Vorikocid

Tipos de Candida y Aspergillus

Valores umbral de CMI (mg/l)

≤ S (sensible)

> R (resistente)

Candida albicans1

0,06

0,25

Candida dubliniensis1

0,06

0,25

Candida glabrata

Datos de eficacia insuficientes (DEI)

DEI

Candida krusei

DEI

DEI

Candida parapsilosis1

0,125

0,25

Candida tropicalis1

0,125

0,25

Candida guilliermondii2

DEI

DEI

Valores umbral para Candida, independientes del tipo3

DEI

DEI

Aspergillus fumigatus4

1

1

Aspergillus nidulans4

1

1

Aspergillus flavus

DEI5

DEI5

Aspergillus niger

DEI5

DEI5

Aspergillus terreus

DEI5

DEI5

Valores umbral independientes del tipo6

DEI

DEI

1 Las cepas con valores de CMI que superan el umbral «sensible/intermedio» (Susceptible/Intermediate – S/I) son raras o no se han notificado aún. La identificación de cualquiera de estas cepas y la prueba de sensibilidad a los agentes antifúngicos deben repetirse; si se confirma el resultado, la cepa debe enviarse a un laboratorio de referencia. La cepa debe considerarse resistente hasta que existan pruebas de respuesta clínica con aislados confirmados cuya CMI supere el valor umbral actual de resistencia. En infecciones causadas por los tipos enumerados a continuación, se logró una respuesta clínica del 76 % cuando la CMI fue igual o inferior al valor umbral epidemiológico. Por lo tanto, las poblaciones de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis y C. tropicalis de tipo salvaje se consideran sensibles.

2Los valores umbral epidemiológicos (epidemiological cut-off values – ECOFF) para estos tipos son generalmente más altos que para C. albicans.

3Los valores umbral independientes del tipo se han establecido principalmente con base en datos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) y no dependen de la distribución de CMI de un tipo específico de Candida. Se utilizan únicamente para organismos para los que no existen valores umbral específicos.

4La zona de incertidumbre técnica (ZIT) es 2. Registrar como «R» con la siguiente nota: «En ciertas situaciones clínicas (formas no invasivas de infección), el voriconazol puede utilizarse si se garantiza una exposición adecuada».

5Los ECOFF para estos tipos son generalmente superiores en un factor de dilución doble en comparación con A. fumigatus.

6No se han establecido valores umbral independientes del tipo.

Punto en el tiempo

Voriconazol (N = 248)

Anfotericina B → fluconazol (N = 122)

Finalización del tratamiento

178 (72 %)

88 (72 %)

2 semanas después de finalizar el tratamiento

125 (50 %)

62 (51 %)

6 semanas después de finalizar el tratamiento

104 (42 %)

55 (45 %)

12 semanas después de finalizar el tratamiento

104 (42 %)

51 (42 %)

Puntos finales del estudio

Voriconazol (N = 224)

Itraconazol (N = 241)

Diferencia de proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95 %

Valor p

Eficacia al día 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %; 25,1 %)**

0,0002**

Eficacia al día 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %; 24,2 %)**

0,0006**

Duración de la profilaxis con el fármaco en estudio al menos 100 días

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %; 23,5 %)

0,0015

Coeficiente de supervivencia hasta el día 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (–6,6 %; 7,4 %)

0,9107

Desarrollo de infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada hasta el día 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

• 0,7 % (–3,1 %; 1,6 %)

0,5390

Desarrollo de infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada hasta el día 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

• 0,8 % (–2,8 %; 1,3 %)

0,4589

Desarrollo de infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada durante el periodo de administración del fármaco en estudio

0

3 (1,2 %)

• 1,2 % (–2,6 %; 0,2 %)

0,0813

Punto final del estudio

Voriconazol (N = 98)

Itraconazol (N = 109)

Diferencia de proporciones e IC del 95 %

Aparición de infección fúngica invasora – día 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

• 0,8 % (–4,0 %; 2,4 %) **

Eficacia al día 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %; 27,7 %)***

Punto final del estudio

Voriconazol (N = 125)

Itraconazol (N = 143)

Diferencia en proporciones y 95 % IC

Aparición de infección fúngica invasiva – día 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

• 0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Eficacia al día 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

Medicamento (mecanismo de interacción)

(mecanismo de interacción)

Interacción

Cambio geométrico medio, %

Recomendaciones sobre la administración concomitante

Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina e ivabradina (sustratos del CYP3A4)

Aunque no se han realizado estudios específicos, el aumento de la concentración de estas sustancias en plasma puede provocar prolongación del intervalo QTc y, raramente, taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes.

Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada, como fenobarbital y mefobarbital (potentes inductores del CYP450)

A pesar de la falta de estudios específicos, es probable que la carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada reduzcan significativamente la concentración plasmática de voriconazol.

Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Efavirenz (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4)

400 mg una vez al día simultáneamente con voriconazol 200 mg dos veces al día*

300 mg una vez al día simultáneamente con 400 mg de voriconazol dos veces al día*

Cmax de efavirenz ↑ 38 %

AUCτ de efavirenz ↑ 44 %

Cmax de voriconazol ↓ 61 %

AUCτ de voriconazol ↓ 77 %

En comparación con 600 mg de efavirenz una vez al día:

Cmax de efavirenz ↔

AUCτ de efavirenz ↑ 17 %

En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día:

Cmax de voriconazol ↑ 23 %

AUCτ de voriconazol ↓ 7 %

La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con efavirenz 400 mg una vez al día o más está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Al administrar conjuntamente voriconazol y efavirenz, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces al día y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg una vez al día. Tras la interrupción del voriconazol, debe reanudarse la dosis inicial de efavirenz (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Alcaloides del cornezuelo, como ergotamina y dihidroergotamina (sustratos del CYP3A4)

Aunque no se han realizado estudios específicos, voriconazol puede aumentar la concentración de alcaloides del cornezuelo en plasma y provocar ergotismo.

Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Lurasidón

(sustrato del CYP3A4)

Aunque no se han realizado estudios, es probable que voriconazol provoque un aumento significativo de la concentración de lurasidón en plasma.

Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Naloxegol

(sustrato del CYP3A4)

Aunque no se han realizado estudios, es probable que voriconazol provoque un aumento significativo de la concentración de naloxegol en plasma.

Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Rifabutina (potente inductor del CYP450)

300 mg una vez al día

300 mg una vez al día (simultáneamente con voriconazol 350 mg dos veces al día*)

300 mg una vez al día (simultáneamente con voriconazol 400 mg dos veces al día*)

Cmax de voriconazol ↓ 69 %

AUCτ de voriconazol ↓ 78 %

En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día:

Cmax de voriconazol ↓ 4 %

AUCτ de voriconazol ↓ 32 %

Cmax de rifabutina ↑ 195 %

AUCτ de rifabutina ↑ 331 %

En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día:

Cmax de voriconazol ↑ 104 %

AUCτ de voriconazol ↑ 87 %

Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, salvo que el beneficio supere el riesgo.

La dosis de mantenimiento de voriconazol puede aumentarse hasta 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 350 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) (ver sección «Vía de administración y dosis»). Al administrar conjuntamente rifabutina y voriconazol, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los parámetros de hemograma y de reacciones adversas asociadas con rifabutina (como uveítis).

Rifampicina (600 mg una vez al día) (potente inductor del CYP450)

Cmax de voriconazol ↓ 93 %

AUCτ de voriconazol ↓ 96 %

Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Ritonavir

(inhibidor de proteasas) (potente inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4)

Dosis altas

(400 mg dos veces al día)

Dosis bajas

(100 mg dos veces al día)*

Cmax y AUCτ de ritonavir ↔

Cmax de voriconazol ↓ 66 %

AUCτ de voriconazol ↓ 82 %

Cmax de ritonavir ↓ 25 %

AUCτ de ritonavir ↓ 13 %

Cmax de voriconazol ↓ 24 %

AUCτ de voriconazol ↓ 39 %

La administración concomitante de voriconazol y dosis altas de ritonavir (400 mg o más dos veces al día) está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), salvo que el beneficio supere el riesgo.

Extracto de hipérico

(inductor del CYP450; inductor

de la glucoproteína P)

300 mg tres veces al día (administración concomitante con una dosis única de 400 mg de voriconazol)

En un estudio publicado independiente, AUC0-∞ de voriconazol ↓ 59 %

Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Tolvaptán

(sustrato del CYP3A4)

Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, es probable que voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de tolvaptán.

Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Venetoclax

(sustrato del CYP3A)

Aunque no se han realizado estudios, voriconazol probablemente aumente significativamente la concentración plasmática de venetoclax.

La administración concomitante de voriconazol está contraindicada al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax (ver sección «Contraindicaciones»). Durante la administración estable diaria, debe reducirse la dosis de venetoclax según lo indicado en la instrucción de uso del venetoclax; se recomienda monitoreo cuidadoso de signos de toxicidad.

Fluconazol

(inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4), 200 mg una vez al día

Cmax de voriconazol ↑ 57 %

AUCτ de voriconazol ↑ 79 %

Cmax de fluconazol – no significativo

AUCτ de fluconazol – no significativo

No se ha establecido cuál debe ser la reducción de la dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol para evitar este efecto. Al administrar voriconazol inmediatamente después de fluconazol, se recomienda monitorear reacciones adversas asociadas con voriconazol.

Fenitoína

(sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450)

300 mg una vez al día

300 mg una vez al día (simultáneamente con 400 mg de voriconazol dos veces al día)*

Cmax de voriconazol ↓ 49 %

AUCτ de voriconazol ↓ 69 %

Cmax de fenitoína ↑ 67 %

AUCτ de fenitoína ↑ 81 %

En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día:

Cmax de voriconazol ↑ 34 %

AUCτ de voriconazol ↑ 39 %

Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo. Al administrar conjuntamente fenitoína y voriconazol, se recomienda un control cuidadoso de los niveles plasmáticos de fenitoína.

La fenitoína puede administrarse conjuntamente con voriconazol si se aumenta la dosis de mantenimiento de voriconazol hasta 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Flucloxacilina

[Inductor del CYP450]

Se han notificado reducciones significativas de la concentración plasmática de voriconazol.

Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol con flucloxacilina, debe monitorearse la posible pérdida de eficacia de voriconazol (por ejemplo, mediante monitoreo terapéutico); puede ser necesario aumentar la dosis de voriconazol.

Letermovir

(inductor del CYP2C9 y CYP2C19)

Cmax de voriconazol ↓ 39 %

AUC0-12 de voriconazol ↓ 44 %

C12 de voriconazol ↓ 51 %

Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol y letermovir, es necesario monitorear la posible pérdida de eficacia de voriconazol.

Glasdegib

(sustrato del CYP3A4)

Aunque no se han realizado estudios, voriconazol probablemente aumente la concentración plasmática de glasdegib y aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc.

Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda monitoreo electrocardiográfico frecuente (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de tirosina quinasa (por ejemplo, axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (sustratos del CYP3A4)

Aunque no se han realizado estudios específicos, voriconazol puede aumentar la concentración plasmática de inhibidores de tirosina quinasa metabolizados por el CYP3A4.

Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda reducir las dosis de los inhibidores de tirosina quinasa (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes

Warfarina (sustrato del CYP2C9)

(dosis única de 30 mg de warfarina simultáneamente con voriconazol 300 mg dos veces al día)

Otros cumarínicos orales, como fenprocumona y acenocumarol (sustratos del CYP2C9 y CYP3A4)

El tiempo de protrombina máximo se duplicó aproximadamente.

