Vorikocid

INSTRUKCJA dot. stosowania leku VORIKOCID (VORICOCID)

Skład:

substancja czynna: worykonazol;

1 butelka zawiera 200 mg worykonazolu;

substancje pomocnicze: hydroksypropylobetaksyklin, chlorek sodu, kwas solny stężony (do regulacji pH).

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały lub prawie biały proszek liofilizowany.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu.

Kod ATX J02A C03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Vorikokonazol jest triazolową substancją przeciwdrożdżycową. Podstawowy mechanizm działania polega na hamowaniu reakcji demetylacji 14α-lanosterolu, katalizowanej przez grzybiczy cytochrom P450, co stanowi kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Kumulacja 14α-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błony komórek grzybiczych i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe vorikokonazolu. Wykazano, że vorikokonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec enzymatycznych układów cytochromu P450 u różnych ssaków.

Farmakokinetyka/farmakodynamika.

W trakcie 10 badań terapeutycznych mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu u poszczególnych pacjentów wynosiła odpowiednio 2425 ng/ml (międzypierwiartkowy zakres 1193–4380 ng/ml) oraz 3742 ng/ml (międzypierwiartkowy zakres 2027–6302 ng/ml). Podczas badań terapeutycznych nie stwierdzono pozytywnego związku między średnimi, maksymalnymi ani minimalnymi stężeniami plazmatycznymi vorikokonazolu a skutecznością leczenia; podobnie nie wykazano takiego związku w badaniach profilaktycznych. Analiza farmakokinetyczno-farmakodynamiczna danych z badań klinicznych wykazała pozytywną korelację między stężeniami plazmatycznymi vorikokonazolu a zaburzeniami wyników badań wątrobowych oraz zaburzeniami ze strony narządu wzroku. Dostosowanie dawki nie było badane w badaniach profilaktycznych.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Vorikokonazol in vitro wykazuje szeroki zakres działania przeciwdrożdżycowego wobec gatunków Candida (w tym szczepów opornych na fluconazol: C. krusei, oraz opornych szczepów C. glabrata i C. albicans) oraz działanie grzybobójcze wobec wszystkich badanych gatunków Aspergillus. Ponadto vorikokonazol in vitro wykazuje działanie grzybobójcze wobec nowych patogennych grzybów, w tym takich gatunków jak Scedosporium czy Fusarium, które charakteryzują się ograniczoną wrażliwością na istniejące leki przeciwdrożdżycowe.

Skuteczność kliniczna (określana jako odpowiedź częściowa lub pełna) vorikokonazolu została wykazana wobec różnych gatunków Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, różnych gatunków Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis oraz C. tropicalis, ograniczonej liczby szczepów gatunków C. dubliniensis, C. inconspicua oraz C. guilliermondii, różnych gatunków Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans, oraz różnych gatunków Fusarium.

Inne infekcje grzybicze, wobec których vorikokonazol wykazuje skuteczność (często z częściową lub pełną odpowiedzią), obejmują pojedyncze przypadki infekcji wywołane przez różne gatunki Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, różne gatunki Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różne gatunki Penicillium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis oraz różne gatunki Trichosporon, w tym infekcje wywołane przez T. beigelii.

Aktywność in vitro wobec klinicznych szczepów obserwowano dla różnych gatunków Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, przy czym inhibicja większości szczepów zachodziła przy stężeniu vorikokonazolu 0,05–2 μg/ml. Wykazano również aktywność in vitro vorikokonazolu wobec różnych gatunków Curvularia i różnych gatunków Sporothrix, jednak znaczenie kliniczne tej aktywności nie zostało dotąd ustalone.

Punkty kontrolne. Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać próbki hodowli grzybiczej oraz przeprowadzić inne odpowiednie badania laboratoryjne (serologiczne, histopatologiczne) w celu wyizolowania i identyfikacji patogennych mikroorganizmów będących przyczyną infekcji. Leczenie może być rozpoczęte przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i laboratoryjnych, jednak gdy tylko wyniki te staną się dostępne, należy odpowiednio dostosować terapię celowaną.

Gatunki najczęściej powodujące choroby zakaźne u ludzi to C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata oraz C. krusei, przy czym dla wszystkich tych gatunków minimalne stężenie hamujące (MIC) vorikokonazolu wynosi mniej niż 1 mg/l. Jednak aktywność in vitro vorikokonazolu wobec różnych gatunków Candida nie jest jednakowa. W szczególności dla C. glabrata wartości MIC vorikokonazolu są proporcjonalnie wyższe dla szczepów opornych na fluconazol niż dla szczepów wrażliwych na fluconazol. Dlatego należy podjąć wszelkie możliwe starania, aby zidentyfikować gatunek Candida na poziomie gatunkowym. Jeśli dostępne są wyniki testów wrażliwości drobnoustrojów na leki przeciwdrożdżycowe, dane dotyczące MIC mogą być interpretowane z wykorzystaniem kryteriów granic wrażliwości ustalonych przez Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST).

Tabela 1

Granice wrażliwości EUCAST

Kliniczne doświadczenie stosowania. W ramach tej sekcji satysfakcjonujący wynik stosowania worykonazolu określono jako odpowiedź pełną lub częściową.

Infekcje wywołane przez Aspergillus – skuteczność u pacjentów z aspergilozą o niekorzystnym rokowaniu. Worykonazol wykazuje aktywność grzybobójczą in vitro wobec różnych gatunków Aspergillus. Skuteczność worykonazolu oraz jego korzyści dla przeżycia pacjentów w porównaniu ze standardowym lekiem – amfoterycyną B – jako terapią pierwszego rzutu ostrego inwazyjnego aspergilozy zostały wykazane w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 277 pacjentów z obniżoną odpornością, leczonych przez 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie z dawką ładującą 6 mg/kg co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, a następnie dawkę utrzymującą 4 mg/kg co 12 godzin przez 7 dni. Droga podania mogła następnie zostać zmieniona na doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Mediana czasu trwania terapii worykonazolem dożylnie wynosiła 10 dni (2–85 dni). Po terapii dożylnej mediana czasu trwania doustnego stosowania worykonazolu wynosiła 76 dni (2–232 dni).

Satysfakcjonująca ogólna odpowiedź (pełne lub częściowe zaniknięcie wszystkich objawów, oznak oraz zmian radiologicznych/bronchoskopijnych stwierdzonych przed rozpoczęciem leczenia) występowała u 53% pacjentów stosujących worykonazol w porównaniu do 31% pacjentów stosujących lek porównawczy. Przeżycie pacjentów w 84-dniowym okresie obserwacji przy stosowaniu worykonazolu było istotnie wyższe niż przy stosowaniu leku porównawczego, a wykazano klinicznie i statystycznie istotne korzyści worykonazolu zarówno pod względem czasu do zgonu, jak i czasu do przerwania leczenia z powodu toksyczności. Badanie to potwierdziło wyniki wcześniejszego badania prospektywnego, w którym uzyskano pozytywne wyniki stosowania worykonazolu u pacjentów z czynnikami ryzyka niekorzystnego rokowania, w tym reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, szczególnie infekcji mózgu (zazwyczaj powiązanych ze 100% śmiertelnością). W tych badaniach badano lek w leczeniu aspergilozy zatok przynosowych, mózgu, płuc oraz aspergilozy uogólnionej u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego i narządów miąższowych, u pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, nowotworami złośliwymi oraz z AIDS.

Kandydozemia u pacjentów bez neutropenii. Skuteczność worykonazolu w porównaniu ze schematem leczenia amfoterycyne B, a następnie flukenazol jako terapii pierwszego rzutu kandydozemii została wykazana w otwartym badaniu porównawczym. W badaniu wzięło udział 370 pacjentów bez neutropenii (w wieku co najmniej 12 lat) z potwierdzoną dokumentnie kandydozemią, z których 248 stosowało worykonazol. U 9 pacjentów z grupy stosującej worykonazol oraz u 5 pacjentów z grupy stosującej amfoterycyne B, a następnie flukenazol, stwierdzono również mikologicznie potwierdzone infekcje głębokich tkanek. Pacjenci z niewydolnością nerek nie byli włączani do badania. Mediana czasu trwania leczenia w obu badanych grupach wynosiła 15 dni. Zgodnie z analizą pierwotną, korzystną odpowiedź na leczenie zgodnie z oceną Komitetu Kontrolującego Dane Badania ślepego określono jako zanik/pomniejszenie wszystkich objawów i oznak klinicznych infekcji oraz eradycję Candida z krwi i zainfekowanych obszarów głębokich tkanek po 12 tygodniach od zakończenia terapii. Wynik u pacjentów, którzy nie byli oceniani po 12 tygodniach od zakończenia terapii, uznawano za niekorzystny. Zgodnie z wynikami tej analizy, korzystny wynik leczenia zaobserwowano u 41% pacjentów w obu grupach terapii.

