Vorikocid

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale VORICOCID (VORICOCID)

Composizione:

principio attivo: voriconazolo;

1 flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo;

eccipienti: idrossipropilbetadestrina, cloruro di sodio, acido cloridrico concentrato (per regolazione del pH).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere liofilizzata bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo.

Codice ATC J02A C03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Voriconazolo è una sostanza antifungina triazolica. Il meccanismo d'azione primario consiste nell'inibizione della reazione di demetilazione del 14α-lanosterolo, mediata dal citocromo P450 fungino, che rappresenta il passaggio chiave nella biosintesi dell'ergosterolo. L'accumulo del 14α-metilsterolo è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nelle membrane delle cellule fungine e può spiegare l'attività antifungina del voriconazolo. È stato dimostrato che il voriconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai sistemi enzimatici del citocromo P450 in diverse specie di mammiferi.

Farmacocinetica/farmacodinamica.

In 10 studi terapeutici, la mediana delle concentrazioni plasmatiche medie e massime per singolo paziente è stata rispettivamente di 2425 ng/ml (intervallo interquartile 1193–4380 ng/ml) e di 3742 ng/ml (intervallo interquartile 2027–6302 ng/ml). Durante gli studi terapeutici non è stata dimostrata una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche medie, massime o minime di voriconazolo e l'efficacia; tale correlazione non è stata neppure dimostrata negli studi di profilassi. Un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica dei dati degli studi clinici ha identificato una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e alterazioni nei test di funzionalità epatica e disturbi visivi. La modifica della dose non è stata studiata negli studi di profilassi.

Efficacia clinica e sicurezza. Voriconazolo dimostra in vitro un ampio spettro di attività antifungina nei confronti di specie di Candida (inclusa C. krusei resistente al fluconazolo e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un'attività fungicida contro tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre, voriconazolo dimostra in vitro un'attività fungicida contro nuovi patogeni fungini, inclusi generi come Scedosporium o Fusarium, la cui sensibilità agli antifungini esistenti è limitata.

L'efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) di voriconazolo è stata dimostrata per diverse specie di Aspergillus, inclusi A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; diverse specie di Candida, inclusi C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis; un numero limitato di ceppi di C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii; diverse specie di Scedosporium, inclusi S. apiospermum, S. prolificans; e diverse specie di Fusarium.

Altre infezioni fungine contro cui voriconazolo si è dimostrato efficace (spesso con risposta parziale o completa) includono infezioni singole causate da diverse specie di Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diverse specie di Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diverse specie di Penicillium, inclusa P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e diverse specie di Trichosporon, inclusi quelli causati da T. beigelii.

L'attività in vitro contro ceppi clinici è stata osservata per diverse specie di Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora e Histoplasma capsulatum, con inibizione della maggior parte dei ceppi a concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 µg/ml. È stata dimostrata attività in vitro di voriconazolo contro diverse specie di Curvularia e diverse specie di Sporothrix, ma l'importanza clinica di questa attività non è ancora stata chiarita.

Punti critici. Prima di iniziare il trattamento, è necessario ottenere campioni per coltura fungina e condurre altri esami di laboratorio appropriati (sierologici, istopatologici) al fine di isolare e identificare i microrganismi patogeni responsabili dell'infezione. Il trattamento può essere iniziato prima che siano disponibili i risultati delle colture e degli esami di laboratorio, ma non appena tali risultati saranno disponibili, la terapia eziologica dovrà essere adeguatamente corretta.

Le specie più comuni responsabili di infezioni nell'uomo includono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, per tutte le quali la concentrazione inibitoria minima (MIC) di voriconazolo è inferiore a 1 mg/l. Tuttavia, l'attività in vitro di voriconazolo contro le diverse specie di Candida non è uniforme. In particolare, per C. glabrata la MIC di voriconazolo è proporzionalmente più elevata nei ceppi resistenti al fluconazolo rispetto ai ceppi sensibili al fluconazolo. Pertanto, si raccomanda di effettuare ogni sforzo possibile per identificare Candida fino al livello di specie. Se disponibili, i risultati dei test di sensibilità dei microrganismi agli antifungini possono essere interpretati utilizzando i criteri di cutoff di sensibilità stabiliti dal Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità agli Agenti Antimicrobici (EUCAST).

Tabella 1

Cutoff di sensibilità EUCAST

Tipi di Candida e Aspergillus	Valori soglia di MIC (mg/l)
	≤ S (sensibile)	> R (resistente)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Dati insufficienti (DDI)	DDI
Candida krusei	DDI	DDI
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	DDI	DDI
Valori soglia per Candida, non legati alla specie3	DDI	DDI
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	DDI5	DDI5
Aspergillus niger	DDI5	DDI5
Aspergillus terreus	DDI5	DDI5
Valori soglia non legati alla specie6	DDI	DDI
1 Ceppi con valori di MIC superiori alla soglia «sensibile/intermedio» (Susceptible/Intermediate – S/I) sono rari o non ancora riportati. L'identificazione di tali ceppi e il test di sensibilità agli agenti antifungini devono essere ripetuti; in caso di conferma del risultato, il ceppo deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. Il ceppo deve considerarsi resistente finché non si disponga di evidenze cliniche di risposta a isolati confermati con MIC superiori all'attuale valore soglia di resistenza. Nelle infezioni causate dai tipi elencati di seguito, si è ottenuta una risposta clinica nel 76% dei casi quando la MIC era inferiore o uguale al valore soglia epidemiologico. Pertanto, le popolazioni di tipo selvatico di C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis e C. tropicalis sono considerate sensibili. 2I valori soglia epidemiologici (epidemiological cut-off values – ECOFF) per queste specie sono generalmente più elevati rispetto a quelli di C. albicans. 3I valori soglia non legati alla specie sono stati stabiliti principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici (PK/PD) e non dipendono dalla distribuzione della MIC per una specifica specie di Candida. Vengono utilizzati solo per organismi per i quali non esistono valori soglia specifici. 4La zona di incertezza tecnica (ZIU) è pari a 2. Riportare come «R» con la seguente nota: «In alcune situazioni cliniche (forme non invasive di infezione) Vorikocid può essere utilizzato purché si garantisca un’esposizione sufficiente». 5Gli ECOFF per queste specie sono generalmente superiori rispetto ad A. fumigatus di un singolo diluizione doppia. 6Non sono stati stabiliti valori soglia non legati alla specie.

Esperienza clinica d'uso. Nel contesto di questa sezione, un risultato soddisfacente dell'uso di voriconazolo è stato definito come risposta completa o parziale.

Infezioni causate da Aspergillus – efficacia in pazienti con aspergillosi a prognosi sfavorevole. Il voriconazolo mostra attività fungicida in vitro nei confronti di diverse specie di Aspergillus. L'efficacia del voriconazolo e i suoi vantaggi in termini di sopravvivenza dei pazienti, rispetto al farmaco standard anfotericina B, come terapia di prima linea dell'aspergillosi invasiva acuta, sono stati dimostrati in uno studio aperto, randomizzato, multicentrico, coinvolgente 277 pazienti immunocompromessi, trattati per 12 settimane. Il voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per 7 giorni. La via di somministrazione poteva successivamente essere cambiata in orale con una dose di 200 mg ogni 12 ore. La mediana della durata della terapia endovenosa con voriconazolo è stata di 10 giorni (da 2 a 85 giorni). Dopo la terapia endovenosa, la mediana della durata della somministrazione orale di voriconazolo è stata di 76 giorni (da 2 a 232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (scomparsa completa o parziale di tutti i sintomi, segni e alterazioni radiografiche/broncoscopiche associati presenti prima dell'inizio del trattamento) è stata osservata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo, rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La sopravvivenza dei pazienti nel periodo di 84 giorni con voriconazolo è risultata statisticamente significativamente superiore rispetto a quella con il farmaco di confronto, e sono stati dimostrati vantaggi clinicamente e statisticamente significativi del voriconazolo sia in termini di tempo fino al decesso, sia in termini di tempo fino all'interruzione del farmaco per tossicità. Questo studio ha confermato i risultati di uno studio prospettico precedente, in cui è stato ottenuto un risultato positivo con voriconazolo in pazienti con fattori di rischio di prognosi sfavorevole, inclusa la reazione "trapianto contro ospite", in particolare infezioni cerebrali (solitamente associate a una mortalità del 100%). In questi studi il farmaco è stato valutato nel trattamento dell'aspergillosi dei seni paranasali, aspergillosi cerebrale, polmonare e disseminata in pazienti dopo trapianto di midollo osseo e organi parenchimali, in pazienti con neoplasie ematiche maligne, tumori solidi e AIDS.

