Votrient™
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VOTRIENT™
Composizione:
Principio attivo: pazopanib;
1 compressa contiene 200 mg o 400 mg di pazopanib (in forma di cloridrato di pazopanib);
Eccipienti: stearato di magnesio, cellulosa microcristallina, povidone K30, sodio starch glycolato (tipo A); rivestimento Opadry White YS-1-7706-G (per compressa da 400 mg): ipromellosa, macrogol 400, polisorbato 80, biossido di titanio (E 171); rivestimento Opadry Pink YS-1-14762-A (per compressa da 200 mg): ipromellosa, ossido di ferro rosso (E 172), macrogol 400, polisorbato 80, biossido di titanio (E 171).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
compresse da 400 mg: compressa bianca rivestita con film, di forma capsulare con incisione GS UHL su un lato;
compresse da 200 mg: compressa rosa rivestita con film, di forma capsulare con incisione GS JT su un lato.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi, altri inibitori della proteina chinasi.
Codice ATC L01E X03.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Votrient™ è un agente orale, potente inibitore multimirosite della tirosina chinasi (ITK) dei recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR]-1, -2 e -3, dei recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR]-α e -β e del recettore del fattore delle cellule staminali (c-KIT), per i quali il valore di IC50 del farmaco è rispettivamente di 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nmol/ml. Negli studi sperimentali preclinici, il pazopanib ha inibito in modo dose-dipendente l'autofosforilazione indotta da ligando dei recettori VEGFR-2, c-Kit e PDGFR-β nelle cellule. Negli studi in vivo, il pazopanib ha inibito la fosforilazione di VEGFR-2 indotta da VEGF nei polmoni degli animali, l'angiogenesi negli animali in diversi modelli sperimentali e la crescita di multipli xenotrapianti di tumori umani negli animali.
Farmacogenomica
In un'analisi meta-analitica farmacogenetica di dati provenienti da 31 studi clinici di pazopanib, somministrato come monoterapia o in associazione con altri farmaci, un livello di alanina aminotransferasi (ALT) superiore di 5 volte rispetto al limite superiore della norma (LSN) (grado 3) è stato osservato nel 19% dei pazienti portatori dell'allele HLA-B*57:01 e nel 10% dei pazienti non portatori. Su 2235 pazienti degli studi clinici sopra indicati, 133 erano portatori dell'allele HLA-B*57:01 (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di una dose singola di 800 mg di pazopanib in pazienti con tumori solidi, la Cmax plasmatica è di circa 19 ± 13 µg/ml, raggiunta mediamente dopo 3,5 ore (intervallo: 1,0-11,9 ore), mentre il valore di AUC(0-∞) è di circa 650 ± 500 µg×h/ml. La somministrazione giornaliera del farmaco determina un aumento dell'AUC(0-T) da 1,23 a 4 volte. Un aumento della dose di Votrient™ oltre i 800 mg non determina un corrispondente incremento di AUC e Cmax.
L'assorbimento sistemico di pazopanib aumenta quando viene assunto insieme al cibo. La somministrazione di Votrient™ con un pasto ricco o povero di grassi determina un aumento dell'AUC e della Cmax di circa 2 volte. Pertanto, Votrient™ deve essere somministrato almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo i pasti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
La somministrazione di una singola compressa frantumata di pazopanib 400 mg ha aumentato l'AUC(0-72) del 46% e la Cmax di circa 2 volte, riducendo il tmax di circa 2 ore rispetto all'assunzione della compressa intera. Questi dati indicano che la biodisponibilità e il grado di assorbimento del pazopanib aumentano dopo somministrazione della compressa frantumata rispetto a quella intera. Per questo motivo, considerando il possibile aumento dell'assorbimento del farmaco, le compresse di Votrient™ non devono essere frantumate (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
Distribuzione
Il legame del pazopanib alle proteine plasmatiche nell'uomo in vivo supera il 99%, indipendentemente dalla concentrazione plasmatica del farmaco nell'intervallo di 10-100 µg/ml. Studi in vitro hanno dimostrato che il pazopanib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].
Metabolismo
Gli studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del pazopanib è mediato principalmente dal CYP3A4, con un contributo minore del CYP1A2 e del CYP2C8.
Eliminazione
Il pazopanib viene eliminato lentamente dall'organismo, con un'emivita media di 30,9 ore dopo somministrazione della dose raccomandata di 800 mg. L'eliminazione del farmaco avviene principalmente attraverso le feci, mentre l'escrezione renale rappresenta meno del 4% della dose somministrata.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento del carcinoma renale a cellule chiare localmente avanzato e/o metastatico.
Trattamento di pazienti con sarcoma dei tessuti molli metastatico precedentemente trattati con chemioterapia, ad eccezione dei pazienti con tumore stromale gastrointestinale o liposarcoma.
Controindicazioni.
Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Farmaci inibitori o induttori degli enzimi citocromo P450 3A4.
Studi in vitro hanno suggerito che il metabolismo ossidativo del pazopanib nei microsomi epatici umani è mediato principalmente dall'enzima CYP3A4, con un contributo minore di CYP1A2 e CYP2C8. Di conseguenza, inibitori e induttori di CYP3A4 possono alterare il metabolismo del pazopanib.
Inibitori di CYP3A4, P-gp, BCRP: il pazopanib è un substrato di CYP3A4, P-gp e BCRP.
L'assunzione concomitante di pazopanib (400 mg una volta al giorno) con il ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4 e P-gp (400 mg una volta al giorno) per 5 giorni consecutivi ha determinato un aumento medio dell'AUC(0-24) e della Cmax del pazopanib rispettivamente del 66 % e del 45 % rispetto all'assunzione del solo pazopanib (400 mg una volta al giorno per 7 giorni). L'AUC e la Cmax del pazopanib aumentano in misura minore in proporzione all'aumento della dose, nell'intervallo da 50 mg a 2000 mg. Pertanto, riducendo la dose di pazopanib a 400 mg una volta al giorno in presenza di un potente inibitore di CYP3A4, nell'ampia maggioranza dei pazienti l'esposizione sistemica al pazopanib sarà simile a quella osservata dopo l'assunzione di 800 mg di pazopanib una volta al giorno da solo. Tuttavia, in alcuni pazienti l'esposizione sistemica al pazopanib sarà superiore a quella osservata con 800 mg di pazopanib assunti singolarmente.
L'assunzione concomitante di Votrient™ con altri potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) può aumentare la concentrazione di pazopanib. Anche il succo di pompelmo può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pazopanib. L'assunzione concomitante con potenti inibitori di P-gp o BCRP può inoltre alterare l'esposizione e la distribuzione del pazopanib, inclusa la distribuzione nei distretti del sistema nervoso centrale.
