INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU VOTRIENT™ (VOTRIENT™)

Skład:

substancja czynna: pazopanib;

1 tabletka zawiera 200 mg lub 400 mg pazopanibu (w postaci chlorku pazopanibu);

substancje pomocnicze: stearynian magnezu, celuloza mikrokryształowa, powidon K30, sól sodowa skrobioglikolu sodowego (typ A); powłoka Opadry White YS-1-7706-G (dla tabletek 400 mg): hydroksypropyloceluloza, makrogol 400, polisorbat 80, dwutlenek tytanu (E 171); powłoka Opadry Pink YS-1-14762-A (dla tabletek 200 mg): hydroksypropyloceluloza, tlenek żelaza czerwony (E 172), makrogol 400, polisorbat 80, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką błonową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 400 mg: biała tabletka powlekana powłoką błonową, kształtu kapsułkowatego, z oznaczeniem GS UHL po jednej stronie;

tabletki 200 mg: różowa tabletka powlekana powłoką błonową, kształtu kapsułkowatego, z oznaczeniem GS JT po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, inne inhibitory kinaz białkowych.

Kod ATC L01E X03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Votrient™ to doustny lek, silny wielocelowowy inhibitor tyrozynokinazy (TK) receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR]-1, -2 i -3, receptorów pochodnych z płytek krwi czynnika wzrostu [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR]-α i -β oraz receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (c-KIT), dla których wartości IC50 leku wynoszą odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nmol/ml. W badaniach doświadczalnych in vitro pazopanib w sposób zależny od dawki hamował ligandem indukowane autofosforylowanie receptorów VEGFR-2, c-Kit oraz PDGFR-β w komórkach. W badaniach in vivo pazopanib hamował fosforylowanie VEGFR-2 indukowane przez VEGF w płucach zwierząt, angiogenezę u zwierząt w różnych modelach eksperymentalnych oraz wzrost wielu ksenotransplantatów guzów ludzkich u zwierząt.

Farmakogenomika.

W metaanalizie farmakogenetycznej danych z 31 klinicznych badań z udziałem pazopanibu stosowanego jako monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami, u 19 % pacjentów z allelem HLA-B*57:01 oraz u 10 % pacjentów bez tego allelu zaobserwowano poziom alaninotransaminazy (ALT) przekraczający pięciokrotnie górny limit normy (GLN) (stopień 3). Wśród 2235 pacjentów w powyższych badaniach klinicznych, 133 miało allel HLA-B*57:01 (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki pazopanibu 800 mg u pacjentów z nowotworami stałymi, stężenie maksymalne Cmax wynoszące około 19 ± 13 μg/ml w osoczu osiągane jest średnio po 3,5 godziny (zakres: 1,0–11,9 godziny), a wartość AUC(0-∞) wynosi około 650 ± 500 μg×godz/ml. Codzienne stosowanie leku prowadzi do wzrostu AUC(0-T) od 1,23 do 4-krotnego. Przy zwiększaniu dawki Votrient™ powyżej 800 mg nie obserwuje się odpowiedniego wzrostu AUC i Cmax.

Wchłanianie systemowe pazopanibu wzrasta, gdy lek przyjmuje się razem z posiłkiem. Stosowanie Votrient™ razem z posiłkiem o wysokiej lub niskiej zawartości tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego wzrostu AUC i Cmax. Dlatego Votrient™ należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub co najmniej dwie godziny po posiłku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zastosowanie jednej rozdrobnionej tabletki pazopanibu 400 mg zwiększało AUC(0-72) o 46 % i Cmax około dwukrotnie oraz skracało tmax o około 2 godziny w porównaniu z przyjmowaniem nieskuszonych tabletek. Dane te wskazują, że biodostępność pazopanibu oraz stopień jego wchłaniania po doustnym podaniu wzrastają po przyjęciu rozdrobnionej tabletki w porównaniu z tabletką nieskuszoną. Ze względu na możliwe zwiększenie wchłaniania leku, tabletek Votrient™ nie należy rozdrabniać (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Stopień wiązania pazopanibu z białkami osocza krwi u ludzi in vivo przekracza 99 % niezależnie od stężenia leku we krwi w zakresie stężeń 10–100 μg/ml. Badania in vitro wykazały, że pazopanib jest substancją podstawową dla glikoproteiny P (P-gp) oraz białka odporności na nowotwór piersi [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Metybolizm

Wyniki badań in vitro wykazały, że metabolizm pazopanibu jest głównie katalizowany przez CYP3A4 przy nieznaczącym udziale CYP1A2 i CYP2C8.

Eliminacja

Pazopanib jest powoli wydalany z organizmu, z średnią fazą eliminacji t½ wynoszącą 30,9 godziny po przyjęciu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja leku odbywa się głównie z kałem, przy czym wydalanie przez nerki stanowi < 4 % dawki doustnej.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie lokalnie zaawansowanego i/lub przerzutowego raka komórkowego nerki (RKN).

Leczenie pacjentów z uogólnionym mięsakiem tkanek miękkich, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, z wyjątkiem pacjentów z guzem przewodu pokarmowego (GIST) lub liposarkomą.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Leki wykazujące działanie hamujące lub indukujące na enzymy cytochromu P450 3A4.

Badania in vitro wskazują, że metabolizm oksydacyjny pazopanibu w mikrosomach wątroby ludzkiej jest głównie pośredniczony przez enzym CYP3A4 przy nieznacznej uczestnictwie CYP1A2 oraz CYP2C8. Z tego powodu inhibitory i induktory CYP3A4 mogą wpływać na metabolizm pazopanibu.

Inhibitory CYP3A4, P-gp, BCRP: pazopanib jest substrematem CYP3A4, P-gp oraz BCRP.

W wyniku jednoczesnego stosowania pazopanibu (400 mg raz na dobę) z silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp – ketokonazolem (400 mg raz na dobę) przez 5 kolejnych dni, średnie wartości AUC(0-24) i Cmax pazopanibu wzrosły odpowiednio o 66 % i 45 % w porównaniu z monoterapią pazopanibem (400 mg raz na dobę przez 7 dni). Wartości AUC i Cmax pazopanibu wzrastają w mniejszym stopniu proporcjonalnie do zwiększenia dawki w zakresie od 50 mg do 2000 mg. W związku z tym, obniżenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w obecności silnego inhibitora CYP3A4 spowoduje u większości pacjentów ekspozycję systemową pazopanibu podobną do tej obserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę samodzielnie. Jednak u niektórych pacjentów ekspozycja systemowa pazopanibu będzie wyższa niż po podaniu 800 mg pazopanibu samodzielnie.

Jednoczesne stosowanie Votrient™ z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolem, klaritromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może zwiększać stężenie pazopanibu. Sok grejpfrutowy może również powodować wzrost stężenia pazopanibu we krwi. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję i rozkład pazopanibu, w tym na jego rozkład w ośrodkowym układzie nerwowym.

Podanie 1500 mg lapatynibu, który jest substrematem oraz słabym inhibitorem CYP3A4, BCRP i P-gp, w połączeniu z 800 mg Votrient™ spowodowało wzrost wartości AUC(0-24) i Cmax pazopanibu o około 50–60 % w porównaniu z podaniem samego 800 mg Votrient™. Jednoczesne stosowanie Votrient™ z inhibitorem CYP3A4, przenośników BCRP i P-gp, takim jak lapatynib, prowadzi do zwiększenia stężenia pazopanibu we krwi.