Aunque no se han realizado estudios específicos, voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de cumarinas y así prolongar el tiempo de protrombina.

Se recomienda controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina y otros parámetros de coagulación adecuados, y realizar ajustes correspondientes en la dosis de anticoagulantes.

Ivacaftor

(sustrato del CYP3A4)

Aunque no se han realizado estudios, es probable que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de ivacaftor y aumente el riesgo de efectos adversos.

Se recomienda reducir la dosis de ivacaftor.

Benzodiazepinas, por ejemplo midazolam (dosis única intravenosa de 0,05 mg/kg), midazolam (dosis única oral de 7,5 mg/kg), triazolam, alprazolam (sustratos del CYP3A4)

En un estudio publicado independiente: AUC0-∞ de midazolam ↑ 3,7 veces.

En un estudio publicado independiente: Cmax de midazolam ↑ 3,8 veces, AUC0-∞ de midazolam ↑ 10,3 veces.

Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, es probable que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de benzodiazepinas metabolizadas por el CYP3A4 y prolongue el efecto sedante.

Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de benzodiazepinas.

Inmunosupresores

(sustratos del CYP3A4)

Sirolimus

(dosis única de 2 mg)

Everolimus (sustrato del CYP3A4, sustrato de la glucoproteína P)

Ciclosporina

(en receptores estables tras trasplante renal y que reciben ciclosporina de forma continua)

Tacrolimus

(dosis única de 0,1 mg/kg)

En un estudio publicado independiente:

Cmax de sirolimus ↑ 6,6 veces, AUC0-∞ de sirolimus ↑ 11 veces.

Aunque no se han realizado estudios específicos, voriconazol puede provocar un aumento significativo de la concentración plasmática de everolimus.

Cmax de ciclosporina ↑ 13 %

AUCτ de ciclosporina ↑ 70 %

Cmax de tacrolimus ↑ 117 %

AUCt de tacrolimus ↑ 221 %

La administración concomitante está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de everolimus y voriconazol, ya que voriconazol puede provocar un aumento significativo de la concentración de everolimus (ver sección «Precauciones de uso»).

Al iniciar voriconazol en pacientes que ya reciben ciclosporina, se recomienda reducir la dosis de ciclosporina a la mitad y observar cuidadosamente su nivel. Un nivel elevado de ciclosporina se asocia con efectos nefrotóxicos. Tras la interrupción de voriconazol, debe controlarse cuidadosamente el nivel de ciclosporina y aumentar la dosis si es necesario.

Al iniciar voriconazol en pacientes que ya reciben tacrolimus, se recomienda reducir la dos游戏副本

Características de aplicación.

Hipersensibilidad. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles (ver sección «Reacciones adversas»).

Duración del tratamiento. No se debe administrar Voriconid por vía intravenosa durante más de 6 meses.

Sistema cardiovascular. Voriconazol se asocia con prolongación del intervalo QTc. Rara vez se han observado casos de taquicardia ventricular del tipo «torsade de pointes» en pacientes con factores de riesgo como quimioterapia cardiotoxicológica en la historia clínica, cardiomiopatía, hipokalemia y tratamiento concomitante con medicamentos que puedan provocar este estado. Voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes con estados potencialmente proarrítmicos, tales como:

• alargamiento congénito o adquirido del intervalo QTc;
• cardiomiopatía, especialmente en presencia de insuficiencia cardíaca;
• bradicardia sinusal;
• presencia de arritmias sintomáticas;
• tratamiento concomitante con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc.

Debe monitorearse la presencia de alteraciones electrolíticas como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si es necesario antes del inicio del tratamiento con voriconazol y durante el mismo (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). En un estudio realizado con voluntarios sanos se evaluó el efecto del voriconazol sobre el intervalo QTc tras una dosis única hasta 4 veces superior a la dosis diaria habitual. En ninguno de los participantes la duración de este intervalo superó el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms (ver sección «Farmacodinamia»).

Reacciones relacionadas con la administración del medicamento por infusión.

Durante la administración por infusión del medicamento se han observado reacciones relacionadas con la infusión de voriconazol, principalmente sofocos y náuseas. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Hepatotoxicidad.

Durante los estudios clínicos con voriconazol se han observado reacciones hepáticas graves (incluyendo hepatitis clínicamente manifiesta, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluso con desenlace letal). Las reacciones hepáticas se observaron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes graves (especialmente en enfermedades hematológicas malignas). Se han observado reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis y ictericia, en pacientes sin otros factores de riesgo identificados. Las alteraciones de la función hepática fueron reversibles, y normalmente las funciones hepáticas se normalizaron tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitorización de la función hepática. Los pacientes que reciben el medicamento Voriconid deben examinarse regularmente en busca de hepatotoxicidad. La vigilancia debe incluir evaluación de laboratorio de la función hepática (especialmente aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT]) al inicio del tratamiento y al menos una vez por semana durante el primer mes. La duración del tratamiento debe ser tan corta como sea posible; sin embargo, si el tratamiento continúa debido a la evaluación del balance riesgo/beneficio (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»), la frecuencia de monitorización puede reducirse a una vez por mes, siempre que no haya cambios en las pruebas hepáticas.

Si los resultados de las pruebas hepáticas muestran un aumento significativo, debe interrumpirse el uso del medicamento Voriconid, salvo que la evaluación médica del balance riesgo/beneficio justifique continuar con voriconazol. La monitorización de la función hepática debe realizarse tanto en niños como en adultos.

Reacciones adversas cutáneas graves.