L'assunzione concomitante di 1500 mg di lapatinib, substrato e debole inibitore di CYP3A4, BCRP e P-gp, con 800 mg di Votrient™ ha determinato un aumento dei livelli di AUC(0-24) e Cmax del pazopanib di circa il 50-60 % rispetto all'assunzione di 800 mg di Votrient™ da solo. L'assunzione concomitante di Votrient™ con un inibitore di CYP3A4 e dei trasportatori BCRP e P-gp, come il lapatinib, determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pazopanib.
È consigliabile evitare l'associazione del pazopanib con potenti inibitori di CYP3A4. Se non esiste un'alternativa clinicamente accettabile a un potente inibitore di CYP3A4, si raccomanda di ridurre la dose di pazopanib a 400 mg al giorno durante il trattamento concomitante (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In caso di comparsa di reazioni avverse correlate all'assunzione del medicinale, si raccomanda di ulteriormente ridurre la dose del farmaco.
L'associazione del medicinale con potenti inibitori di P-gp o BCRP deve essere evitata, oppure in tali casi si raccomanda di scegliere per la terapia concomitante farmaci alternativi privi o con minima capacità inibitoria su P-gp o BCRP.
Induttori di CYP3A4, P-gp, BCRP
Induttori di CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre la concentrazione plasmatica di pazopanib. L'assunzione concomitante di pazopanib con potenti induttori di P-gp o BCRP può alterare l'esposizione e la distribuzione del pazopanib, inclusa la distribuzione nei distretti del sistema nervoso centrale. Si raccomanda di scegliere per la terapia concomitante farmaci alternativi privi o con minima attività induttiva su questo enzima.
Effetto di Votrient™ su altri medicinali
Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che il pazopanib inibisce gli enzimi CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. Studi in vitro quantitativi sul recettore X pregnano [Pregnane X Receptor, PXR] umano hanno dimostrato un potenziale effetto induttivo del farmaco su CYP3A4 umano. Studi clinici di farmacocinetica in cui Votrient™ è stato somministrato a una dose di 800 mg una volta al giorno hanno mostrato che Votrient™ non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della caffeina (substrato marcatore di CYP1A2), della warfarina (substrato marcatore di CYP2C9) o dell'omeprazolo (substrato marcatore di CYP2C19) in pazienti oncologici. Votrient™ determina un aumento medio dell'AUC e della Cmax del midazolam (substrato marcatore di CYP3A4) di circa il 30 %, nonché un aumento del rapporto concentrazione di destrometorfano/concentrazione del suo metabolita attivo destrofano nelle urine del 33-64 % dopo assunzione orale di destrometorfano (substrato marcatore di CYP2D6). L'assunzione concomitante di Votrient™ 800 mg una volta al giorno e paclitaxel (substrato di CYP3A4 e CYP2C8) 80 mg/m² una volta alla settimana determina un aumento medio dell'AUC e della Cmax del paclitaxel rispettivamente del 26 % e del 31 %.
Il pazopanib deve essere somministrato con cautela in concomitanza con altri substrati orali di BCRP e P-gp, considerando il suo effetto inibitorio su queste proteine.
Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che il pazopanib è un potenziale inibitore delle proteine di trasporto UGT1A1 e OATP1B1. Il pazopanib può aumentare la concentrazione di medicinali eliminati principalmente tramite UGT1A1 e OATP1B1.
Associazione di Votrient™ con simvastatina
L'assunzione concomitante di Votrient™ e simvastatina aumenta la frequenza di aumento del livello di ALT. Negli studi clinici di monoterapia con Votrient™, l'aumento del livello di ALT superiore di tre volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato in 126 su 895 pazienti (14 %) che non assumevano statine, rispetto a 11 su 41 pazienti (27 %) che assumevano contemporaneamente simvastatina. Se in un paziente che assume simvastatina come terapia concomitante si verifica un aumento del livello di ALT, si devono seguire le raccomandazioni relative alla posologia di Votrient™ e si deve interrompere l'assunzione di simvastatina (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Votrient™ deve essere utilizzato con cautela in associazione con altre statine, poiché i dati sulla valutazione del rischio per queste combinazioni sono insufficienti.
Effetto del cibo su Votrient™
L'assunzione di Votrient™ con un pasto ricco o povero di grassi determina un aumento dell'AUC e della Cmax di circa due volte. Per questo motivo, Votrient™ deve essere somministrato almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo il pasto (vedere sezione «Modalità di somministrazione»).
Farmaci che influenzano il pH gastrico
L'assunzione concomitante di pazopanib con esomeprazolo riduce la biodisponibilità del pazopanib di circa il 40 % (AUC e Cmax); pertanto, si deve evitare l'assunzione di pazopanib insieme a medicinali che aumentano il pH gastrico. Se necessario, in caso di assunzione concomitante con un inibitore della pompa protonica, si raccomanda di assumere la dose di pazopanib una volta al giorno a digiuno alla sera insieme all'inibitore della pompa protonica. In caso di necessità di assunzione concomitante con un antagonista dell'H2-receptor, si raccomanda di assumere la dose di pazopanib a digiuno almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l'assunzione dell'antagonista H2. Il pazopanib deve essere assunto almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di antiacidi a breve durata d'azione.
Caratteristiche particolari di impiego.
Effetti sul fegato.
Sono stati riportati casi di insufficienza epatica (inclusi quelli fatali) durante il trattamento con Votrient™. Negli studi clinici con Votrient™ sono stati osservati aumenti dei livelli sierici delle transaminasi (ALT, aspartato aminotransferasi [AST]) e della bilirubina (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei casi sono stati riportati aumenti isolati di ALT e AST senza aumento concomitante della fosfatasi alcalina o della bilirubina. Nei pazienti di età superiore a 60 anni si osserva un rischio maggiore di aumento moderato (ALT > 3 ULN) o marcato (ALT > 8 ULN) dell’ALT. I pazienti portatori dell’allele HLA-B*57:01 presentano anche un rischio maggiore di aumenti dell’ALT associati all’uso di Votrient™. È necessario monitorare la funzionalità epatica in tutti i pazienti in trattamento con Votrient™, indipendentemente dal genotipo o dall’età.
È necessario determinare i livelli sierici degli enzimi epatici prima dell’inizio del trattamento con Votrient™ e alle settimane 3, 5, 7 e 9 di terapia. Successivamente, il monitoraggio deve essere effettuato al 3° e al 4° mese di trattamento e ulteriormente in base alle indicazioni cliniche. Dopo 4 mesi di terapia, il controllo periodico dei livelli degli enzimi epatici deve continuare in base alle indicazioni cliniche.
Per i pazienti con livelli basali (prima dell’inizio del trattamento) di bilirubina totale ≤ 1,5 ULN e AST e ALT ≤ 2 ULN, si devono seguire le seguenti raccomandazioni.