Należy unikać jednoczesnego stosowania pazopanibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli nie ma klinicznie akceptowalnej alternatywy dla silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę pazopanibu do 400 mg na dobę w czasie ich jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku należy dalej zmniejszać dawkę leku.

Należy unikać połączeń leku z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP lub w takich przypadkach zaleca się dobór alternatywnych leków do terapii towarzyszącej, które nie wykazują lub wykazują minimalną zdolność hamowania P-gp lub BCRP.

Induktory CYP3A4, P-gp, BCRP

Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą obniżać stężenie pazopanibu we krwi. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może zmieniać ekspozycję i rozkład pazopanibu, w tym jego rozkład w ośrodkowym układzie nerwowym. Zaleca się dobór alternatywnych leków do terapii towarzyszącej, które nie wykazują lub wykazują minimalne działanie indukujące na ten enzym.

Wpływ Votrient™ na inne leki

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że pazopanib hamuje enzymy CYP: 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oraz 2E1. Badania in vitro z ilościowym oznaczaniem ludzkiego receptora pregnanowego X [Pregnane X Receptor, PXR] wykazały potencjalne działanie indukujące leku na ludzki CYP3A4. Kliniczne badania farmakokinetyczne, w których Votrient™ podawano w dawce 800 mg raz na dobę, wykazały, że Votrient™ nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę kofeiny (substrat markerowy CYP1A2), warfaryny (substrat markerowy CYP2C9) ani omeprazolu (substrat markerowy CYP2C19) u pacjentów onkologicznych. Votrient™ powoduje wzrost średniej wartości AUC i Cmax midazolamu (substrat markerowy CYP3A4) o około 30 %, a także wzrost o 33–64 % stosunku stężenia dextrometorfanu do stężenia jego aktywnego metabolitu dextrorfanu w moczu po doustnym podaniu dextrometorfanu (substrat markerowy CYP2D6). Stosowanie Votrient™ w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z paklitakselem (substrat CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m² raz w tygodniu prowadzi do wzrostu AUC i Cmax paklitakselu średnio o 26 % i 31 % odpowiednio.

Pazopanib należy stosować z ostrożnością jednoczesną z innymi doustnymi substratami BCRP i P-gp ze względu na jego działanie hamujące na te białka.

Badania in vitro wykazały również, że pazopanib jest potencjalnym inhibitorem białek transportowych UGT1A1 i OATP1B1. Pazopanib może zwiększać stężenie leków, które są usuwane głównie dzięki UGT1A1 i OATP1B1.

Jednoczesne stosowanie Votrient™ i simwastatyny

Jednoczesne stosowanie Votrient™ i simwastatyny zwiększa częstość podwyższenia poziomu ALAT. W klinicznych badaniach monoterapii Votrient™ wzrost poziomu ALAT powyżej 3-krotności GNP obserwowano u 126 z 895 pacjentów (14 %), którzy nie przyjmowali statyn, w porównaniu z 11 z 41 pacjentów (27 %), którzy przyjmowali jednocześnie simwastatynę. Jeśli u pacjenta przyjmującego simwastatynę jako lek towarzyszący wystąpi wzrost poziomu ALAT, należy kierować się zaleceniami dotyczącymi dawkowania Votrient™ oraz rozważyć odstawienie simwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Votrient™ należy stosować z ostrożnością z innymi statynami, ponieważ dane dotyczące oceny ryzyka dla takich kombinacji są niewystarczające.

Wpływ pokarmu na Votrient™

Stosowanie Votrient™ wraz z posiłkiem o wysokiej lub niskiej zawartości tłuszczu powoduje wzrost AUC i Cmax o około 2 razy. Z tego powodu Votrient™ należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po nim (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki wpływające na pH żołądka

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z ezomeprazolem zmniejsza jego biodostępność o około 40 % (AUC i Cmax). Dlatego należy unikać stosowania pazopanibu razem z lekami podnoszącymi pH żołądka. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z inhibitorem pompy protonowej zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem na czczo razem z inhibitorem pompy protonowej. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z antagonistą receptora H2 zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu na czczo co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po podaniu antagonisty receptora H2. Pazopanib należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po podaniu krótkodziałających środków przeciwwstrętnych.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wpływ na wątrobę.

Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym śmiertelne) podczas stosowania Votrient™. W badaniach klinicznych z Votrient™ obserwowano podwyższenie stężenia aminotransferaz (ALT, aspATaminotransferazy [AST]) i bilirubiny w surowicy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W większości przypadków obserwowano izolowane zwiększenie stężenia ALT i AST bez jednoczesnego wzrostu stężenia fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny. U pacjentów powyżej 60. roku życia istnieje większe ryzyko umiarkowanego (ALT > 3 ULN) lub znacznego (ALT > 8 ULN) wzrostu stężenia ALT. Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również mają większe ryzyko wzrostu stężenia ALT związanego ze stosowaniem Votrient™. Należy monitorować funkcję wątroby u wszystkich pacjentów leczonych Votrient™ niezależnie od ich genotypu lub wieku.

Stężenie enzymów wątrobowych w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia Votrient™ oraz w 3., 5., 7. i 9. tygodniu leczenia. Następnie kontrolę należy przeprowadzać w 3. i 4. miesiącu leczenia oraz dodatkowo w zależności od wskazań klinicznych. Po 4 miesiącach terapii należy kontynuować okresowe monitorowanie stężenia enzymów wątrobowych, biorąc pod uwagę wskazania kliniczne.

U pacjentów z wyjściowym (przed rozpoczęciem leczenia) stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 ULN oraz AST i ALT ≤ 2 ULN należy stosować się do następujących zaleceń.

Pacjenci z izolowanym wzrostem stężenia ALT w zakresie od 3 ULN do 8 ULN mogą kontynuować leczenie Votrient™ pod warunkiem tygodniowego monitorowania funkcji wątroby, aż do spadku stężenia ALT do stopnia 1 lub powrotu do wartości wyjściowej.

Pacjenci z ALT > 8 ULN powinni przerwać przyjmowanie Votrient™, aż do spadku tego parametru do stopnia 1 lub powrotu do wartości wyjściowej. Jeśli potencjalne korzyści ponownego przyznania Votrient™ są uznane za przeważające nad ryzykiem hepatotoksyczności, leczenie Votrient™ może być wznowione w niższej dawce (400 mg raz dziennie), przy jednoczesnym tygodniowym oznaczaniu stężenia enzymów wątrobowych przez 8 tygodni (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Jeśli po ponownym przyznaniu Votrient™ ponownie wystąpi wzrost stężenia ALT > 3 ULN, lek należy ostatecznie odstawić.

Jeśli wzrost stężenia ALT > 3 ULN występuje jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny > 2 ULN, należy ostatecznie odstawić Votrient™. U takich pacjentów należy monitorować poziomy tych parametrów, aż do ich spadku do stopnia 1 lub powrotu do wartości wyjściowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta podczas przyjmowania tego leku może rozwinąć się łagodna nieprążkowa (niezwiązana) hiperbilirubinemia. Postępowanie u pacjentów z tylko łagodną nieprążkową hiperbilirubinemią, wcześniej zdiagnozowanym lub podejrzanym zespołem Gilberta oraz z wzrostem stężenia ALT > 3 ULN, należy prowadzić zgodnie z zaleceniami podanymi dla przypadków izolowanego wzrostu stężenia ALT.