• Fototoxicidad. El uso de voriconazol se ha asociado adicionalmente con reacciones de fototoxicidad como pecas, lentigos, queratosis actínica y porfiria pseudoporfiria. Todos los pacientes, incluidos los niños, deben evitar la exposición directa al sol, usar ropa protectora y aplicar protector solar con un factor de protección alto (SPF) durante el tratamiento con voriconazol.
• Carcinoma de células escamosas de la piel. Entre los pacientes con carcinoma de células escamosas de la piel se incluyeron aquellos que previamente habían presentado reacciones de fototoxicidad. En caso de aparición de reacciones de fototoxicidad, se deben realizar consultas interdisciplinarias, interrumpir el tratamiento con voriconazol, considerar el uso de otros antifúngicos y derivar al paciente a un dermatólogo. Si el tratamiento con voriconazol continúa, un dermatólogo debe realizar exámenes sistemáticos y regulares para detectar y tratar precozmente posibles lesiones precancerosas. Si se detectan lesiones precancerosas o carcinoma de células escamosas, debe interrumpirse el tratamiento con voriconazol (ver sección «Tratamiento prolongado» más adelante).
• Reacciones adversas cutáneas graves. Con el uso de voriconazol se han notificado casos de reacciones adversas cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o fatales. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con erupciones cutáneas y suspender voriconazol si hay signos de progresión de la enfermedad.

Alteraciones de la glándula suprarrenal.

La insuficiencia suprarrenal ha ocurrido en algunos pacientes con el uso de otros azoles (por ejemplo, ketoconazol).

Se han observado casos reversibles de insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibieron voriconazol.

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluidos inhalados, como budesonida, y corticosteroides nasales) por disfunción de la corteza suprarrenal tanto durante como después del tratamiento con voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tratamiento prolongado. El uso prolongado de voriconazol (con fines terapéuticos o profilácticos) por más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo. Además, los médicos deben considerar la posibilidad de reducir la dosis de voriconazol (ver secciones «Farmacodinamia» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel asociados con el uso prolongado de voriconazol.

En pacientes que han sido sometidos a trasplante, se ha observado periostitis no infecciosa con niveles elevados de fluoruros y fosfatasa alcalina. Si un paciente desarrolla dolor óseo y los hallazgos radiológicos indican periostitis, deben realizarse consultas interdisciplinarias y considerarse la necesidad de interrumpir el tratamiento con voriconazol.

Reacciones adversas oculares. Se han notificado reacciones adversas oculares prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y edema del disco óptico (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones adversas renales. Se ha notificado el desarrollo de insuficiencia renal aguda con el uso de voriconazol en pacientes con enfermedades graves. En pacientes que reciben voriconazol, puede ocurrir deterioro de la función renal cuando se administra junto con medicamentos nefrotóxicos y/o en presencia de condiciones concomitantes (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitorización de la función renal. Debe realizarse monitorización de la posible alteración de la función renal en los pacientes. La monitorización debe incluir evaluación de parámetros de laboratorio, especialmente el nivel de creatinina en suero.

Monitorización de la función pancreática. Debe realizarse una monitorización cuidadosa en pacientes que reciben voriconazol, especialmente en niños, con factores de riesgo para pancreatitis aguda, como quimioterapia reciente o trasplante de células madre hematopoyéticas. Puede ser necesario monitorear los niveles séricos de amilasa o lipasa.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia de voriconazol en niños menores de 2 años no han sido establecidas (ver secciones «Farmacodinamia» y «Reacciones adversas»). Se recomienda el uso de voriconazol en niños a partir de los 2 años. En niños, la elevación de enzimas hepáticas se observa con mayor frecuencia (ver sección «Reacciones adversas»). Tanto adultos como niños requieren monitorización de la función hepática. En pacientes de 2 a 12 años, la biodisponibilidad oral del medicamento puede estar limitada debido a malabsorción y peso corporal muy bajo. Se recomienda la administración intravenosa en estos pacientes.

Reacciones adversas cutáneas graves (incluyendo carcinoma de células escamosas). En niños, la frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor. Si en pacientes de este grupo se observa progresión hacia carcinoma de células escamosas, deben adoptarse medidas reforzadas de protección solar. Se recomienda el seguimiento por un dermatólogo y evitar la exposición solar incluso después de la interrupción de voriconazol en niños con signos de fotoenvejecimiento, como pecas o lentigos.

Prevención. En caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, incluyendo fototoxicidad y carcinoma de células escamosas, trastornos visuales graves o prolongados y periostitis), debe considerarse la interrupción de voriconazol y el uso de antifúngicos alternativos.

Fenitoína (sustrato CYP2C9 e inductor potente de CYP450). Durante el uso concomitante de fenitoína y voriconazol, se recomienda un control cuidadoso de los niveles plasmáticos de fenitoína. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efavirenz (inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Durante el uso concomitante de voriconazol y efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg cada 24 horas (ver secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Rifabutina (inductor potente de CYP450). Durante el uso concomitante de voriconazol y rifabutina, es necesario un monitoreo cuidadoso de los parámetros hematológicos completos y de reacciones adversas relacionadas con rifabutina (como uveítis). Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina, salvo que el beneficio supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Ritonavir (inductor potente de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Everolimus (sustrato de CYP3A4, sustrato de la glucoproteína P). No se recomienda el uso concomitante de everolimus y voriconazol, ya que se espera que voriconazol provoque un aumento significativo en la concentración de everolimus. Actualmente, la información sobre el régimen posológico es insuficiente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Naloxegol (sustrato de CYP3A4). No se recomienda el uso concomitante de voriconazol y naloxegol, ya que se espera que voriconazol aumente significativamente la concentración de naloxegol. Hasta ahora, hay datos insuficientes para proporcionar indicaciones claras sobre la dosificación de naloxegol en esta situación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Metadona (sustrato de CYP3A4). Durante el uso concomitante de metadona y voriconazol, se recomienda una evaluación cuidadosa de reacciones adversas y signos de toxicidad por metadona (incluyendo prolongación del intervalo QTc), ya que los niveles de metadona aumentan con el uso concomitante de voriconazol. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Opioides de acción corta (sustratos de CYP3A4). Durante el uso concomitante de opioides de acción corta y voriconazol, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioides de acción corta estructuralmente similares al alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (como sufentanilo) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Puede ser necesario un monitoreo frecuente de reacciones adversas asociadas con opioides (incluyendo un período más prolongado de monitoreo de la función respiratoria), ya que con el uso concomitante de opioides de acción corta y voriconazol, la semivida de eliminación del alfentanilo se prolonga hasta 4 veces, y según datos publicados independientemente, el uso concomitante de fentanilo y voriconazol aumentó el valor medio del AUC0-∞ de fentanilo.