W ramach analizy wtórnej, w której wykorzystano oceny Komitetu Kontrolującego Dane Badania w ostatnim możliwym punkcie czasowym (zakończenie terapii lub po 2, 6 lub 12 tygodniach od zakończenia terapii), częstość korzystnej odpowiedzi na terapię worykonazolem oraz amfoterycyne B z późniejszym zastosowaniem flukenazolu wynosiła odpowiednio 65% i 71%. Częstość korzystnego wyniku leczenia według oceny badaczy w każdym z tych możliwych do oceny punktów czasowych przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Ciężkie infekcje oporne spowodowane gatunkami Candida.

W badaniu klinicznym wzięło udział 55 pacjentów z ciężkimi, opornymi infekcjami systemowymi spowodowanymi gatunkami Candida (w tym kandydozę krwi, rozsianą kandydozę oraz inne formy kandydozy inwazyjnej), u których poprzednia terapia przeciwdrożdżakowa, w tym z zastosowaniem fluconazolu, okazała się nieskuteczna. Korzystna odpowiedź na leczenie worykonazolem zaobserwowano u 24 pacjentów (u 15 – pełna odpowiedź, u 9 – częściowa odpowiedź). U pacjentów zakażonych szczepami opornymi na fluconazol, niebędącymi gatunkiem Candida albicans, korzystny wynik leczenia worykonazolem zaobserwowano u 3 z 3 pacjentów zakażonych C. krusei (u wszystkich – pełna odpowiedź) oraz u 6 z 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (u 5 – pełna odpowiedź, u 1 – częściowa odpowiedź). Dane dotyczące skuteczności klinicznej potwierdzały ograniczone dane dotyczące wrażliwości patogenów na worykonazol.

Infekcje spowodowane różnymi gatunkami Scedosporium i Fusarium. Wykazano skuteczność worykonazolu wobec następujących rzadkich patogennych grzybów:

• gatunki Scedosporium: korzystna odpowiedź na terapię worykonazolem zaobserwowano u 16 z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum (u 6 pacjentów – pełna odpowiedź, u 10 – częściowa), oraz u 2 z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans (u obu – częściowa odpowiedź); ponadto korzystna odpowiedź zaobserwowano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym patogennym organizmem, w tym różnymi gatunkami Scedosporium;
• gatunki Fusarium: u 7 z 17 pacjentów terapia worykonazolem była skuteczna (3 pełne, 4 częściowe odpowiedzi). U 3 z 7 pacjentów wystąpiła choroba zakaźna oczu, u 1 – choroba zakaźna zatok przynosowych, a 3 pacjentów miało rozsianą chorobę zakaźną. Dodatkowo 4 pacjentów z fuzariozą było zakażonych wieloma patogenami, u 2 z tych pacjentów zaobserwowano korzystny wynik leczenia. U większości pacjentów, którzy stosowali worykonazol w leczeniu powyższych rzadkich chorób zakaźnych, stwierdzono nietolerancję lub oporność na leki przeciwdrożdżakowe stosowane wcześniej.

Profilaktyka pierwotna inwazyjnych infekcji grzybiczych – skuteczność u biorców przeszczepu hematopoezyjnych komórek macierzystych bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzewanej inwazyjnej infekcji grzybiczej. Worykonazol porównywano z itrakonazolem jako środek profilaktyki pierwotnej w otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych i młodzieży będących biorcami allogenicznego przeszczepu hematopoezyjnych komórek macierzystych, bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzewanej inwazyjnej infekcji grzybiczej. Sukces zdefiniowano jako możliwość kontynuowania profilaktyki lekiem badanym przez 100 dni po przeszczepie hematopoezyjnych komórek macierzystych (bez przerwy > 14 dni) oraz przeżycie bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzewanej inwazyjnej infekcji grzybiczej w ciągu 180 dni po przeszczepie hematopoezyjnych komórek macierzystych. Do zmodyfikowanej grupy „pacjenci zakwalifikowani do leczenia” (grupa ITT) zakwalifikowano 465 biorców allogenicznego przeszczepu hematopoezyjnych komórek macierzystych, z których 45% pacjentów miało ostrą białaczkę szpikową. Wśród wszystkich pacjentów 58% stosowało reżim kondycjonujący z zastosowaniem mieloablatywnej terapii. Profilaktykę z użyciem leku badanego rozpoczynano bezpośrednio po przeszczepie hematopoezyjnych komórek macierzystych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Średnia długość trwania profilaktyki lekiem badanym w grupie ITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki skuteczności oraz inne wtórne punkty końcowe przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

* Pierwotny kryterium skuteczności badania.

** Różnica w stosunkach, wartości 95 % CI oraz wartość p uzyskane po skorygowaniu pod kątem randomizacji.

Wskaźniki wystąpienia inwazyjnej infekcji grzybiczej do dnia 180 oraz pierwotny punkt końcowy badania, tj. „skuteczność w dniu 180”, dla pacjentów z ostrym białaczką szpilkową i trybem kondycjonowania mielookluzji przedstawiono odpowiednio w tabeli 4.

Tabela 4

Ostra białaczka szpilkowa.

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z rezerwą 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % CI uzyskane po skorygowaniu pod kątem randomizacji.

Tabela 5

Reżim kondycjonowania mieloablatywnego.

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z zapasem 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % CI, uzyskane po skorygowaniu podziału losowego.

Profilaktyka wtórna inwazyjnych infekcji grzybiczych – skuteczność u biorców przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego z wcześniej potwierdzoną lub podejrzaną inwazyjną infekcją grzybiczą. Worykonazol badano jako środek profilaktyki wtórnej w otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych biorców allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego z wcześniej potwierdzoną lub podejrzaną inwazyjną infekcją grzybiczą. Pierwotnym punktem końcowym była częstość wystąpienia wcześniej potwierdzonych lub podejrzanych inwazyjnych infekcji grzybiczych w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Do grupy ITT włączono 40 pacjentów z wcześniejszymi inwazyjnymi infekcjami grzybiczymi, w tym 31 z aspergilozą, 5 z kandydozą i 4 z innymi rodzajami inwazyjnych infekcji grzybiczych. Średnia długość profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wynosiła 95,5 dnia. Wcześniej potwierdzone lub podejrzane inwazyjne infekcje grzybicze wystąpiły u 7,5 % (3/40) pacjentów w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego, w tym jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami poprzedniej inwazyjnej infekcji grzybiczej) oraz jeden przypadek zygomikozy. Wskaźnik przeżycia w dniu 180 wyniósł 80,0 % (32/40), a w ciągu 1 roku wyniósł 70,0 % (28/40).

Długość leczenia. W trakcie badań klinicznych 705 pacjentów stosowało worykonazol dłużej niż 12 tygodni, a 164 pacjentów – dłużej niż 6 miesięcy.

Dzieci. 53 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat otrzymywało leczenie worykonazolem w dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. W jednym badaniu wzięło udział 31 pacjentów z możliwą, potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą, z których u 14 stwierdzono potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozę. Pacjentów tych włączono do analiz skuteczności danych w zmodyfikowanej grupie pacjentów leczonych. W drugim badaniu wzięło udział 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią i kandydozą przełyku, wymagającą leczenia podstawowego lub zapasowego. Z tych pacjentów 17 włączono do analiz skuteczności danych w zmodyfikowanej grupie pacjentów leczonych. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą ogólna częstość odpowiedzi po 6 tygodniach wyniosła 64,3 % (9 z 14); częstość odpowiedzi u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat wyniosła 40 % (2 z 5), a u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat – 77,8 % (7 z 9). U pacjentów z kandydemią częstość odpowiedzi w momencie zakończenia leczenia wyniosła 85,7 % (6 z 7), a u pacjentów z kandydozą przełyku – 70,0 % (7 z 10). Ogólna częstość odpowiedzi (u pacjentów z kandydemią i kandydozą przełyku razem) wyniosła 88,9 % (8 z 9) u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat oraz 62,5 % (5 z 8) u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat.