Łączne stosowanie Votrient™ i simwastatyny zwiększa ryzyko wzrostu stężenia ALT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) i powinno być stosowane ostrożnie i z dokładnym monitorowaniem.

Oprócz zaleceń, aby pacjentom z niewielkimi zmianami w testach wątrobowych (określanych jako wzrost stężenia ALT przy normalnym stężeniu bilirubiny lub wzrost stężenia bilirubiny powyżej 1,5 ULN niezależnie od stężenia ALT) przyznawać 800 mg Votrient™ raz dziennie, a pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny przekraczające 1,5–3 ULN niezależnie od stężenia ALT) zmniejszać dawkę początkową do 200 mg dziennie, nie opracowano jeszcze dalszych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki w odniesieniu do wyników testów wątrobowych u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby. Pazopanib nie jest zalecany pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (bilirubina całkowita ponad 3 ULN niezależnie od stężenia ALT) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hipertensja tętnicza.

W trakcie badań klinicznych z pazopanibem obserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym kryzy hipertensyjne. Ciśnienie tętnicze powinno być dobrze kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem. U pacjentów należy monitorować poziom ciśnienia tętniczego na początku leczenia (nie później niż w ciągu tygodnia po rozpoczęciu leczenia Votrient™) i następnie z częstotliwością niezbędną do zapewnienia kontroli ciśnienia tętniczego oraz szybko przyznawać standardową terapię przeciwhypertensyjną w połączeniu ze zmniejszeniem dawki lub przerwą w leczeniu Votrient™ zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Efekty niepożądane”). Nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 150 lub rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) podczas leczenia Votrient™ rozwija się wcześnie (w około 40% przypadków rozwija się do 9. dnia, w około 90% przypadków – w pierwszych 18 tygodniach). Votrient™ należy odstawić, jeśli wystąpią objawy kryzy hipertensyjnej lub nadciśnienie tętnicze jest ciężkie i utrzymuje się mimo terapii przeciwhypertensyjnej i zmniejszenia dawki Votrient™.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii / tylnej odwracalnej leukoencefalopatii.

Podczas stosowania Votrient™ zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii / tylnej odwracalnej leukoencefalopatii. Zespół może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, drgawkami, letargiem, dezorientacją, ślepotą i innymi zaburzeniami wzroku oraz zaburzeniami neurologicznymi i może mieć śmiertelny przebieg. W przypadku wystąpienia tego zespołu leczenie Votrient™ należy natychmiast i na stałe odstawić.

Choroba śródmiąższowa płuc (ILD) / zapalenie płuc.

Zgłaszano przypadki rozwoju choroby śródmiąższowej płuc (ILD), które może prowadzić do śmierci, związane z pazopanibem (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Należy dokładnie monitorować pacjentów z objawami sugerującymi ILD / zapalenie płuc i odstawić leczenie pazopanibem pacjentom, u których rozwinęła się ILD lub zapalenie płuc.

Zaburzenia funkcji serca / niewydolność serca.

Należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści leczenia pazopanibem przed rozpoczęciem terapii u pacjentów z wywiadem zaburzeń funkcji serca. Bezpieczeństwo i farmakokinetyka pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub u pacjentów z frakcją wyrzutu lewej komory poniżej normy nie były badane.

W badaniach klinicznych z pazopanibem obserwowano przypadki zaburzeń funkcji serca, takie jak niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutu lewej komory. W randomizowanym badaniu klinicznym porównującym leczenie pazopanibem i sunitinibem u chorych na raka komórkowego nerkę, u pacjentów z kontrolą frakcji wyrzutu lewej komory od początku i w trakcie badania, zaburzenia funkcji mięśnia sercowego obserwowano u 13% (47/362) pacjentów w grupie pazopanibu w porównaniu z 11% (42/369) pacjentów w grupie sunitinibu. Niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w każdej grupie. Niewydolność serca obserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w trakcie badań klinicznych III fazy u chorych na sarkomę tkanek miękkich. W tym badaniu zmniejszenie frakcji wyrzutu lewej komory u badanych pacjentów, u których wykonano pomiary na początku i w trakcie leczenia, obserwowano u 11% (15/140) w grupie otrzymującej Votrient™ w porównaniu z 3% (1/39) w grupie otrzymującej placebo.

Czynniki ryzyka.

13 z 15 badanych pacjentów w grupie pazopanibu w trakcie badania III fazy u chorych na sarkomę tkanek miękkich miało współistniejącą nadciśnienie tętnicze, które mogło nasilić dysfunkcję serca u pacjentów z grupy ryzyka z powodu zwiększonego obciążenia następczego serca. 99% pacjentów (243/246), którzy wzięli udział w badaniu III fazy u chorych na sarkomę tkanek miękkich, w tym 15 badanych pacjentów, otrzymywało leki z grupy antracyklin. Poprzednia terapia antracyklinami może być czynnikiem ryzyka dysfunkcji serca.

Wyniki.

4 z 15 badanych pacjentów wyzdrowiało całkowicie (w granicach 5% wartości wyjściowej), a 5 wyzdrowiało częściowo (w granicach normy, ale o > 5% poniżej wartości wyjściowej). Jeden badany pacjent nie wyzdrowiał, a dane dotyczące innych 5 badanych pacjentów były niedostępne.

Leczenie.

U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem frakcji wyrzutu lewej komory (LVEF) przerwanie stosowania i/lub zmniejszenie dawki pazopanibu należy połączyć z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia powyżej) zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Wydłużenie interwału QT i polimorficzne tachyarytmie komorowe typu torsade de pointes.

W trakcie badań klinicznych Votrient™ zaobserwowano przypadki wydłużenia interwału QT i rozwoju torsade de pointes podczas przyjmowania leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Votrient™ należy stosować ostrożnie u pacjentów z wywiadem wydłużenia interwału QT, którzy przyjmują leki przeciwarytmiczne lub inne leki, które mogą potencjalnie wydłużać interwał QT, lub którzy mają istotne choroby układu sercowo-naczyniowego. Podczas stosowania Votrient™ zaleca się wykonanie elektrokardiogramu przed rozpoczęciem leczenia i powtarzanie go okresowo w trakcie terapii oraz utrzymywanie stężenia elektrolitów (wapnia, magnezu, potasu) w granicach normy.

Zakrzepica tętnicza.

W trakcie badań klinicznych Votrient™ obserwowano przypadki rozwoju zawału mięśnia sercowego, niedokrwienia mięśnia sercowego, dławicy piersiowej, udaru niedokrwiennego i przejściowych ataków niedokrwiennych podczas przyjmowania leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zanotowano śmiertelne przypadki w wyniku tych powikłań. Votrient™ należy stosować ostrożnie u pacjentów z zwiększonym ryzykiem zdarzeń zakrzepowych lub z wywiadem takich zdarzeń. Pazopanibu nie badano w leczeniu pacjentów, którzy mieli zdarzenia zakrzepowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzja o przyznaniu tego leku powinna opierać się na ocenie stosunku korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta indywidualnie.

Zakrzepica żylna.

W trakcie badań klinicznych działania Votrient™ obserwowano przypadki rozwoju zakrzepicy żyłnej, w tym zakrzepicy żył i śmiertelnych przypadków zakrzembicy tętnicy płucnej. Częstość tych przypadków była wyższa w grupie pacjentów z rakiem tkanek miękkich (5%) niż w grupie z rakiem komórkowym nerkę (2%).