I pazienti con aumento isolato dell’ALT compreso tra 3 ULN e 8 ULN possono continuare il trattamento con Votrient™, a condizione di monitorare settimanalmente la funzionalità epatica finché l’ALT non si riduce al grado 1 o non ritorna al livello basale.
I pazienti con ALT > 8 ULN devono interrompere l’assunzione di Votrient™ finché il valore non si riduce al grado 1 o non ritorna al livello basale. Se i potenziali benefici della ripresa del trattamento con Votrient™ superano il rischio di epatotossicità del farmaco, il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta (400 mg una volta al giorno), con determinazione settimanale dei livelli sierici degli enzimi epatici per 8 settimane (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Se dopo la ripresa del trattamento con Votrient™ si osserva nuovamente un aumento dell’ALT > 3 ULN, il farmaco deve essere definitivamente sospeso.
Se si osserva un aumento dell’ALT > 3 ULN in concomitanza con un aumento della bilirubina > 2 ULN, Votrient™ deve essere definitivamente sospeso. In questi pazienti è necessario monitorare i livelli di questi parametri fino al loro ritorno al grado 1 o ai valori basali. Pazopanib è un inibitore dell’UGT1A1. Nei pazienti con sindrome di Gilbert, durante l’assunzione di questo farmaco, può svilupparsi una lieve iperbilirubinemia indiretta (non coniugata). La gestione dei pazienti con sola iperbilirubinemia indiretta lieve, sindrome di Gilbert diagnosticata o sospetta in precedenza e aumento dell’ALT > 3 ULN deve essere effettuata secondo le raccomandazioni precedentemente indicate per i casi di aumento isolato dell’ALT.
L’uso concomitante di Votrient™ e simvastatina aumenta il rischio di aumento dell’ALT (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e deve essere effettuato con cautela e con un attento monitoraggio.
Oltre alle raccomandazioni per i pazienti con alterazioni epatiche lievi (definite come aumento dell’ALT con livelli normali di bilirubina o aumento della bilirubina fino a 1,5 volte l’ULN indipendentemente dal livello di ALT), ai pazienti con insufficienza epatica moderata (livello di bilirubina da 1,5 a 3 volte superiore all’ULN indipendentemente dal livello di ALT) deve essere ridotta la dose iniziale a 200 mg al giorno, mentre non sono ancora disponibili raccomandazioni specifiche sulla modifica della dose in base ai test epatici per i pazienti con insufficienza epatica preesistente. Pazopanib non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (bilirubina totale più di 3 volte superiore all’ULN indipendentemente dal livello di ALT) (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
Ipertensione arteriosa.
Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati casi di ipertensione arteriosa, inclusi crisi ipertensive. La pressione arteriosa deve essere adeguatamente controllata prima dell’inizio del trattamento con pazopanib. Nei pazienti è necessario monitorare la pressione arteriosa all’inizio del trattamento (entro una settimana dall’inizio del trattamento con Votrient™) e successivamente con una frequenza tale da garantire il controllo della pressione arteriosa, e iniziare rapidamente una terapia antipertensiva standard, eventualmente associata a riduzione della dose o interruzione del trattamento con Votrient™, in base alle condizioni cliniche del paziente (vedere sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipertensione arteriosa (pressione sistolica ≥ 150 o diastolica ≥ 100 mmHg) durante il trattamento con Votrient™ si sviluppa precocemente (in circa il 40% dei casi entro il 9° giorno, in circa il 90% dei casi entro le prime 18 settimane). Votrient™ deve essere sospeso se si verificano segni di crisi ipertensiva o se l’ipertensione arteriosa è grave e persistente nonostante la terapia antipertensiva e la riduzione della dose di Votrient™.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile / encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile.
Durante l’uso di Votrient™ sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile / encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile. Questa sindrome può manifestarsi con cefalea, ipertensione arteriosa, convulsioni, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici e può avere esito fatale. In caso di comparsa di questa sindrome, il trattamento con Votrient™ deve essere definitivamente interrotto.
Malattia interstiziale polmonare (MIP) / polmonite.
Sono stati riportati casi di MIP, potenzialmente fatale, associata a pazopanib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare attentamente i pazienti con sintomi indicativi di MIP / polmonite e interrompere il trattamento con pazopanib nei pazienti nei quali si sviluppa MIP o polmonite.
Alterazioni della funzione cardiaca / insufficienza cardiaca.
È necessario valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento con pazopanib prima dell’inizio della terapia nei pazienti con anamnesi di alterazioni della funzione cardiaca. La sicurezza e la farmacocinetica di pazopanib nei pazienti con insufficienza cardiaca moderata o grave o con frazione di eiezione del ventricolo sinistro al di sotto del valore normale non sono state studiate.
Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati casi di alterazioni della funzione cardiaca, come insufficienza cardiaca congestizia e riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. In uno studio clinico randomizzato di pazienti con carcinoma renale a cellule chiare trattati con pazopanib rispetto a sunitinib, alterazioni della funzione miocardica sono state osservate nel 13% (47/362) dei pazienti nel gruppo pazopanib, rispetto all’11% (42/369) nel gruppo sunitinib. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata nell’0,5% dei pazienti in ciascun gruppo. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in 3 su 240 pazienti (1%) negli studi clinici di fase III su pazienti con sarcoma dei tessuti molli. In questo studio, la riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro nei soggetti sottoposti a misurazione all’inizio e durante il trattamento è stata osservata nell’11% (15/140) nel gruppo trattato con Votrient™, rispetto al 3% (1/39) nel gruppo placebo.
Fattori di rischio
13 dei 15 soggetti nel gruppo pazopanib nello studio di fase III su SMT avevano ipertensione concomitante, che potrebbe aver aggravato la disfunzione cardiaca nei pazienti a rischio a causa dell’aumento del postcarico cardiaco. Il 99% dei pazienti (243/246) arruolati nello studio di fase III su SMT, inclusi i 15 soggetti, aveva ricevuto antracicline. La terapia precedente con antracicline può rappresentare un fattore di rischio per la disfunzione cardiaca.
Risultati
4 dei 15 soggetti sono guariti completamente (entro il 5% del valore basale), e 5 sono guariti parzialmente (entro i limiti normali, ma > 5% al di sotto del valore basale). Un soggetto non è guarito, e per altri 5 soggetti i dati di follow-up non erano disponibili.
Trattamento
Nei pazienti con riduzione significativa della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS), l’interruzione e/o la riduzione della dose di pazopanib devono essere associate al trattamento dell’ipertensione (se presente, vedere avvertenza sull’ipertensione sopra) in base alle indicazioni cliniche.
Allungamento dell’intervallo QT e tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta (torsade de pointes).