Opioides de acción prolongada (sustratos de CYP3A4). Durante el uso concomitante de opioides de acción prolongada y voriconazol, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de oxicodona y otros opioides de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Puede ser necesario un monitoreo frecuente de reacciones adversas asociadas con opioides (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración concomitante oral de voriconazol y fluconazol provoca un aumento significativo de Cmax y AUCτ de voriconazol en voluntarios sanos. No se conoce qué reducción de dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol evitaría este efecto. Tras el uso de fluconazol, se recomienda monitorear las reacciones adversas asociadas con voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Desecho del medicamento no utilizado o del medicamento vencido.

La entrada del medicamento en el medio ambiente debe minimizarse. No debe desecharse el medicamento en aguas residuales ni en residuos domésticos. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible. Todos los medicamentos no utilizados o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Información importante sobre excipientes.

Contenido de sodio. Cada frasco del medicamento contiene 88,74 mg de sodio, lo cual debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a pacientes que deben controlar su ingesta de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. No debe administrarse voriconazol durante el embarazo, salvo que el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Las mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con el medicamento.

Lactancia. No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna; por lo tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con voriconazol.

Fertilidad. Los estudios en animales no han demostrado deterioro de la fertilidad en machos ni hembras de ratas.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Voriconazol tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. El uso de voriconazol puede provocar alteraciones visuales reversibles, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada o aumentada y/o fotofobia. Si aparecen estos síntomas, los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Vorikocid y durante su administración, debe realizarse un monitoreo de las alteraciones en el equilibrio electrolítico, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y en caso necesario corregirlas (ver sección «Precauciones de uso»).

Se recomienda administrar el medicamento Vorikocid a una velocidad máxima de 3 mg/kg/hora durante 1–3 horas.

Tratamiento

Adultos.

Para alcanzar en el primer día concentraciones en plasma sanguíneo cercanas al estado de equilibrio, el tratamiento con el medicamento debe iniciarse con un régimen adecuado de dosis de carga, por vía oral o intravenosa. Debido a la alta biodisponibilidad del voriconazol por vía oral (96 %), cuando existan indicaciones clínicas, puede cambiarse la vía de administración de intravenosa a oral o viceversa. Las recomendaciones detalladas sobre la dosificación se indican en la tabla 7.

Tabla 7

* Incluyendo pacientes de 15 años de edad en adelante.

Duración del tratamiento. La duración del tratamiento debe ser tan corta como sea posible, dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. En caso de necesidad de tratamiento con voriconazol por más de 180 días (6 meses), se debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo (ver secciones «Farmacodinámica» y «Propiedades farmacéuticas»). Ajuste de dosis en adultos. Si los pacientes no toleran la administración intravenosa de voriconazol a una dosis de 4 mg/kg dos veces al día, la dosis debe reducirse a 3 mg/kg dos veces al día.

Si no se observa una respuesta adecuada al tratamiento, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral. En pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg, la dosis de voriconazol puede aumentarse a 150 mg dos veces al día por vía oral.

En pacientes con intolerancia a dosis elevadas de voriconazol, se debe reducir gradualmente la dosis en 50 mg hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día por vía oral (o 100 mg dos veces al día por vía oral en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg).

En caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el voriconazol e iniciar un agente antifúngico alternativo (ver secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»). Ajuste de dosis con otros medicamentos concomitantes. El rifabutin o la fenitoína pueden administrarse concomitantemente con voriconazol, siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente a 5 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa (ver secciones «Propiedades farmacéuticas» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

El efavirenz puede administrarse concomitantemente con voriconazol siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduzca en un 50 %, es decir, hasta 300 mg una vez al día. Tras la interrupción del voriconazol, debe reanudarse la dosis inicial de efavirenz (ver secciones «Propiedades farmacéuticas» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) se produce acumulación de sodio β-ciclodextrina sulfobutilado. Estos pacientes deben recibir voriconazol por vía oral, salvo en casos donde el beneficio del voriconazol intravenoso supere los riesgos. En estos pacientes se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de creatinina. Si se observa un aumento, se debe considerar la conveniencia de cambiar la vía de administración de voriconazol a la vía oral (ver sección «Farmacocinética»).

El aclaramiento de voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. La cantidad de voriconazol eliminada durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas es insuficiente para justificar un ajuste de dosis.

El aclaramiento de sodio β-ciclodextrina sulfobutilado durante la hemodiálisis es de 55 ml/min.

Alteración de la función hepática. En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh), se recomienda administrar las dosis de carga habituales, pero la dosis de mantenimiento debe reducirse a la mitad (ver sección «Farmacocinética»).

No se han realizado estudios sobre el uso de voriconazol en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh). La información sobre la seguridad del voriconazol en pacientes con alteraciones en las pruebas hepáticas (TGP, TGO, fosfatasa alcalina y bilirrubina total más de 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) es limitada. El uso de voriconazol se ha asociado con elevación de los parámetros de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia; por lo tanto, el medicamento debe usarse en pacientes con alteración hepática grave solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial. Se debe realizar una vigilancia cuidadosa en pacientes con alteraciones hepáticas graves para detectar efectos tóxicos del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración.