Zespół mikroangiopatii zakrzepowej.

Zgłaszano przypadki zespołu mikroangiopatii zakrzepowej w trakcie badań klinicznych stosowania Votrient™ jako monoterapii, w połączeniu z bevacizumabem i w połączeniu z topotekanem (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia zespołu mikroangiopatii zakrzepowej leczenie Votrient™ należy natychmiast i na stałe odstawić. Po odstawieniu leczenia Votrient™ obserwowano odwracalność efektu zespołu mikroangiopatii zakrzepowej. Votrient™ nie jest wskazany do stosowania w połączeniu z innymi lekami.

Powikłania krwotoczne.

W oparciu o dane z badań klinicznych Votrient™ zgłaszano przypadki powikłań krwotocznych podczas przyjmowania leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zanotowano śmiertelne przypadki w wyniku powikłań krwotocznych. Pazopanibu nie badano u pacjentów z wywiadem krwioplucia, krwotoków wewnątrzczaszkowych lub klinicznie istotnych krwawień przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Votrient™ należy stosować ostrożnie u pacjentów z istotnym ryzykiem zjawisk krwotocznych.

Aneurysmy i rozwarstwienia tętnic

Stosowanie inhibitorów VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może sprzyjać powstawaniu aneurysm i/lub rozwarstwieniu tętnic. Przed zastosowaniem pazopanibu należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub wywiad aneurysmy.

Perforacje i przetoki przewodu pokarmowego (GI).

W trakcie badań klinicznych Votrient™ obserwowano przypadki perforacji i powstawania przetok przewodu pokarmowego podczas przyjmowania leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zanotowano śmiertelne przypadki po perforacjach. Votrient™ należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia perforacji i powstawania przetok przewodu pokarmowego.

Gojenie ran.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ Votrient™ na gojenie ran. Ponieważ inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń mogą pogarszać proces gojenia ran, leczenie Votrient™ należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzja o wznowieniu terapii Votrient™ powinna opierać się na ocenie klinicznej wskazującej na adekwatne gojenie rany operacyjnej. Votrient™ należy odstawić pacjentom z otwartymi ranami.

Hipotyreozę.

W trakcie badań klinicznych Votrient™ obserwowano przypadki rozwoju hipotyreozy podczas przyjmowania leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zaleca się proaktywne (wczesne) monitorowanie funkcji tarczycy.

Proteinuria.

W oparciu o dane z badań klinicznych Votrient™ zgłaszano przypadki wystąpienia proteinurii podczas przyjmowania leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zaleca się wykonanie badania moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie terapii oraz monitorowanie możliwego nasilenia istniejącej proteinurii. Votrient™ należy odstawić, jeśli u pacjenta rozwija się zespół nerczycowy.

Zespół lizy guza (TLS).

Rozwój zespołu lizy guza (TLS), w tym przypadki śmiertelne, był powiązany ze stosowaniem pazopanibu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjenci z zwiększonym ryzykiem rozwoju TLS to pacjenci z szybko rosnącymi guzami, dużym obciążeniem guzem, zaburzeniem funkcji nerek lub odwodnieniem. Przed rozpoczęciem stosowania Votrient™ należy rozważyć środki zapobiegawcze, takie jak leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego i nawadnianie dożylne. Pacjenci z grupy ryzyka powinni być dokładnie monitorowani i leczeni zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Pneumotoraks.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z rozsianą sarkomą tkanek miękkich zgłaszano przypadki pneumotoraksu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Podczas leczenia pazopanibem pacjentów należy dokładnie badać pod kątem objawów i oznak pneumotoraksu.

Infekcje.

Zgłaszano przypadki ciężkich infekcji (z towarzyszącą neutropenią lub bez), czasem śmiertelnych.

Połączenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi.

Badania kliniczne dotyczące działania Votrient™ (w połączeniu z pemetreksedem, lapatyNibem i pembrolizumabem) zostały wcześniej zakończone z powodu obaw o nadmierną toksyczność i/lub śmiertelność. Nie udało się ustalić bezpiecznej i skutecznej kombinacji dawek tych leków. Votrient™ nie jest wskazany do stosowania w połączeniu z tymi lekami.

Toksykologia młodzieńcza u zwierząt.

Ze względu na mechanizm działania Votrient™ może silnie wpływać na rozwój narządów i dojrzewanie w wczesnym okresie poporodowym, dlatego Votrient™ nie powinien być stosowany u dzieci poniżej 2. roku życia.

Ciąża.

Badania przedkliniczne na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną leku. Jeśli Votrient™ jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy zachęcać do zapobiegania ciąży podczas leczenia pazopanibem i przez 2 tygodnie po jego zakończeniu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, P-gp lub BCRP ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych bez lub z minimalnym potencjałem inhibicji CYP3A4, P-gp lub BCRP.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku jednoczesnego stosowania z klotrimazolem obserwowano przypadki hiperglikemii.

Pazopanib należy stosować ostrożnie z substratami UGT1A1 (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy unikać spożycia soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem.

Zawartość sodu.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/tabletkę powlekaną powłoką filmową, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Niepłodność.

Votrient™ może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. W badaniach na szczurach obserwowano zmniejszenie płodności u samic.

Ciąża.

Do tej pory brakuje przekonujących danych dowodowych dotyczących stosowania Votrient™ u kobiet w ciąży. Badania eksperymentalne na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną leku. Potencjalne ryzyko dla człowieka pozostaje nieznane. Votrient™ nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść zastosowania przewyższa ryzyko. Jeśli Votrient™ jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku, należy wyjaśnić pacjentce potencjalne niebezpieczeństwo dla płodu.

W celu zapobiegania ciąży podczas terapii pazopanibem kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas stosowania pazopanibu i przez 2 tygodnie po jego zakończeniu.

Pacjenci płci męskiej (w tym ci, którzy przeszli wazektomię) powinni stosować prezerwatywy podczas stosunków seksualnych w okresie leczenia pazopanibem i przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego wpływu leku na partnerki – kobiety w wieku rozrodczym, które mogą być w ciąży.

Karmienie piersią.

Bezpieczeństwo stosowania Votrient™ w okresie karmienia piersią nie zostało dotychczas zbadane. Nie wiadomo, czy pazopanib wydostaje się do mleka matki, dlatego podczas leczenia Votrient™ należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono dotychczas badań dotyczących wpływu Votrient™ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne pazopanibu, mało prawdopodobne jest jego niekorzystne działanie na te czynności. Podczas oceny zdolności pacjenta do wykonywania zadań wymagających podejmowania decyzji, poziomu umiejętności motorycznych i poznawczych, należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta oraz profil efektów niepożądanych Votrient™.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Votrient™ może przepisać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Zalecana dawka Votrient™ w leczeniu raków komórkowych nerki oraz mięsaków tkanek miękkich wynosi 800 mg doustnie 1 raz dziennie. Leczenie kontynuuje się do postępu choroby lub wystąpienia nieznośnej toksyczności.

Votrient™ należy przyjmować poza porami posiłków (co najmniej 1 godzinę przed jedzeniem lub 2 godziny po posiłku) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Votrient™ należy przyjmować nie żując i popijać wodą, upewniając się, że tabletki nie są pęknięte ani zmiażdżone (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku pominięcia regularnej dawki nie należy przyjmować leku mniej niż 12 godzin przed następną dawką.

