipotiroidismo, el efecto de warfarina puede reducirse. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, el efecto de warfarina se intensifica. En caso de insuficiencia renal o síndrome nefrótico, aumenta el nivel de fracción libre de warfarina en plasma, lo que, dependiendo de enfermedades concomitantes, puede provocar un aumento o disminución del efecto de warfarina. En todos estos casos, se debe realizar un monitoreo clínico del paciente y del nivel de INR.

Factores como pérdida de peso, enfermedad aguda o dejar de fumar pueden potenciar el efecto de warfarina y requerir una reducción de la dosis. El aumento de peso, diarrea y vómitos pueden reducir el efecto de warfarina y requerir un aumento de la dosis.

La eliminación de warfarina es más lenta en pacientes con una variante genética específica de la enzima CYP2C9, que metaboliza la (S)-warfarina. Dichos pacientes tienen riesgo de hemorragia excesiva si reciben una dosis inicial alta y deben tomar solo una dosis de mantenimiento baja. Además, se necesita más tiempo para alcanzar un nuevo nivel terapéutico tras ajustar la dosis. Los pacientes con variante genética de la enzima VKOR también pueden requerir dosis más bajas debido a una mayor sensibilidad a warfarina.

El medicamento contiene lactosa, por lo tanto, está contraindicado su uso en pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El uso del medicamento durante el embarazo puede provocar defectos congénitos y muerte fetal. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Warfarina atraviesa la placenta. La terapia con warfarina en mujeres embarazadas puede causar embriopatía por warfarina (hipoplasia nasal y condrod displasia) si se toma durante la organogénesis (entre las semanas 6 y 12), e incluso después de este período puede causar alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso central. Estas alteraciones se caracterizan por estriaciones del cartílago en radiografías (especialmente en la columna vertebral y huesos largos), dedos y manos pequeñas, atrofia del nervio óptico, microcefalia, oligofrenia y retraso del crecimiento, cataratas, lo que puede provocar ceguera total o parcial. También puede ocurrir muerte fetal.

Warfarina puede provocar hemorragias en el feto, especialmente al final del embarazo y durante el parto.

La embriopatía por warfarina, tal como se describe, ocurre en el 4-6% de los casos si se toma warfarina durante el embarazo, y la probabilidad aumenta con una dosis diaria superior a 5 mg. Por lo tanto, warfarina está contraindicada durante el embarazo. El riesgo para el feto con el uso de warfarina debe evaluarse cuidadosamente frente al riesgo para la madre si no se usa warfarina.

La terapia antitrombótica durante el embarazo debe individualizarse y realizarse bajo estricta supervisión de especialistas.

Período de lactancia. Warfarina no atraviesa la leche materna, por lo tanto, la lactancia puede continuar durante el tratamiento con warfarina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento no afecta la capacidad para conducir vehículos ni trabajar con mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Nivel objetivo de INR para la terapia anticoagulante oral.

Prevención de complicaciones tromboembólicas en pacientes con válvulas cardíacas protésicas: INR 2,5-3,5.

Otros indicaciones: INR 2,0-3,0.

Adultos: a los pacientes con peso corporal normal y un INR espontáneo inferior a 1,2 se les debe administrar 10 mg de warfarina durante los tres días siguientes. Posteriormente, la dosis se calculará según la tabla que se muestra a continuación, en función del valor de INR obtenido al cuarto día.

En caso de tratamiento ambulatorio o en pacientes con deficiencia hereditaria de proteína C o S, la dosis inicial recomendada es de 5 mg de warfarina durante los tres días siguientes. Posteriormente, la dosis se calculará según la tabla que se muestra a continuación, en función del valor de INR obtenido al cuarto día.

En pacientes con deficiencia hereditaria de la proteína C antitrombótica, al iniciar la terapia con warfarina existe riesgo de desarrollar necrosis cutánea. En estos pacientes, el tratamiento con warfarina debe iniciarse sin dosis de carga, incluso si el paciente está recibiendo heparina.

En caso de desarrollarse necrosis cutánea, se debe suspender inmediatamente la administración de warfarina.

En pacientes de edad avanzada, con bajo peso corporal, con INR espontáneo superior a 1,2, o en aquellos con enfermedades concomitantes o que toman medicamentos que puedan influir en la eficacia de la terapia anticoagulante, la dosis inicial recomendada es de 5 mg de warfarina durante los dos días siguientes. Posteriormente, la dosis se calculará según la tabla que se muestra a continuación, en función de las mediciones de INR obtenidas al tercer día.

Tabla 1

Realizar mediciones de la RNI diariamente hasta alcanzar un nivel objetivo estable, que habitualmente se establece al quinto o sexto día de tratamiento. Posteriormente, realizar mediciones de la RNI semanalmente hasta alcanzar intervalos de cuatro semanas. En caso de grandes desviaciones en el nivel de RNI o en pacientes con enfermedades hepáticas o enfermedades que afecten la absorción de vitamina K, los intervalos de medición pueden ser menores de cuatro semanas. La prescripción de nuevos medicamentos o la suspensión de medicamentos previamente utilizados requiere la realización de mediciones adicionales de la RNI. En el tratamiento prolongado, el ajuste se realiza a la dosis semanal de warfarina de acuerdo con la tabla anterior. Si la dosis requiere ajuste, la siguiente medición de la RNI debe realizarse a los 1 o 2 semanas posteriores al ajuste. Posteriormente, las mediciones continúan hasta alcanzar intervalos de cuatro semanas.

