Votrient™
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VOTRIENT™ (VOTRIENT™)
Composición:
Principio activo: pazopanib;
1 tableta contiene 200 mg o 400 mg de pazopanib (en forma de hidrocloruro de pazopanib);
Sustancias auxiliares: estearato de magnesio, celulosa microcristalina, povidona K30, croscarmelosa sódica (tipo A); recubrimiento de película Opadry White YS-1-7706-G (para la tableta de 400 mg): hipromelosa, macrogol 400, polisorbato 80, dióxido de titanio (E 171); recubrimiento de película Opadry Pink YS-1-14762-A (para la tableta de 200 mg): hipromelosa, óxido de hierro rojo (E 172), macrogol 400, polisorbato 80, dióxido de titanio (E 171).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas:
Tabletas de 400 mg: tableta blanca, recubierta con película, de forma ovalada con la inscripción GS UHL en una cara;
Tabletas de 200 mg: tableta rosa, recubierta con película, de forma ovalada con la inscripción GS JT en una cara.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos, inhibidores de proteína quinasa, otros inhibidores de proteína quinasa.
Código ATC L01E X03.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica
Votrient™ es un medicamento para administración oral, un potente inhibidor multiancla de tirosina quinasas (ITK) de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular [Receptores del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular, VEGFR]-1, -2 y -3, los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas [Receptores del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas, PDGFR]-α y -β, y el receptor del factor de células madre (c-KIT), para los cuales los valores de IC50 del fármaco son 10, 30, 47, 71, 84 y 74 nmol/ml, respectivamente. En estudios experimentales preclínicos, el pazopanib inhibió de forma dependiente de la dosis la autofosforilación inducida por ligandos de los receptores VEGFR-2, c-Kit y PDGFR-β en células. En estudios in vivo, el pazopanib inhibió la fosforilación inducida por VEGF del VEGFR-2 en pulmones de animales, la angiogénesis en animales en diversos modelos experimentales y el crecimiento de múltiples xenoinjertos de tumores humanos en animales.
Farmacogenómica
En un metaanálisis farmacogenético de datos de 31 estudios clínicos con pazopanib administrado como monoterapia o en combinación con otros medicamentos, se observó un nivel de alanina aminotransferasa (ALT) 5 veces superior al límite superior normal (LSN) (grado 3) en el 19 % de los pacientes con alelo HLA-B*57:01 y en el 10 % de los pacientes sin este alelo. De los 2235 pacientes incluidos en los estudios clínicos mencionados anteriormente, 133 tenían el alelo HLA-B*57:01 (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).
Farmacocinética
Absorción
Después de la administración oral de una dosis única de 800 mg de pazopanib en pacientes con tumores sólidos, la Cmáx en plasma sanguíneo alcanza aproximadamente 19 ± 13 µg/ml, en promedio a las 3,5 horas (rango: 1,0-11,9 horas), y el valor de AUC(0-∞) es aproximadamente 650 ± 500 µg×h/ml. La administración diaria del medicamento provoca un aumento de la AUC(0-T) entre 1,23 y 4 veces. No se observa un aumento proporcional de la AUC y la Cmáx cuando la dosis de Votrient™ excede los 800 mg.
La absorción sistémica del pazopanib aumenta cuando se administra junto con alimentos. La administración de Votrient™ junto con una comida rica o pobre en grasas aumenta su AUC y Cmáx aproximadamente 2 veces. Por lo tanto, Votrient™ debe administrarse al menos 1 hora antes de las comidas o 2 horas después de ellas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
La administración de una tableta triturada de pazopanib de 400 mg aumentó la AUC(0-72) en un 46 % y la Cmáx aproximadamente 2 veces, y redujo el tmax en aproximadamente 2 horas, en comparación con la administración de una tableta entera. Estos datos indican que la biodisponibilidad y el grado de absorción del pazopanib tras la administración oral aumentan tras la administración de la tableta triturada en comparación con la tableta entera. Debido a este posible aumento en la absorción del fármaco, las tabletas de Votrient™ no deben triturarse (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Distribución
La unión del pazopanib a las proteínas plasmáticas en humanos in vivo es superior al 99 %, independientemente de la concentración del fármaco en sangre dentro del rango de concentraciones de 10-100 µg/ml. Estudios in vitro mostraron que el pazopanib es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].
Metabolismo
Los resultados de estudios in vitro demostraron que el metabolismo del pazopanib está mediado principalmente por CYP3A4, con una participación mínima de CYP1A2 y CYP2C8.
Eliminación
El pazopanib se elimina lentamente del organismo, con una semivida media de 30,9 horas tras la administración de la dosis recomendada de 800 mg. La eliminación del fármaco ocurre principalmente por vía fecal, mientras que la excreción renal representa menos del 4 % de la dosis administrada.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de carcinoma de células renales (CCR) localmente avanzado y/o metastásico.
Tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos metastásico previamente tratados con quimioterapia, excepto pacientes con tumor del estroma gastrointestinal o liposarcoma.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Medicamentos que ejercen efecto inhibitorio o inductor sobre las enzimas del citocromo P450 3A4.
Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo oxidativo del pazopanib en microsomas hepáticos humanos está mediado principalmente por la enzima CYP3A4, con una participación mínima de CYP1A2 y CYP2C8. Por ello, los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden alterar el metabolismo del pazopanib.
Inhibidores de CYP3A4, P-gp, BCRP: el pazopanib es sustrato de CYP3A4, P-gp y BCRP.
Cuando se administra simultáneamente pazopanib (400 mg una vez al día) con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4 y P-gp (400 mg una vez al día), durante 5 días consecutivos, se observa un aumento promedio del 66 % en el AUC(0-24) y del 45 % en la Cmax del pazopanib, en comparación con la administración de pazopanib (400 mg una vez al día durante 7 días) por separado. El AUC y la Cmax del pazopanib aumentan en menor proporción conforme se incrementa la dosis entre 50 mg y 2000 mg. Por lo tanto, al reducir la dosis de pazopanib a 400 mg una vez al día en presencia de un inhibidor potente de CYP3A4, en la mayoría de los pacientes la exposición sistémica al pazopanib será similar a la observada tras la administración de 800 mg de pazopanib una vez al día por separado. Sin embargo, en algunos pacientes la exposición sistémica al pazopanib será superior a la observada con 800 mg de pazopanib administrado por separado.
La administración concomitante con Votrient™ de otros inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) puede aumentar la concentración de pazopanib. El zumo de pomelo también puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de pazopanib. La administración concomitante con inhibidores potentes de P-gp o BCRP también puede alterar la exposición y distribución del pazopanib, incluyendo su distribución en compartimentos del sistema nervioso central.