Zmiany dawki

W celu kontroli działań niepożądanych oraz w przypadku zwiększonej indywidualnej wrażliwości na lek możliwe jest dostosowanie dawki. Zmiany dawkowania – zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie dawki – należy wykonywać etapami, z krokiem 200 mg, biorąc pod uwagę indywidualną tolerancję leku, aby zapewnić odpowiednią kontrolę działań niepożądanych. Dawka Votrient™ nie powinna przekraczać 800 mg.

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek

Do tej pory brak doświadczenia w stosowaniu Votrient™ u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub u pacjentów poddawanych dializie brzusznej lub hemodializie, dlatego stosowanie Votrient™ tym pacjentom nie jest zalecane. Niewydolność nerek nie powinna mieć klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pazopanibu, biorąc pod uwagę niski poziom wydalania pazopanibu i jego metabolitów przez nerki; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki u chorych z klirem kreatyniny ≥ 30 ml/min (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu oraz jego farmakokinetyka u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby nie zostały dotychczas wystarczająco przebadane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wszystkim pacjentom należy wykonać badania wątrobowe w celu oceny funkcji wątroby przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia pazopanibem. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i średniego stopnia należy stosować pazopanib ostrożnie oraz dokładnie monitorować tolerancję leku.

U chorych z niewielkimi zmianami w badaniach wątrobowych, określanymi jako podwyższenie poziomu ALAT przy normalnym poziomie bilirubiny lub jako podwyższenie poziomu bilirubiny powyżej 1,5 razy wartości normalnej niezależnie od poziomu ALAT, dawka leku wynosi 800 mg 1 raz dziennie.

U pacjentów z umiarkowaną dysfunkcją wątroby (ogólny bilirubin 1,5–3 razy wyższy niż wartość normalna niezależnie od poziomu ALAT) dawkę Votrient™ należy zmniejszyć do 200 mg na dobę. Dotychczas brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (ogólny bilirubin powyżej 3 razy wartości normalnej niezależnie od poziomu ALAT); w związku z tym stosowanie Votrient™ tym pacjentom nie jest zalecane.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci powyżej 65. roku życia nie wymagają korekty dawki, częstotliwości ani sposobu przyjmowania leku.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Votrient™ u dzieci nie zostały dotychczas przebadane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych badano dawki Votrient™ do 2000 mg. U 1 z 3 pacjentów przyjmujących lek w dawkach 2000 mg i 1000 mg na dobę obserwowano odpowiednio zmęczenie III stopnia ciężkości (toksyczność dawkolimitująca) oraz nadciśnienie tętnicze III stopnia ciężkości.

Objawy i objawy kliniczne

Do tej pory doświadczenie z przedawkowaniem Votrient™ jest ograniczone.

Leczenie

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania pazopanibu. Stosuje się standardowe środki wspierające w zależności od wskazań klinicznych. Hemodializa raczej nie poprawi eliminacji pazopanibu, ponieważ lek ten nie jest istotnie wydalany przez nerki i znacznie wiąże się z białkami osocza krwi.

Efekty uboczne

Dane zestawione z głównego badania u pacjentów z naczyniakorakiem komórkowym (VEG105192, n=290), rozszerzonego badania (VEG107769, n=71), pomocniczego badania fazy II (VEG102616, n=225) oraz randomizowanego otwartego badania równoważności skuteczności w grupach równoległych fazy III (VEG108844, n=557) zostały przeanalizowane w ramach ogólnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji leku pazopanib (łącznie n=1149) u osób z naczyniakorakiem komórkowym.

Dane zestawione z podstawowego badania u pacjentów z mięsakiem miękkich tkanek (MMT) (VEG110727, n=369) oraz pomocniczego badania fazy II (VEG20002, n=142) zostały przeanalizowane w ramach ogólnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji leku pazopanib (populacja pod kątem oceny bezpieczeństwa n=382) u osób z MMT.

Najważniejszymi ciężkimi niepożądanych reakcjami zidentyfikowanymi w badaniach u pacjentów z naczyniakorakiem komórkowym lub MMT były: przejściowe ataki niedokrwienne, udar niedokrwienny, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego i zawał mózgu, dysfunkcja serca, perforacja i przetoki przewodu pokarmowego, wydłużenie interwału QT, tachykardia komorowa typu torsade de pointes oraz krwawienie do płuc, przewodu pokarmowego i mózgu. Wszystkie te reakcje wystąpiły u <1% pacjentów otrzymujących leczenie. Inne istotne ciężkie niepożądane reakcje zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z MMT obejmowały zjawiska zakrzepowo-zatorowe żylne, dysfunkcję lewej komory oraz napięciowe zapalenie opłucnej.

Zgonom sprzyjały reakcje, które uznano za możliwe powikłania związane z zastosowaniem pazopanibu, w tym krwawienie do przewodu pokarmowego, krwawienie do płuc/kaszel krwisty, zaburzenia funkcji wątroby, perforacja jelita oraz udar niedokrwienny.

Najczęstsze niepożądane reakcje (występujące u co najmniej 10% pacjentów), niezależnie od stopnia nasilenia, zarejestrowane w badaniach klinicznych u pacjentów z naczyniakorakiem komórkowym i MMT to: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, wysypka egfoliatywna, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, zmęczenie, anoreksja, wymioty, dysgezja, zapalenie jamy ustnej, spadek masy ciała, ból, podwyższenie stężenia alaninotransaminazy i asparaginianotransaminazy.

Poniżej przedstawiono niepożądane reakcje zgodnie z klasyfikacją MedDRA według kategorii „układ-organ-klasa”. Do klasyfikacji częstości zastosowano następujące umowne oznaczenia: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), częstość nieznana.

Kategorie ustalono na podstawie bezwzględnej częstości występowania niepożądanych reakcji w badaniach klinicznych. Oceny dokonano również na podstawie danych zgromadzonych po rejestracji dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych. W ramach każdej kategorii układ-organ-klasa niepożądane reakcje o podobnej częstości występowania uporządkowano według malejącego nasilenia.

Niepożądane reakcje związane z leczeniem, które zaobserwowano w badaniach u pacjentów z naczyniakorakiem komórkowym (n=1149) lub podczas stosowania po rejestracji