Candidemia in pazienti senza neutropenia. L'efficacia del voriconazolo, rispetto allo schema di trattamento con anfotericina B seguita da fluconazolo, come terapia di prima linea della candidemia, è stata dimostrata in uno studio comparativo aperto. Nello studio sono stati inclusi 370 pazienti senza neutropenia (di età ≥12 anni) con candidemia documentata, di cui 248 hanno ricevuto voriconazolo. 9 pazienti del gruppo trattato con voriconazolo e 5 del gruppo trattato con anfotericina B seguita da fluconazolo avevano anche infezioni micologicamente documentate di tessuti profondi. I pazienti con insufficienza renale non sono stati inclusi nello studio. La mediana della durata del trattamento in entrambi i gruppi di studio è stata di 15 giorni. Nell'analisi primaria, una risposta favorevole al trattamento, valutata dal Comitato di controllo dati dello studio in cieco, è stata definita come scomparsa/riduzione di tutti i segni e sintomi clinici dell'infezione, unitamente all'eradicazione di Candida dal sangue e dai siti infetti di tessuti profondi, a 12 settimane dal completamento della terapia. I risultati nei pazienti non valutabili a 12 settimane dal termine della terapia sono stati considerati sfavorevoli. Secondo questa analisi, un risultato favorevole del trattamento è stato osservato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi terapeutici.

Nell'ambito di un'analisi secondaria, basata sulle valutazioni del Comitato di controllo dati dello studio al momento dell'ultima valutazione disponibile (fine della terapia o a 2, 6 o 12 settimane dal termine della terapia), la frequenza di risposta favorevole al trattamento con voriconazolo e con anfotericina B seguita da fluconazolo è stata rispettivamente del 65% e del 71%. La frequenza di risultati favorevoli al trattamento, valutata dagli investigatori in ciascuno di questi punti temporali valutabili, è riportata nella Tabella 2.

Tabella 2

Punto temporale	Vorikocid (N = 248)	Amfotericina B → fluconazolo (N = 122)
Termine della terapia	178 (72 %)	88 (72 %)
2 settimane dopo il termine della terapia	125 (50 %)	62 (51 %)
6 settimane dopo il termine della terapia	104 (42 %)	55 (45 %)
12 settimane dopo il termine della terapia	104 (42 %)	51 (42 %)

Infezioni fungine refrattarie gravi causate da specie di Candida.

In uno studio clinico sono stati inclusi 55 pazienti con infezioni sistemische gravi e refrattarie causate da specie di Candida (compresa candidemia, candidosi disseminata e altre forme di candidosi invasiva), nelle quali la terapia antifungina precedente, in particolare con fluconazolo, si era dimostrata inefficace. Una risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 24 pazienti (15 con risposta completa, 9 con risposta parziale). Nei pazienti infettati da ceppi resistenti al fluconazolo non appartenenti alla specie Candida albicans, un esito favorevole del trattamento con voriconazolo è stato osservato in 3 su 3 pazienti infettati da C. krusei (risposta completa in tutti) e in 6 su 8 pazienti infettati da C. glabrata (risposta completa in 5, parziale in 1). I dati sull'efficacia clinica sono stati confermati da dati limitati sulla sensibilità degli agenti eziologici al voriconazolo.

Infezioni causate da diverse specie di Scedosporium e Fusarium. È stata dimostrata l'efficacia del voriconazolo nei confronti di questi funghi patogeni rari:

• specie di Scedosporium: una risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 16 su 28 pazienti infettati da S. apiospermum (risposta completa in 6 pazienti, parziale in 10) e in 2 su 7 pazienti infettati da S. prolificans (risposta parziale in entrambi); inoltre, una risposta favorevole è stata osservata in 1 su 3 pazienti infettati da più di un agente patogeno, comprese diverse specie di Scedosporium;
• specie di Fusarium: il trattamento con voriconazolo è stato efficace in 7 su 17 pazienti (3 risposte complete, 4 parziali). In 3 su 7 pazienti l'infezione interessava gli occhi, in 1 l'infezione coinvolgeva i seni paranasali e in 3 pazienti era presente un'infezione disseminata. Altri 4 pazienti con fusariosi erano infettati da più agenti patogeni, e in 2 di questi pazienti si è osservato un esito favorevole del trattamento. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto voriconazolo per il trattamento di queste infezioni rare presentava intolleranza o resistenza ai farmaci antifungini utilizzati in precedenza.

Profilassi primaria delle infezioni fungine invasive – efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche senza infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospettata. Il voriconazolo è stato confrontato con l'itraconazolo come trattamento profilattico primario in uno studio multicentrico, aperto e controllato, condotto su adulti e adolescenti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, senza infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospettata. Il successo è stato definito come la capacità di proseguire la profilassi con il farmaco in studio per 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche (ininterrottamente per > 14 giorni) e la sopravvivenza senza infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospettata entro 180 giorni dal trapianto. Alla popolazione modificata "per il trattamento" (popolazione ITT) sono stati inclusi 465 riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, di cui il 45 % affetti da leucemia mieloide acuta. Tra tutti i pazienti, il 58 % aveva ricevuto un regime mieloablativo di condizionamento. La profilassi con il farmaco in studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche: 224 pazienti hanno ricevuto voriconazolo e 241 pazienti hanno ricevuto itraconazolo. La durata media della profilassi nel gruppo ITT è stata di 96 giorni per il voriconazolo e di 68 giorni per l'itraconazolo. I tassi di efficacia e altri endpoint secondari sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Endpoint dello studio	Vorikocid (N = 224)	Itraconazolo (N = 241)	Differenza nelle percentuali e intervallo di confidenza (IC) al 95%	Valore p
Efficacia al giorno 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %; 25,1 %)**	0,0002**
Efficacia al giorno 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %; 24,2 %)**	0,0006**
Durata della profilassi con il farmaco in studio per almeno 100 giorni	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %; 23,5 %)	0,0015
Coefficiente di sopravvivenza fino al giorno 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %; 7,4 %)	0,9107
Sviluppo di infezione fungina invasiva presumibilmente confermata o sospetta entro il giorno 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %; 1,6 %)	0,5390
Sviluppo di infezione fungina invasiva presumibilmente confermata o sospetta entro il giorno 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %; 1,3 %)	0,4589
Sviluppo di infezione fungina invasiva presumibilmente confermata o sospetta durante il periodo di trattamento con il farmaco in studio	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %; 0,2 %)	0,0813

* Primary efficacy endpoint of the study.

** Difference in proportions, with 95% CI and P-value, adjusted for randomization.

Incidence of invasive fungal infection by day 180 and the primary endpoint of the study, i.e., "efficacy at day 180", in patients with acute myeloid leukemia and myeloablative conditioning regimen are shown in Table 4.

Table 4

Acute myeloid leukemia.

Punto finale dello studio	Vorikocid (N = 98)	Itraconazolo (N = 109)	Differenza nelle proporzioni e IC 95%
Insorgenza di infezione fungina invasiva – giorno 180	1 (1,0%)	2 (1,8%)	0,8% (–4,0%, 2,4%) **
Efficacia al giorno 180*	55 (56,1%)	45 (41,3%)	14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Primary endpoint of the study.