Antes de la administración como infusión intravenosa, el medicamento debe reconstituirse y diluirse. El medicamento Voricozid no está indicado para administración en bolo. Para obtener 20 ml de un concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol, el polvo debe disolverse en 19 ml de agua para inyección o en 19 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión. No debe utilizarse el frasco de Voricozid si el disolvente no es absorbido por el frasco mediante la fuerza del vacío. Se recomienda utilizar una jeringa estándar (no automática) de 20 ml para asegurar la adición del volumen exacto (19 ml) de agua para inyección o solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión.

El medicamento está destinado únicamente para uso único; solo debe administrarse una solución transparente, libre de partículas mecánicas.

Para obtener una solución adecuada para infusión, el volumen necesario del concentrado obtenido tras la disolución debe añadirse a una solución para infusión recomendada y compatible con el medicamento, para obtener una solución de voriconazol con una concentración de 0,5–5 mg/ml.

Tabla 8

Volúmenes necesarios del concentrado de Voricozid (10 mg/ml)

La solución reconstituida puede diluirse con:

• solución inyectable de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9 %);
• solución compleja de lactato sódico para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % y solución de Ringer lactato para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % y solución de cloruro sódico al 0,45 % para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % con 20 mEq de cloruro potásico para perfusión intravenosa;
• solución de cloruro sódico al 0,45 % para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % y cloruro sódico al 0,9 % para perfusión intravenosa.

No se conoce la compatibilidad de voriconazol con otros disolventes.

Cualquier resto de solución no utilizada debe eliminarse según las normativas locales.

La información sobre el uso del medicamento para profilaxis se indica a continuación. Profilaxis en adultos y niños.

La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante; su duración puede alcanzar hasta 100 días. La profilaxis debe ser tan breve como sea posible, dependiendo del riesgo de infecciones fúngicas invasivas, determinado por la presencia de neutropenia o inmunosupresión. La prolongación de la profilaxis hasta 180 días tras el trasplante solo es posible en caso de inmunosupresión persistente o reacción de injerto contra huésped. Dosificación. El régimen posológico recomendado para profilaxis es el mismo que el indicado para el tratamiento en los grupos de edad correspondientes (véanse las tablas 4 y 5).

Duración de la profilaxis. La seguridad y eficacia del uso de voriconazol durante más de 180 días no han sido adecuadamente estudiadas en ensayos clínicos. El uso de voriconazol para profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

La información que se presenta a continuación se refiere tanto al tratamiento como a la profilaxis.

Ajuste de la dosis. No se recomienda el ajuste de la dosis en caso de eficacia insuficiente o aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento cuando voriconazol se utiliza con fines profilácticos.

Niños.

Voriconazol se administra a niños a partir de los 2 años de edad. No se ha establecido la seguridad y eficacia de voriconazol en niños menores de 2 años.

La información sobre el uso de voriconazol con fines profilácticos en niños se indica anteriormente. Niños de 2 a 12 años y niños de 12 a 14 años con peso corporal < 50 kg

Se recomienda el siguiente esquema de tratamiento:

Tabla 9

Se recomienda iniciar la terapia con la administración intravenosa del medicamento, y considerar la posibilidad de administrar el fármaco por vía oral solo tras alcanzar una mejoría clínica significativa. Cabe señalar que la dosis intravenosa de 8 mg/kg proporciona una exposición a voriconazol aproximadamente dos veces mayor que la exposición lograda con la dosis oral de 9 mg/kg.

Para niños de 12 a 14 años de edad con un peso corporal ≥ 50 kg y para adolescentes de 15 a 17 años de edad independientemente del peso corporal, deben administrarse las mismas dosis de voriconazol que en adultos.

Ajuste de la dosis en niños de 2 a 12 años de edad y en niños de 12 a 14 años con un peso corporal < 50 kg: Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis intravenosa de voriconazol puede aumentarse en 1 mg/kg. Si el paciente no tolera el tratamiento, la dosis intravenosa de voriconazol debe reducirse en 1 mg/kg.

El uso de voriconazol en pacientes de 2 a 12 años de edad con insuficiencia renal o hepática no ha sido estudiado (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Reacciones adversas»).

Sobredosificación.

Síntomas: Se han notificado 3 casos de sobredosificación accidental. Todos estos casos ocurrieron en niños que recibieron el medicamento por vía intravenosa en dosis hasta 5 veces superiores a la recomendada. La única reacción adversa notificada fue fotofobia de 10 minutos de duración. No se conoce antídoto específico para voriconazol. El aclaramiento de voriconazol mediante hemodiálisis es de 121 ml/min. El aclaramiento del éter sulfobutilado de β-ciclodextrina sódica mediante hemodiálisis es de 55 ml/min. Tratamiento: En caso de sobredosificación, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol y éter sulfobutilado de β-ciclodextrina sódica del organismo.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en información procedente de una base de datos integrada sobre seguridad que incluye a más de 2000 personas (entre ellas, 1603 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos) y otros 270 pacientes adultos de estudios de profilaxis. Este grupo de pacientes es suficientemente diverso e incluye pacientes con enfermedades hematológicas malignas, pacientes infectados con VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas resistentes, pacientes sin neutropenia con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos.

Entre las reacciones adversas más frecuentes notificadas se incluyen alteraciones visuales, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico, alteraciones en las pruebas hepáticas, dificultad respiratoria y dolor abdominal. En general, las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. El análisis de los datos de seguridad no mostró diferencias clínicamente significativas en función de la edad, raza o sexo del paciente.