Klasa układowo-organowa	Częstotliwość (wszystkie stopnie)	Reakcje niepożądane	Wszystkie stopnie n (%)	Stopień 3 n (%)	Stopień 4 n (%)
Infekcje i inwazje	często	Infekcje (z towarzyszącą lub bez towarzyszącej neutropenii)†	częstotliwość nieznana	częstotliwość nieznana	częstotliwość nieznana
	rzadziej	Infekcja dziąseł	1 (< 1 %)	0	0
	rzadziej	Infekcyjny zapalenie otrzewnej	1 (< 1 %)	0	0
Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbie i polipy)	rzadziej	Ból nowotworowy	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego	często	Trombocytopenia	80 (7 %)	10 (< 1 %)	5 (< 1 %)
		Neutropenia	79 (7 %)	20 (2 %)	4 (< 1 %)
		Leukopenia	63 (5 %)	5 (< 1 %)	0
	rzadziej	Zwiększenie liczby erytrocytów	6 (0,03 %)	1	0
	rzadko	Choroba mikroangiopatyczna (w tym zespół hemolityczno-uczynkowy, zespół hemolityczny uremiczny)†	częstotliwość nieznana	częstotliwość nieznana	częstotliwość nieznana
Zaburzenia endokrynologiczne	często	Przewlekły niedoczynność tarczycy	83 (7 %)	1 (< 1 %)	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często	Obniżony apetytd	317 (28 %)	14 (1 %)	0
	często	Hipofosfatemia	21 (2 %)	7 (< 1 %)	0
	często	Odewodnienie	16 (1 %)	5 (< 1 %)	0
	rzadziej	Hipomagnezemia	10 (< 1 %)	0	0
	częstotliwość nieznana	Zespół rozpadu guza*	częstotliwość nieznana	częstotliwość nieznana	częstotliwość nieznana
Zaburzenia psychiczne	często	Bezsenność	30 (3 %)	0	0
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	Dysgezjag	254 (22 %)	1 (< 1 %)	0
	bardzo często	Ból głowy	122 (11 %)	11 (< 1 %)	0
	często	Zawroty głowy	55 (5 %)	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Lethargia	30 (3 %)	3 (< 1 %)	0
		Paraesthesia	20 (2 %)	2 (< 1 %)	0
		Obwodowa neuropatia czuciowa	17 (1 %)	0	0
	rzadziej	Hypestezja	8 (< 1 %)	0	0
		Przejściowy atak niedokrwienny	7 (< 1 %)	4 (< 1 %)	0
		Omdlenie	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Ostre zaburzenia krążenia mózgowego	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Udar niedokrwienny	2 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
	rzadko	Zespół odwracalnej tylniej encefalopatii/zespół odwracalnej tylniej leukoencefalopatii†	częstotliwość nieznana	częstotliwość nieznana	częstotliwość nieznana
Zaburzenia narządu wzroku	często	Zamazanie widzenia	19 (2 %)	1 (< 1 %)	0
	rzadziej	Odwarstwienie siatkówki†	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Przerwanie siatkówki†	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Przebarwienie rzęs	4 (< 1 %)	0	0
Zaburzenia serca	rzadziej	Bradykardia	6 (< 1 %)	0	0
		Przykrwienie mięśnia sercowego	5 (< 1 %)	1 (< 1 %)	4 (< 1 %)
		Niewydolność sercaє	4 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Ischemia mięśnia sercowego	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
Zaburzenia układu naczyniowego	bardzo często	Choroba nadciśnieniowa tętnicza	473 (41 %)	115 (10 %)	1 (< 1 %)
	często	Zawroty	16 (1 %)	0	0
		Zjawisko zakrzepowo-zatorowe żylnego układu krążeniag	13 (1 %)	6 (< 1 %)	7 (< 1 %)
		Zaczerwienienie twarzy	12 (1 %)	0	0
	rzadziej	Kryz nadciśnieniowy	6 (< 1 %)	0	2 (< 1 %)
	rzadziej	Krwawienie	1 (< 1 %)	0	0
	rzadko	Przerost i rozwarstwienie tętnic	Częstotliwość nieznana	Częstotliwość nieznana	Częstotliwość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej	często	Krwawienie z nosa	50 (4 %)	1 (< 1 %)	0
		Dysfonia	48 (4 %)	0	0
		Utrudnienie oddychania	42 (4 %)	8 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Krwawienie z płuc	15 (1 %)	1 (< 1 %)	0
	rzadziej	Rynorrea	8 (< 1 %)	0	0
		Krwawienie płucne	2 (< 1 %)	0	0
		Przerwanie opłucnej	1 (< 1 %)	0	0
	rzadko	Choroba śródmiążowa płuc/zapalenie płuc†	częstotliwość nieznana	częstotliwość nieznana	częstotliwość nieznana
Zaburzenia układu pokarmowego	Bardzo często	Diareia	614 (53 %)	65 (6 %)	2 (< 1 %)
		Światłotwórczość	386 (34 %)	14 (1 %)	0
		Wymioty	225 (20 %)	18 (2 %)	1 (< 1 %)
		Ból żołądkaa	139 (12 %)	15 (1 %)	0
	często	Stomatyt	96 (8 %)	4 (< 1 %)	0
		Dyspepsja	83 (7 %)	2 (< 1 %)	0
		Wzdęcia	43 (4 %)	0	0
		Wzdęcie brzucha	36 (3 %)	2 (< 1 %)	0
		Ulcerozacja jamy ustnej	28 (2 %)	3 (< 1 %)	0
		Susza w ustach	27 (2 %)	0	0
	rzadziej	Zapalenie trzustki	8 (< 1 %)	4 (< 1 %)	0
		Krwawienie z odbytu	8 (< 1 %)	2 (< 1 %)	0
		Obecność świeżej krwi w stolcu	6 (< 1 %)	0	0
		Krwawienie przewodu pokarmowego	4 (< 1 %)	2 (< 1 %)	0
		Melena	4 (< 1 %)	1(< 1 %)	0
		Częste oddawanie stolca	3 (< 1 %)	0	0
		Krwawienie z odbytu	2 (< 1 %)	0	0
		Przebicie okrężnicy	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Krwawienie w jamie ustnej	2 (< 1 %)	0	0
		Krwawienie w górnym odcinku przewodu pokarmowego	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Fistuła przewodu pokarmowego	1 (< 1 %)	0	0
		Krwawe wymioty	1 (< 1 %)	0	0
		Krwawienie z hemoroidów	1 (< 1 %)	0	0
		Przebicie jelita krętego	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