** Non-inferior efficacy demonstrated with a 5% margin.

*** Differences in ratios and 95% CI, obtained after adjustment for randomization.

Table 5

Myeloablative conditioning regimen.

Punto finale dello studio	Vorikocid (N = 125)	Itraconazolo (N = 143)	Differenza nei rapporti e IC 95 %
Insorgenza di infezione fungina invasiva – giorno 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Efficacia al giorno 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* End point primaria dello studio.

** Efficacia non inferiore dimostrata con un margine del 5%.

*** Differenze nei rapporti e nell'IC 95%, ottenute dopo aggiustamento per randomizzazione.

Profilassi secondaria delle infezioni fungine invasive – efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche con infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta. Il voriconazolo è stato studiato come agente per la profilassi secondaria in uno studio aperto, non comparativo, multicentrico, condotto su adulti riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche con infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta. L'endpoint primario era l'incidenza di infezioni fungine invasive confermate o sospette durante il primo anno successivo al trapianto di cellule staminali emopoietiche. Il gruppo ITT comprendeva 40 pazienti con infezioni fungine invasive pregresse, di cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di infezione fungina invasiva. La durata media della profilassi con il farmaco in studio nel gruppo ITT è stata di 95,5 giorni. Infezioni fungine invasive confermate o sospette si sono verificate nel 7,5% (3/40) dei pazienti entro il primo anno dal trapianto di cellule staminali emopoietiche, inclusi un caso di candidemia, un caso di scedosporiosi (entrambi recidive di infezione fungina invasiva pregressa) e un caso di zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza al giorno 180 è stato del 80,0% (32/40) e a un anno è stato del 70,0% (28/40).

Durata del trattamento. Durante gli studi clinici, 705 pazienti hanno assunto voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 pazienti per oltre 6 mesi.

Pazienti pediatrici. 53 pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni hanno ricevuto trattamento con voriconazolo in due studi clinici prospettici, aperti, non comparativi e multicentrici. In uno studio sono stati inclusi 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, confermata o probabile, di cui 14 con aspergillosi invasiva confermata o probabile. Questi pazienti sono stati inclusi nell'analisi di efficacia della popolazione modificata per il trattamento. Nel secondo studio sono stati inclusi 22 pazienti con candidiasi invasiva, inclusa candidemia e candidiasi esofagea, che richiedevano terapia primaria o di riserva. Di questi pazienti, 17 sono stati inclusi nell'analisi di efficacia della popolazione modificata per il trattamento. Nei pazienti con aspergillosi invasiva, la frequenza cumulativa di risposta globale a 6 settimane è stata del 64,3% (9 su 14); la frequenza di risposta globale nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni è stata del 40% (2 su 5) e nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni è stata del 77,8% (7 su 9). Nei pazienti con candidemia, la frequenza di risposta globale al termine del trattamento è stata dell'85,7% (6 su 7), mentre nei pazienti con candidiasi esofagea è stata del 70,0% (7 su 10). La frequenza cumulativa di risposta (pazienti con candidemia e candidiasi esofagea combinati) è stata dell'88,9% (8 su 9) nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni e del 62,5% (5 su 8) nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni.

Studi clinici per la valutazione dell'intervallo QTc. Per valutare l'effetto del farmaco in studio sull'intervallo QTc in volontari sani, è stato condotto uno studio randomizzato, crossover, controllato con placebo, con somministrazione singola del farmaco. Durante lo studio sono state utilizzate 3 dosi di voriconazolo e di ketoconazolo per via orale. L'allungamento medio massimo corretto per placebo dell'intervallo QTc rispetto al valore basale è stato di 5,1 ms, 4,8 ms e 8,2 ms dopo somministrazione di 800 mg, 1200 mg e 1600 mg di voriconazolo rispettivamente, e di 7,0 ms dopo somministrazione di 800 mg di ketoconazolo. In nessun partecipante allo studio l'allungamento dell'intervallo QTc ha raggiunto o superato i 60 ms rispetto al valore iniziale. Nessun partecipante ha mostrato superamento della soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms.

Farmacocinetica.

Caratteristiche farmacocinetiche generali. La farmacocinetica del voriconazolo è stata studiata in volontari sani, gruppi speciali di pazienti e pazienti affetti da malattia. Dopo somministrazione orale di voriconazolo alle dosi di 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio elevato di sviluppare aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie ematologiche e linfatiche), le caratteristiche farmacocinetiche studiate (velocità e uniformità di assorbimento, accumulo e natura non lineare della farmacocinetica) sono state analoghe a quelle osservate in volontari sani.

La farmacocinetica del voriconazolo è non lineare a causa del suo intenso metabolismo. Con l'aumento della dose, l'aumento dell'esposizione è superiore a quello proporzionale. Si stima che con la somministrazione orale, l'aumento della dose di voriconazolo da 200 mg a 300 mg due volte al giorno determini un aumento dell'esposizione (AUCτ) mediamente di 2,5 volte. Una dose orale di carico di 200 mg (o 100 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un'esposizione equivalente alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose orale di carico di 300 mg (o 150 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un'esposizione equivalente alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando vengono somministrate dosi di carico di voriconazolo per via orale o endovenosa, la concentrazione plasmatica vicina allo steady-state viene raggiunta entro le prime 24 ore di trattamento. Se il regime di dosi di carico non viene utilizzato, con la somministrazione ripetuta di voriconazolo due volte al giorno, la sua accumulazione e il raggiungimento della concentrazione plasmatica allo steady-state avvengono generalmente entro il sesto giorno in gran parte dei pazienti.

Assorbimento. Il voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale, con una concentrazione massima (Cmax) raggiunta entro 1-2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta del voriconazolo dopo somministrazione orale è del 96%. Con la somministrazione ripetuta di voriconazolo con cibo ad alto contenuto di grassi, i livelli di Cmax e AUCτ diminuiscono rispettivamente del 34% e del 24%. La variazione del pH del succo gastrico non influenza l'assorbimento del voriconazolo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del voriconazolo allo steady-state è stimato pari a 4,6 l/kg, indicando una significativa distribuzione nei tessuti. Il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche è stimato intorno al 58%. Il voriconazolo è stato identificato in concentrazioni rilevabili in tutti i campioni di liquido cerebrospinale prelevati da 8 pazienti nell'ambito di un programma di ricerca assistita.

Metabolismo. Studi in vitro hanno dimostrato che il voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450. Il voriconazolo presenta una marcata variabilità farmacocinetica interindividuale.

Studi in vivo hanno dimostrato che CYP2C19 svolge un ruolo significativo nel metabolismo del voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Ad esempio, si prevede che il 15-20% dei pazienti di razza mongoloide siano metabolizzatori lenti del voriconazolo. Tra i soggetti di razza caucasica e nera, la percentuale di metabolizzatori lenti è del 3-5%. Studi condotti su volontari sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che nei "metabolizzatori lenti" del voriconazolo, l'AUCτ è mediamente 4 volte superiore rispetto al gruppo di confronto, ovvero gli "omozigoti metabolizzatori rapidi". Gli "eterozigoti metabolizzatori rapidi" del voriconazolo presentano un'esposizione media al farmaco 2 volte superiore rispetto al gruppo di confronto, ovvero gli "omozigoti metabolizzatori rapidi". Il principale metabolita del voriconazolo è l'N-ossido, che rappresenta il 72% di tutti i metaboliti marcati con isotopo radioattivo circolanti nel plasma. Questo metabolita presenta un'attività antifungina minima e non influenza l'efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione. Il voriconazolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico; meno del 2% della dose somministrata viene escreto nelle urine in forma immodificata.