Badania kliniczne dotyczące oceny interwału QTc. W celu oceny wpływu badanych środków na interwał QTc u zdrowych ochotników przeprowadzono badanie placebo-kontrolowane, randomizowane, krzyżowe, z jednorazowym podaniem badanego leku. W trakcie badania stosowano 3 dawki worykonazolu oraz ketokonazolu doustnie. Skorygowane względem placebo średnie maksymalne wydłużenie interwału QTc w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniosło 5,1 ms, 4,8 ms i 8,2 ms po podaniu odpowiednio 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu oraz 7,0 ms po podaniu 800 mg ketokonazolu. U żadnego uczestnika badania wydłużenie interwału QTc nie osiągnęło ≥ 60 ms w stosunku do poziomu wyjściowego. Przekroczenie potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms nie zaobserwowano u żadnego uczestnika badania.

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości farmakokinetyczne. Farmakokinetykę worykonazolu badano u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u chorych. Po doustnym podaniu worykonazolu w dawkach 200 mg lub 300 mg 2 razy dziennie przez 14 dni u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju aspergilozy (głównie u pacjentów z nowotworami złośliwymi tkanek limfatycznych i krwiotwórczych) badane właściwości farmakokinetyczne (szybkość i jednolitość absorpcji, kumulacja oraz nieliniowy charakter farmakokinetyki) były analogiczne do takich u zdrowych ochotników.

Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu intensywnego metabolizmu. Wraz ze wzrostem dawki wzrost ekspozycji jest większy niż proporcjonalny. Obliczono, że po doustnym podaniu zwiększenie dawki worykonazolu z 200 mg do 300 mg 2 razy dziennie prowadzi do wzrostu jego ekspozycji (AUCτ) średnio 2,5-krotnie. Dawkowanie doustne ładunkowe 200 mg (lub 100 mg u pacjentów z masą ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą podaniu dawki 3 mg/kg dożylnej. Dawkowanie doustne ładunkowe 300 mg (lub 150 mg u pacjentów z masą ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą podaniu dawki 4 mg/kg dożylnej. Po podaniu dawek ładunkowych worykonazolu doustnie lub dożylnej stężenie worykonazolu w osoczu krwi zbliżone do stanu równowagi osiągane jest w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. Jeśli nie stosuje się trybu dawek ładunkowych, przy wielokrotnym podawaniu worykonazolu 2 razy dziennie u większości pacjentów jego kumulacja z osiągnięciem stężenia równowagowego w osoczu krwi następuje w 6. dniu.

Absorpcja. Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w ciągu 1–2 godzin po podaniu. Biologiczna dostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96 %. Przy wielokrotnym podawaniu worykonazolu z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu poziom Cmax i AUCτ obniżał się odpowiednio o 34 % i 24 %. Zmiana pH soku żołądkowego nie wpływa na absorpcję worykonazolu.

Rozkład. Objętość rozkładu worykonazolu w stanie równowagi szacowana jest na poziomie 4,6 l/kg, co wskazuje na znaczny rozkład w tkankach. Wiązanie worykonazolu z białkami osocza krwi szacowane jest na poziomie 58 %. Worykonazol wykryto w ilościach możliwych do oznaczenia we wszystkich próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od 8 pacjentów w ramach programu badawczo-błagodziejnego.

Metabolizm. Badania in vitro wykazały, że worykonazol metabolizowany jest przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450. Worykonazol charakteryzuje się dużą zmiennością farmakokinetyki u różnych osób.

Badania in vivo wykazały, że CYP2C19 odgrywa istotną rolę w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. Na przykład można oczekiwać, że 15–20 % pacjentów rasy mongolskiej będzie charakteryzować się powolnym metabolizmem worykonazolu. Wśród przedstawicieli rasy europejskiej i negroidalnej liczba osób o powolnym metabolizmie wynosi 3–5 %. Badania przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników rasy europejskiej i Japończyków wykazały, że u „powolnych metabolizatorów” worykonazolu jego AUCτ jest średnio 4-krotnie wyższe niż w grupie porównawczej – u homozigotycznych „szybkich metabolizatorów” worykonazolu. Heterozygotyczni „szybcy metabolizatorzy” worykonazolu mają średnio 2-krotnie wyższą ekspozycję leku niż w grupie porównawczej – u homozigotycznych „szybkich metabolizatorów”. Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72 % całkowitej ilości znakowanych radioizotopem metabolitów krążących w osoczu krwi. Metabolit ten charakteryzuje się minimalną aktywnością przeciwgrzybiczą i nie wpływa na ogólną skuteczność worykonazolu.

Wydalanie. Worykonazol wydzielany jest z organizmu drogą metabolizmu wątrobowego, mniej niż 2 % podanej dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej postaci.

Po zastosowaniu znakowanego radioizotopem worykonazolu w moczach wykryto około 80 % radioaktywności po wielokrotnym podaniu dożylnym worykonazolu oraz 83 % – po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (> 94 %) substancji radioaktywnych wydalała się z organizmu w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po doustnym podaniu dawki 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę okres półtrwania nie jest stosowany do oceny kumulacji lub eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Płeć. W badaniu wielokrotnego doustnego podawania worykonazolu poziom Cmax i AUCτ u zdrowych młodych kobiet był odpowiednio o 83 % i o 113 % wyższy niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic między tymi parametrami u zdrowych mężczyzn i kobiet starszych (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie prowadzono korekty dawki w zależności od płci uczestników badań. Profile bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu krwi u kobiet i mężczyzn były analogiczne. W związku z tym nie ma potrzeby korekty dawki worykonazolu w zależności od płci pacjenta.

Pacjenci w podeszłym wieku. W badaniu klinicznym wielokrotnego doustnego podawania worykonazolu poziom Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku był odpowiednio o 61 % i o 86 % wyższy niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). Nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic poziomu Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowych młodych kobiet (18–45 lat). W badaniach klinicznych nie prowadzono korekty dawki w zależności od wieku pacjenta. Zaobserwowano związek między stężeniem leku w osoczu a wiekiem pacjenta. Profile bezpieczeństwa worykonazolu u młodych pacjentów i pacjentów w podeszłym wieku były podobne, dlatego nie ma potrzeby korekty dawki dla pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Zalecana dawka worykonazolu do stosowania doustnego u dzieci oparta jest na analizie farmakokinetycznej danych uzyskanych od 112 dzieci w wieku 2–12 lat z obniżoną odpornością oraz od 26 dzieci w wieku 12–17 lat z obniżoną odpornością. Oceny podawania wielokrotnych dawek 3 mg/kg, 4 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg i 8 mg/kg 2 razy dziennie dożylnie oraz wielokrotnych dawek 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg 2 razy dziennie doustnie (proszek do sporządzenia zawiesiny do doustnego stosowania) dokonywano w trakcie 3 badań farmakokinetycznych z udziałem dzieci. Oceny dawek ładunkowych 6 mg/kg 2 razy dziennie dożylnie w pierwszym dniu, towarzyszone dawkami utrzymującymi 4 mg/kg 2 razy dziennie dożylnie i 300 mg 2 razy dziennie doustnie (tabletki), dokonywano w trakcie jednego badania farmakokinetycznego z udziałem dzieci. U tej kategorii pacjentów zaobserwowano większą indywidualną zmienność w porównaniu z dorosłymi. Porównanie parametrów farmakokinetycznych u dzieci i dorosłych wykazało, że oczekiwana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dawki ładunkowej 9 mg/kg dożylnej była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu dawki ładunkowej 6 mg/kg dożylnej. AUCτ u dzieci po podaniu dawek utrzymujących 4 mg/kg i 8 mg/kg 2 razy dziennie dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 3 mg/kg i 4 mg/kg 2 razy dziennie dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawki utrzymującej 9 mg/kg (maksymalnie 350 mg) 2 razy dziennie doustnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 200 mg 2 razy dziennie doustnie. Ekspozycja worykonazolu po podaniu dawki 8 mg/kg dożylnie będzie 2-krotnie wyższa niż po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie. Wyższa niż u dorosłych dawka utrzymująca dożylna u dzieci odzwierciedla większą zdolność do eliminacji z powodu większej masy wątroby w stosunku do masy ciała. Po doustnym podaniu biologiczna dostępność worykonazolu może być obniżona u dzieci z malabsorpcją i bardzo niską masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się stosowanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja worykonazolu u większości starszych dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych przy tym samym trybie dawkowania. Jednak u niektórych starszych dzieci o niskiej masie ciała zaobserwowano niższą ekspozycję worykonazolu w porównaniu z dorosłymi. Wydaje się, że u takich pacjentów metabolizm worykonazolu jest podobny do metabolizmu u dzieci, a nie u dorosłych. Z uwagi na analizę farmakokinetyki populacyjnej dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała poniżej 50 kg powinny otrzymywać dawki dla dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek od umiarkowanego do ciężkiego stopnia (poziom kreatyniny w surowicy < 2,5 mg/dl) dochodzi do kumulacji β-cyklookstryny sulfobutylenowej sodu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Upośledzenie funkcji wątroby. Po jednorazowym doustnym podaniu worykonazolu (200 mg) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym marskością wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) poziom AUC był o 233 % wyższy niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Upośledzenie funkcji wątroby nie wpływa na wiązanie worykonazolu z białkami krwi.