La administración conjunta de 1500 mg de lapatinib, un sustrato y un inhibidor débil de CYP3A4, BCRP y P-gp, junto con 800 mg de Votrient™, provocó un aumento de aproximadamente el 50-60 % en los niveles de AUC(0-24) y Cmax del pazopanib, en comparación con la administración de solo 800 mg de Votrient™. La administración concomitante de Votrient™ con un inhibidor de CYP3A4, BCRP y P-gp, como lapatinib, conduce a un aumento de las concentraciones plasmáticas de pazopanib.
Debe evitarse la administración concomitante de pazopanib con inhibidores potentes de CYP3A4. Si no existe una alternativa clínicamente aceptable a un inhibidor potente de CYP3A4, se debe reducir la dosis de pazopanib a 400 mg al día durante su administración concomitante (véase la sección «Instrucciones de uso»). En caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el medicamento, se debe considerar una reducción adicional de la dosis.
Debe evitarse la combinación de este medicamento con inhibidores potentes de P-gp o BCRP, o en tales casos se recomienda seleccionar para el tratamiento concomitante medicamentos alternativos que carezcan de capacidad inhibitoria o que la tengan mínima sobre P-gp o BCRP.
Inductores de CYP3A4, P-gp, BCRP
Los inductores de CYP3A4, como la rifampicina, pueden reducir la concentración plasmática de pazopanib. La administración concomitante de pazopanib con inductores potentes de P-gp o BCRP puede alterar la exposición y distribución del pazopanib, incluyendo su distribución en compartimentos del sistema nervioso central. Se recomienda seleccionar para el tratamiento concomitante medicamentos alternativos que carezcan de actividad inductora o que la tengan mínima sobre esta enzima.
Efecto de Votrient™ sobre otros medicamentos
Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que el pazopanib inhibe las enzimas CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1. En estudios in vitro cuantitativos del receptor X pregnano (PXR) humano, se ha demostrado un potencial efecto inductor del medicamento sobre CYP3A4 humano. Estudios farmacológicos clínicos, en los que se administró Votrient™ a una dosis de 800 mg una vez al día, mostraron que Votrient™ no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la cafeína (sustrato marcador de CYP1A2), la warfarina (sustrato marcador de CYP2C9) u omeprazol (sustrato marcador de CYP2C19) en pacientes oncológicos. Votrient™ provoca un aumento promedio del 30 % en el AUC y la Cmax de midazolam (sustrato marcador de CYP3A4), así como un incremento del 33-64 % en la relación entre la concentración de dextrometorfano y la de su metabolito activo dextrorfan en orina tras la administración oral de dextrometorfano (sustrato marcador de CYP2D6). La administración combinada de Votrient™ a 800 mg una vez al día y paclitaxel (sustrato de CYP3A4 y CYP2C8) a 80 mg/m² una vez por semana conduce a un aumento promedio del 26 % en el AUC y del 31 % en la Cmax del paclitaxel.
El pazopanib debe administrarse con precaución junto con otros medicamentos orales sustratos de BCRP y P-gp, teniendo en cuenta su efecto inhibitorio sobre estas proteínas.
Estudios in vitro también han demostrado que el pazopanib es un inhibidor potencial de las proteínas de transporte UGT1A1 y OATP1B1. El pazopanib puede aumentar la concentración de medicamentos que se eliminan principalmente mediante UGT1A1 y OATP1B1.
Administración concomitante de Votrient™ y simvastatina
La administración concomitante de Votrient™ y simvastatina aumenta la frecuencia de elevación de los niveles de ALT. En estudios clínicos de monoterapia con Votrient™, el aumento de los niveles de ALT por encima de 3 veces el límite superior normal se observó en 126 de 895 pacientes (14 %) que no tomaban estatinas, en comparación con 11 de 41 pacientes (27 %) que tomaban simvastatina concomitantemente. Si un paciente que toma simvastatina como medicamento concomitante presenta un aumento de los niveles de ALT, se deben seguir las recomendaciones de dosificación de Votrient™ y se debe suspender la administración de simvastatina (véase la sección «Instrucciones de uso»). Se debe tener precaución al administrar Votrient™ con otras estatinas, ya que los datos sobre la evaluación del riesgo para estas combinaciones son insuficientes.
Efecto de la comida sobre Votrient™
La administración de Votrient™ junto con alimentos ricos o pobres en grasas provoca un aumento aproximado del doble en su AUC y Cmax. Por esta razón, Votrient™ debe administrarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Medicamentos que afectan el pH gástrico
La administración concomitante de pazopanib con esomeprazol reduce la biodisponibilidad del pazopanib en aproximadamente un 40 % (AUC y Cmax). Por ello, debe evitarse la administración conjunta de pazopanib con medicamentos que aumenten el pH gástrico. Si es necesario administrar conjuntamente con un inhibidor de la bomba de protones, se recomienda tomar la dosis de pazopanib una vez al día sin alimentos por la noche junto con el inhibidor de la bomba de protones. Si es necesario administrar conjuntamente con un antagonista de receptores H2, se recomienda tomar la dosis de pazopanib sin alimentos al menos 2 horas antes o 10 horas después de la administración del antagonista de receptores H2. El pazopanib debe tomarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de la administración de antiácidos de acción rápida.
Características de uso.
Efecto sobre el hígado.
Se han notificado casos de insuficiencia hepática (incluyendo casos fatales) asociados al uso de Votrient™. En estudios clínicos con Votrient™, durante su administración se observó un aumento en los niveles séricos de transaminasas (ALT, aspartato aminotransferasa [AST]) y bilirrubina (véase la sección «Reacciones adversas»). En la mayoría de los casos se notificó un aumento aislado de los niveles de ALT y AST sin elevación concomitante de fosfatasa alcalina o bilirrubina. Los pacientes mayores de 60 años tienen un mayor riesgo de aumento moderado (ALT > 3 VCN) o significativo (ALT > 8 VCN) de ALT. Los pacientes portadores del alelo HLA-B*57:01 también tienen un mayor riesgo de aumento de ALT asociado al uso de Votrient™. Se debe controlar la función hepática en todos los pacientes que reciben tratamiento con Votrient™, independientemente de su genotipo o edad.
Se debe determinar la concentración sérica de enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con Votrient™ y en las semanas 3, 5, 7 y 9 del tratamiento. Posteriormente, el control debe realizarse en los meses 3 y 4, y adicionalmente según indicaciones clínicas. Tras 4 meses de terapia, se debe continuar con controles periódicos de los niveles de enzimas hepáticas, considerando las indicaciones clínicas.
Para pacientes con niveles basales (previos al inicio del tratamiento) de bilirrubina total ≤ 1,5 VCN y AST y ALT ≤ 2 VCN, se deben seguir las siguientes recomendaciones.
Los pacientes con aumento aislado de ALT en el rango entre 3 VCN y 8 VCN pueden continuar el tratamiento con Votrient™, siempre que se realice un control semanal de la función hepática hasta que el nivel de ALT disminuya a grado 1 o regrese al nivel basal.