Dopo somministrazione di voriconazolo marcato con isotopo radioattivo, nelle urine è stata rilevata circa l'80% della radioattività dopo somministrazione endovenosa ripetuta e l'83% dopo somministrazione orale ripetuta. La maggior parte (>94%) delle sostanze radioattive è stata eliminata entro le prime 96 ore sia dopo somministrazione endovenosa che orale. La durata della emivita di eliminazione del voriconazolo dipende dalla dose ed è di circa 6 ore dopo somministrazione orale di 200 mg. A causa della farmacocinetica non lineare, l'emivita non viene utilizzata per valutare l'accumulo o l'eliminazione del voriconazolo. Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti

Sesso. In uno studio sulla somministrazione ripetuta orale di voriconazolo, i livelli di Cmax e AUCτ nelle giovani donne sane erano rispettivamente dell'83% e del 113% superiori rispetto a quelli negli uomini giovani sani (18-45 anni). In questo stesso studio non sono state osservate differenze statisticamente significative tra questi parametri negli uomini e nelle donne anziane (≥65 anni). Nel programma clinico non è stata effettuata alcuna correzione della dose in base al sesso dei partecipanti. I profili di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in donne e uomini sono risultati analoghi. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose di voriconazolo in base al sesso del paziente.

Pazienti anziani. In uno studio clinico sulla somministrazione ripetuta orale di voriconazolo, i livelli di Cmax e AUCτ negli uomini sani anziani erano rispettivamente del 61% e dell'86% superiori rispetto a quelli negli uomini giovani sani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze statisticamente significative nei livelli di Cmax e AUCτ tra donne sane anziane (≥65 anni) e donne giovani sane (18-45 anni). Negli studi clinici non è stata effettuata alcuna correzione della dose in base all'età del paziente. È stato osservato un rapporto tra la concentrazione plasmatica del farmaco e l'età del paziente. I profili di sicurezza del voriconazolo nei pazienti giovani e anziani sono risultati simili; pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti pediatrici. La dose raccomandata di voriconazolo per somministrazione orale nei bambini si basa sull'analisi farmacocinetica dei dati ottenuti da 112 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con immunodeficienza e da 26 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con immunodeficienza. L'uso di dosi ripetute di 3 mg/kg, 4 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e dosi ripetute di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno per via orale (polvere per sospensione orale) è stato valutato in 3 studi farmacocinetici su bambini. Dosi di carico di 6 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa nel primo giorno, seguite da dosi successive di 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e 300 mg due volte al giorno per via orale (compresse), sono state valutate in uno studio farmacocinetico su bambini. In questa categoria di pazienti è stata osservata una maggiore variabilità individuale rispetto agli adulti. Il confronto dei parametri farmacocinetici tra bambini e adulti ha mostrato che l'esposizione totale attesa (AUCτ) nei bambini dopo una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa era paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. L'AUCτ nei bambini dopo dosi di mantenimento di 4 mg/kg e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa era paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo dosi di 3 mg/kg e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L'AUCτ nei bambini dopo una dose di mantenimento orale di 9 mg/kg (massimo 350 mg) due volte al giorno era paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo 200 mg due volte al giorno per via orale. L'esposizione al voriconazolo dopo somministrazione di 8 mg/kg per via endovenosa sarà due volte superiore rispetto alla somministrazione orale di 9 mg/kg. La dose di mantenimento endovenosa più alta rispetto agli adulti nei bambini riflette una maggiore capacità di eliminazione dovuta a una maggiore massa epatica rispetto al peso corporeo. Con la somministrazione orale, la biodisponibilità del voriconazolo può essere ridotta nei bambini con malassorbimento e peso corporeo molto basso rispetto all'età. In tali casi, si raccomanda l'uso di voriconazolo per via endovenosa. L'esposizione al voriconazolo nella maggior parte dei bambini più grandi è risultata paragonabile a quella negli adulti con lo stesso regime posologico. Tuttavia, in alcuni bambini più grandi con basso peso corporeo è stata osservata un'esposizione inferiore rispetto agli adulti. Sembra che in questi pazienti il metabolismo del voriconazolo sia più simile a quello dei bambini che degli adulti. In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, i bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi pediatriche (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (livello di creatinina sierica < 2,5 mg/dl) si verifica un accumulo di sodio β-ciclodestrina solfobutilato etere (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione epatica. Dopo singola dose orale di voriconazolo (200 mg) in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), il livello di AUC è stato del 233% superiore rispetto a quello nei pazienti con funzione epatica normale. La disfunzione epatica non influenza il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche.

In uno studio clinico sulla somministrazione ripetuta orale di voriconazolo, il livello di AUCτ è risultato simile nei pazienti con cirrosi epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh), che ricevevano una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno, e nei pazienti con funzione epatica normale che ricevevano 200 mg di voriconazolo due volte al giorno. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del voriconazolo nei pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle infezioni fungine invasive nel trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti a elevato rischio di tale complicanza.

Il medicinale deve essere utilizzato in adulti e bambini per il trattamento di:

• aspergillosi invasiva;
• candidemia non associata a neutropenia;
• infezioni invasive gravi causate da Candida (inclusa C. krusei) resistenti al fluconazolo;
• infezioni fungine gravi causate da specie di Scedosporium e Fusarium.

Vorikocid deve essere utilizzato come terapia iniziale nei pazienti con infezioni progressive o potenzialmente letali.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Somministrazione concomitante con substrati del CYP3A4 come terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina o ivabradina, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare allungamento dell’intervallo QTc, raramente associato a tachicardia ventricolare tipo torsione di punta (torsades de pointes) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), poiché questi farmaci possono ridurre in modo significativo la concentrazione plasmatica di voriconazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante di dosi standard di voriconazolo con efavirenz in dosi pari o superiori a 400 mg al giorno, poiché l’uso di efavirenz a queste dosi riduce significativamente la concentrazione plasmatica di voriconazolo nei volontari sani. Voriconazolo aumenta inoltre significativamente la concentrazione plasmatica di efavirenz (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; per dosi inferiori, vedere la sezione «Avvertenze particolari»).
• Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg o più due volte al giorno), poiché tali dosi di ritonavir riducono in modo significativo la concentrazione plasmatica di voriconazolo nei volontari sani (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; per dosi inferiori di ritonavir, vedere la sezione «Avvertenze particolari»).
• Somministrazione concomitante con alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare ergotismo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante con sirolimus, poiché voriconazolo può aumentare in modo significativo la concentrazione plasmatica di sirolimus (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante di voriconazolo con naloxegol, substrato del CYP3A4, poiché l’aumento della concentrazione plasmatica di naloxegol può indurre sintomi da astinenza da oppioidi (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).
• Somministrazione concomitante di voriconazolo con tolvaptan, poiché potenti inibitori del CYP3A4 come voriconazolo aumentano significativamente la concentrazione plasmatica di tolvaptan (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).
• Somministrazione concomitante di voriconazolo con lurasidone, poiché un aumento significativo dell’esposizione a lurasidone può causare reazioni avverse gravi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante con venetoclax all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax, poiché voriconazolo probabilmente aumenta in modo significativo la concentrazione plasmatica di venetoclax e incrementa il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Voriconazolo inibisce l’attività e viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Inibitori o induttori di questi isoenzimi possono aumentare o ridurre rispettivamente la concentrazione plasmatica di voriconazolo, mentre voriconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del citocromo P450. In particolare, ciò riguarda le sostanze metabolizzate dal CYP3A4, poiché voriconazolo è un potente inibitore del CYP3A4, sebbene l’aumento dell’AUC dipenda dal substrato (vedere tabella 6).

Gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti su volontari sani di sesso maschile che assumevano voriconazolo alla dose di 200 mg due volte al giorno per via orale in modo ripetuto fino al raggiungimento dello stato stazionario. I risultati ottenuti sono applicabili anche ad altri gruppi di pazienti e a diverse modalità di somministrazione.

Voriconazolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che prolungano l’intervallo QTc. Nei casi in cui voriconazolo possa aumentare la concentrazione plasmatica di sostanze metabolizzate dagli isoenzimi CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina), la somministrazione concomitante è controindicata.