Negli studi clinici con Votrient™ sono stati riportati casi di allungamento dell’intervallo QT e sviluppo di torsade de pointes durante il trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Votrient™ deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di allungamento dell’intervallo QT, in quelli che assumono farmaci antiaritmici o altri medicinali che possono potenzialmente causare allungamento dell’intervallo QT, o in quelli con malattie cardiovascolari significative. Durante il trattamento con Votrient™ si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma prima dell’inizio della terapia e ripeterlo periodicamente durante il trattamento, mantenendo i livelli di elettroliti (calcio, magnesio, potassio) entro i limiti normali.
Trombosi arteriosa.
Negli studi clinici con Votrient™ sono stati osservati casi di infarto miocardico, ischemia miocardica, angina, ictus ischemico e attacchi ischemici transitori durante il trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi fatali a seguito di queste complicanze. Votrient™ deve essere usato con cautela nei pazienti con rischio aumentato di eventi trombotici o con anamnesi di tali eventi. Pazopanib non è stato studiato nel trattamento di pazienti con eventi trombotici nei precedenti 6 mesi. La decisione di prescrivere questo farmaco deve basarsi sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio per ogni singolo paziente.
Tromboembolia venosa.
Negli studi clinici con Votrient™ sono stati osservati casi di tromboembolia venosa, inclusi trombosi venose e casi fatali di embolia polmonare. La frequenza di questi eventi è stata più alta nel gruppo di pazienti con carcinoma dei tessuti molli (5%) rispetto al gruppo con carcinoma renale (2%).
Microangiopatia trombotica.
Sono stati riportati casi di microangiopatia trombotica negli studi clinici con Votrient™ in monoterapia, in combinazione con bevacizumab e in combinazione con topotecan (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sviluppo di microangiopatia trombotica, il trattamento con Votrient™ deve essere definitivamente interrotto. Dopo l’interruzione del trattamento con Votrient™ è stato osservato un effetto regressivo della microangiopatia trombotica. Votrient™ non è indicato per il trattamento in combinazione con altri medicinali.
Complicanze emorragiche.
Negli studi clinici con Votrient™ sono stati riportati casi di complicanze emorragiche durante il trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati esiti fatali a seguito di complicanze emorragiche. Votrient™ non è stato studiato in pazienti con anamnesi di emottisi, emorragia intracerebrale o emorragie gastrointestinali clinicamente significative nei precedenti 6 mesi. Votrient™ deve essere usato con cautela nei pazienti con rischio significativo di eventi emorragici.
Aneurismi e dissecazioni arteriose
L’uso di inibitori del VEGF in pazienti con o senza ipertensione arteriosa può favorire la formazione di aneurismi e/o dissecazioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con pazopanib, questo rischio deve essere attentamente valutato nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione arteriosa o aneurisma in anamnesi.
Perforazioni e fistole del tratto gastrointestinale (TGI).
Negli studi clinici con Votrient™ sono stati riportati casi di perforazioni e formazione di fistole del TGI durante il trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi fatali dopo perforazioni. Votrient™ deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di perforazioni e formazione di fistole del TGI.
Guarigione delle ferite.
Non sono disponibili studi sull’effetto di Votrient™ sulla guarigione delle ferite. Poiché gli inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare possono compromettere il processo di guarigione delle ferite, la terapia con Votrient™ deve essere interrotta almeno 7 giorni prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere il trattamento con Votrient™ deve basarsi su una valutazione clinica che indichi un’adeguata guarigione della ferita chirurgica. Votrient™ deve essere sospeso nei pazienti con ferite aperte.
Ipotiroidismo.
Negli studi clinici con Votrient™ sono stati riportati casi di ipotiroidismo durante il trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda un monitoraggio proattivo della funzione tiroidea.
Proteinuria.
Negli studi clinici con Votrient™ sono stati riportati casi di proteinuria durante il trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di eseguire un’analisi delle urine prima dell’inizio del trattamento e periodicamente durante la terapia, nonché di monitorare un eventuale peggioramento della proteinuria preesistente. Votrient™ deve essere sospeso se si sviluppa sindrome nefrosica.
Sindrome da lisi tumorale (SLT).
Sono stati riportati casi di SLT, inclusi quelli fatali, associati all’uso di pazopanib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti a rischio di SLT sono quelli con tumori ad alta crescita, elevato carico tumorale, compromissione della funzionalità renale o disidratazione. Prima dell’inizio del trattamento con Votrient™ devono essere considerate misure preventive, come il trattamento dell’iperuricemia e l’idratazione endovenosa. I pazienti a rischio devono essere attentamente monitorati e trattati in base alle indicazioni cliniche.
Pneumotorace.
Negli studi clinici su pazienti con sarcoma diffuso dei tessuti molli sono stati riportati casi di pneumotorace (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con pazopanib i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di pneumotorace.
Infezioni.
Sono stati riportati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), talvolta letali.
Combinazione con altri agenti antineoplastici sistemici.
Gli studi clinici con Votrient™ (in combinazione con pemetrexed, lapatinib e pembrolizumab) sono stati interrotti precocemente a causa di preoccupazioni per tossicità e/o mortalità eccessive. Non è stato possibile stabilire una combinazione sicura ed efficace di dosi di questi farmaci. Votrient™ non è indicato per l’uso in combinazione con questi agenti.
Tossicità giovanile negli animali.
Data il meccanismo d’azione, Votrient™ potrebbe avere un forte impatto sullo sviluppo degli organi e sulla maturazione nel periodo postnatale precoce; pertanto, Votrient™ non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 2 anni.
Gravidanza.
Gli studi preclinici sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva del farmaco. Se Votrient™ viene usato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio del farmaco per il feto. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza durante il trattamento con pazopanib e per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Interazioni.
È necessario evitare l’uso concomitante con inibitori forti del CYP3A4, P-gp o BCRP a causa del rischio di aumento dell’esposizione a pazopanib (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare l’uso di farmaci alternativi senza o con minimo potenziale di inibizione del CYP3A4, P-gp o BCRP.
È necessario evitare l’uso concomitante con induttori del CYP3A4 a causa del rischio di riduzione dell’esposizione a pazopanib (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Sono stati riportati casi di iperglicemia in concomitanza con l’uso di chetocanolo.
Pazopanib deve essere usato con cautela in combinazione con substrati dell’UGT1A1 (ad esempio irinotecan), poiché pazopanib è un inibitore dell’UGT1A1 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
È necessario evitare il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con pazopanib.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg)/compressa rivestita con film, cioè praticamente privo di sodio.
Uso in gravidanza o allattamento.
Fertilità.
Votrient™ può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne. Negli studi su ratti è stata osservata una riduzione della fertilità nelle femmine.
Gravidanza.
Attualmente non ci sono dati convincenti sull’uso di Votrient™ in donne in gravidanza. Studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva del farmaco. Il rischio potenziale del farmaco per l’essere umano rimane sconosciuto. Votrient™ non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio potenziale superi il rischio. Se Votrient™ viene usato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio del farmaco per il feto.