Los pacientes con ALT > 8 VCN deben suspender la administración de Votrient™ hasta que el valor de este parámetro disminuya a grado 1 o regrese al nivel basal. Si los beneficios potenciales de la reintroducción de Votrient™ se consideran superiores al riesgo de hepatotoxicidad del fármaco, puede reiniciarse el tratamiento con Votrient™ a una dosis menor (400 mg una vez al día), determinando los niveles séricos de enzimas hepáticas semanalmente durante 8 semanas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Si tras la reintroducción de Votrient™ se observa nuevamente un aumento de ALT > 3 VCN, el fármaco debe suspenderse definitivamente.
Si se observa un aumento de ALT > 3 VCN junto con un aumento de bilirrubina > 2 VCN, se debe suspender definitivamente Votrient™. En estos pacientes se debe realizar un monitoreo de estos parámetros hasta que regresen a grado 1 o a valores basales. Pazopanib es un inhibidor de UGT1A1. En pacientes con síndrome de Gilbert, el uso de este fármaco puede provocar una hipercromía indirecta (no conjugada) leve. El manejo de pacientes con hipercromía indirecta leve, diagnóstico previo o sospecha de síndrome de Gilbert y aumento de ALT > 3 VCN debe realizarse según las recomendaciones indicadas para el aumento aislado de ALT.
La administración concomitante de Votrient™ y simvastatina aumenta el riesgo de elevación de ALT (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y debe realizarse con precaución y estrecha vigilancia.
Además de las recomendaciones para pacientes con alteraciones leves en las pruebas hepáticas (definidas como aumento de ALT con niveles normales de bilirrubina o aumento de bilirrubina hasta 1,5 veces el VCN independientemente del nivel de ALT), se recomienda administrar 800 mg de Votrient™ una vez al día, y para pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el VCN independientemente del nivel de ALT) se debe reducir la dosis inicial a 200 mg al día. Hasta la fecha no se han establecido recomendaciones adicionales sobre la modificación de la dosis según los resultados de las pruebas hepáticas en pacientes con insuficiencia hepática preexistente. Pazopanib no se recomienda en pacientes con alteración grave de la función hepática (bilirrubina total más de 3 veces el VCN independientemente del nivel de ALT) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Hipertensión arterial.
Durante estudios clínicos con pazopanib se han observado casos de hipertensión arterial, incluyendo crisis hipertensivas. La presión arterial debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con pazopanib. En los pacientes se debe controlar la presión arterial desde el inicio del tratamiento (no más tarde de una semana tras el inicio de Votrient™) y posteriormente con la frecuencia necesaria para mantener el control de la presión arterial, administrando rápidamente terapia antihipertensiva estándar combinada con reducción de dosis o interrupción del tratamiento con Votrient™ según el estado clínico del paciente (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»). La hipertensión arterial (presión sistólica ≥ 150 mm Hg o diastólica ≥ 100 mm Hg) durante el tratamiento con Votrient™ se desarrolla tempranamente (aproximadamente en el 40 % de los casos antes del día 9, en aproximadamente el 90 % de los casos durante las primeras 18 semanas). Votrient™ debe suspenderse si se presentan signos de crisis hipertensiva o si la hipertensión arterial es grave y persistente, a pesar de la terapia antihipertensiva y la reducción de la dosis de Votrient™.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible / leucoencefalopatía posterior reversible.
Durante el uso de Votrient™ se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible / leucoencefalopatía posterior reversible. Este síndrome puede manifestarse con cefalea, hipertensión arterial, convulsiones, letargo, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos, y puede tener consecuencias fatales. En caso de presentarse este síndrome, el tratamiento con Votrient™ debe suspenderse permanentemente.
Enfermedad intersticial pulmonar (EIP)/neumonitis.
Se han notificado casos de EIP, que puede ser fatal, asociada con pazopanib (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe mantener una vigilancia estrecha en pacientes con síntomas indicativos de EIP/neumonitis y suspender el tratamiento con pazopanib en pacientes en los que se confirme el desarrollo de EIP o neumonitis.
Alteraciones de la función cardíaca / insuficiencia cardíaca.
Se debe evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento con pazopanib antes de iniciar la terapia en pacientes con antecedentes de alteraciones de la función cardíaca. No se han estudiado la seguridad ni la farmacocinética de pazopanib en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o grave ni en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del rango normal.
En estudios clínicos con pazopanib se han observado casos de alteraciones de la función cardíaca, como insuficiencia cardíaca congestiva y disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. En un estudio clínico aleatorizado de tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales con pazopanib en comparación con sunitinib, entre los pacientes con control de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo desde el inicio y durante el estudio, se observaron alteraciones de la función miocárdica en el 13 % (47/362) de los pacientes del grupo de pazopanib, en comparación con el 11 % (42/369) del grupo de sunitinib. La insuficiencia cardíaca congestiva se observó en el 0,5 % de los pacientes en cada grupo. En estudios clínicos de fase III en pacientes con sarcoma de tejidos blandos, la insuficiencia cardíaca congestiva se observó en 3 de 240 pacientes (1 %). En este estudio, la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en los sujetos que se midieron al inicio y durante el tratamiento se observó en el 11 % (15/140) en el grupo que recibió Votrient™, en comparación con el 3 % (1/39) en el grupo que recibió placebo.
Factores de riesgo.
13 de los 15 sujetos en el grupo de pazopanib durante el estudio de fase III en STS tenían hipertensión concomitante, lo que podría haber agravado la disfunción cardíaca en pacientes de riesgo debido al aumento de la poscarga cardíaca. El 99 % de los pacientes (243/246) que participaron en el estudio de fase III en STS, incluyendo a los 15 sujetos, recibieron antraciclinas. El tratamiento previo con antraciclinas puede ser un factor de riesgo para disfunción cardíaca.
Resultados.
4 de los 15 sujetos se recuperaron completamente (dentro del 5 % del nivel basal), y 5 se recuperaron parcialmente (dentro del rango normal, pero > 5 % por debajo del nivel basal). Un sujeto no se recuperó, y en otros 5 sujetos los datos de seguimiento no estaban disponibles.
Tratamiento.
En pacientes con disminución significativa de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), la interrupción y/o reducción de la dosis de pazopanib debe combinarse con el tratamiento de la hipertensión (si está presente, véase la advertencia sobre hipertensión anterior) según indicaciones clínicas.
Prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular polimorfa tipo torsade de pointes.
Durante estudios clínicos con Votrient™ se han observado casos de prolongación del intervalo QT y desarrollo de torsade de pointes (véase la sección «Reacciones adversas»). Votrient™ debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, que tomen medicamentos antiarrítmicos u otros fármacos que puedan prolongar el intervalo QT, o que tengan enfermedades cardiovasculares significativas. Se recomienda realizar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con Votrient™ y repetirlo periódicamente durante la terapia, así como mantener los niveles de electrolitos (calcio, magnesio, potasio) dentro del rango normal.
Trombosis arterial.