Le informazioni sulle interazioni tra voriconazolo e altri farmaci sono riportate nella tabella 6. La direzione delle frecce per ciascun parametro farmacocinetico si basa sull’intervallo di confidenza al 90% del rapporto geometrico medio.

Simboli e abbreviazioni utilizzati nella tabella 6 e loro significato: ↔ – compreso tra l’80–125%; ↑ – superiore all’80–125%; ↓ – inferiore all’80–125%; * – interazioni bilaterali; AUCτ – area sotto la curva durante l’intervallo di dosaggio; AUCt – area sotto la curva dal tempo «0» al tempo indicato; AUC0-∞ – area sotto la curva dal tempo «0» all’infinito; n/d – non applicabile.

Le interazioni nella tabella 6 sono elencate nell’ordine seguente: somministrazione concomitante controindicata, somministrazione concomitante che richiede adeguamento della dose e rigorosa sorveglianza clinica e biologica, somministrazione concomitante senza interazioni farmacocinetiche significative ma con possibile rilevanza clinica in questo ambito terapeutico.

Tabella 6

Medicinale (meccanismo di interazione) (mechanism of interaction)	Interazione Media geometrica delle variazioni, %	Raccomandazioni per l'uso concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina e ivabradina (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi specifici, l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze può causare un prolungamento dell'intervallo QTc, raramente fino allo sviluppo di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta.	Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).
Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione, ad esempio fenobarbital, mefobarbital (potenti induttori del CYP450)	Nonostante l'assenza di studi specifici, è probabile che carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione possano ridurre significativamente la concentrazione plasmatica di Vorikocid.	Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).
Efavirenz (inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) 400 mg una volta al giorno contemporaneamente a Vorikocid 200 mg due volte al giorno* 300 mg una volta al giorno contemporaneamente a 400 mg di Vorikocid due volte al giorno*	Cmax di efavirenz ↑ 38 % AUCτ di efavirenz ↑ 44 % Cmax di Vorikocid ↓ 61 % AUCτ di Vorikocid ↓ 77 % Rispetto a 600 mg di efavirenz una volta al giorno: Cmax di efavirenz ↔ AUCτ di efavirenz ↑ 17 % Rispetto a 200 mg di Vorikocid due volte al giorno: Cmax di Vorikocid ↑ 23 % AUCτ di Vorikocid ↓ 7 %	L'uso concomitante di dosi standard di Vorikocid con efavirenz 400 mg una volta al giorno o superiore è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»). Quando Vorikocid viene usato concomitantemente con efavirenz, la dose di mantenimento di Vorikocid deve essere aumentata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz ridotta a 300 mg una volta al giorno. Dopo la sospensione di Vorikocid, si deve tornare alla dose iniziale di efavirenz (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Posologia e modo di somministrazione»).
Alcaloidi dell'ergot, ad esempio ergotamina e diidroergotamina (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi specifici, Vorikocid può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi dell'ergot e causare lo sviluppo di ergotismo.	Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).
Lurasidone (substrato del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi, è probabile che Vorikocid possa causare un aumento significativo della concentrazione plasmatica di lurasidone.	Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).
Naloxegol (substrato del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi, è probabile che Vorikocid possa causare un aumento significativo della concentrazione plasmatica di naloxegol.	Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).
Rifabutina (potente induttore del CYP450) 300 mg una volta al giorno 300 mg una volta al giorno (contemporaneamente a Vorikocid 350 mg due volte al giorno*) 300 mg una volta al giorno (contemporaneamente a Vorikocid 400 mg due volte al giorno*)	Cmax di Vorikocid ↓ 69 % AUCτ di Vorikocid ↓ 78 % Rispetto a 200 mg di Vorikocid due volte al giorno: Cmax di Vorikocid ↓ 4 % AUCτ di Vorikocid ↓ 32 % Cmax di rifabutina ↑ 195 % AUCτ di rifabutina ↑ 331 % Rispetto a 200 mg di Vorikocid due volte al giorno: Cmax di Vorikocid ↑ 104 % AUCτ di Vorikocid ↑ 87 %	Si deve evitare l'uso concomitante di Vorikocid e rifabutina, a meno che il beneficio non superi il rischio. La dose di mantenimento di Vorikocid può essere aumentata a 5 mg/kg endovenoso due volte al giorno o da 200 mg a 350 mg per via orale due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Quando si usa rifabutina concomitantemente a Vorikocid, si raccomanda un rigoroso monitoraggio degli esami ematici e degli effetti indesiderati legati alla rifabutina (ad esempio uveite).
Rifampicina (600 mg una volta al giorno) (potente induttore del CYP450)	Cmax di Vorikocid ↓ 93 % AUCτ di Vorikocid ↓ 96 %	Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).
Ritonavir (inibitore della proteasi) (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Alte dosi (400 mg due volte al giorno) Basse dosi (100 mg due volte al giorno)*	Cmax e AUCτ di ritonavir ↔ Cmax di Vorikocid ↓ 66 % AUCτ di Vorikocid ↓ 82 % Cmax di ritonavir ↓ 25 % AUCτ di ritonavir ↓ 13 % Cmax di Vorikocid ↓ 24 % AUCτ di Vorikocid ↓ 39 %	L'uso concomitante di Vorikocid con alte dosi di ritonavir (400 mg o più due volte al giorno) è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»). Si deve evitare l'uso concomitante di Vorikocid con basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), a meno che il beneficio non superi il rischio.
Preparati a base di erba di San Giovanni (induttore del CYP450; induttore della glicoproteina-P) 300 mg tre volte al giorno (uso concomitante con singola dose di 400 mg di Vorikocid)	In uno studio pubblicato indipendente, AUC0-∞ di Vorikocid ↓ 59 %	Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).
Tolvaptan (substrato del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, è probabile che Vorikocid aumenti notevolmente le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan.	Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).
Venetoclax (substrato del CYP3A)	Sebbene non siano stati condotti studi, è probabile che Vorikocid aumenti notevolmente la concentrazione plasmatica di venetoclax.	L'uso concomitante di Vorikocid è controindicato all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax (vedere sezione «Controindicazioni»). È necessario ridurre la dose di venetoclax come indicato nel foglio illustrativo di venetoclax durante la somministrazione stabile giornaliera; si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei segni di tossicità.
Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4), 200 mg una volta al giorno	Cmax di Vorikocid ↑ 57 % AUCτ di Vorikocid ↑ 79 % Cmax di fluconazolo – n.d. AUCτ di fluconazolo – n.d.	Non è stato stabilito quale riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di Vorikocid e fluconazolo sia necessaria per evitare questo effetto. Quando si usa Vorikocid immediatamente dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli effetti indesiderati legati a Vorikocid.
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) 300 mg una volta al giorno 300 mg una volta al giorno (contemporaneamente a 400 mg di Vorikocid due volte al giorno)*	Cmax di Vorikocid ↓ 49 % AUCτ di Vorikocid ↓ 69 % Cmax di fenitoina ↑ 67 % AUCτ di fenitoina ↑ 81 % Rispetto a 200 mg di Vorikocid due volte al giorno: Cmax di Vorikocid ↑ 34 % AUCτ di Vorikocid ↑ 39 %	Si deve evitare l'uso concomitante di Vorikocid e fenitoina, a meno che il beneficio non superi il rischio. Quando si usa fenitoina concomitantemente a Vorikocid, si raccomanda un rigoroso controllo del livello plasmatico di fenitoina. La fenitoina può essere usata concomitantemente a Vorikocid a condizione che la dose di mantenimento di Vorikocid sia aumentata a 5 mg/kg endovenoso due volte al giorno o da 200 mg a 400 mg per via orale due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
Flucloxacillina [Induttore del CYP450]	È stato riportato un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di Vorikocid.	Se l'uso concomitante di Vorikocid con flucloxacillina non può essere evitato, si deve monitorare la possibile perdita di efficacia di Vorikocid (ad esempio tramite monitoraggio terapeutico); potrebbe essere necessario aumentare la dose di Vorikocid.
Letermovir (induttore del CYP2C9 e CYP2C19)	Cmax di Vorikocid ↓ 39 % AUC0-12 di Vorikocid ↓ 44 % C12 di Vorikocid ↓ 51 %	Se non è possibile evitare l'uso concomitante di Vorikocid e letermovir, è necessario monitorare la possibile perdita di efficacia di Vorikocid.
Glasdegib (substrato del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi, è probabile che Vorikocid aumenti la concentrazione plasmatica di glasdegib e aumenti il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc.	Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).
Inibitori della tirosina chinasi (ad esempio axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi specifici, Vorikocid può aumentare la concentrazione plasmatica degli inibitori della tirosina chinasi metabolizzati dal CYP3A4.	Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda di ridurre le dosi degli inibitori della tirosina chinasi (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).
Anticoagulanti Warfarin (substrato del CYP2C9) (dose singola di 30 mg di warfarin contemporaneamente a 300 mg di Vorikocid due volte al giorno) Altri cumarici orali, come fenprocumone, acenocumarolo (substrati del CYP2C9 e CYP3A4)	Il tempo di protrombina massimo è aumentato di circa due volte. Sebbene non siano stati condotti studi specifici, Vorikocid può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei cumarici e quindi causare un prolungamento del tempo di protrombina.	Si raccomanda un rigoroso controllo del tempo di protrombina e di altri parametri ematici appropriati, nonché un'opportuna correzione della dose degli anticoagulanti.