W trakcie badania klinicznego wielokrotnego doustnego podawania worykonazolu poziom AUCτ był podobny u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugha), którzy stosowali dawkę utrzymującą 100 mg 2 razy dziennie, oraz u pacjentów z normalną funkcją wątroby, którzy stosowali 200 mg worykonazolu 2 razy dziennie. Brak danych dotyczących farmakokinetyki worykonazolu u pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka inwazyjnych infekcji grzybiczych podczas allogenicznej transplantacji szpiku kostnego u pacjentów z wysokim ryzykiem takich powikłań.

Lek należy stosować dorosłym i dzieciom w leczeniu:

• inwazyjnego aspergilozy;
• kandydemii nie towarzyszącej neutropenii;
• ciężkich inwazyjnych infekcji wywołanych przez Candida (w tym С. krusei), opornych na flukenazol;
• ciężkich infekcji grzybiczych wywołanych przez gatunki Scedosporium i Fusarium.

Pacjentom z postępującymi infekcjami oraz infekcjami potencjalnie zagrażającymi życiu lek Vorikocid należy stosować jako terapię pierwszego wyboru.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy preparatu.
• Jednoczesne stosowanie z substancjami będącymi substratami CYP3A4: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabrydyną, ponieważ wzrost stężenia tych leków we krwi może prowadzić do wydłużenia interwału QTc, rzadko – do wystąpienia komorowej tachyarytmii typu „pируet” (torsades de pointes) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepinem, fenobarbitalem i ziołem św. Jana, ponieważ te leki mogą znacząco obniżać stężenie worykonazolu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie standardowych dawek worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg na dobę lub wyższej, ponieważ stosowanie efawirenzu w takich dawkach znacząco obniża stężenie worykonazolu we krwi u zdrowych ochotników. Worykonazol znacząco zwiększa również stężenie efawirenzu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”; przy stosowaniu niższych dawek patrz sekcja „Szczególne wskazania”).
• Jednoczesne stosowanie z wysokimi dawkami rytonawiru (400 mg lub więcej 2 razy na dobę), ponieważ stosowanie takich dawek rytonawiru prowadzi do znaczącego obniżenia stężenia worykonazolu we krwi u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”; przy stosowaniu niższych dawek rytonawiru patrz sekcja „Szczególne wskazania”).
• Jednoczesne stosowanie z alkaloidami szczypułki (ergotamina, dihydroergotamina), które są substratami CYP3A4, ponieważ wzrost stężenia tych leków we krwi może prowadzić do ergotyzmu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z sirolimusem, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie sirolimusu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ wzrost stężenia naloksegolu we krwi może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).
• Jednoczesne stosowanie worykonazolu z tolvaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolvaptanu we krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).
• Jednoczesne stosowanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może prowadzić do poważnych działań niepożądanych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z wenytoklaksem na początku leczenia i w trakcie fazy doboru dawki wenytoklaksu, ponieważ worykonazol prawdopodobnie znacząco zwiększa stężenie wenytoklaksu we krwi i zwiększa ryzyko zespołu lizy nowotworowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Worykonazol hamuje aktywność i jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 oraz CYP3A4. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu we krwi, a worykonazol może zwiększać stężenie we krwi substancji metabolizowanych przez te izoenzymy cytochromu P450. Dotyczy to szczególnie substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, choć wzrost AUC zależy od substratu (patrz tabela 6).

Badania interakcji leków prowadzono u zdrowych ochotników płci męskiej, którzy przyjmowali worykonazol w dawce 200 mg 2 razy na dobę doustnie wielokrotnie aż do osiągnięcia stanu równowagi. Uzyskane wyniki mają również zastosowanie do innych grup pacjentów przy różnych drogach podania.

Worykonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inne leki wydłużające interwał QTc. W przypadkach, gdy worykonazol może również zwiększać stężenie we krwi substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwko uczuciu mdłości, chinidyna, cyzapryda, pimozyd i iwabrydyna), ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Informacje dotyczące interakcji worykonazolu z innymi lekami przedstawiono w tabeli 6. Kierunek strzałek dla każdego parametru farmakokinetyki oparto na 90% przedziale ufności średniego geometrycznego stosunku.

Symbole i skróty użyte w tabeli 6 oraz ich znaczenia: ↔ – w granicach 80–125 %; ↑ – powyżej 80–125 %; ↓ – poniżej 80–125 %; * – interakcje dwukierunkowe; AUCτ – pole pod krzywą stężenie-czas w okresie dawkowania; AUCt – pole pod krzywą stężenie-czas od czasu „0” do określonego czasu; AUC0-∞ – pole pod krzywą stężenie-czas od czasu „0” do nieskończoności; n/z – niezastosowane.

Interakcje w tabeli 6 przedstawiono w następującej kolejności: jednoczesne stosowanie przeciwwskazane, jednoczesne stosowanie wymaga doboru dawki i dokładnej kontroli klinicznej i biologicznej, jednoczesne stosowanie nie wykazuje istotnych interakcji farmakokinetycznych, ale może budzić zainteresowanie kliniczne w tej dziedzinie terapii.

Tabela 6

Szczególności stosowania.

Zwiększona wrażliwość. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Czas trwania stosowania. Vorikocid nie powinien być stosowany dożylnie dłużej niż przez 6 miesięcy.

Układ sercowo-naczyniowy. Worykonazol wiąże się z wydłużeniem interwału QTc. Podczas stosowania worykonazolu rzadko obserwowano przypadki komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza chemioterapia kardiotoksyczna, kardiomiopatia, hipokaliemia oraz jednoczesna terapia lekami mogącymi wywołać ten stan. Worykonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z potencjalnymi stanami proarytmicznymi, takimi jak:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie interwału QTc;
• kardiomiopatia, szczególnie w przypadku niewydolności serca;
• bradykardia zatokowa;
• obecność objawowych arytmii;
• jednoczesne stosowanie leków mogących wydłużać interwał QTc.

Należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie potrzeby korygować je przed rozpoczęciem stosowania worykonazolu oraz w czasie leczenia (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”). Przeprowadzono badanie wpływu jednorazowego podania worykonazolu w dawkach aż do 4-krotnie przekraczających standardową dawkę dobową na interwał QTc u zdrowych ochotników. U żadnego z uczestników badania długość tego interwału nie przekroczyła potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Reakcje związane z dożylnym wlewaniem leku.

Podczas dożylnego wlewu leku obserwowano reakcje związane z podawaniem worykonazolu, głównie rumień i nudności. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć możliwość przerwania terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hepatotoksyczność.