Per prevenire la gravidanza durante il trattamento con pazopanib, alle donne in età fertile deve essere raccomandato di usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pazopanib e per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento.
I pazienti di sesso maschile (inclusi quelli sottoposti a vasectomia) devono usare il preservativo durante i rapporti sessuali durante il trattamento con pazopanib e per almeno 2 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose di pazopanib, per evitare un eventuale effetto del farmaco su partner incinte o in età fertile.
Allattamento.
Attualmente non è stata studiata la sicurezza dell’uso di Votrient™ durante l’allattamento. Non è noto se pazopanib sia escreto nel latte materno umano; pertanto, durante il trattamento con Votrient™, l’allattamento al seno deve essere interrotto.
Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Non sono stati condotti studi sull’effetto di Votrient™ sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Considerando le proprietà farmacologiche di pazopanib, è improbabile un effetto negativo su tali attività. Nella valutazione della capacità del paziente di svolgere compiti che richiedono decisioni, livelli di abilità motorie e cognitive, devono essere considerati lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati di Votrient™.
Modalità di somministrazione e dosaggio
Il trattamento con Votrient™ deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici.
La dose raccomandata di Votrient™ per il trattamento del carcinoma renale a cellule chiare e del sarcoma dei tessuti molli è di 800 mg per via orale una volta al giorno. Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.
Votrient™ deve essere assunto a digiuno (almeno un'ora prima o due ore dopo i pasti) (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Votrient™ deve essere assunto senza masticare e con un po' d'acqua, assicurandosi che la compressa non sia rotta né schiacciata (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Se si dimentica di assumere una dose, non si deve assumere meno di 12 ore prima della dose successiva.
Modificazioni della dose
Al fine di controllare gli effetti indesiderati e in caso di particolare sensibilità individuale al farmaco, può rendersi necessaria una modifica della dose. Le variazioni di dosaggio – sia in aumento che in diminuzione – devono essere effettuate gradualmente, con incrementi o decrementi di 200 mg, tenendo conto della tollerabilità individuale, al fine di garantire un adeguato monitoraggio degli effetti indesiderati. La dose di Votrient™ non deve superare i 800 mg.
Popolazioni particolari
Insufficienza renale
Non esiste esperienza nell'uso di Votrient™ nei pazienti con grave insufficienza renale o sottoposti a dialisi peritoneale o emodialisi; pertanto, l'uso di Votrient™ in questi pazienti non è raccomandato. L'insufficienza renale non dovrebbe avere un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del pazopanib, considerando l'escrezione renale molto limitata del pazopanib e dei suoi metaboliti. Non è pertanto necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Insufficienza epatica
La sicurezza d'uso del pazopanib e le sue caratteristiche farmacocinetiche nei pazienti con insufficienza epatica preesistente non sono state sufficientemente studiate (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).
A tutti i pazienti devono essere effettuati esami epatici per valutare la funzionalità epatica prima dell'inizio e durante il trattamento con pazopanib. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, il pazopanib deve essere utilizzato con cautela e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio della tollerabilità.
Nei pazienti con alterazioni lievi delle prove epatiche, definite come aumento dell'ALT con bilirubina normale oppure aumento della bilirubina totale fino a 1,5 volte il valore massimo normale indipendentemente dal livello di ALT, la dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno.
Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (bilirubina totale da 1,5 a 3 volte il valore massimo normale indipendentemente dal livello di ALT), la dose di Votrient™ deve essere ridotta a 200 mg al giorno. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti sull'uso del farmaco nei pazienti con grave insufficienza epatica (bilirubina totale > 3 volte il valore massimo normale indipendentemente dal livello di ALT); pertanto, l'uso di Votrient™ in questi pazienti non è raccomandato.
Pazienti anziani
Nei pazienti di età superiore a 65 anni non è necessaria alcuna modifica della dose, della frequenza o della modalità di somministrazione.
Pediatria
La sicurezza e l'efficacia di Votrient™ nei bambini non sono state ancora stabilite (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).
Sovradosaggio
In studi clinici sono state valutate dosi di Votrient™ fino a 2000 mg. In 1 dei 3 pazienti trattati con dosi di 2000 mg e 1000 mg al giorno, sono state osservate affaticamento di grado 3 (dose-limiting toxicity) e ipertensione arteriosa di grado 3, rispettivamente.
Sintomi e segni
L'esperienza relativa al sovradosaggio di Votrient™ è finora limitata.
Trattamento
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di pazopanib. Si adottano misure di supporto standard in base alle condizioni cliniche. L'emodialisi difficilmente migliorerà l'eliminazione del pazopanib, poiché questo farmaco non viene escreto in modo significativo dai reni ed è ampiamente legato alle proteine plasmatiche.
Effetti indesiderati
I dati aggregati provenienti dallo studio principale in pazienti con carcinoma renale a cellule chiare (VEG105192, n=290), dallo studio esteso (VEG107769, n=71), dallo studio di fase II aggiuntivo (VEG102616, n=225) e dallo studio randomizzato in aperto di non inferiorità con gruppi paralleli di fase III (VEG108844, n=557) sono stati analizzati nell’ambito della valutazione complessiva della sicurezza e tollerabilità di pazopanib (n totale=1149) in soggetti con carcinoma renale a cellule chiare (CRCC).
I dati aggregati provenienti dallo studio principale in pazienti con sarcoma dei tessuti molli (VEG110727, n=369) e dallo studio di fase II aggiuntivo (VEG20002, n=142) sono stati analizzati nell’ambito della valutazione complessiva della sicurezza e tollerabilità di pazopanib (popolazione totale per la valutazione della sicurezza n=382) in soggetti con sarcoma dei tessuti molli (STM).
Le reazioni avverse gravi più importanti identificate negli studi condotti in pazienti con CRCC o STM sono state: attacco ischemico transitorio, ictus ischemico, ischemia miocardica, infarto miocardico e infarto cerebrale, disfunzione cardiaca, perforazione e fistole gastrointestinali, allungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare tipo torsione di punta e emorragia polmonare, gastrointestinale e cerebrale. Tutte queste reazioni avverse si sono verificate in meno dell'1% dei pazienti trattati. Altre reazioni avverse gravi importanti identificate negli studi su pazienti con STM comprendono eventi tromboembolici venosi, disfunzione del ventricolo sinistro e pneumotorace.
Gli eventi fatali ritenuti possibilmente correlati a pazopanib comprendono emorragia gastrointestinale, emorragia polmonare/emottisi, alterazioni degli indici di funzionalità epatica, perforazione intestinale e ictus ischemico.