Ivacaftor (substrato del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi, è probabile che Vorikocid aumenti le concentrazioni plasmatiche di ivacaftor e aumenti il rischio di effetti indesiderati.	Si raccomanda la riduzione della dose di ivacaftor.
Benzodiazepine, ad esempio midazolam (0,05 mg/kg dose singola endovenosa), midazolam (7,5 mg/kg dose singola orale), triazolam, alprazolam (substrati del CYP3A4)	In uno studio pubblicato indipendente: AUC0-∞ di midazolam ↑ 3,7 volte. In uno studio pubblicato indipendente: Cmax di midazolam ↑ 3,8 volte, AUC0-∞ di midazolam ↑ 10,3 volte. Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, è probabile che Vorikocid aumenti le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e prolunghi l'effetto sedativo.	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose delle benzodiazepine.
Immunosoppressori (substrati del CYP3A4) Sirolimus (dose singola di 2 mg) Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della glicoproteina-P) Ciclosporina (in pazienti stabili dopo trapianto renale e in trattamento cronico con ciclosporina) Tacrolimus (dose singola di 0,1 mg/kg)	In uno studio pubblicato indipendente: Cmax di sirolimus ↑ 6,6 volte, AUC0-∞ di sirolimus ↑ 11 volte. Sebbene non siano stati condotti studi specifici, Vorikocid può causare un notevole aumento della concentrazione plasmatica di everolimus. Cmax di ciclosporina ↑ 13 % AUCτ di ciclosporina ↑ 70 % Cmax di tacrolimus ↑ 117 % AUCt di tacrolimus ↑ 221 %	L'uso concomitante è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»). Non si raccomanda l'uso concomitante di everolimus e Vorikocid poiché Vorikocid può causare un notevole aumento della concentrazione di everolimus (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). All'inizio della terapia con Vorikocid, nei pazienti già in trattamento con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorarne attentamente il livello. Un livello elevato di ciclosporina è associato a effetti nefrotossici. Dopo la sospensione di Vorikocid, si deve monitorare attentamente il livello di ciclosporina e, se necessario, aumentarne la dose. All'inizio della terapia con Vorikocid, nei pazienti già in trattamento con tacrolimus, si raccomanda di ridurre la dose di tacrolimus a un terzo della dose iniziale e di monitorarne attentamente il livello. Un livello elevato di tacrolimus è associato a effetti nefrotossici. Dopo la sospensione di Vorikocid, si deve monitorare attentamente il livello di tacrolimus e, se necessario, aumentarne la dose.
Oppioidi a lunga durata d'azione (substrati del CYP3A4) Ossicodone (10 mg singola dose)	In uno studio pubblicato indipendente: Cmax di ossicodone ↑ 1,7 volte, AUC0-∞ di ossicodone ↑ 3,6 volte	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di ossicodone e di altri oppioidi a lunga durata d'azione metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Si raccomanda un monitoraggio rigoroso e frequente degli effetti indesiderati associati agli oppioidi.
Metadone (substrato del CYP3A4) (32–100 mg una volta al giorno)	Cmax di R-metadone (attivo) ↑ 31 % AUCτ di R-metadone (attivo) ↑ 47 % Cmax di S-metadone ↑ 65 % AUCτ di S-metadone ↑ 103 %	Si raccomanda un monitoraggio costante per gli effetti indesiderati e tossici associati a concentrazioni plasmatiche elevate di metadone, inclusa la prolungazione dell'intervallo QT. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di metadone.
Antinfiammatori non steroidei (FANS) (substrati del CYP2C9) Ibuprofene (400 mg singola dose) Diclofenac (50 mg singola dose)	Cmax di S-ibuprofene ↑ 20 % AUC0-∞ di S-ibuprofene ↑ 100 % Cmax di diclofenac ↑ 114 % AUC0-∞ di diclofenac ↑ 78 %	Si raccomanda un monitoraggio frequente per gli effetti indesiderati e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario ridurre le dosi dei FANS.
Omeprazolo (inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e CYP3A4) 40 mg una volta al giorno*	Cmax di omeprazolo ↑ 116 % AUCτ di omeprazolo ↑ 280 % Cmax di Vorikocid ↑ 15 % AUCτ di Vorikocid ↑ 41 % Il metabolismo di altri inibitori della pompa protonica, substrati del CYP2C19, può essere inibito da Vorikocid, portando a un aumento delle loro concentrazioni plasmatiche.	Non si raccomanda alcuna correzione della dose di Vorikocid. All'inizio della terapia con Vorikocid, nei pazienti già in trattamento con omeprazolo (40 mg o più), si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
Contraccettivi orali (substrati del CYP3A4, inibitori del CYP2C19) Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg una volta al giorno)	Cmax di etinilestradiolo ↑ 36 % AUCτ di etinilestradiolo ↑ 61 % Cmax di noretisterone ↑ 15 % AUCτ di noretisterone ↑ 53 % Cmax di Vorikocid ↑ 14 % AUCτ di Vorikocid ↑ 46 %	Si raccomanda un monitoraggio frequente per gli effetti indesiderati associati all'uso di contraccettivi orali e di Vorikocid.
Oppioidi a breve durata d'azione (substrati del CYP3A4) Alfentanil (20 mcg/kg singola dose, contemporaneamente a naloxone) Fentanil (5 mcg/kg singola dose)	In uno studio pubblicato indipendente: AUC0-∞ di alfentanil ↑ 6 volte In uno studio pubblicato indipendente: AUC0-∞ di fentanil ↑ 1,34 volte	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata d'azione strutturalmente simili ad alfentanil metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio sufentanil). Si raccomanda un monitoraggio prolungato e frequente per la depressione respiratoria e gli effetti indesiderati associati agli oppioidi.
Statiniche, ad esempio lovastatina (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, è probabile che Vorikocid aumenti il livello plasmatico delle statine metabolizzate dal CYP3A4, con possibile sviluppo di rabdomiolisi.	Si raccomanda di considerare la riduzione della dose delle statine.
Derivati della sulfonilurea, ad esempio tolbutamide, glipizide, gliburide (substrati del CYP2C9)	Sebbene non siano stati condotti studi specifici, Vorikocid può aumentare il livello plasmatico dei derivati della sulfonilurea e causare ipoglicemia.	È necessario un rigoroso monitoraggio della glicemia. Si raccomanda di considerare la riduzione della dose dei derivati della sulfonilurea.
Alcaloidi della vinca, ad esempio vincristina e vinblastina (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, è noto che Vorikocid può aumentare il livello plasmatico degli alcaloidi della vinca e causare effetti neurotossici.	Si raccomanda di considerare la riduzione della dose degli alcaloidi della vinca.
Altri inibitori della proteasi dell'HIV, ad esempio saquinavir, amprenavir e nelfinavir* (inibitori del CYP3A4)	Non sono stati condotti studi clinici. I risultati degli studi in vitro indicano che Vorikocid può inibire il metabolismo degli inibitori della proteasi dell'HIV e che il metabolismo di Vorikocid può essere inibito dagli inibitori della proteasi dell'HIV.	Si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei pazienti per qualsiasi segno di tossicità di questi farmaci e/o mancata efficacia; si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose.
Altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (INNRT), ad esempio delavirdina, nevirapina (substrati e inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450)	Non sono stati condotti studi clinici. Gli studi in vitro indicano che il metabolismo di Vorikocid può essere inibito dagli INNRT e che Vorikocid può inibire il metabolismo degli INNRT. Sulla base degli studi sull'effetto di efavirenz su Vorikocid, si può supporre che il metabolismo di Vorikocid possa essere indotto dagli INNRT.	Si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei pazienti per qualsiasi segno di tossicità di questi farmaci e/o mancata efficacia; si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose.
Tretinoina (substrato del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, è probabile che Vorikocid aumenti la concentrazione di tretinoina e il rischio di effetti indesiderati (pseudotumore cerebrale, ipercalcemia).	Si raccomanda di aggiustare la dose di tretinoina durante e dopo la sospensione della terapia con Vorikocid.
Cimetidina (inibitore non specifico del CYP450, aumenta il pH del succo gastrico) (400 mg due volte al giorno)	Cmax di Vorikocid ↑ 18 % AUCτ di Vorikocid ↑ 23 %	Non richiede aggiustamento della dose.
Digossina (substrato della glicoproteina-P) (0,25 mg una volta al giorno)	Cmax di digossina ↔ AUCτ di digossina ↔	Non richiede aggiustamento della dose.
Indinavir (inibitore e substrato del CYP3A4) (800 mg tre volte al giorno)	Cmax di Vorikocid ↔ AUCτ di Vorikocid ↔ Cmax di indinavir ↔ AUCτ di indinavir ↔	Non richiede aggiustamento della dose.
Antibiotici macrolidi Eritromicina (inibitore del CYP3A4) (1 g due volte al giorno) Azitromicina (500 mg una volta al giorno)	Cmax e AUCτ di Vorikocid ↔ Cmax e AUCτ di Vorikocid ↔ L'effetto di Vorikocid su eritromicina o azitromicina non è noto	Non richiede aggiustamento della dose.
Acido micofenolico (substrato dell'UDP-glucuroniltransferasi) (1 g singola dose)	Cmax e AUCt di acido micofenolico ↔	Non richiede aggiustamento della dose.
Corticosteroidi Prednisone (substrato del CYP3A4) (60 mg singola dose)	Cmax di prednisone ↑ 11 % AUC0-∞ di prednisone ↑ 34 %	Non richiede aggiustamento della dose. Nei pazienti in trattamento prolungato con Vorikocid e corticosteroidi (inclusi quelli inalatori, ad esempio budesonide, e corticosteroidi nasali), si raccomanda un'osservazione attenta per la disfunzione del surrene sia durante che dopo il trattamento con Vorikocid (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).
Ranitidina (aumenta il pH del succo gastrico) (150 mg due volte al giorno)	Cmax e AUCτ di Vorikocid ↔	Non richiede aggiustamento della dose.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipersensibilità. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Durata dell’impiego. Vorikocid non deve essere somministrato per via endovenosa per più di 6 mesi.