		Krwawienie w przełyku	1 (< 1 %)	0	0
		Krwawienie w przestrzeni zaotrzewnowej	1 (< 1 %)	0	0
Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego	często	Hyperbilirubinemia	38 (3 %)	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Odchylenia w funkcji wątroby	29 (3 %)	13 (1 %)	2 (< 1 %)
		Hepatotoksyczność	18 (2 %)	11(< 1 %)	2 (< 1 %)
	rzadziej	Żółtaczka	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Uszkodzenie wątroby spowodowane lekami	2 (< 1 %)	2 (< 1 %)	0
		Niewydolność wątroby†	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych	Bardzo często	Zmiana koloru włosów	404 (35 %)	1 (< 1 %)	0
		Zespół dłoniowo-podeszwowy	206 (18 %)	39 (3 %)	0
		Łysienie	130 (11 %)	0	0
		Wysypka	129 (11 %)	7 (< 1 %)	0
	często	Hipopigmentacja skóry	52 (5 %)	0	0
		Susza skóry	50 (4 %)	0	0
		Zwędzenie	29 (3 %)	0	0
		Erytema	25 (2 %)	0	0
		Depigmentacja skóry	20 (2 %)	0	0
		Hyperhidrosis	17 (1 %)	0	0
	rzadziej	Uszkodzenie paznokci	11 (< 1 %)	0	0
		Łuszczenie skóry	10 (< 1 %)	0	0
		Reakcja na światło	7 (< 1 %)	0	0
		Wysypka rumieniowa	6 (< 1 %)	0	0
		Uszkodzenie skóry	5 (< 1 %)	0	0
		Wysypka plamista	4 (< 1 %)	0	0
		Wysypka z towarzyszącym zwędzeniem	3 (< 1 %)	0	0
		Wysypka pęcherzykowa	3 (< 1 %)	0	0
		Uogólnione zwędzenie	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Uogólniona wysypka	2 (< 1 %)	0	0
		Wysypka grudkowa	2 (< 1 %)	0	0
		Erytema podeszwowe	1 (< 1 %)	0	0
		Ulcera skóry†	częstotliwość nieznana	częstotliwość nieznana	częstotliwość nieznana
Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	często	Arthralgia	48 (4 %)	8 (< 1 %)	0
		Myalgia	35 (3 %)	2 (< 1 %)	0
		Skurcze mięśni	25 (2 %)	0	0
	rzadziej	Ból mięśniowo-szkieletowy	9 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Proteinuria	135 (12 %)	32 (3 %)	0
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	rzadziej	Krwawienie w drogach moczowych	1 (< 1 %)	0	0
Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołu mlekowego	rzadziej	Menorrhagia	3 (< 1 %)	0	0
		Krwawienie z pochwy	3 (< 1 %)	0	0
		Metrorrhagia	1 (< 1 %)	0	0
Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie	415 (36 %)	65 (6 %)	1 (< 1 %)
	często	Zapalenie błony śluzowej	86 (7 %)	5 (< 1 %)	0
		Astenia	82 (7 %)	20 (2 %)	1 (< 1 %)
		Opuchlizna	72 (6 %)	1 (< 1 %)	0
		Ból w klatce piersiowej	18 (2 %)	2 (< 1 %)	0
	rzadziej	Współczucie	4 (<1 %)	0	0
	rzadziej	Zaburzenia błony śluzowej	1 (<1 %)	0	0
Dane laboratoryjne i instrumentalne	Bardzo często	Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy	246 (21 %)	84 (7 %)	14 (1 %)
	Bardzo często	Zwiększenie stężenia asparaginianotransaminazy	211 (18 %)	51 (4 %)	10 (< 1 %)
	często	Spadek masy ciała	96 (8 %)	7 (< 1 %)	0
		Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	61 (5 %)	6 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	55 (5 %)	3 (< 1 %)	0
		Zwiększenie stężenia lipazy	51 (4 %)	21 (2 %)	7 (< 1 %)
		Spadek liczby białych krwinek	51 (4 %)	3 (< 1 %)	0
		Zwiększenie stężenia hormonu tyreotropowego we krwi	36 (3 %)	0	0
		Zwiększenie stężenia amylazy	35 (3 %)	7 (< 1 %)	0
		Zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransferazy	31 (3 %)	9 (< 1 %)	4 (< 1 %)
		Zwiększenie ciśnienia tętniczego	15 (1 %)	2 (< 1 %)	0
		Zwiększenie stężenia mocznika we krwi	12 (1 %)	1 (< 1 %)	0
		Odchylenia w funkcjonowaniu wątroby	12 (1 %)	6 (< 1 %)	1 (< 1 %)
	rzadziej	Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych	11 (< 1 %)	4 (< 1 %)	3 (< 1 %)
		Zwiększenie stężenia glukozy we krwi	7 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
		Wydlęgienie odcinka QT w EKG	7 (< 1 %)	2 (< 1 %)	0
		Zwiększenie stężenia transaminaz	7 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Odchylenia w funkcji tarczycy	3 (< 1 %)	0	0
		Zwiększenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego	2 (< 1 %)	0	0
		Zwiększenie ciśnienia tętniczego skurczowego	1 (< 1 %)	0	0
†Reakcje niepożądane związane z leczeniem, które zostały zarejestrowane w okresie pozarejestracyjnym (doniesienia spontaniczne i poważne reakcje niepożądane zgłoszone we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu). *Powiązane z leczeniem działania niepożądane, o których zgłaszano tylko w okresie postmarketingowym. Częstotliwość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych. Łączono następujące terminy: aBól żołądka, ból w górnym odcinku żołądka i ból w dolnym odcinku żołądka. bOpuchlizna, obrzęk obwodowy, obrzęk oczu, obrzęk lokalny i obrzęk twarzy. cDysgezja, agewzja i hipogegezja. dSpadek liczby białych krwinek, spadek liczby neutrofili i spadek liczby leukocytów. eObniżony apetyt i anoreksja. fNiewydolność serca, niewydolność lewej komory, niewydolność serca i kardiomiopatia restrykcyjna. gZjawisko zakrzepowo-zatorowe żylnego układu krążenia, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica płucna.