Le reazioni avverse più comuni (verificatesi in almeno il 10% dei pazienti), di qualsiasi grado, osservate negli studi condotti in pazienti con CRCC e STM sono state: diarrea, alterazione del colore dei capelli, ipopigmentazione cutanea, eruzione esfoliativa, ipertensione, nausea, cefalea, affaticamento, anoressia, vomito, disgeusia, stomatite, riduzione del peso corporeo, dolore, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi.
Di seguito sono riportate le reazioni avverse classificate secondo la terminologia MedDRA per sistema-organo-classe. Per la classificazione della frequenza sono stati utilizzati i seguenti criteri convenzionali: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), frequenza non nota.
Le categorie sono state definite sulla base della frequenza assoluta delle reazioni avverse osservate negli studi clinici. Sono stati inoltre considerati i dati post-commercializzazione sulla sicurezza e tollerabilità provenienti da tutti gli studi clinici con pazopanib e da segnalazioni spontanee. All’interno di ogni classe sistemica/organica, le reazioni avverse con frequenza simile sono elencate in ordine decrescente di gravità.
Reazioni avverse correlate al trattamento osservate negli studi in pazienti con CRCC (n=1149) o durante l’uso post-commercializzazione
| Classe sistemica e organica |
Frequenza (tutti i gradi) |
Reazioni avverse |
Tutti i gradi n (%) |
Grado 3 n (%) |
Grado 4 n (%) |
| Infezioni e infestazioni |
frequente |
Infezioni (con o senza neutropenia)† |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
| non comune |
infezione gengivale |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| peritonite infettiva |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi) |
non comune |
dolore tumorale |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Alterazioni del sangue e del sistema linfatico |
frequente |
trombocitopenia |
80 (7 %) |
10 (< 1 %) |
5 (< 1 %) |
| neutropenia |
79 (7 %) |
20 (2 %) |
4 (< 1 %) |
||
| leucopenia |
63 (5 %) |
5 (< 1 %) |
0 |
||
| non comune |
aumento del numero di eritrociti |
6 (0,03 %) |
1 |
0 |
|
| raro |
microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica)† |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
|
| Alterazioni endocrine |
frequente |
ipotiroidismo |
83 (7 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
molto frequente |
riduzione dell'appetitod |
317 (28 %) |
14 (1 %) |
0 |
| frequente |
ipofosfatemia |
21 (2 %) |
7 (< 1 %) |
0 |
|
| disidratazione |
16 (1 %) |
5 (< 1 %) |
0 |
||
| non comune |
ipomagnesemia |
10 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| frequenza sconosciuta |
sindrome da lisi tumorale* |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
|
| Disturbi psichiatrici |
frequente |
insonnia |
30 (3 %) |
0 |
0 |
| Alterazioni del sistema nervoso |
molto frequente |
disgeusiaf |
254 (22 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| cefalea |
122 (11 %) |
11 (< 1 %) |
0 |
||
| frequente |
capogiri |
55 (5 %) |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
|
| letargia |
30 (3 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| parestesia |
20 (2 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| neuropatia sensoriale periferica |
17 (1 %) |
0 |
0 |
||
| non comune |
ipostesia |
8 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| attacco ischemico transitorio |
7 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
0 |
||
| sonnolenza |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| disturbo acuto della circolazione cerebrale |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
||
| ictus ischemico |
2 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| raro |
sindrome da encefalopatia posteriore reversibile/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile† |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
|
| Alterazioni della vista |
frequente |
annebbiamento della vista |
19 (2 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| non comune |
distacco della retina† |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| rottura della retina† |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| decollazione delle ciglia |
4 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Alterazioni cardiache |
non comune |
bradicardia |
6 (< 1 %) |
0 |
0 |
| infarto del miocardio |
5 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
||
| disfunzione cardiacae |
4 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| ischemia miocardica |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Alterazioni vascolari |
molto frequente |
ipertensione arteriosa |
473 (41 %) |
115 (10 %) |
1 (< 1 %) |
| frequente |
pallore |
16 (1 %) |
0 |
0 |
|
| fenomeno tromboembolico venosoj |
13 (1 %) |
6 (< 1 %) |
7 (< 1 %) |
||
| arrossamento del viso |
12 (1 %) |
0 |
0 |
||
| non comune |
crisi ipertensiva |
6 (< 1 %) |
0 |
2 (< 1 %) |
|
| emorragia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| raro |
aneurismi e dissezioni delle arterie |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
|
| Alterazioni del sistema respiratorio, torace e mediastino |
frequente |
epistassi |
50 (4 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| disfonia |
48 (4 %) |
0 |
0 |
||
| dispnea |
42 (4 %) |
8 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
||
| emottisi |
15 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| non comune |
rinorrea |
8 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| emorragia polmonare |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| pneumotorace |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| raro |
malattia polmonare interstiziale/pneumonite† |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
|
| Alterazioni gastrointestinali |
Molto frequente |
diarrea |
614 (53 %) |
65 (6 %) |
2 (< 1 %) |
| nausea |
386 (34 %) |
14 (1 %) |
0 |
||
| vomito |
225 (20 %) |
18 (2 %) |
1 (< 1 %) |
||
| dolore addominalea |
139 (12 %) |
15 (1 %) |
0 |
||
| frequente |
stomatite |
96 (8 %) |
4 (< 1 %) |
0 |
|
| dispepsia |
83 (7 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| flatulenza |
43 (4 %) |
0 |
0 |
||
| gonfiore addominale |
36 (3 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| formazione di ulcere nella cavità orale |
28 (2 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| secchezza orale |
27 (2 %) |
0 |
0 |
||
| non comune |
pancreatite |
8 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
0 |
|
| emorragia rettale |
8 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| presenza di sangue fresco nelle feci |
6 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| emorragia nel tratto gastrointestinale |
4 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| melena |
4 (< 1 %) |
1(< 1 %) |
0 |
||
| evacuazioni frequenti |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| emorragia rettale |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| perforazione del colon |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| emorragia nella cavità orale |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| emorragia nelle parti superiori del tratto gastrointestinale |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| una fistola intestinale esterna |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| vomito di sangue |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| emorragia emorroidaria |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| perforazione dell’ileo |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| emorragia nell’esofago |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| emorragia retroperitoneale |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Alterazioni del sistema epatobiliare |
frequente |
iperbilirubinemia |
38 (3 %) |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
| alterazioni della funzione epatica |
29 (3 %) |
13 (1 %) |
2 (< 1 %) |
||
| epatotossicità |
18 (2 %) |
11(< 1 %) |
2 (< 1 %) |
||
| non comune |
itterizia |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| danno epatico da farmaci |
2 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| insufficienza epatica† |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto frequente |
modificazione del colore dei capelli |
404 (35 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| sindrome mano-piede |
206 (18 %) |
39 (3 %) |
0 |
||