Durante estudios clínicos con Votrient™ se han observado casos de infarto de miocardio, isquemia miocárdica, angina de pecho, accidente cerebrovascular isquémico y ataques isquémicos transitorios durante la administración del fármaco (véase la sección «Reacciones adversas»). Se han producido casos fatales como consecuencia de estas complicaciones. Votrient™ debe usarse con precaución en pacientes con riesgo elevado de eventos trombóticos o con antecedentes de tales eventos. No se ha estudiado pazopanib para el tratamiento de pacientes que hayan tenido eventos trombóticos en los últimos 6 meses. La decisión de prescribir este fármaco debe basarse en la evaluación del balance beneficio-riesgo para cada paciente individual.
Embolia tromboembólica venosa.
Durante estudios clínicos con Votrient™ se han observado casos de tromboembolia venosa, incluyendo trombosis venosa y casos fatales de embolia pulmonar. La frecuencia de estos eventos fue mayor en el grupo de pacientes con carcinoma de tejidos blandos (5 %) que en el grupo con carcinoma de células renales (2 %).
Microangiopatía trombótica.
Se han notificado casos de microangiopatía trombótica durante estudios clínicos con Votrient™ como monoterapia, en combinación con bevacizumab y en combinación con topotecán (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de desarrollarse microangiopatía trombótica, el tratamiento con Votrient™ debe suspenderse permanentemente. Tras la suspensión del tratamiento con Votrient™ se ha observado reversión del efecto de la microangiopatía trombótica. Votrient™ no está indicado para su uso en combinación con otros medicamentos.
Complicaciones hemorrágicas.
De acuerdo con datos de estudios clínicos sobre Votrient™, se han notificado casos de complicaciones hemorrágicas durante la administración del fármaco (véase la sección «Reacciones adversas»). Se han producido consecuencias fatales como resultado de complicaciones hemorrágicas. No se ha estudiado Votrient™ en pacientes con antecedentes de hemoptisis, hemorragia intracraneal o hemorragias gastrointestinales clínicamente significativas en los últimos 6 meses. Votrient™ debe usarse con precaución en pacientes con alto riesgo de eventos hemorrágicos.
Aneurismas y disección arterial.
La administración de inhibidores de VEGF en pacientes con o sin hipertensión arterial puede favorecer la formación de aneurismas y/o disección arterial. Este riesgo debe evaluarse cuidadosamente antes de administrar pazopanib en pacientes con factores de riesgo como hipertensión arterial o antecedentes de aneurisma.
Perforaciones y fístulas del tracto gastrointestinal (TGI).
Durante estudios clínicos con Votrient™ se han observado casos de perforaciones y formación de fístulas del TGI durante la administración del fármaco (véase la sección «Reacciones adversas»). Se han producido casos fatales tras las perforaciones. Votrient™ debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar perforaciones o fístulas del TGI.
Cicatrización de heridas.
No existen estudios sobre el efecto de Votrient™ en la cicatrización de heridas. Dado que los inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular pueden alterar el proceso de cicatrización, el tratamiento con Votrient™ debe suspenderse al menos 7 días antes de una intervención quirúrgica programada. La decisión de reanudar el tratamiento con Votrient™ debe basarse en una evaluación clínica que confirme una cicatrización adecuada de la herida quirúrgica. Votrient™ debe suspenderse en pacientes con heridas abiertas.
Hipotiroidismo.
Durante estudios clínicos con Votrient™ se han observado casos de hipotiroidismo durante la administración del fármaco (véase la sección «Reacciones adversas»). Se recomienda un monitoreo proactivo de la función tiroidea.
Proteinuria.
De acuerdo con datos de estudios clínicos sobre Votrient™, se han notificado casos de proteinuria durante la administración del fármaco (véase la sección «Reacciones adversas»). Se recomienda realizar análisis de orina antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante la terapia, así como controlar el posible empeoramiento de una proteinuria preexistente. Votrient™ debe suspenderse si el paciente desarrolla síndrome nefrótico.
Síndrome de lisis tumoral (SLT).
El desarrollo de SLT, incluyendo casos fatales, se ha asociado con el uso de pazopanib (véase la sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar SLT son aquellos con tumores de crecimiento rápido, alta carga tumoral, alteración de la función renal o deshidratación. Antes de iniciar Votrient™ deben considerarse medidas preventivas, como el tratamiento de niveles elevados de ácido úrico e hidratación intravenosa. Los pacientes de alto riesgo deben mantenerse bajo estrecha vigilancia y tratarse según indicaciones clínicas.
Neumotórax.
En estudios clínicos con pacientes con sarcoma de tejidos blandos metastásico se han notificado casos de neumotórax (véase la sección «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento con pazopanib se debe examinar cuidadosamente a los pacientes en busca de signos y síntomas de neumotórax.
Infecciones.
Se han notificado casos de infecciones graves (con o sin neutropenia), a veces fatales.
Combinación con otros agentes antineoplásicos sistémicos.
Estudios clínicos sobre Votrient™ en combinación con pemetrexed, lapatinib y pembrolizumab fueron interrumpidos prematuramente debido a preocupaciones por toxicidad excesiva y/o mortalidad. No se logró establecer una combinación segura y eficaz de dosis de estos fármacos. Votrient™ no está indicado para su uso en combinación con estos medicamentos.
Toxicidad juvenil en animales.
Debido al mecanismo de acción, Votrient™ puede afectar gravemente el desarrollo de órganos y maduración en el período postnatal temprano; por lo tanto, Votrient™ no debe administrarse a niños menores de 2 años.
Embarazo.
Estudios preclínicos en animales mostraron toxicidad reproductiva del fármaco. Si Votrient™ se usa durante el embarazo o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe informársele sobre el riesgo potencial del fármaco para el feto. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar evitar el embarazo durante el tratamiento con pazopanib y durante 2 semanas tras su suspensión (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Interacciones.
Debe evitarse la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, P-gp o BCRP debido al riesgo de aumento de la exposición a pazopanib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe considerarse el uso de fármacos alternativos sin potencial o con potencial mínimo de inhibición de CYP3A4, P-gp o BCRP.
Debe evitarse la administración concomitante con inductores de CYP3A4 debido al riesgo de disminución de la exposición a pazopanib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Se han notificado casos de hiperglucemia con la administración concomitante de ketoconazol.
Debe usarse con precaución pazopanib junto con sustratos de UGT1A1 (por ejemplo, irinotecán), ya que pazopanib es un inhibidor de UGT1A1 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con pazopanib.
Contenido de sodio.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg)/comprimido recubierto con película, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Fertilidad.
Votrient™ puede alterar la fertilidad en hombres y mujeres. En estudios en ratas se observó disminución de la fertilidad en hembras.
Embarazo.
Actualmente no existen datos convincentes sobre el uso de Votrient™ en mujeres embarazadas. Estudios experimentales en animales demostraron toxicidad reproductiva del fármaco. El riesgo potencial para el ser humano aún es desconocido. Votrient™ no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos donde el beneficio potencial justifique el riesgo. Si Votrient™ se usa durante el embarazo o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe explicársele sobre el riesgo potencial del fármaco para el feto.