Neutropenia, trombocytopenia oraz zespół dłoniowo-stopy były obserwowane częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego.

Reakcje niepożądane związane z leczeniem, które wystąpiły w badaniach u pacjentów z MTZ (n=382)

Klasa układu i narządu	Częstość (wszystkie stopnie)	Reakcje niepożądane	Wszystkie stopnie n (%)	Stopień 3 n (%)	Stopień 4 n (%)
Infekcje i inwazje	często	Infekcja dziąseł	4 (1 %)	0	0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej natury (w tym torbie i polipy)	Bardzo często	Ból nowotworowy	121 (32%)	32 (8 %)	0
Zaburzenia układu krwi i chłonnego	Bardzo często	Leukopenia	106 (44%)	3 (1 %)	0
		Trombocytopenia	86 (36 %)	7 (3 %)	2 (< 1 %)
		Neutropenia	79 (33 %)	10 (4 %)	0
	rzadko	Choroba mikroangiopatyczna zakrzepowa (w tym zespół zakaźnej małopłytkowości zakrzepnej i zespół hemolityczno-mocznicowy)	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
Zaburzenia endokrynologiczne	często	Przykurcz	18 (5 %)	0	0
Zaburzenia przemiany materii i odżywiania	Bardzo często	Spadek apetytu	108 (28%)	12 (3 %)	0
	Bardzo często	Hypoalbuminemia	81 (34 %)	2 (< 1 %)	0
	często	Odewodnienie	4 ( 1%)	2 (1%)	0
	rzadko	Hipomagnezemia	1 (< 1 %)	0	0
	częstość nieznana	Zespół lizy guza*	częstość nieznana	częstość nieznana	częstość nieznana
Zaburzenia psychiczne	często	Bezsenność	5 (1 %)	1 (< 1 %)	0
Zaburzenia neurologiczne	Bardzo często	Dysgezja	79 (21%)	0	0
	Bardzo często	Ból głowy	54 (14%)	2 (<1%)	0
	często	Obwodowa neuropatia czuciowa	30 (8%)	1 (<1%)	0
	często	Zawroty głowy	15 (4 %)	0	0
	rzadko	Sonliwość	3 (< 1 %)	0	0
		Paraesthesia	1 (< 1 %)	0	0
		Udar mózgu	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
Zaburzenia oka	często	Zamazanie widzenia	15 (4 %)	0	0
Zaburzenia serca	często	Dysfunkcja serca	21 (5 %)	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Dysfunkcja lewej komory	13 (3 %)	3 (< 1 %)	0
		Bradykardia	4 (1 %)	0	0
	rzadko	Przykrwienie mięśnia sercowego	1 (< 1 %)	0	0
Zaburzenia naczyniowe	bardzo często	Przetężenie	152 (40%)	26 (7 %)	0
	często	Zjawiska zakrzepowo-zatorowe żylne	13 (3 %)	4 (1 %)	5 (1 %)
		Zaczerwienienie	12 (3 %)	0	0
		Zaczerwienienie twarzy	4 (1 %)	0	0
	rzadko	Krwawienie	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
	nieznane	Przerost i rozwarstwienie tętnic	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej	często	Krwawienie z nosa	22 (6 %)	0	0
		Dysfonia	20 (5 %)	0	0
		Świszczący oddech	14 (4 %)	3 (< 1 %)	0
		Kaszel	12 (3 %)	0	0
		Przedziurawienie opłucnej	7 (2 %)	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)
		Kurzajka	4 (1 %)	0	0
		Krwawienie do płuc	4 (1 %)	1 (< 1 %)	0
	rzadko	Ból gardła	3 (< 1 %)	0	0
		Krwawienie do oskrzeli	2 (< 1 %)	0	0
		Rynorrhea	1 (< 1 %)	0	0
		Krwawienie z płuc	1 (< 1 %)	0	0
	rzadko	Choroba śródmiąższowa płuc/pneumonitis†	częstość nieznana	częstość nieznana	częstość nieznana
Zaburzenia przewodu pokarmowego	bardzo często	Biegunka	174 (46%)	17 (4 %)	0
		Światło	167 (44%)	8 (2 %)	0
		Wymioty	96 (25 %)	7 (2 %)	0
		Ból żołądka	55 (14 %)	4 (1 %)	0
		Stomatyt	41 (11 %)	1 (< 1 %)	0
	często	Wzdęcia	16 (4 %)	2 (1 %)	0
		Schabliwość w ustach	14 (4 %)	0	0
		Dyspepsja	12 (3 %)	0	0
		Krwawienie w jamie ustnej	5 (1 %)	0	0
		Wzdęcia	5 (1 %)	0	0
		Krwawienie odbytowe	4 (1 %)	0	0
	rzadko	Krwawienie przewodu pokarmowego	2 (< 1 %)	0	0
		Krwawienie z odbytu	2 (< 1 %)	0	0
		Fistula przewodu pokarmowego	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Krwawienie żołądka	1 (< 1 %)	0	0
		Melena	2 (< 1 %)	0	0
		Krwawienie przełyku	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
		Peritonitis	1 (< 1 %)	0	0
		Krwawienie w przestrzeni zaotrzewnowej	1 (< 1 %)	0	0
		Krwawienie w górnych odcinkach przewodu pokarmowego	1 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Przedziurawienie jelita krętego	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego	rzadko	Odchylenia w funkcji wątroby	2 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego	częstość nieznana	Niewydolność wątroby*	częstość nieznana	częstość nieznana	częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych	Bardzo często	Zmiana koloru włosów	93 (24 %)	0	0
		Hipopigmentacja skóry	80 (21 %)	0	0
		Wysypka odwarstwująca	52 (14 %)	2 (< 1 %)	0
	często	Łysienie	30 (8 %)	0	0
		Uszkodzenie skóry	26 (7 %)	4 (1 %)	0
		Susza skóry	21 (5 %)	0	0
		Hyperhidrosis	18 (5 %)	0	0
		Uszkodzenie paznokci	13 (3 %)	0	0
		Zwierzenie	11 (3 %)	0	0
		Erythema	4 (1 %)	0	0
	rzadko	Wrzody skóry	3 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
		Wysypka	1 (< 1 %)	0	0
		Wysypka grudkowa	1 (< 1 %)	0	0
		Reakcja fotosensytywności	1 (< 1 %)	0	0
		Zespół dłoniowo-podeszwowy	2 (< 1 %)	0	0
Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	często	Ból mięśniowo-szkieletowy	35 (9 %)	2 (< 1 %)	0
		Mialgia	28 (7 %)	2 (< 1 %)	0
		Spazmy mięśni	8 (2 %)	0	0
	rzadko	Arthralgia	2 (< 1 %)	0	0
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	rzadko	Proteinuria	2 (< 1 %)	0	0
Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołu mlekowego	rzadko	Krwawienie z pochwy	3 (< 1 %)	0	0
Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołu mlekowego	rzadko	Menoorrhagia	1 (< 1 %)	0	0
Zaburzenia ogólne i w miejscu podania	bardzo często	Zmęczenie	178 (47%)	34 (9 %)	1 (< 1 %)
	często	Opuchlizna	18 (5 %)	1 (< 1 %)	0
		Ból klatki piersiowej	12 (3 %)	4 (1 %)	0
		Trzęsawka	10 (3 %)	0	0
	rzadko	Zapalenie błony śluzowej	1 (< 1 %)	0	0
	rzadko	Astenia	1 (< 1 %)	0	0
Dane laboratoryjne i instrumentalne	bardzo często	Spadek masy ciała	86 (23 %)	5 (1 %)	0
	często	Patologie wykryte podczas badania LOR	29 (8 %)	4 (1 %)	0
		Zwiększenie poziomu alaninotransaminazy	8 (2 %)	4 (1 %)	2 (< 1 %)
		Odchylenie poziomu cholesterolu we krwi	6 (2 %)	0	0
		Zwiększenie poziomu asparaginianotransaminazy	5 (1 %)	2 (< 1 %)	2 (< 1 %)
		Zwiększenie poziomu gamma-glutamylotransferazy	4 (1 %)	0	3 (< 1 %)
	rzadko	Zwiększenie poziomu bilirubiny we krwi	2 (< 1 %)	0	0
		Zmiana poziomu asparaginianotransaminazy	2 (< 1 %)	0	2 (< 1 %)
		Zmiana poziomu alaninotransaminazy	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
		Spadek liczby płytek krwi	1 (< 1 %)	0	1 (< 1 %)
		Wydlużenie odcinka QT w zapisie EKG	2 (< 1 %)	1 (< 1 %)	0
† Reakcje niepożądane związane z leczeniem, które zostały zarejestrowane w okresie pozarejestracyjnym (doniesienia spontaniczne i poważne reakcje niepożądane zgłoszone we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu). * Reakcje niepożądane związane z leczeniem, o których zgłaszano wyłącznie w okresie postmarketingowym. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych. Połączone zostały następujące terminy: aBól żołądka, ból w górnych odcinkach żołądka i ból przewodu pokarmowego. bOpuchlizna, obrzęk obwodowy i obrzęk powiek. cWiększość przypadków opisano jako zespół dłoniowo-podeszwowy. dZjawiska zakrzepowo-zatorowe żylne obejmują terminy: zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica płucna. eWiększość przypadków opisano jako zapalenie błony śluzowej. fCzęstość oparta na wynikach badań laboratoryjnych badania VEG110727 (N=240). Rzadziej zgłaszane jako zdarzenia niepożądane przez badaczy niż wskazywały dane laboratoryjne. gZjawiska dysfunkcji serca obejmują terminy: dysfunkcja lewej komory, niewydolność serca i kardiomiopatia zwężająca. hCzęstość oparta na zdarzeniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych rejestrowane były przez badaczy rzadziej niż wskazywały dane laboratoryjne.

U pacjentów pochodzenia azjatycko-wschodniego częściej obserwowano neutropenię, trombocytopenię oraz zespół erytrodystezji dłoni i stóp.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby sprawujące opiekę zdrowotną powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania (automatyczny system informacyjny nadzoru farmakologicznego).

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać lek w temperaturze poniżej 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek w nieprzezroczystym słoiku z polietylenu o wysokiej gęstości, białego koloru, z polipropylenową zakrętką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci. Po jednym słoiku w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producenci.

Wydanie serii:

Glaxo Wellcome S.A., Hiszpania / Glaxo Wellcome S.A., Spain;

Wydanie serii:

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Słowenia / Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia.

Miejsce produkcji oraz adresy siedzib przedsiębiorstw.

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Hiszpania / Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain;
Verovškova Ulica 57, Lublana, 1000, Słowenia / Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.