W trakcie badań klinicznych stosowanie worykonazolu wiązano z poważnymi reakcjami ze strony wątroby (w tym z klinicznie wyrażonym zapaleniem wątroby, cholestazą i fulminantną niewydolnością wątroby, w tym zakończoną zgonem). Reakcje ze strony wątroby pojawiały się głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi (szczególnie z nowotworami układu krwiotwórczego). Przejściowe reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczkę, obserwowano u pacjentów bez innych zidentyfikowanych czynników ryzyka. Zaburzenia funkcji wątroby były odwracalne, a funkcje wątroby zazwyczaj normalizowały się po odstawieniu leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Monitorowanie funkcji wątroby. Pacjentów stosujących lek Vorikocid należy regularnie badać pod kątem hepatotoksyczności. Obserwacja pacjentów powinna obejmować laboratoryjną ocenę funkcji wątroby (w szczególności aspartaminotransferazy (AST), alaninotransferazy (ALT)) na początku leczenia oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu terapii. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, jednak jeśli z uwagi na ocenę stosunku ryzyka do korzyści leczenie jest kontynuowane (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”), częstotliwość monitorowania może być zmniejszona do razu na miesiąc, pod warunkiem braku zmian w wynikach badań wątrobowych.

Jeśli wyniki badań wątrobowych wskazują na istotny wzrost, stosowanie leku Vorikocid należy przerwać, z wyjątkiem przypadków, gdy medyczna ocena stosunku ryzyka do korzyści uzasadnia kontynuację stosowania worykonazolu. Monitorowanie funkcji wątroby jest konieczne zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Poważne działania niepożądane ze strony skóry.

• Fototoksyczność. Stosowanie worykonazolu wiązano dodatkowo z występowaniem reakcji fototoksycznych, takich jak piegi, lentigo, keratoza aktyniczna i pseudoporfiria. Wszystkim pacjentom, w tym dzieciom, podczas stosowania worykonazolu zaleca się unikanie bezpośredniego nasłonecznienia, noszenie ochronnego ubrania oraz stosowanie kremów z wysokim współczynnikiem ochrony (SPF).
• Płaskonabłonkowy rak skóry. Spośród pacjentów, u których zdiagnozowano płaskonabłonkowego raka skóry, część wcześniej doświadczyła reakcji fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznych należy przeprowadzić konsultacje międzydyscyplinarne, przerwać stosowanie worykonazolu, rozważyć możliwość zastosowania innych leków przeciwgrzybiczych i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie worykonazolem jest kontynuowane, dermatolog powinien regularnie i systematycznie badać pacjenta w celu wczesnego wykrycia i leczenia możliwych zmian przedrakowych. W przypadku wykrycia zmian przedrakowych skóry lub raka płaskonabłonkowego stosowanie worykonazolu należy przerwać (patrz sekcja „Długotrwałe leczenie” poniżej).
• Ciężkie działania niepożądane ze strony skóry. Podczas stosowania worykonazolu zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) i reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne. Pacjentów z objawami wysypek należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie worykonazolu w przypadku oznak postępu choroby.

Objawy ze strony nadnerczy.

Niewydolność nadnerczy występowała u niektórych pacjentów w wyniku stosowania innych azoli (np. ketokonazolu).

Obserwowano odwracalne przypadki niewydolności nadnerczy u pacjentów otrzymujących worykonazol.

Pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu worykonazolem i kortykosteroidami (w tym inhalowanymi, np. budezonidem i kortykosteroidami do użytku miejscowego w nosie) należy dokładnie monitorować pod kątem dysfunkcji kory nadnerczy zarówno podczas, jak i po zakończeniu leczenia worykonazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Długotrwałe leczenie. Długotrwałe stosowanie worykonazolu (w celu leczenia lub profilaktyki) przez ponad 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Ponadto lekarze powinni rozważyć możliwość zmniejszenia dawki worykonazolu (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Sposób dawkowania i stosowania”).

Zgłoszono przypadki raka płaskonabłonkowego skóry związane z długotrwałym stosowaniem worykonazolu.

U pacjentów po przeszczepach obserwowano nieinfekcyjny zapalenie okostnej z podwyższonym stężeniem fluoru i fosfatazy alkalicznej. Jeśli u pacjenta rozwija się ból szkieletowy, a objawy radiologiczne wskazują na zapalenie okostnej, należy przeprowadzić konsultacje międzydyscyplinarne i rozważyć konieczność przerwania stosowania worykonazolu.

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku. Zgłoszono długotrwałe działania niepożądane ze strony narządu wzroku, w tym nieostre widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Działania niepożądane ze strony nerek. Zgłoszono rozwój ostrej niewydolności nerek u pacjentów z ciężkimi chorobami podczas stosowania worykonazolu. U pacjentów stosujących worykonazol możliwe jest pogorszenie funkcji nerek przy jednoczesnym stosowaniu leków nefrotoksycznych i/lub w obecności chorób współistniejących (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Monitorowanie funkcji nerek. Należy monitorować pacjentów pod kątem możliwych zaburzeń funkcji nerek. Monitorowanie powinno obejmować ocenę parametrów laboratoryjnych, szczególnie stężenia kreatyniny w surowicy.

Monitorowanie funkcji trzustki. Podczas stosowania worykonazolu należy dokładnie monitorować stan pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki, takimi jak niedawna chemioterapia, przeszczepienie komórek macierzystych krwiotwórczych. Może być konieczne monitorowanie stężenia amylazy lub lipazy w surowicy.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykonazolu u dzieci poniżej 2. roku życia nie została ustalona (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”). Worykonazol zaleca się stosować dzieciom od 2. roku życia. U dzieci częściej obserwowano podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Monitorowanie funkcji wątroby jest konieczne zarówno u dorosłych, jak i dzieci. U pacjentów w wieku 2–12 lat biodostępność doustna leku może być ograniczona z powodu złego wchłaniania i bardzo niskiej masy ciała. Takim pacjentom zaleca się stosowanie leku dożylnie.

Poważne działania niepożądane ze strony skóry (w tym rak płaskonabłonkowy skóry). U dzieci częściej występują reakcje fototoksyczne. Jeśli u pacjentów z tej grupy stwierdza się postęp zmian w kierunku raka płaskonabłonkowego skóry, należy podjąć zwiększone środki ostrożności w celu ochrony przed promieniowaniem słonecznym. Dzieciom z objawami fotostarzenia, takimi jak piegi lub lentigo, zaleca się regularne badania u dermatologa oraz unikanie ekspozycji na promieniowanie słoneczne nawet po przerwaniu stosowania worykonazolu.

Profilaktyka. W przypadku wystąpienia powiązanych z leczeniem działań niepożądanych (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka płaskonabłonkowego, ciężkich lub długotrwałych zaburzeń wzroku oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykonazolu i zastosowania alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu zaleca się dokładne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny należy unikać, chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Efawiernz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i efawiernzu dawkę worykonazolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawiernzu zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Ryfabutyna (silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest dokładne monitorowanie morfologii krwi oraz działań niepożądanych związanych z ryfabutyną (takich jak zapalenie ucha środkowego). Jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny należy unikać, chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Rytonawirowa (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i niskich dawek rytonawiru (100 mg 2 razy na dobę), chyba że korzyść dla pacjenta ze stosowania worykonazolu przeważa nad ryzykiem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ewerolimus (substrat CYP3A4, substrat białka P-glikoproteiny). Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i worykonazolu nie jest zalecane, ponieważ przewiduje się, że worykonazol powoduje znaczny wzrost stężenia ewerolimusu. Obecnie brakuje wystarczających danych dotyczących dawkowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Naloksegol (substrat CYP3A4). Jednoczesnego stosowania worykonazolu i naloksegolu nie zaleca się, ponieważ przewiduje się, że worykonazol znacznie zwiększa stężenie naloksegolu. Do tej pory brakuje wystarczających danych, aby podać jasne wskazówki dotyczące dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Metadon (substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się dokładne badanie pod kątem rozwoju działań niepożądanych i objawów toksyczności, które może wywołać metadon (w tym wydłużenie interwału QTc), ponieważ stężenie metadonu wzrasta podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Opioidy krótkodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów krótkodziałających i worykonazolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki alfentanilu, fentanylu i innych opioidów krótkodziałających strukturalnie podobnych do alfentanilu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanilu) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Może być konieczne częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (w tym dłuższy czas monitorowania czynności oddechowych), ponieważ jednoczesne stosowanie opioidów krótkodziałających z worykonazolem wydłuża okres półtrwania alfentanilu 4-krotnie, a także z uwagi na opublikowane dane niezależnego badania, które wykazały, że jednoczesne stosowanie fentanylu i worykonazolu prowadzi do wzrostu średniego stężenia AUC0-∞ fentanylu.