Sistema cardiovascolare. Il voriconazolo è associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Raramente, durante il trattamento con voriconazolo, sono stati osservati casi di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta in pazienti con fattori di rischio quali chemioterapia cardiotoxica in anamnesi, cardiomiopatia, ipokaliemia e terapia concomitante con medicinali che possono indurre tale condizione. Il voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, come:

• prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc;
• cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca;
• bradicardia sinusale;
• presenza di aritmie sintomatiche;
• terapia concomitante con medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc.

È necessario monitorare eventuali alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia e, se necessario, correggerle prima dell’inizio e durante il trattamento con voriconazolo (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). È stato condotto uno studio su volontari sani per valutare l’effetto del voriconazolo sull’intervallo QTc dopo somministrazione singola a dosi fino a 4 volte superiori alla dose giornaliera abituale. In nessun partecipante lo studio ha mostrato un prolungamento dell’intervallo QTc superiore alla soglia potenzialmente clinicamente rilevante di 500 ms (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Reazioni associate all’infusione del medicinale.

Durante l’infusione del medicinale sono state osservate reazioni associate all’infusione di voriconazolo, principalmente vampate e nausea. In base alla gravità dei sintomi, si dovrà considerare la possibilità di interrompere il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità.

Negli studi clinici sono state osservate reazioni epatiche gravi (compresi epatite clinicamente evidente, colestasi e insufficienza epatica fulminante, anche con esito fatale) durante il trattamento con voriconazolo. Le reazioni epatiche si sono verificate principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti (in particolare neoplasie ematologiche maligne). Reazioni epatiche transitorie, comprese epatite e ittero, sono state osservate anche in pazienti senza altri fattori di rischio identificati. I disturbi della funzionalità epatica sono stati reversibili e, di norma, le funzioni epatiche si sono normalizzate dopo l’interruzione del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti in trattamento con il medicinale Vorikocid devono essere sottoposti regolarmente a controlli per epatotossicità. Il monitoraggio deve includere valutazioni di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST, ALT) all’inizio del trattamento e almeno una volta alla settimana durante il primo mese di terapia. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se il trattamento continua sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»), la frequenza del monitoraggio può essere ridotta a una volta al mese in assenza di alterazioni nei test epatici.

Se i risultati dei test epatici mostrano un significativo aumento, il trattamento con il medicinale Vorikocid deve essere interrotto, salvo nei casi in cui una valutazione medica del rapporto rischio/beneficio giustifichi la prosecuzione del voriconazolo. Il controllo della funzionalità epatica è necessario sia nei bambini che negli adulti.

Reazioni cutanee gravi.

• Fototossicità. L’uso del voriconazolo è stato associato all’insorgenza di reazioni fototossiche come efelidi, lentigo, cheratosi attinica e pseudoporfiria. A tutti i pazienti, inclusi i bambini, si raccomanda di evitare l’esposizione diretta ai raggi solari, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari con alto fattore di protezione (SPF) durante il trattamento con voriconazolo.
• Carcinoma squamoso della cute. Tra i pazienti con carcinoma squamoso della cute vi sono stati pazienti che precedentemente avevano manifestato reazioni fototossiche. In caso di reazioni fototossiche, è necessario effettuare consultazioni interdisciplinari, interrompere il voriconazolo e considerare l’uso di altri agenti antifungini, indirizzando il paziente a un dermatologo. Se il trattamento con voriconazolo prosegue, il dermatologo deve effettuare controlli sistematici e regolari per individuare precocemente e trattare eventuali lesioni precancerose. In caso di lesioni precancerose o carcinoma squamoso della cute, il trattamento con voriconazolo deve essere interrotto (vedi sezione «Trattamento prolungato» più avanti).
• Reazioni cutanee gravi. Durante il trattamento con voriconazolo sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee, come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali. I pazienti con eruzioni cutanee devono essere attentamente monitorati e il voriconazolo deve essere interrotto in caso di segni di peggioramento.

Effetti sulle ghiandole surrenali.