Intervenciones quirúrgicas programadas: realizar la terapia anticoagulante preoperatoria, intraoperatoria y posoperatoria tal como se indica a continuación.

Determinar la RNI una semana antes de la cirugía programada.

Suspender la administración de warfarina de 1 a 5 días antes de la cirugía. En caso de alto riesgo de trombosis, administrar profilácticamente heparina de bajo peso molecular por vía subcutánea al paciente. La duración de la interrupción del tratamiento con warfarina depende del valor de la RNI. Suspender la administración de warfarina:

• 5 días antes de la cirugía si la RNI > 4,0;
• 3 días antes de la cirugía si la RNI está entre 3,0 y 4,0;
• 2 días antes de la cirugía si la RNI está entre 2,0 y 3,0.

Determinar la RNI la tarde anterior a la cirugía y administrar 0,5-1,0 mg de vitamina K1 por vía oral o intravenosa si la RNI > 1,8.

Considerar la necesidad de infusión de heparina no fraccionada o la administración profiláctica de heparina de bajo peso molecular el día de la cirugía.

Continuar la administración subcutánea de heparina de bajo peso molecular durante 5-7 días después de la cirugía junto con la reanudación del tratamiento con warfarina.

Reanudar el tratamiento con warfarina con la dosis habitual de mantenimiento, la misma tarde tras cirugías menores, y durante el día cuando el paciente comience a recibir alimentación enteral tras cirugías mayores.

Pacientes pediátricos: el tratamiento anticoagulante en niños debe realizarse bajo supervisión de un pediatra. Las dosis se ajustarán de acuerdo con la tabla 2 que se muestra a continuación.

Tabla 2

Insuficiencia hepática: el efecto de la warfarina se intensifica en caso de insuficiencia hepática moderada. Debe controlarse cuidadosamente el estado clínico del paciente y la INR. La warfarina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal: el nivel de warfarina libre en plasma puede aumentar en caso de insuficiencia renal y síndrome nefrótico (dependiendo de otras condiciones subyacentes, esto puede provocar un aumento o disminución del efecto). Debe controlarse cuidadosamente el estado clínico del paciente y la INR.

Pacientes con variaciones genéticas del enzima: una respuesta significativamente alterada de la INR puede estar relacionada con factores genéticos, especialmente con una reducción genética de la actividad del enzima CYP2C9 y una mayor sensibilidad del enzima VKOR (diana farmacológica de la warfarina).

En pacientes con alelos CYP2C9*2 o CYP2C9*3, el metabolismo de la (S)-warfarina se reduce, por lo que puede ser necesario utilizar dosis iniciales y de mantenimiento más bajas.

Niños. La decisión sobre la administración del medicamento a niños la tomará un pediatra, bajo cuya supervisión se llevará a cabo el tratamiento.

Sobredosificación.

El aumento del nivel de INR es el indicador principal de sobredosificación de warfarina, lo que incrementa el riesgo de hemorragias. El aumento de la INR se correlaciona con el período de semidesintegración del factor de coagulación VII. El nivel elevado de INR se manifiesta dentro de las 24 horas y alcanza su valor máximo entre las 36 y 72 horas tras la ingestión del medicamento.

Las manifestaciones clínicas aparecen varios días o semanas después de la ingestión del medicamento y se caracterizan por epistaxis, sangrado de encías, palidez, hematomas alrededor de articulaciones y glúteos, presencia de sangre en la orina y en las heces. Otros síntomas pueden incluir dolor de espalda, sangrado de labios, sangrado de membranas mucosas, dolor abdominal, vómitos y petequias. Posteriormente, puede ocurrir parálisis central debido a hemorragias, hemorragias masivas y resultado letal.

Tratamiento. En casos de sobredosificación progresiva, es suficiente suspender el tratamiento. En caso de sobredosificación aguda, no se recomienda el vaciamiento gástrico debido al riesgo de hemorragia; para prevenir la absorción y la circulación enterohepática de la warfarina, es conveniente administrar carbón activado.

Si se administra carbón activado, la vitamina K, que podría ser necesaria posteriormente, debe administrarse por vía parenteral (intravenosa). En caso de hemorragia, la acción de la warfarina puede revertirse mediante la administración de vitamina K, concentrado de factores de coagulación o plasma fresco congelado. Si en el futuro se indican anticoagulantes orales, deben evitarse dosis altas de vitamina K superiores a 10 mg, ya que los pacientes pueden volverse resistentes a la warfarina durante un período de dos semanas.

En el tratamiento de la sobredosificación, tomar las siguientes medidas:

Reacciones adversas.

Los efectos adversos se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raros (≥1/10000 y < 1/1000), muy raros (<1/10000) y frecuencia desconocida.