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, a continuación se indican todas las reacciones adversas que podrían tener una relación causal con el uso de voriconazol. Las reacciones adversas se definieron según datos combinados de 1873 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos (1603) y estudios de profilaxis (270). Las reacciones adversas se presentan por sistemas y clases orgánicas y según frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse con la información disponible). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: sinusitis.

Poco frecuentes: colitis pseudomembranosa.

Neoplasias benignas, malignas e in situ (incluyendo quistes y pólipos)

Frecuencia desconocida: carcinoma de células escamosas*.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Frecuentes: agranulocitosis1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia.

Poco frecuentes: insuficiencia medular, linfadenopatía, eosinofilia.

Raras: síndrome de coagulación intravascular diseminada.

Trastornos del sistema inmunitario.

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: reacciones anafilactoides.

Trastornos del sistema endocrino.

Poco frecuentes: insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo.

Raras: hipertiroidismo, edema periférico.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Muy frecuentes: hipoglucemia, hipopotasemia, hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos.

Frecuentes: depresión, alucinaciones, ansiedad, insomnio, agitación, confusión.

Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuentes: cefalea.

Frecuentes: convulsiones, síncope, temblor, hipertensión arterial3, parestesia, somnolencia, vértigo.

Poco frecuentes: edema cerebral, encefalopatía4, trastornos extrapiramidales5, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia.

Raras: encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barré, nistagmo.

Trastornos oculares.

Muy frecuentes: alteraciones visuales6.

Frecuentes: hemorragia retiniana.

Poco frecuentes: trastornos del nervio óptico7, edema del disco óptico8, crisis oculogénica, diplopía, escleritis, blefaritis.

Raras: atrofia del nervio óptico, opacidad corneal.

Trastornos del oído y del laberinto.

Poco frecuentes: pérdida auditiva, vértigo, acúfenos.

Trastornos cardíacos.

Frecuentes: arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia.

Poco frecuentes: fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, taquicardia supraventricular.

Raras: taquicardia ventricular tipo torsades de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama del haz de His, ritmo nodal.

Trastornos vasculares.

Frecuentes: hipotensión arterial, flebitis.

Poco frecuentes: tromboflebitis, linfangitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.

Muy frecuentes: dificultad respiratoria9.

Frecuentes: síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar.

Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas.

Frecuentes: queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis.

Poco frecuentes: peritonitis, pancreatitis, edema lingual, duodenitis, gastroenteritis, glossitis.

Trastornos hepatobiliares.

Muy frecuentes: alteraciones en las pruebas hepáticas.

Frecuentes: ictericia, ictericia colestásica, hepatitis10.

Poco frecuentes: insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, litiasis biliar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuentes: erupción cutánea.

Frecuentes: dermatitis exfoliativa, alopecia, erupciones maculopapulares, prurito, eritema.

Poco frecuentes: síndrome de Stevens-Johnson8, fototoxicidad, púrpura, urticaria, dermatitis alérgica, erupciones papulosas, erupciones maculosas, eccema.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica8, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)8, angioedema, queratosis actínica*, porfiria pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasis, toxidermia.

Frecuencia desconocida: lupus eritematoso cutáneo*, efélides*, lentigos*.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Frecuentes: dolor de espalda.

Poco frecuentes: artritis.

Frecuencia desconocida: periostitis*.

Trastornos renales y urinarios.

Frecuentes: insuficiencia renal aguda, hematuria.

Poco frecuentes: necrosis tubular, proteinuria, nefritis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Muy frecuentes: pirexia.

Frecuentes: dolor torácico, edema facial11, astenia, escalofríos.

Poco frecuentes: reacción en el sitio de inyección, enfermedad tipo gripal.

Análisis de laboratorio.

Frecuentes: aumento de la creatinina en sangre.

Poco frecuentes: aumento de la urea en sangre, aumento del colesterol en sangre.

* Reacciones adversas identificadas tras la comercialización de voriconazol.

1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.

2 Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

3 Incluye rigidez de los músculos occipitales y tetania.

4 Incluye encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

5 Incluye acatisia y parkinsonismo.

6 Véase el apartado «Alteraciones visuales» en la sección «Reacciones adversas».

7 Tras la comercialización de voriconazol se han notificado casos de neuritis óptica prolongada (véase la sección «Precauciones de uso»).

8 Véase la sección «Precauciones de uso».

9 Incluye disnea, incluso disnea con esfuerzo.

10 Incluye hepatopatía medicamentosa, hepatitis tóxica, lesión de células hepáticas y hepatotoxicidad.

11 Incluye edema periorbitario, edema de labios y edema de tejidos orales.

Alteraciones visuales. Durante estudios clínicos y terapéuticos, se observaron muy frecuentemente alteraciones visuales (especialmente visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera de colores, ciánopsia, trastornos oculares, halos irisados en el campo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, disminución de la agudeza visual, brillo visual, pérdida del campo visual, cuerpos flotantes en el humor vítreo y xantopsia) asociadas al uso de voriconazol. Estas alteraciones visuales fueron transitorias y completamente reversibles, y en la mayoría de los casos desaparecieron espontáneamente en menos de 60 minutos; no se observaron reacciones visuales a largo plazo clínicamente significativas. Tras la administración repetida de voriconazol, se notificó una disminución de los síntomas. Los casos de alteraciones visuales fueron generalmente leves, rara vez condujeron a la interrupción del tratamiento con voriconazol y no se asociaron con consecuencias a largo plazo. Las alteraciones visuales podrían estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o la dosis de voriconazol.

El mecanismo de las alteraciones visuales no se conoce, aunque es probable que el fármaco afecte a la retina. El uso de voriconazol provocó una disminución de la amplitud de las ondas en la electroretinografía durante un estudio clínico sobre el efecto de voriconazol en la función retiniana en voluntarios sanos. La electroretinografía mide los potenciales eléctricos de la retina. Los cambios en la electroretinografía no progresaron durante 29 días de tratamiento y desaparecieron completamente tras la interrupción de voriconazol.