Con el fin de prevenir el embarazo durante el tratamiento con pazopanib, se debe recomendar a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante la administración de pazopanib y durante 2 semanas tras su suspensión.
Los pacientes de sexo masculino (incluidos aquellos sometidos a vasectomía) deben usar preservativo durante las relaciones sexuales durante el tratamiento con pazopanib y al menos durante 2 semanas tras la última dosis, para evitar posibles efectos del fármaco en parejas fértiles embarazadas.
Lactancia.
Actualmente no se ha estudiado la seguridad del uso de Votrient™ durante la lactancia. No se sabe si pazopanib se excreta en la leche materna humana; por lo tanto, durante el tratamiento con Votrient™ debe suspenderse la lactancia.
Capacidad para conducir y usar máquinas.
Hasta la fecha no se han realizado estudios sobre el efecto de Votrient™ sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Considerando las propiedades farmacológicas de pazopanib, su efecto adverso sobre estas actividades es poco probable. Al evaluar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran toma de decisiones, así como su nivel de habilidades motoras y cognitivas, debe considerarse el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Votrient™.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento con Votrient™ debe ser prescrito únicamente por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.
La dosis recomendada de Votrient™ para el tratamiento del carcinoma de células renales y del sarcoma de tejidos blandos es de 800 mg por vía oral una vez al día. El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta el desarrollo de toxicidad inaceptable.
Votrient™ debe tomarse con el estómago vacío (al menos una hora antes de las comidas o dos horas después de las mismas) (véase la sección «Farmacocinética»).
Votrient™ debe administrarse sin masticar y con un vaso de agua, asegurándose de que la tableta no esté rota ni triturada (véase la sección «Farmacocinética»).
Si se olvida una dosis, no debe tomarse si faltan menos de 12 horas para la siguiente dosis.
Modificación de la dosis.
Con el fin de controlar las reacciones adversas y en caso de hipersensibilidad individual al medicamento, puede ser necesaria una modificación de la dosis. Los ajustes de dosis, tanto para aumentar como para disminuir la dosis, deben realizarse de forma escalonada, con incrementos o reducciones de 200 mg, considerando la tolerancia individual al medicamento, con el fin de garantizar un adecuado seguimiento de las reacciones adversas. La dosis de Votrient™ no debe exceder los 800 mg.
Grupos de pacientes especiales.
Insuficiencia renal.
Actualmente no existe experiencia en el uso de Votrient™ en pacientes con insuficiencia renal grave ni en aquellos sometidos a diálisis peritoneal o hemodiálisis; por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes. La insuficiencia renal no debería tener un impacto clínicamente relevante en la farmacocinética de pazopanib, dado el bajo grado de excreción renal de pazopanib y sus metabolitos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (véase la sección «Farmacocinética»).
Insuficiencia hepática.
La seguridad y las características farmacocinéticas de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática preexistente aún no han sido suficientemente estudiadas (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).
A todos los pacientes se les deben realizar pruebas hepáticas para evaluar la función hepática antes de iniciar y durante el tratamiento con pazopanib. En pacientes con disfunción hepática leve o moderada, el uso de pazopanib debe realizarse con precaución, y se debe realizar un control riguroso de la tolerancia.
En pacientes con alteraciones leves en las pruebas hepáticas, definidas como aumento de ALT con bilirrubina normal, o aumento de bilirrubina total hasta 1,5 veces el límite superior normal (LSN), independientemente del nivel de ALT, la dosis del medicamento es de 800 mg una vez al día.
En pacientes con disfunción hepática moderada (bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces el LSN, independientemente del nivel de ALT), la dosis de Votrient™ debe reducirse a 200 mg al día. Actualmente no hay suficientes datos sobre el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total más de 3 veces el LSN, independientemente del nivel de ALT); por lo tanto, no se recomienda el uso de Votrient™ en estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada.
Los pacientes mayores de 65 años no requieren ajuste de dosis, frecuencia ni vía de administración del medicamento.
Pediátricos.
La seguridad y eficacia de Votrient™ en niños aún no han sido estudiadas (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).
Sobredosis.
En estudios clínicos se han evaluado dosis de Votrient™ hasta de 2000 mg. En uno de tres pacientes que recibieron el medicamento a dosis de 2000 mg y 1000 mg al día, se observaron fatiga de grado 3 (toxicidad limitante de la dosis) e hipertensión arterial de grado 3, respectivamente.
Síntomas y signos.
Hasta la fecha, la experiencia con sobredosis de Votrient™ es limitada.
Tratamiento.
No existe antídoto específico para la sobredosis de pazopanib. Se deben aplicar medidas de soporte habituales según las indicaciones clínicas. La hemodiálisis probablemente no mejore la eliminación de pazopanib, dado que este fármaco no se excreta significativamente por vía renal y se une en gran medida a las proteínas plasmáticas.
Reacciones adversas
Los datos combinados procedentes del estudio principal en pacientes con CCRN (VEG105192, n=290), del estudio ampliado (VEG107769, n=71), del estudio auxiliar de fase II (VEG102616, n=225) y del estudio aleatorizado, abierto, de eficacia no inferior en grupos paralelos de fase III (VEG108844, n=557) fueron analizados como parte de la evaluación global de la seguridad y tolerabilidad del pazopanib (n total = 1149) en personas con CCRN.
Los datos combinados procedentes del estudio principal en pacientes con sarcoma de tejidos blandos (STB) (VEG110727, n=369) y del estudio auxiliar de fase II (VEG20002, n=142) fueron analizados como parte de la evaluación global de la seguridad y tolerabilidad del pazopanib (población total para evaluación de seguridad n=382) en personas con STB.
Las reacciones adversas graves más importantes identificadas en los estudios en pacientes con CCRN o STB fueron: accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia miocárdica, infarto de miocardio e infarto cerebral, disfunción cardíaca, perforación y fístulas gastrointestinales, prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular tipo torsade de pointes y hemorragia pulmonar, gastrointestinal y cerebral. Todas estas reacciones adversas ocurrieron en menos del 1% de los pacientes tratados. Otras reacciones adversas graves importantes identificadas en los estudios en pacientes con STB incluyeron eventos tromboembólicos venosos, disfunción del ventrículo izquierdo y neumotórax.
Los eventos fatales considerados posiblemente relacionados con el pazopanib incluyeron hemorragia gastrointestinal, hemorragia pulmonar/hemoptisis, alteraciones en los parámetros de función hepática, perforación intestinal e infarto cerebral isquémico.
Las reacciones adversas más frecuentes (ocurridas en al menos el 10% de los pacientes), de cualquier grado, registradas en los ensayos clínicos en pacientes con CCRN y STB fueron: diarrea, cambio en el color del cabello, hipopigmentación de la piel, erupción exfoliativa, hipertensión, náuseas, cefalea, fatiga, anorexia, vómitos, disgeusia, estomatitis, pérdida de peso, dolor, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa.