Opioidy długodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów długodziałających i worykonazolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki oksykodonu i innych opioidów długodziałających metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może być konieczne częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Flukenazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu i flukenazolu prowadzi do istotnego wzrostu wartości Cmax i AUCτ worykonazolu u zdrowych ochotników. Nie wiadomo, jakie zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu i flukenazolu zapobiegnie temu efektowi. Podczas stosowania worykonazolu bezpośrednio po flukenazolu zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Unieszkodliwienie nieużywanego leku lub leku z przeterminowanym terminem ważności.

Należy zminimalizować wpływanie leku na środowisko. Leku nie należy wyrzucać do kanalizacji ani do odpadów domowych. Do unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli jest dostępny. Wszystkie nieużywane leki lub odpady należy unieszkodliwiać zgodnie z lokalnymi przepisami.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Zawartość sodu. Każda fiolka leku zawiera 88,74 mg sodu, co należy uwzględnić przy stosowaniu u pacjentów, którzy muszą kontrolować spożycie sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Worykonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem.

Okres karmienia piersią. Wydzielanie worykonazolu do mleka matki nie zostało zbadane, dlatego karmienie piersią należy przerwać na czas terapii worykonazolem.

Plodność. Badania na zwierzętach nie wykazały pogorszenia płodności u samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Worykonazol ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Stosowanie worykonazolu może powodować odwracalne zaburzenia wzroku, w tym nieostre widzenie, zmienione/wzmocnione postrzeganie wzrokowe i/lub fotofobię. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenci nie powinni podejmować potencjalnie niebezpiecznej działalności, takiej jak prowadzenie pojazdów mechanicznych lub praca z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Vorikocid oraz w trakcie jego stosowania należy monitorować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie potrzeby korygować ich występowanie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zaleca się podawanie leku Vorikocid z maksymalną szybkością 3 mg/kg/godz. przez 1–3 godziny.

Leczenie

Dorośli.

W celu osiągnięcia w pierwszym dniu stężenia we krwi osocza bliskich stanowi stacjonarnemu, terapię lekiem należy rozpoczynać zgodnie z odpowiednim schematem dawkowania dawek zastrzykowych doustnie lub dożylnie. Ze względu na wysoką biodostępność worykonazolu przy stosowaniu doustnym (96%) w obecności wskazań klinicznych można zmieniać drogę podania z dożylnego na doustną i odwrotnie. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7

* W tym числе dla pacjentów w wieku od 15 lat.

Trwanie leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, w zależności od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej pacjenta. W przypadku konieczności stosowania worykonazolu dłużej niż 180 dni (6 miesięcy) należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz punkty «Farmakodynamika» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»). Korekta dawki dla dorosłych. Jeśli pacjenci nie są w stanie tolerować wewnątrzżylowego stosowania worykonazolu w dawce 4 mg/kg 2 razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć do 3 mg/kg 2 razy na dobę.

Jeśli u pacjenta nie występuje odpowiednia odpowiedź na leczenie, dawkę utrzymującą można zwiększyć do 300 mg 2 razy na dobę doustnie. Pacjentom o masie ciała mniejszej niż 40 kg dawkę worykonazolu można zwiększyć do 150 mg 2 razy na dobę doustnie.

Pacjentom z nietolerancją stosowania zwiększonych dawek worykonazolu należy stopniowo zmniejszać dawkę o 50 mg do osiągnięcia dawki utrzymującej 200 mg 2 razy na dobę doustnie (lub 100 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg).

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykonazolu i rozpoczęcia stosowania alternatywnych środków przeciwgrzybiczych (patrz punkty «Farmakodynamika» i «Działania niepożądane»). Dobór dawki przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami. Worykonazol można stosować jednocześnie z ryfabutyne lub fenytoiną pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykonazolu do 5 mg/kg 2 razy na dobę w formie wewnątrzżylowej (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» i «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykonazolu do 400 mg co 12 godzin oraz zmniejszenia dawki efawirenzu o 50 %, czyli do 300 mg 1 raz na dobę. Po odstawieniu worykonazolu należy stosować początkową dawkę efawirenzu (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» i «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek od umiarkowanej do ciężkiej (klirens kreatyniny < 50 ml/min) dochodzi do gromadzenia się sodu β-cyklookstryny sulfobutylenowej. Takim pacjentom należy stosować worykonazol doustnie, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść z wewnątrzżylowego stosowania worykonazolu przewyższa ryzyko. Takim pacjentom należy dokładnie monitorować poziom kreatyniny w osoczu. W przypadku jego wzrostu należy rozważyć zmianę drogi podania worykonazolu na doustną (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Klirens worykonazolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Ilość worykonazolu wydalonego podczas 4-godzinnego sesji hemodializy jest niewystarczająca, aby konieczna była korekta dawki worykonazolu.

Klirens sodu β-cyklookstryny sulfobutylenowej podczas hemodializy wynosi 55 ml/min.

Naruszenie funkcji wątroby. Pacjentom z marskością wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Puga) zaleca się stosowanie standardowych dawek ładujących, natomiast dawkę utrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Puga). Informacje dotyczące bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów z odchyleniami w wynikach badań czynności wątroby (AST, ALT, fosfataza alkaliczna i bilirubina całkowita przekraczające więcej niż 5-krotnie górną granicę normy) są ograniczone. Stosowanie worykonazolu wiązało się ze wzrostem poziomu wskaźników czynności wątroby i objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego lek ten należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Należy dokładnie monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pod kątem wystąpienia toksycznych efektów leku (patrz punkt «Działania niepożądane»).

Sposób podania.

Przed podaniem w formie wewnątrzżylowej infuzji lek należy rozpuścić i rozcieńczyć. Lek Vorikocid nie jest przeznaczony do doładowania bolusowego. Aby uzyskać 20 ml klarownego roztworu koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu, proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub w 19 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do infuzji. Nie należy używać fiolki z lekiem Vorikocid, jeśli rozpuszczalnik nie zostanie wciągnięty do fiolki siłą próżni. Zaleca się stosowanie standardowego (nieautomatycznego) strzykawki o pojemności 20 ml w celu zapewnienia dokładnej objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub roztworu chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9 %).

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku; można stosować tylko klarowny roztwór wolny od domieszek mechanicznych.

Aby uzyskać roztwór nadający się do infuzji, należy dodać wymaganą objętość otrzymanego po rozpuszczeniu koncentratu do zalecanego roztworu do infuzji zgodnego z lekiem (szczegółowe informacje podano poniżej), aby uzyskać roztwór worykonazolu o stężeniu 0,5–5 mg/ml.

Tabela 8

Wymagane objętości koncentratu Vorikocid (10 mg/ml)

Odzyskany roztwór może być rozcieńczany:

• 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań;
• roztworem laktochłorku sodu do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy oraz roztworem Ringera z laktem do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy oraz 0,45 % roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy z 20 mEq chlorku potasu do wlewów dożylnych;
• 0,45 % roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy oraz 0,9 % roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych.

Zgodność worykonazolu z innymi rozpuszczalnikami nie jest znana.

Wszelkie pozostałości niewykorzystanego roztworu należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Informacja dotycząca stosowania leku w celu profilaktyki jest podana poniżej. Profilaktyka u dorosłych i dzieci.

Profilaktykę należy rozpocząć w dniu przeszczepienia; jej trwanie może wynosić do 100 dni. Profilaktyka powinna być jak najkrótsza, w zależności od ryzyka rozwoju inwazyjnych infekcji grzybiczych, które określa się na podstawie objawów neutropenii lub immunosupresji. Kontynuowanie profilaktyki do 180 dni po przeszczepieniu jest możliwe tylko w przypadku trwającej immunosupresji lub reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”. Dozowanie. Zalecany schemat dawkowania w celu profilaktyki jest taki sam, jak w leczeniu w odpowiednich grupach wiekowych (patrz tabele 4 i 5).

Trwanie profilaktyki. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykonazolu przez ponad 180 dni nie zostały odpowiednio zbadane w badaniach klinicznych. Stosowanie worykonazolu w celu profilaktyki przez ponad 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannego ocenienia stosunku korzyści do ryzyka.

<Poniższa informacja dotyczy zarówno leczenia, jak i profilaktyki.

Korekta dawki. Korekty dawki w przypadku niewystarczającej skuteczności lub rozwoju powiązanych z leczeniem działań niepożądanych nie zaleca się przy stosowaniu worykonazolu w celu profilaktyki.