Tras la comercialización de voriconazol se han notificado reacciones adversas prolongadas en los órganos de la visión (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones cutáneas. En pacientes que recibieron voriconazol durante estudios clínicos, se observaron muy frecuentemente reacciones cutáneas, aunque estos pacientes también recibieron múltiples medicamentos para tratar enfermedades graves subyacentes. La mayoría de los casos de erupción fueron de intensidad leve o moderada. Durante el tratamiento con voriconazol se han producido reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente), necrólisis epidérmica tóxica (rara), reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (rara) y eritema multiforme (raro) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ante la aparición de erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente al paciente y, si las lesiones progresan, se debe interrumpir el tratamiento con voriconazol. Se han notificado casos de reacciones graves de fotosensibilidad, como efélides, lentigos y queratosis actínica, especialmente durante el tratamiento prolongado con voriconazol (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes que recibieron voriconazol durante largos períodos; el mecanismo de este fenómeno aún no se ha establecido (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pruebas funcionales hepáticas. Durante el programa clínico, la frecuencia general de elevaciones de transaminasas superiores a 3 veces el límite superior normal (no necesariamente consideradas como reacción adversa) fue del 18,0 % (319/1768) en adultos y del 25,8 % (73/283) en niños que recibieron voriconazol con fines terapéuticos y profilácticos. Las alteraciones en las pruebas de función hepática podrían estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o la dosis de voriconazol. La mayoría de las alteraciones en las pruebas de función hepática desaparecieron durante el tratamiento continuado con voriconazol sin ajuste de dosis o tras el ajuste de dosis, incluyendo la interrupción del fármaco. En pacientes con otras enfermedades graves subyacentes, el uso de voriconazol se ha asociado con reacciones hepatotóxicas graves. Estas reacciones incluyeron ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática con desenlace fatal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones relacionadas con la infusión del medicamento. Se han notificado reacciones anafilactoides, incluyendo sofocos, fiebre, sudoración excesiva, taquicardia, sensación de opresión en el pecho, disnea, pérdida de conciencia, náuseas, prurito y erupción cutánea. Los síntomas aparecieron inmediatamente tras el inicio de la infusión (véase la sección «Precauciones de uso»).

Profilaxis. En un estudio comparativo abierto, multicéntrico, de uso de voriconazol e itraconazol para profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada, la interrupción completa del tratamiento con voriconazol debido a reacciones adversas se observó en el 39,3 % de los pacientes, frente al 39,6 % en el grupo de itraconazol. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento hepático llevaron a la interrupción completa del fármaco en estudio en 50 pacientes (21,4 %) que recibieron voriconazol y en 18 pacientes (7,1 %) que recibieron itraconazol.

Pacientes pediátricos.

La seguridad de voriconazol se evaluó en 288 niños de 2 a 12 años (169) y de 12 a 18 años (119), que recibieron voriconazol para profilaxis (183) y tratamiento (105) durante estudios clínicos. La seguridad de voriconazol también se evaluó en 158 niños de 2 a 12 años en programas de acceso expandido. En general, el perfil de seguridad de voriconazol en niños fue similar al de adultos. Sin embargo, se observó una tendencia hacia una mayor frecuencia de elevación de enzimas hepáticas en niños en comparación con adultos (la frecuencia de elevación de transaminasas fue del 14,2 % en niños frente al 5,3 % en adultos), lo cual se notificó en estudios clínicos como reacción adversa. La experiencia postcomercialización sugiere que en niños la frecuencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) podría ser algo mayor que en adultos. En 22 pacientes menores de 2 años que recibieron voriconazol en programas de acceso expandido, se notificaron reacciones adversas cuya relación causal con voriconazol no puede descartarse: reacciones de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), aumento de bilirrubina en sangre (1), aumento de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y edema del disco óptico (1). También se han notificado casos de pancreatitis en niños durante el período postcomercialización con voriconazol.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

La estabilidad química y física de la solución reconstituida y diluida se ha demostrado durante 72 horas a temperatura ambiente y a 2-8 °C. Desde el punto de vista microbiológico (tras la dilución y disolución), la solución debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo de conservación generalmente no debe exceder las 24 horas a 2-8 °C (en refrigerador), salvo que la reconstitución y dilución se hayan realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Incompatibilidades.

La infusión del medicamento no debe administrarse simultáneamente con otros medicamentos para administración intravenosa utilizando la misma perfusión o catéter. Tras finalizar la infusión del medicamento, la perfusión puede usarse para administrar otros medicamentos intravenosos.

Productos sanguíneos y soluciones concentradas de electrolitos en infusión rápida: los trastornos electrolíticos, como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con voriconazol. No debe administrarse voriconazol simultáneamente con ningún producto sanguíneo ni con ninguna infusión rápida de soluciones concentradas de electrolitos, incluso si ambas infusiones se administran por perfusiones separadas.

Nutrición parenteral total (NPT): La NPT no debe interrumpirse durante la administración del medicamento, pero debe administrarse por una perfusión separada. Si se utiliza un catéter multicanal, la NPT debe administrarse por un puerto distinto al puerto por el que se administra el medicamento Vorikotsid. El medicamento no debe reconstituirse con solución inyectable de bicarbonato de sodio al 4,2 %. La compatibilidad con esta solución en otras concentraciones es desconocida.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con los indicados en la sección «Modo de empleo y dosis».

Envase. 200 mg de polvo en un frasco. 1 frasco por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricantes.

FARMATEN S.A.

ANFARM HELLAS S.A.

Dirección de los fabricantes y lugar de actividad.

Derwenakion 6, Pallini Attica, 15351, Grecia.

Km 61, Carretera Nacional Atenas-Lamia, Schimatari Viotia 32009, Grecia.