| alopecia |
130 (11 %) |
0 |
0 |
||
| eruzione cutanea |
129 (11 %) |
7 (< 1 %) |
0 |
||
| frequente |
ipopigmentazione della pelle |
52 (5 %) |
0 |
0 |
|
| secchezza della pelle |
50 (4 %) |
0 |
0 |
||
| prurito |
29 (3 %) |
0 |
0 |
||
| eritema |
25 (2 %) |
0 |
0 |
||
| depigmentazione della pelle |
20 (2 %) |
0 |
0 |
||
| iperidrosi |
17 (1 %) |
0 |
0 |
||
| non comune |
danno ungueale |
11 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| desquamazione della pelle |
10 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| reazione di fotosensibilità |
7 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| eruzione eritematosa |
6 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| danno cutaneo |
5 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| eruzione maculare |
4 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| eruzione con prurito |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| eruzione bollosa |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| prurito generalizzato |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| eruzione generalizzata |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| eruzione papulosa |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| eritema plantare |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| ulcera cutanea† |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
||
| Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
frequente |
artalgia |
48 (4 %) |
8 (< 1 %) |
0 |
| mialgia |
35 (3 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| crampi muscolari |
25 (2 %) |
0 |
0 |
||
| non comune |
dolore muscoloscheletrico |
9 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Alterazioni renali e delle vie urinarie |
Molto frequente |
proteinuria |
135 (12 %) |
32 (3 %) |
0 |
| non comune |
emorragia nelle vie urinarie |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Alterazioni del sistema riproduttivo e della mammella |
non comune |
menorragia |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
| emorragia vaginale |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| metrorragia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
Molto frequente |
affaticamento |
415 (36 %) |
65 (6 %) |
1 (< 1 %) |
| frequente |
infiammazione della mucosa |
86 (7 %) |
5 (< 1 %) |
0 |
|
| astenia |
82 (7 %) |
20 (2 %) |
1 (< 1 %) |
||
| edemab |
72 (6 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| dolore al torace |
18 (2 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| non comune |
brividi |
4 (<1 %) |
0 |
0 |
|
| danno alla mucosa |
1 (<1 %) |
0 |
0 |
||
| Dati di laboratorio e strumentali |
Molto frequente |
aumento dei livelli di alanina aminotransferasi |
246 (21 %) |
84 (7 %) |
14 (1 %) |
| aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi |
211 (18 %) |
51 (4 %) |
10 (< 1 %) |
||
| frequente |
perdita di peso |
96 (8 %) |
7 (< 1 %) |
0 |
|
| aumento dei livelli di bilirubina nel sangue |
61 (5 %) |
6 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
||
| aumento dei livelli di creatinina nel sangue |
55 (5 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| aumento dei livelli di lipasi |
51 (4 %) |
21 (2 %) |
7 (< 1 %) |
||
| diminuzione del numero di leucocitig |
51 (4 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| aumento dei livelli di ormone tireotropo nel sangue |
36 (3 %) |
0 |
0 |
||
| aumento dei livelli di amilasi |
35 (3 %) |
7 (< 1 %) |
0 |
||
| aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi |
31 (3 %) |
9 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
||
| aumento della pressione arteriosa |
15 (1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| aumento dei livelli di urea nel sangue |
12 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| alterazioni della funzionalità epatica |
12 (1 %) |
6 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
||
| non comune |
aumento dei livelli degli enzimi epatici |
11 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
3 (< 1 %) |
|
| aumento dei livelli di glucosio nel sangue |
7 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma |
7 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| aumento dei livelli di transaminasi |
7 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| alterazioni della funzione della tiroide |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| aumento della pressione arteriosa diastolica |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| aumento della pressione arteriosa sistolica |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| †Reazioni avverse correlate al trattamento, registrate durante l'uso post-commercializzazione (segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi registrate in tutti gli studi clinici di pazopanib). *Effetti collaterali correlati al trattamento, segnalati solo nel periodo post-marketing. La frequenza non può essere stimata dai dati disponibili. Sono stati combinati i seguenti termini: aDolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome e dolore nella parte inferiore dell'addome. bEdema, edema periferico, edema agli occhi, edema localizzato ed edema del viso. cDisgeusia, ageusia e ipogeusia. dDiminuzione dell'appetito e anoressia. eDisfunzione cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva. fFenomeno tromboembolico venoso, trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi polmonare. |
|||||
Neutropenia, trombocitopenia e sindrome palmo-plantare sono state osservate più frequentemente in pazienti di origine est-asiatica.
Reazioni avverse correlate al trattamento registrate negli studi su pazienti con RCC (n=382)
| Classe sistemica e organica |
Frequenza (tutti i gradi) |
Reazioni avverse |
Tutti i gradi n (%) |
Grado 3 n (%) |
Grado 4 n (%) |
|
| Infezioni e infestazioni |
frequente |
Infiammazione gengivale |
4 (1 %) |
0 |
0 |
|
| Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (inclusi cisti e polipi) |
Molto frequente |
Dolore da tumore |
121 (32%) |
32 (8 %) |
0 |
|
| Disturbi del sangue e del sistema linfatico |
Molto frequente |
Leucopenia |
106 (44%) |
3 (1 %) |
0 |
|
| Trombocitopenia |
86 (36 %) |
7 (3 %) |
2 (< 1 %) |
|||
| Neutropenia |
79 (33 %) |
10 (4 %) |
0 |
|||
| non frequente |
Microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombotica trombocitopenica e sindrome emolitica-uremica) |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Disturbi endocrini |
frequente |
Ipotiroidismo |
18 (5 %) |
0 |
0 |
|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto frequente |
Diminuzione dell'appetito |
108 (28%) |
12 (3 %) |
0 |
|
| Ipoalbuminemia |
81 (34 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
|||
| frequente |
Disidratazione |
4 ( 1%) |
2 (1%) |
0 |
||
| non frequente |
Ipopotassiemia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| frequenza sconosciuta |
Sindrome da lisi tumorale* |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
||
| Disturbi psichiatrici |
frequente |
Insonnia |
5 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Disturbi del sistema nervoso |
Molto frequente |
Disgeusia |
79 (21%) |
0 |
0 |
|
| Cefalea |
54 (14%) |
2 (<1%) |
0 |
|||
| frequente |
Neuropatia sensoriale periferica |
30 (8%) |
1 (<1%) |
0 |
||
| Vertigini |
15 (4 %) |
0 |
0 |
|||
| non frequente |
Sonnolenza |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Pararestesia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Ictus cerebrale |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
|||
| Disturbi della vista |
frequente |
Offuscamento della vista |
15 (4 %) |
0 |
0 |
|
| Disturbi cardiaci |
frequente |
Disfunzione cardiaca |
21 (5 %) |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
|
| Disfunzione del ventricolo sinistro |
13 (3 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
|||
| Bradicardia |
4 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| non frequente |
Infarto del miocardio |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Disturbi vascolari |
Molto frequente |
Ipertensione |
152 (40%) |
26 (7 %) |
0 |
|
| frequente |
Eventi tromboembolici venosi |
13 (3 %) |
4 (1 %) |
5 (1 %) |
||
| Flush |
12 (3 %) |
0 |
0 |
|||
| Arrossamento del viso |
4 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| non frequente |
Emorragia |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| sconosciuta |