Dzieci.

Worykonazol stosuje się u dzieci od ukończenia 2. roku życia. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykonazolu u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone.

Informacja dotycząca stosowania worykonazolu w celu profilaktyki u dzieci jest podana powyżej. Dzieci w wieku 2–12 lat oraz dzieci w wieku 12–14 lat z masą ciała < 50 kg

Zaleca się następujący schemat leczenia:

Tabela 9

Zaleca się rozpoczęcie terapii od podania dożylnego, a możliwość podawania doustnego należy rozważyć dopiero po osiągnięciu istotnego poprawienia stanu klinicznego. Należy zaznaczyć, że dawka dożylna 8 mg/kg zapewnia ekspozycję worykonazolu około 2 razy większą niż ekspozycja przy dawce 9 mg/kg podanej doustnie.

Dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała ≥ 50 kg oraz dzieci w wieku 15–17 lat niezależnie od masy ciała powinny otrzymywać takie same dawki worykonazolu jak dorośli.

Dobór dawki u dzieci w wieku 2–12 lat oraz u dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała < 50 kg Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę worykonazolu dożylnej można zwiększać o 1 mg/kg. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę worykonazolu dożylnej należy zmniejszyć o 1 mg/kg.

Stosowanie worykonazolu u dzieci w wieku 2–12 lat z niewydolnością nerek lub wątroby nie było badane (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Działania niepożądane”).

Przedawkowanie.

Objawy. Zgłoszono 3 przypadki niezamierzonego przedawkowania. Wszystkie te przypadki dotyczyły dzieci, u których lek stosowano dożylne w dawkach przekraczających zalecaną nawet do 5 razy. Jedynym zgłoszonym działaniem niepożądany było fotofobia trwające 10 minut. Antydota na worykonazol nie jest znane. Klirens worykonazolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Klirens sodu β-cyklookstryny sulfobutylenowego eterylu podczas hemodializy wynosi 55 ml/min. Leczenie. W przypadku przedawkowania hemodializa może wspomagać eliminację worykonazolu i sodu β-cyklookstryny sulfobutylenowego eterylu z organizmu.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa vorikonazolu u dorosłych opiera się na informacjach z zintegrowanej bazy danych bezpieczeństwa obejmującej ponad 2000 osób (w tym 1603 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych) oraz dodatkowo 270 dorosłych pacjentów z badań profilaktycznych. Grupa ta była wystarczająco zróżnicowana i obejmowała pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, zakażonymi HIV z kandydozą przełyku i opornymi infekcjami grzybiczymi, pacjentów bez neutropenii z kandydemią lub aspergilozą oraz zdrowych ochotników.

Do najczęstszych zgłaszanych efektów ubocznych należały zaburzenia wzroku, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, odchylenia wyników badań wątrobowych, zaburzenia oddychania oraz ból brzucha. Ogólnie efekty uboczne miały charakter od łagodnego do umiarkowanego. Analiza danych bezpieczeństwa nie wykazała żadnych klinicznie istotnych różnic zależnych od wieku, rasy lub płci pacjenta.

Ponieważ większość badań była otwartych, poniżej wymieniono wszystkie efekty uboczne, które mogą mieć związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem vorikonazolu. Efekty uboczne określono na podstawie danych połączonych dotyczących 1873 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych (1603) i badaniach profilaktycznych (270). Efekty uboczne podano według układów i klas narządów oraz częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych informacji). W ramach każdej grupy efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Infekcje i inwazje.

Często: zatkanie zatok.

Rzadko: kolit pseudomembranozny.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym torbie i polipy)
Częstość nieznana: rak płaskokomórkowy*.

Z zakresu krwi i układu limfatycznego.

Często: agranulocytoza1, pancytopenia, trombocytopenia2, leukopenia, anemia.

Rzadko: niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia.

Bardzo rzadko: zespół rozsianej wewnątrzżylnej krzepki.

Z zakresu układu odpornościowego.

Rzadko: nadwrażliwość.

Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne.

Z zakresu układu endokrynnego.

Rzadko: niewydolność nadnerczy, hipotyreozę.

Bardzo rzadko: nadczynność tarczycy, obrzęki obwodowe.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania.

Bardzo często: hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia.

Z zakresu psychiki.

Często: depresja, halucynacje, lęk, bezsenność, pobudzenie, dezorientacja.

Z zakresu układu nerwowego.

Bardzo często: ból głowy.

Często: drgawki, omdlenia, drżenie, nadciśnienie tętnicze3, parestezje, senność, zawroty głowy.

Rzadko: obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia ekstrapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, hipestezja, dysgezja.

Bardzo rzadko: encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barré, niestagmus.

Z zakresu narządów wzroku.

Bardzo często: zaburzenia wzroku6.

Często: krwawienia do siatkówki.

Rzadko: zaburzenia nerwu wzrokowego7, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego8, kryz okulogirny, podwójne widzenie, zapalenie twardówki, zapalenie powiek.

Bardzo rzadko: zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki.

Z zakresu narządów słuchu i układu przedsionkowego.

Rzadko: obniżenie słuchu, zawroty głowy, szumy w uszach.

Z zakresu serca.

Często: arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia.

Rzadko: migotanie komór, ekstrasystolia komorowa, tachykardia komorowa, wydłużenie odcinka QT w zapisie EKG, tachykardia nadkomorowa.
Bardzo rzadko: tachykardia komorowa typu „pistolet”, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy.

Z zakresu układu naczyniowego.

Często: hipotensja tętnicza, zapalenie żył.

Rzadko: tromboflebita, zapalenie limfatycznych.

Z zakresu układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia.

Bardzo często: duszność9.

Często: zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc.

Z zakresu przewodu pokarmowego.

Bardzo często: biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności.

Często: cheilita, dyspepsja, zaparcia, zapalenie dziąseł.

Rzadko: zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka.

Z zakresu układu wątrobowo-żółciowego.

Bardzo często: odchylenia wyników badań wątrobowych.

Często: żółtaczka, żółtaczka cholesteryczna, zapalenie wątroby10.

Rzadko: niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa.

Z zakresu skóry i tkanek podskórnych.

Bardzo często: wysypka.

Często: egzofoliacyjne zapalenie skóry, wypadanie włosów, wysypka makulopapularna, swędzenie, zaczerwienienie.

Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona8, fototoksyczność, purpura, pokrzywka, zapalenie skóry alergiczne, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema.

Bardzo rzadko: toksyczny epidermalny nekrolyz8, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, keratoza aktyniczna*, pseudoporfiria, wielopostaciowe rumień, łuszczycę, toksydermię.

Częstość nieznana: toczeń czerwony skórny*, piegi*, lentigo*.

Z zakresu układu ruchu i tkanki łącznej.

Często: ból pleców.

Rzadko: artretyz.

Częstość nieznana: zapalenie okostnej*.

Z zakresu nerek i dróg moczowych.

Często: ostra niewydolność nerek, krwiomocz.

Rzadko: martwica kanalików nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Bardzo często: gorączka.

Często: ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie, dreszcze.

Rzadko: reakcja w miejscu podania, choroby typu grypowego.

Badania laboratoryjne.

Często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Rzadko: podwyższenie stężenia mocznika we krwi, podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi.

* Efekty uboczne wykryte po wprowadzeniu vorikonazolu na rynek.