A continuación se presentan las reacciones adversas según la terminología del sistema de clasificación MedDRA por clases de órganos-sistemas. Para la clasificación por frecuencia se utilizaron las siguientes convenciones: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000), frecuencia desconocida.
Las categorías se definieron basándose en la frecuencia absoluta de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos. También se evaluaron datos poscomercialización sobre seguridad y tolerabilidad procedentes de todos los estudios clínicos con pazopanib, así como notificaciones espontáneas. Dentro de cada clase de órganos-sistemas, las reacciones adversas con frecuencia similar se presentan en orden decreciente de gravedad.
Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento registradas en estudios en pacientes con CCRN (n=1149) o durante la utilización poscomercialización
| Clase sistémica y orgánica |
Frecuencia (todos los grados) |
Reacciones adversas |
Todos los grados n (%) |
Grado 3 n (%) |
Grado 4 n (%) |
| Infecciones e infestaciones |
frecuente |
Infecciones (con o sin neutropenia)† |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
| no frecuente |
Infección de encías |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Peritonitis infecciosa |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos) |
no frecuente |
Dolor tumoral |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
frecuente |
Trombocitopenia |
80 (7 %) |
10 (< 1 %) |
5 (< 1 %) |
| Neutropenia |
79 (7 %) |
20 (2 %) |
4 (< 1 %) |
||
| Leucopenia |
63 (5 %) |
5 (< 1 %) |
0 |
||
| no frecuente |
Aumento del número de eritrocitos |
6 (0,03 %) |
1 |
0 |
|
| raro |
Microangiopatía trombótica (incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico)† |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
|
| Alteraciones endocrinas |
frecuente |
Hipotiroidismo |
83 (7 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Alteraciones del metabolismo y de la nutrición |
muy frecuente |
Pérdida de apetitod |
317 (28 %) |
14 (1 %) |
0 |
| frecuente |
Hipofosfatemia |
21 (2 %) |
7 (< 1 %) |
0 |
|
| Deshidratación |
16 (1 %) |
5 (< 1 %) |
0 |
||
| no frecuente |
Hipomagnesemia |
10 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| frecuencia desconocida |
Síndrome de lisis tumoral* |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
|
| Trastornos psiquiátricos |
frecuente |
Insomnio |
30 (3 %) |
0 |
0 |
| Alteraciones del sistema nervioso |
muy frecuente |
Discalciav |
254 (22 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Cefalea |
122 (11 %) |
11 (< 1 %) |
0 |
||
| frecuente |
Vertigo |
55 (5 %) |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
|
| Letargo |
30 (3 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| Parastesia |
20 (2 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Neuropatía sensorial periférica |
17 (1 %) |
0 |
0 |
||
| no frecuente |
Hipostesia |
8 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Ataque isquémico transitorio |
7 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
0 |
||
| Somnolencia |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Trastorno agudo de la circulación cerebral |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
||
| Infarto isquémico |
2 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| raro |
Síndrome de encefalopatía posterior reversible/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible† |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
|
| Alteraciones del ojo |
frecuente |
Visión borrosa |
19 (2 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| no frecuente |
Desprendimiento de retina† |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Desgarro de retina† |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Decoloración de pestañas |
4 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Alteraciones del corazón |
no frecuente |
Bradicardia |
6 (< 1 %) |
0 |
0 |
| Infarto de miocardio |
5 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
||
| Disfunción cardíacae |
4 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Isquemia miocárdica |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Alteraciones vasculares |
muy frecuente |
Hipertensión arterial |
473 (41 %) |
115 (10 %) |
1 (< 1 %) |
| frecuente |
Bochornos |
16 (1 %) |
0 |
0 |
|
| Fenómeno tromboembólico venosof |
13 (1 %) |
6 (< 1 %) |
7 (< 1 %) |
||
| Enrojecimiento facial |
12 (1 %) |
0 |
0 |
||
| no frecuente |
Crisis hipertensiva |
6 (< 1 %) |
0 |
2 (< 1 %) |
|
| Hemorragia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| raro |
Aneurismas y disección de arterias |
Frecuencia desconocida |
Frecuencia desconocida |
Frecuencia desconocida |
|
| Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino |
frecuente |
Epistaxis |
50 (4 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Disfonía |
48 (4 %) |
0 |
0 |
||
| Disnea |
42 (4 %) |
8 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
||
| Hemoptisis |
15 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| no frecuente |
Rinorrea |
8 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Hemorragia pulmonar |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Neumotórax |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| raro |
Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis† |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
|
| Alteraciones gastrointestinales |
Muy frecuente |
Diárea |
614 (53 %) |
65 (6 %) |
2 (< 1 %) |
| Náuseas |
386 (34 %) |
14 (1 %) |
0 |
||
| Vómitos |
225 (20 %) |
18 (2 %) |
1 (< 1 %) |
||
| Dolor abdominala |
139 (12 %) |
15 (1 %) |
0 |
||
| frecuente |
Estomatitis |
96 (8 %) |
4 (< 1 %) |
0 |
|
| Dispepsia |
83 (7 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Flatulencia |
43 (4 %) |
0 |
0 |
||
| Hinchazón abdominal |
36 (3 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Úlceras orales |
28 (2 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| Sequedad bucal |
27 (2 %) |
0 |
0 |
||
| no frecuente |
Pancreatitis |
8 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
0 |
|
| Hemorragia rectal |
8 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Sangre fresca en heces |
6 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Hemorragia gastrointestinal |
4 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Melena |
4 (< 1 %) |
1(< 1 %) |
0 |
||
| Defecación frecuente |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Hemorragia rectal |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Perforación del intestino grueso |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Hemorragia oral |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Hemorragia en el tracto gastrointestinal superior |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Fístula intestinal externa |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Vómitos con sangre |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Hemorragia hemorroidal |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Perforación del íleon |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| Hemorragia esofágica |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Hemorragia retroperitoneal |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Alteraciones del sistema hepatobiliar |
frecuente |
Hiperbilirrubinemia |
38 (3 %) |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
| Alteraciones de las pruebas de función hepática |
29 (3 %) |
13 (1 %) |
2 (< 1 %) |
||
| Hepatotoxicidad |
18 (2 %) |
11(< 1 %) |
2 (< 1 %) |
||
| no frecuente |
Ictericia |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Lesión hepática por medicamentos |
2 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Insuficiencia hepática† |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuente |
Cambio de color del cabello |
404 (35 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Síndrome mano-pie |
206 (18 %) |
39 (3 %) |
0 |
||
| Alopecia |
130 (11 %) |
0 |
0 |
||
| Erupción cutánea |
129 (11 %) |
7 (< 1 %) |
0 |
||
| frecuente |
Hipopigmentación de la piel |
52 (5 %) |
0 |
0 |
|
| Piel seca |
50 (4 %) |
0 |
0 |
||
| Picazón |
29 (3 %) |
0 |
0 |
||
| Eritema |
25 (2 %) |
0 |
0 |
||
| Depigmentación de la piel |
20 (2 %) |
0 |
0 |
||
| Hiperhidrosis |
17 (1 %) |
0 |