Del sistema sanguíneo y linfático: frecuentes: hemorragias; poco frecuentes: anemia; raros: necrosis por cumarina, síndrome de los dedos púrpura, eosinofilia; muy raros: vasculitis.

Del metabolismo y nutrición: frecuencia desconocida: calcifilaxia.

Del aparato digestivo: frecuentes: vómitos, dolor abdominal, náuseas, diarrea.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy raros: calcificación de la tráquea.

Del sistema hepatobiliar: muy raros: aumento de las enzimas hepáticas, hepatitis colestásica, ictericia.

De la piel y tejido subcutáneo: muy raros: necrosis cutánea, alopecia reversible, erupción cutánea, urticaria.

De los riñones y sistema urinario: muy raros: nefritis, urolitiasis, necrosis tubular, priapismo; frecuencia desconocida: nefropatía anticoagulante (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema vascular: frecuencia desconocida: embolia por colesterol.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: muy raros: reacciones alérgicas (generalmente erupciones cutáneas), prurito.

Durante el período poscomercialización, tras la administración de warfarina, se han observado las siguientes reacciones adversas: disminución del hematocrito; fiebre, pancreatitis, púrpura, hematoma subdural, hemotórax, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hemorragia rectal, hematemesis, melena, eritema edematoso que conduce a equimosis, infarto y necrosis cutánea, hematuria. Las manifestaciones más frecuentes de las reacciones adversas de la warfarina son hemorragias y hematomas, en particular: epistaxis, hemoptisis, hematuria, hemorragia gingival, aparición de equimosis, hemorragias vaginales, hemorragia conjuntival, hemorragias gastrointestinales, hemorragias prolongadas y abundantes tras procedimientos quirúrgicos o traumatismos. Las hemorragias pueden ser graves, provocar el fallecimiento, hospitalización o transfusiones sanguíneas en pacientes sometidos a un tratamiento anticoagulante prolongado.

Los siguientes factores influyen en el riesgo de hemorragia durante el tratamiento con warfarina: edad avanzada, alta intensidad de la terapia anticoagulante concomitante, antecedentes de ictus y hemorragias gastrointestinales, enfermedades concomitantes, fibrilación auricular, así como pacientes con polimorfismo del gen CYP2C9.

El factor de riesgo más frecuente para la aparición de hemorragia intracraneal es la hipertensión no tratada o no controlada. La probabilidad de hemorragia aumenta si el valor de la INR es significativamente superior al nivel objetivo. Si se produce una hemorragia con un valor de INR dentro del rango objetivo, esto indica la presencia de otras condiciones concomitantes que deben investigarse.

Lesión renal aguda. Tras la administración oral de anticoagulantes puede producirse una lesión renal aguda. Se han notificado casos de lesión renal aguda tras la administración de warfarina, en los que se observó hematuria y/o valores de INR superiores al rango terapéutico, y la biopsia renal mostró múltiples tapones eritrocíticos en los túbulos renales.

La necrosis por cumarina es una complicación rara durante el tratamiento con warfarina. La necrosis generalmente comienza con hinchazón de la piel en las extremidades inferiores o glúteos, que se oscurece, aunque puede aparecer también en otras zonas. Posteriormente, estas lesiones se vuelven necróticas. El 90 % de estos pacientes son mujeres. Las lesiones aparecen entre el tercer y el décimo día de tratamiento. La etiología sugiere deficiencia del factor antitrombótico proteína C o S. La deficiencia congénita de estas proteínas puede ser la causa de estas complicaciones. Por esta razón, el inicio del tratamiento con warfarina debe realizarse simultáneamente con la administración de heparina en dosis bajas iniciales. Si aparece esta complicación, debe suspenderse la warfarina y continuar la administración de heparina hasta la cicatrización o formación de tejido cicatricial de las lesiones.

El síndrome de los dedos púrpura es una complicación rara asociada al uso de warfarina. Es característico en pacientes varones con enfermedades ateroscleróticas. Se cree que la warfarina provoca hemorragias en placas ateromatosas, lo que conduce a microembolias.

También pueden presentarse lesiones púrpuras simétricas en la piel de los dedos y plantas de los pies, acompañadas de dolor ardiente. En tales casos, debe suspenderse el tratamiento con warfarina, y las lesiones cutáneas suelen desaparecer progresivamente.

Si el paciente presenta polimorfismos genéticos en las enzimas CYP2C9 y VKOR, que aumentan la sensibilidad a la warfarina, la probabilidad de un efecto anticoagulante excesivo también aumenta, incrementando así el riesgo de complicaciones hemorrágicas. En estos pacientes debe controlarse cuidadosamente el nivel de hemoglobina y el valor de la INR.

Duración del producto. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 1, 3 ó 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.L. «Farma Start».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 03124, ciudad de Kiev, bulevar Vatslava Havela, 8.

Si se presentan reacciones adversas o tiene preguntas sobre la seguridad y eficacia del medicamento, rogamos contactar con el departamento de farmacovigilancia de S.L. «ASINO UKRAINE» en la dirección: bulevar Vatslava Havela, 8, ciudad de Kiev, 03124, teléfono/fax: +38 044 281 2333.