1 W tym gorączkę neutropeniczną i neutropenię.

2 W tym immunologiczną zrumienienie trzustki.

3 W tym sztywność mięśni potylicznych i tężyczkę.

4 W tym encefalopatię hipoksyjno-izemijną i encefalopatię metaboliczną.

5 W tym akatyzję i parkinsonizm.

6 Zob. punkt „Zaburzenia wzroku” w sekcji „Efekty uboczne”.

7 Po wprowadzeniu vorikonazolu na rynek zgłaszano długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

8 Zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”.

9 W tym duszność, w tym duszność podczas wysiłku fizycznego.

10 W tym uszkodzenie wątroby lekowe, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.

11 W tym obrzęk wokół oczu, obrzęk warg i obrzęk tkanek jamy ustnej.

Zaburzenia wzroku.
W trakcie badań klinicznych i terapeutycznych bardzo często obserwowano zaburzenia wzroku (w szczególności nieostre widzenie, fotofobię, chloropsję, chromatopsję, ślepotę barwną, cyanopsję, zaburzenia narządów wzroku, obecność w polu widzenia tęczowych hal, ślepotę nocną, oscilopsję, fotopsje, migotanie skotom, zmniejszenie ostrości wzroku, jaskrawość wzroku, wypadanie pola widzenia, pływające zmętnienia ciała szklistego oraz ksanopsję), związane z zastosowaniem vorikonazolu. Takie zaburzenia wzroku miały charakter czasowy i całkowicie odwracalny oraz w większości przypadków ustępowały spontanicznie w ciągu 60 minut; nie obserwowano klinicznie istotnych długotrwałych reakcji ze strony wzroku. Po wielokrotnym stosowaniu vorikonazolu zgłaszano osłabienie objawów. Przypadki zaburzeń wzroku były ogólnie łagodne, rzadko prowadziły do odstawienia vorikonazolu i nie były związane z odległymi skutkami. Zaburzenia wzroku mogą być związane z wysokim stężeniem we krwi i/lub dawką vorikonazolu.

Mechanizm powstawania zaburzeń wzroku nie jest znany, choć najprawdopodobniej lek wpływa na siatkówkę. Stosowanie vorikonazolu powodowało zmniejszenie amplitudy fal na elektroretynogramie podczas badania klinicznego wpływu vorikonazolu na funkcję siatkówki u zdrowych ochotników. Elektroretynografia mierzy potencjały elektryczne siatkówki oka. Zmiany na elektroretynogramie nie postępowały w ciągu 29 dni terapii i całkowicie ustępowały po odstawieniu vorikonazolu.

Po wprowadzeniu vorikonazolu na rynek zgłaszano długotrwałe efekty uboczne ze strony narządów wzroku (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

Reakcje skórne.
U pacjentów stosujących vorikonazol w trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano reakcje skórne, jednak ci pacjenci jednocześnie stosowali wiele innych leków w celu leczenia podstawowej ciężkiej choroby. Większość przypadków wysypki była łagodna lub umiarkowana pod względem nasilenia. Podczas stosowania vorikonazolu pojawiały się ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (rzadko), toksyczny epidermalny nekrolyz (bardzo rzadko), reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) (bardzo rzadko) oraz wielopostaciowe rumień (rzadko) (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

W przypadku rozwoju wysypki należy dokładnie monitorować stan pacjenta, a w przypadku postępujących zmian należy przerwać stosowanie vorikonazolu. Zgłaszano przypadki rozwoju ciężkich reakcji fotouczulenia, takich jak piegi, lentigo i keratoza aktyniczna, szczególnie podczas długotrwałego stosowania vorikonazolu (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

Zarejestrowano przypadki rozwoju płaskokomórkowego raka skóry u pacjentów stosujących vorikonazol przez dłuższy czas, mechanizm tego zjawiska nie został jeszcze ustalony (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

Badania funkcji wątroby.
Podczas stosowania vorikonazolu w ramach programu klinicznego ogólna częstość przypadków podwyższenia poziomu transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (niekoniecznie uznawana za efekt uboczny) wynosiła 18,0 % (319/1768) u dorosłych i 25,8 % (73/283) u dzieci stosujących vorikonazol w celu terapii i profilaktyki. Odchylenia wyników badań funkcji wątroby mogą być związane z wysokim stężeniem w osoczu i/lub dawką vorikonazolu. Większość odchyleń wyników badań funkcji wątroby ustępowała podczas dalszego stosowania vorikonazolu bez korekty dawki lub po korekcji dawki, w tym po odstawieniu leku. U pacjentów z innymi ciężkimi chorobami podstawowymi stosowanie vorikonazolu wiązano z przypadkami ciężkich reakcji hepatotoksycznych. Reakcje te obejmowały żółtaczkę, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby z końcem śmiertelnym (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

Reakcje związane z podaniem leku przez infuzję.
Zgłaszano rozwój reakcji typu anafilaktycznego, w tym rumień, gorączkę, nadmierne pocenie się, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, swędzenie i wysypkę. Objawy pojawiały się bezpośrednio po rozpoczęciu infuzji (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

Profilaktyka.
W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu stosowania vorikonazolu i itrakonazolu w celu pierwotnej profilaktyki u dorosłych i nastolatków będących biorcami allogennego przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy, bez potwierdzonej lub podejrzanej inwazyjnej infekcji grzybiczej, całkowite zakończenie stosowania vorikonazolu z powodu efektów ubocznych obserwowano u 39,3 % pacjentów w porównaniu z 39,6 % pacjentów w grupie stosujących itrakonazol. Związane z leczeniem efekty uboczne ze strony wątroby doprowadziły do całkowitego zakończenia stosowania badanego leku u 50 pacjentów (21,4 %) otrzymujących vorikonazol i u 18 pacjentów (7,1 %) otrzymujących itrakonazol.

Dzieci.

Bezpieczeństwo stosowania vorikonazolu oceniano u 288 dzieci w wieku 2–12 lat (169) i 12–18 lat (119), które stosowały vorikonazol w celu profilaktyki (183) i terapii (105) w trakcie badań klinicznych. Bezpieczeństwo stosowania vorikonazolu oceniano również u 158 dzieci w wieku 2–12 lat w ramach programów badawczo-błagodziejnych. Ogólnie profil bezpieczeństwa vorikonazolu u dzieci był podobny do profilu u dorosłych. Obserwowano jednak tendencję do częstszego występowania podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych u dzieci w porównaniu z dorosłymi (częstość podwyższenia poziomu transaminaz u dzieci wynosiła 14,2 % w porównaniu z 5,3 % u dorosłych), co zarejestrowano w badaniach klinicznych jako efekt uboczny. Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek wskazuje, że u dzieci częstość występowania efektów ubocznych ze strony skóry (szczególnie zaczerwienienie) może być nieco wyższa niż u dorosłych. U 22 pacjentów w wieku do 2 lat przy stosowaniu vorikonazolu w ramach programu badawczo-błagodziejnego zgłoszono następujące efekty uboczne, których związek przyczynowo-skutkowy z vorikonazolem nie może być wykluczony: reakcje fotouczulenia (1), arytmia (1), zapalenie trzustki (1), podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (1), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (1), wysypka (1) oraz obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Zgłoszono również przypadki zapalenia trzustki u dzieci w okresie po wprowadzeniu na rynek.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Stabilność chemiczna i fizyczna odtworzonego i rozpuszczonego leku była potwierdzona przez 72 godziny w temperaturze pokojowej i w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia (po rozcieńczeniu i rozpuszczeniu) roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, okres przechowywania nie powinien przekraczać zazwyczaj 24 godziny w temperaturze 2–8 °C (w lodówce), chyba że odtworzenie i rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Niezgodność.

Infuzji leku nie można przeprowadzać jednocześnie z innymi lekami do wstrzykiwania dożylnego, używając wspólnego kroplówki lub kaniuli. Po zakończeniu infuzji leku kroplówkę można użyć do wstrzykiwania innych leków dożylnych.

Przepisywanie krwi i krótkotrwałe infuzje stężonych roztworów elektrolitów: zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy skorygować przed rozpoczęciem terapii vorikonazolem. Vorikonazolu nie należy stosować jednocześnie z żadnym preparatem krwi ani z żadną krótkotrwałą infuzją stężonych roztworów elektrolitów, nawet jeśli infuzja obu roztworów odbywa się przez oddzielne kroplówki.

Całkowite odżywianie dożylne (TPN): TPN nie należy przerywać podczas stosowania leku, ale należy przeprowadzać przez oddzielne kroplówki. Podczas infuzji przez wielokanałowy kaniul TPN należy przeprowadzać przez oddzielny port, a nie przez port, przez który prowadzona jest infuzja leku Vorikocid. Leku nie można rozpuszczać 4,2 % roztworem wodorowęglanu sodu do wstrzykiwania dożylnego. Zgodność z tym roztworem w innych stężeniach jest nieznana.

Nie można mieszać tego leku z innymi lekami, poza tymi wymienionymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. 200 mg proszku w fiolce. 1 fiolka w tekturowej puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

FARMATEN SA

ANFARM HELLAS S.A.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Dervenakion 6, Pallini Attica, 15351, Grecja.

61. km drogi krajowej Ateny-Lamia, Schimatari Viotia 32009, Grecja.