Aneurismi e dissecazioni arteriose |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
||
| Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
frequente |
Epistassi |
22 (6 %) |
0 |
0 |
|
| Disfonia |
20 (5 %) |
0 |
0 |
|||
| Dispnea |
14 (4 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
|||
| Tosse |
12 (3 %) |
0 |
0 |
|||
| Pneumotorace |
7 (2 %) |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
|||
| Eruttazioni |
4 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| Emorragia polmonare |
4 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|||
| non frequente |
Dolore in orofaringe |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Emorragia bronchiale |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Rinorrea |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Emottisi |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| raro |
Malattia polmonare interstiziale/pneumonite† |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
||
| Disturbi del sistema gastrointestinale |
Molto frequente |
Diarrea |
174 (46%) |
17 (4 %) |
0 |
|
| Nausea |
167 (44%) |
8 (2 %) |
0 |
|||
| Vomito |
96 (25 %) |
7 (2 %) |
0 |
|||
| Dolore addominale |
55 (14 %) |
4 (1 %) |
0 |
|||
| Stomatite |
41 (11 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|||
| frequente |
Distensione addominale |
16 (4 %) |
2 (1 %) |
0 |
||
| Secchezza orale |
14 (4 %) |
0 |
0 |
|||
| Dispepsia |
12 (3 %) |
0 |
0 |
|||
| Emorragia orale |
5 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| Meteorismo |
5 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| Emorragia anale |
4 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| non frequente |
Emorragia GI |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Emorragia rettale |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Fistola intestinale esterna |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|||
| Emorragia gastrica |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Melena |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Emorragia esofagea |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
|||
| Peritonite |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Emorragia retroperitoneale |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Emorragia nell'alto tratto gastrointestinale |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|||
| Perforazione dell'ileo |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
|||
| Disturbi epatobiliari |
non frequente |
Alterazioni della funzionalità epatica |
2 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
|
| frequenza sconosciuta |
Insufficienza epatica* |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
frequenza sconosciuta |
||
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto frequente |
Cambiamento del colore dei capelli |
93 (24 %) |
0 |
0 |
|
| Ipopigmentazione della cute |
80 (21 %) |
0 |
0 |
|||
| Esfoliazione cutanea |
52 (14 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
|||
| frequente |
Alopecia |
30 (8 %) |
0 |
0 |
||
| Lesioni cutanee |
26 (7 %) |
4 (1 %) |
0 |
|||
| Secchezza cutanea |
21 (5 %) |
0 |
0 |
|||
| Iperidrosi |
18 (5 %) |
0 |
0 |
|||
| Lesioni ungueali |
13 (3 %) |
0 |
0 |
|||
| Prurito |
11 (3 %) |
0 |
0 |
|||
| Eritema |
4 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| non frequente |
Ulcerazioni cutanee |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Eruzione cutanea |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Eruzione papulosa |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Reazione di fotosensibilità |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Sindrome mano-piede |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
frequente |
Dolore muscoloscheletrico |
35 (9 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
|
| Mialgia |
28 (7 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
|||
| Crampi muscolari |
8 (2 %) |
0 |
0 |
|||
| non frequente |
Artralgia |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Disturbi renali e urinari |
non frequente |
Proteinuria |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella |
non frequente |
Emorragia vaginale |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Menorragia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
Molto frequente |
Stanchezza |
178 (47%) |
34 (9 %) |
1 (< 1 %) |
|
| frequente |
Edema |
18 (5 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Dolore toracico |
12 (3 %) |
4 (1 %) |
0 |
|||
| Brividi |
10 (3 %) |
0 |
0 |
|||
| non frequente |
Mucosite |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Astenia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Dati di laboratorio e strumentali |
Molto frequente |
Diminuzione del peso corporeo |
86 (23 %) |
5 (1 %) |
0 |
|
| frequente |
Patologie rilevate nell'esame ORL |
29 (8 %) |
4 (1 %) |
0 |
||
| Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi |
8 (2 %) |
4 (1 %) |
2 (< 1 %) |
|||
| Alterazioni del livello ematico del colesterolo |
6 (2 %) |
0 |
0 |
|||
| Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi |
5 (1 %) |
2 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
|||
| Aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi |
4 (1 %) |
0 |
3 (< 1 %) |
|||
| non frequente |
Aumento dei livelli ematici di bilirubina |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Alterazione del livello di aspartato aminotransferasi |
2 (< 1 %) |
0 |
2 (< 1 %) |
|||
| Alterazione del livello di alanina aminotransferasi |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
|||
| Diminuzione del numero di piastrine |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
|||
| Allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|||
| † Reazioni avverse correlate al trattamento registrate durante l'uso post-registrazione (segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi registrate in tutti gli studi clinici di pazopanib). * Reazioni avverse correlate al trattamento segnalate solo durante il periodo post-marketing. La frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili. Sono stati raggruppati i seguenti termini: aDolore addominale, dolore nell'area superiore dell'addome e dolore gastrointestinale. bEdema, edema periferico ed edema palpebrale. cLa maggior parte di questi casi è stata descritta come sindrome mano-piede. dGli eventi tromboembolici venosi comprendono i termini trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi polmonare. eLa maggior parte di questi casi è stata descritta come mucosite. fLa frequenza si basa sui valori di laboratorio dello studio VEG110727 (N=240). Erano meno frequentemente riportati come eventi avversi dai ricercatori rispetto a quanto indicato dai dati di laboratorio. gGli eventi di disfunzione cardiaca comprendono i termini disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva. hLa frequenza si basa sugli eventi avversi riportati dai ricercatori. Le alterazioni dei parametri di laboratorio sono state riportate dai ricercatori meno frequentemente rispetto a quanto indicato dai dati di laboratorio. |
||||||
Nei pazienti di origine dell'Asia orientale si sono verificate più frequentemente neutropenia, trombocitopenia e sindrome da disestesia eritremica palmare-piantare.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette una valutazione continua del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si invita il personale sanitario a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione (sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza).
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare il medicinale a una temperatura inferiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
30 compresse in un flacone opaco in polietilene ad alta densità di colore bianco con tappo in polipropilene con sistema di chiusura antitaglione. Un flacone in una scatola di cartone.
Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.
Produttori.
- Produzione del lotto:
Glaxo Wellcome S.A., Spagna / Glaxo Wellcome S.A., Spain;
- Produzione del lotto:
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia.
Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio delle loro attività.
- Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spagna / Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain;
- Verovskova Ulica 57, Lubiana, 1000, Slovenia / Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.