0 |
||
| no frecuente |
Lesión de uñas |
11 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Descamación de la piel |
10 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Reacción de fotosensibilidad |
7 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Erupción eritematosa |
6 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Lesión de la piel |
5 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Erupción mácula |
4 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Erupción con picazón |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Erupción ampollosa |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Picazón generalizada |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Erupción generalizada |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Erupción papular |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Eritema plantar |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Úlcera de la piel† |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
||
| Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
frecuente |
Artralgia |
48 (4 %) |
8 (< 1 %) |
0 |
| Mialgia |
35 (3 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Calambres musculares |
25 (2 %) |
0 |
0 |
||
| no frecuente |
Dolor musculoesquelético |
9 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Alteraciones renales y urinarias |
Muy frecuente |
Proteinuria |
135 (12 %) |
32 (3 %) |
0 |
| no frecuente |
Hemorragia en las vías urinarias |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias |
no frecuente |
Menorragia |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
| Hemorragia vaginal |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Metrorragia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración |
Muy frecuente |
Cansancio |
415 (36 %) |
65 (6 %) |
1 (< 1 %) |
| frecuente |
Inflamación de la mucosa |
86 (7 %) |
5 (< 1 %) |
0 |
|
| Astenia |
82 (7 %) |
20 (2 %) |
1 (< 1 %) |
||
| Hinchazónb |
72 (6 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Dolor en el pecho |
18 (2 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| no frecuente |
Escalofríos |
4 (<1 %) |
0 |
0 |
|
| Alteración de la mucosa |
1 (<1 %) |
0 |
0 |
||
| Datos de laboratorio e instrumentales |
Muy frecuente |
Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa |
246 (21 %) |
84 (7 %) |
14 (1 %) |
| Aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa |
211 (18 %) |
51 (4 %) |
10 (< 1 %) |
||
| frecuente |
Pérdida de peso |
96 (8 %) |
7 (< 1 %) |
0 |
|
| Aumento de los niveles de bilirrubina en sangre |
61 (5 %) |
6 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
||
| Aumento de los niveles de creatinina en sangre |
55 (5 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| Aumento de los niveles de lipasa |
51 (4 %) |
21 (2 %) |
7 (< 1 %) |
||
| Disminución del número de leucocitosc |
51 (4 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| Aumento de los niveles de hormona estimulante de la tiroides en sangre |
36 (3 %) |
0 |
0 |
||
| Aumento de los niveles de amilasa |
35 (3 %) |
7 (< 1 %) |
0 |
||
| Aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa |
31 (3 %) |
9 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
||
| Aumento de la presión arterial |
15 (1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Aumento de los niveles de urea en sangre |
12 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Alteraciones de la función hepática |
12 (1 %) |
6 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
||
| no frecuente |
Aumento de los niveles de enzimas hepáticas |
11 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
3 (< 1 %) |
|
| Aumento de los niveles de glucosa en sangre |
7 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| Alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma |
7 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Aumento de los niveles de transaminasas |
7 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Alteraciones de la función tiroidea |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Aumento de la presión arterial diastólica |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Aumento de la presión arterial sistólica |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| †Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que se han notificado durante la utilización poscomercialización (notificaciones espontáneas y reacciones adversas graves notificadas en todos los estudios clínicos de pazopanib). * Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas únicamente durante el período poscomercial. La frecuencia no puede estimarse con los datos disponibles. Se han agrupado los siguientes términos: aDolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen y dolor en la parte inferior del abdomen. bHinchazón, edema periférico, hinchazón de los ojos, hinchazón localizada e hinchazón facial. cDisgeusia, ageusia e hipogeusia. dPérdida de apetito y anorexia. eDisfunción cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca y miocardiopatía restrictiva. fFenómeno tromboembólico venoso, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis pulmonar. |
|||||
Neutropenia, trombocitopenia y síndrome mano-piel más frecuentes en pacientes de origen del este asiático.
Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que se registraron en estudios en pacientes con CMT (n=382)
| Clase sistémica y orgánica |
Frecuencia (todos los grados) |
Reacciones adversas |
Todos los grados n (%) |
Grado 3 n (%) |
Grado 4 n (%) |
|
| Infecciones e infestaciones |
frecuente |
Infección de encías |
4 (1 %) |
0 |
0 |
|
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos) |
muy frecuente |
Dolor tumoral |
121 (32%) |
32 (8 %) |
0 |
|
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
muy frecuente |
Leucopenia |
106 (44%) |
3 (1 %) |
0 |
|
| Trombocitopenia |
86 (36 %) |
7 (3 %) |
2 (< 1 %) |
|||
| Neutropenia |
79 (33 %) |
10 (4 %) |
0 |
|||
| infrecuente |
Microangiopatía trombótica (incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico) |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Alteraciones endocrinas |
frecuente |
Hipotiroidismo |
18 (5 %) |
0 |
0 |
|
| Alteraciones del metabolismo y de la nutrición |
muy frecuente |
Pérdida de apetito |
108 (28%) |
12 (3 %) |
0 |
|
| Hipoalbuminemia |
81 (34 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
|||
| frecuente |
Deshidratación |
4 (1%) |
2 (1%) |
0 |
||
| infrecuente |
Hipomagnesemia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| frecuencia desconocida |
Síndrome de lisis tumoral* |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
||
| Trastornos psiquiátricos |
frecuente |
Insomnio |
5 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Alteraciones del sistema nervioso |
muy frecuente |
Disgeusia |
79 (21%) |
0 |
0 |
|
| Cefalea |
54 (14%) |
2 (<1%) |
0 |
|||
| frecuente |
Neuropatía sensorial periférica |
30 (8%) |
1 (<1%) |
0 |
||
| Vertigo |
15 (4 %) |
0 |
0 |
|||
| infrecuente |
Somnolencia |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Parastesia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Infarto cerebral |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
|||
| Alteraciones del ojo |
frecuente |
Visión borrosa |
15 (4 %) |
0 |
0 |
|
| Alteraciones cardíacas |
frecuente |
Disfunción cardíaca |
21 (5 %) |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
|
| Disfunción del ventrículo izquierdo |
13 (3 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
|||
| Bradicardia |
4 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| infrecuente |
Infarto de miocardio |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Alteraciones vasculares |
muy frecuente |
Hipertensión |
152 (40%) |
26 (7 %) |
0 |
|
| frecuente |
Fenómeno tromboembólico venoso |
13 (3 %) |
4 (1 %) |
5 (1 %) |
||
| Bochornos |
12 (3 %) |
0 |
0 |
|||
| Enrojecimiento facial |
4 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| infrecuente |
Hemorragia |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| desconocido |
Aneurismas y disección arterial |
Frecuencia desconocida |
Frecuencia desconocida |
Frecuencia desconocida |
||
| Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino |
frecuente |
Hemorragia nasal |
22 (6 %) |
0 |
0 |
|
| Disfonía |
20 (5 %) |
0 |
0 |
|||
| Disnea |
14 (4 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
|||
| Tos |
12 (3 %) |
0 |
0 |
|||
| Neumotórax |
7 (2 %) |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
|||
| Hipo |
4 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| Hemorragia pulmonar |
4 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|||
| infrecuente |
Dolor de orofaringe |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Hemorragia bronquial |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Rinorrea |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Hemoptisis |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| rara |
Enfermedad pulmonar intersticial/pneumonitis† |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
||
| Alteraciones gastrointestinales |
muy frecuente |
Diarréa |
174 (46%) |
17 (4 %) |
0 |
|
| Náuseas |
167 (44%) |
8 (2 %) |
0 |
|||
| Vómitos |
96 (25 %) |
7 (2 %) |
0 |
|||
| Dolor abdominal |
55 (14 %) |
4 (1 %) |
0 |
|||
| Estomatitis |
41 (11 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|||
| frecuente |
Hinchazón abdominal |
16 (4 %) |
2 (1 %) |
0 |
||
| Sequedad bucal |
14 (4 %) |
0 |
0 |
|||
| Dispepsia |
12 (3 %) |
0 |
0 |
|||
| Hemorragia bucal |
5 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| Meteorismo |
5 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| Hemorragia anal |
4 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| infrecuente |
Hemorragia gastrointestinal |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Hemorragia rectal |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Fístula intestinal externa |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|||
| Hemorragia gástrica |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Melena |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Hemorragia esofágica |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
|||
| Peritonitis |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Hemorragia retroperitoneal |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Hemorragia en las partes superiores del tracto gastrointestinal |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|||
| Perforación del intestino delgado |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
|||
| Alteraciones del sistema hepatobiliar |
infrecuente |
Anomalías en las pruebas de función hepática |
2 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
|
| frecuencia desconocida |
Insuficiencia hepática* |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
frecuencia desconocida |
||
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
muy frecuente |
Cambio de color del cabello |
93 (24 %) |
0 |
0 |
|
| Hipopigmentación de la piel |
80 (21 %) |
0 |
0 |
|||
| Exfoliación cutánea |
52 (14 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
|||
| frecuente |
Alopecia |
30 (8 %) |
0 |
0 |
||
| Lesión cutánea |
26 (7 %) |
4 (1 %) |
0 |
|||
| Piel seca |
21 (5 %) |
0 |
0 |
|||
| Hiperhidrosis |
18 (5 %) |
0 |
0 |
|||
| Lesión de uñas |
13 (3 %) |
0 |
0 |
|||
| Picazón |
11 (3 %) |
0 |
0 |
|||
| Eritema |
4 (1 %) |
0 |
0 |
|||
| infrecuente |
Úlceras cutáneas |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Erupción cutánea |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Erupción papular |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Reacción de fotosensibilidad |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Síndrome mano-pie |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo |
frecuente |
Dolor musculoesquelético |
35 (9 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
|
| Mialgia |
28 (7 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
|||
| Calambres musculares |
8 (2 %) |
0 |
0 |
|||
| infrecuente |
Artralgia |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Alteraciones renales y de las vías urinarias |
infrecuente |
Proteinuria |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Alteraciones del sistema reproductor y de la glándula mamaria |
infrecuente |
Hemorragia vaginal |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Menorragia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Alteraciones generales y en el lugar de administración |
muy frecuente |
Cansancio |
178 (47%) |
34 (9 %) |
1 (< 1 %) |
|
| frecuente |
Hinchazón |
18 (5 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Dolor en el pecho |
12 (3 %) |
4 (1 %) |
0 |
|||
| Frisos |
10 (3 %) |
0 |
0 |
|||
| infrecuente |
Inflamación de la mucosa |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Astenia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|||
| Datos de laboratorio e instrumentales |
muy frecuente |
Disminución de peso corporal |
86 (23 %) |
5 (1 %) |
0 |
|
| frecuente |
Anomalías detectadas en el examen de órganos ORL |
29 (8 %) |
4 (1 %) |
0 |
||
| Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa |
8 (2 %) |
4 (1 %) |
2 (< 1 %) |
|||
| Anomalías en los niveles de colesterol en sangre |
6 (2 %) |
0 |
0 |
|||
| Aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa |
5 (1 %) |
2 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
|||
| Aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa |
4 (1 %) |
0 |
3 (< 1 %) |
|||
| infrecuente |
Aumento de los niveles de bilirrubina en sangre |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Cambio en el nivel de aspartato aminotransferasa |
2 (< 1 %) |
0 |
2 (< 1 %) |
|||
| Cambio en el nivel de alanina aminotransferasa |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
|||
| Disminución del número de plaquetas |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
|||
| Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|||
| † Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que se notificaron durante la experiencia poscomercialización (notificaciones espontáneas y reacciones adversas graves notificadas en todos los estudios clínicos con pazopanib). * Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas únicamente durante el período poscomercialización. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles. Se combinaron los siguientes términos: aDolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen y dolor gastrointestinal. bHinchazón, edema periférico y edema palpebral. cLa mayoría de estos casos describieron el síndrome mano-pie. dLos fenómenos tromboembólicos venosos incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis pulmonar. eLa mayoría de estos casos describieron mucositis. fLa frecuencia se basa en los valores de laboratorio del estudio VEG110727 (N=240). Se notificaron con menor frecuencia como eventos adversos por los investigadores que según lo indicaban los datos de laboratorio. gLos fenómenos de disfunción cardíaca incluyen disfunción del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca y miocardiopatía restrictiva. hLa frecuencia se basa en eventos adversos notificados por los investigadores. Las alteraciones de laboratorio se notificaron como eventos adversos por los investigadores con menor frecuencia que según lo indicaban los datos de laboratorio. |
||||||
En pacientes de origen asiático oriental se ha observado con mayor frecuencia neutropenia, trombocitopenia y síndrome eritrodisestésico palmo-plantar.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación (sistema automatizado de farmacovigilancia).
Periodo de validez: 3 años.
Condiciones de conservación
Conservar el medicamento a una temperatura inferior a 30 °C. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.
Envase
30 comprimidos en un frasco opaco de polietileno de alta densidad de color blanco con tapón de polipropileno con sistema de seguridad para niños. Un frasco en caja de cartón.
Categoría de dispensación: Bajo receta médica.
Fabricantes:
- Fabricación del lote:
Glaxo Wellcome S.A., España / Glaxo Wellcome S.A., Spain;
- Fabricación del lote:
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Eslovenia / Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia.
Direcciones de los fabricantes y direcciones de los lugares de actividad:
-
Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, España / Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain;
-
Verovškova ulica 57, Liubliana, 1000, Eslovenia / Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.