L’insufficienza surrenale si è verificata in alcuni pazienti durante il trattamento con altri azoli (ad esempio chetoconazolo).

Sono stati osservati casi reversibili di insufficienza surrenale in pazienti trattati con voriconazolo.

I pazienti sottoposti a trattamento prolungato con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi quelli inalatori, come il budesonide, e quelli nasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione del surrene sia durante che dopo il trattamento con voriconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Trattamento prolungato. Il trattamento prolungato con voriconazolo (a scopo terapeutico o profilattico) per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio. Inoltre, i medici devono considerare la possibilità di ridurre il dosaggio del voriconazolo (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Sono stati riportati casi di carcinoma squamoso della cute associati all’uso prolungato di voriconazolo.

Nei pazienti sottoposti a trapianto sono stati osservati casi di periostite non infettiva con aumento dei livelli di fluoro e fosfatasi alcalina. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e i reperti radiologici indicano periostite, si devono effettuare consultazioni interdisciplinari e valutare l’opportunità di interrompere il voriconazolo.

Effetti indesiderati sugli organi della vista. Sono stati riportati effetti indesiderati prolungati sugli organi della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e edema della papilla ottica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati renali. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta in pazienti gravemente malati trattati con voriconazolo. Nei pazienti in trattamento con voriconazolo, la funzionalità renale può ridursi in caso di terapia concomitante con medicinali nefrotossici e/o in presenza di condizioni concomitanti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità renale. I pazienti devono essere monitorati per eventuali alterazioni della funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione di parametri di laboratorio, in particolare il livello di creatinina nel siero.

Monitoraggio della funzionalità del pancreas. Durante il trattamento con voriconazolo è necessario un monitoraggio attento, specialmente nei bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta come chemioterapia recente o trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Potrebbe essere necessario monitorare i livelli sierici di amilasi o lipasi.

Bambini. La sicurezza e l’efficacia del voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»). Il voriconazolo è raccomandato nei bambini a partire dai 2 anni di età. Nei bambini si osserva più frequentemente un aumento degli enzimi epatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il monitoraggio della funzionalità epatica è necessario sia negli adulti che nei bambini. Nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni, la biodisponibilità orale del medicinale può essere limitata a causa di malassorbimento e bassissimo peso corporeo. A questi pazienti si raccomanda la somministrazione endovenosa.

Reazioni cutanee gravi (incluso carcinoma squamoso della cute). Nei bambini la frequenza di reazioni fototossiche è più elevata. Se in questi pazienti si osserva un peggioramento verso il carcinoma squamoso della cute, è necessario adottare misure rafforzate di protezione solare. Ai bambini con segni di foto-invecchiamento, come efelidi o lentigo, si raccomanda un monitoraggio dermatologico e di evitare l’esposizione solare anche dopo l’interruzione del voriconazolo.

Prevenzione. In caso di effetti indesiderati correlati al trattamento (epatotossicità, gravi reazioni cutanee, inclusa fototossicità e carcinoma squamoso, disturbi visivi gravi o prolungati e periostite), si dovrà considerare l’interruzione del voriconazolo e l’uso di agenti antifungini alternativi.

Fenitoina (substrato CYP2C9 e potente induttore CYP450). Durante la somministrazione concomitante di fenitoina e voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. L’associazione concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitata, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Efavirenz (induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Durante la somministrazione concomitante di voriconazolo ed efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Rifabutina (potente induttore CYP450). Durante la somministrazione concomitante di voriconazolo e rifabutina è necessario un attento monitoraggio degli emogrammi e degli effetti indesiderati legati alla rifabutina (come uveite). L’associazione concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitata, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ritonavir (potente induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Si deve evitare la somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), salvo quando il beneficio per il paziente supera il rischio (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Everolimus (substrato CYP3A4, substrato della glicoproteina-P). Non si raccomanda la somministrazione concomitante di everolimus e voriconazolo, poiché si prevede che il voriconazolo provochi un aumento significativo della concentrazione di everolimus. Attualmente non ci sono informazioni sufficienti sul regime posologico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Naloxegol (substrato CYP3A4). Non si raccomanda la somministrazione concomitante di voriconazolo e naloxegol, poiché si prevede che il voriconazolo aumenti significativamente la concentrazione di naloxegol. Attualmente non ci sono dati sufficienti per fornire indicazioni chiare sulla posologia del naloxegol in tale situazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Metadone (substrato CYP3A4). Durante la somministrazione concomitante di metadone e voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio per effetti indesiderati e tossicità indotti dal metadone (incluso prolungamento dell’intervallo QTc), poiché i livelli di metadone aumentano con il voriconazolo. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di metadone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Oppioidi a breve durata (substrati CYP3A4). Durante la somministrazione concomitante di oppioidi a breve durata e voriconazolo, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata strutturalmente simili all’alfentanil e metabolizzati da CYP3A4 (come il sufentanil) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Potrebbe essere necessario un monitoraggio frequente degli effetti indesiderati associati agli oppioidi (incluso un monitoraggio prolungato della funzione respiratoria), poiché la co-somministrazione di oppioidi a breve durata con voriconazolo prolunga di 4 volte il tempo di emivita dell’alfentanil e, in base a dati pubblicati indipendentemente, la co-somministrazione di fentanil e voriconazolo ha portato a un aumento della media dell’AUC0-∞ del fentanil.

Oppioidi a lunga durata (substrati CYP3A4). Durante la somministrazione concomitante di oppioidi a lunga durata e voriconazolo, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di ossicodone e di altri oppioidi a lunga durata metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Potrebbe essere necessario un monitoraggio frequente degli effetti indesiderati associati agli oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fluconazolo (inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). La somministrazione orale concomitante di voriconazolo e fluconazolo determina un aumento significativo dei valori di Cmax e AUCτ di voriconazolo in volontari sani. Non è noto quale riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e fluconazolo eviterebbe tale effetto. Dopo il trattamento con fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli effetti indesiderati associati al voriconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Smaltimento del medicinale non utilizzato o con scadenza superata.

L’introduzione del medicinale nell’ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue o nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento si deve utilizzare un sistema di raccolta dedicato, se disponibile. Tutti i medicinali non utilizzati o i rifiuti derivati da tali medicinali devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti.

Contenuto di sodio. Ogni flacone del medicinale contiene 88,74 mg di sodio, da tenere in considerazione nei pazienti che devono controllare l’assunzione di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non ci sono dati sufficienti sull’uso di voriconazolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Il voriconazolo non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso per la madre superi il rischio potenziale per il feto.

Alle donne in età fertile che possono rimanere incinte deve essere raccomandato l’uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il medicinale.

Allattamento. L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata studiata; pertanto, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con voriconazolo.

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alterazioni della fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il voriconazolo ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Il voriconazolo può causare disturbi visivi reversibili, inclusi offuscamento della vista, alterazione o potenziamento della percezione visiva e/o fotofobia. In caso di comparsa di tali sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale Vorikocid e durante il suo utilizzo, è necessario effettuare un monitoraggio delle alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, e correggerle se necessario (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Si raccomanda di somministrare il medicinale Vorikocid con una velocità massima di 3 mg/kg/ora per un periodo da 1 a 3 ore.

Trattamento

Adulti.

Per raggiungere già dal primo giorno concentrazioni nel plasma sanguigno prossime a quelle di equilibrio, il trattamento con il medicinale deve essere iniziato con un appropriato regime di dosi di carico, per via orale o endovenosa. Grazie all’elevata biodisponibilità del voriconazolo per via orale (96%), in presenza di indicazioni cliniche è possibile passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa. Le raccomandazioni dettagliate per il dosaggio sono riportate nella tabella 7.

Tabella 7

Modalità di somministrazione	Endovenosa	Per os
		Pazienti con peso corporeo di 40 kg o superiore*	Pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg*
Dosi di carico (nelle prime 24 ore di trattamento)	6 mg/kg ogni 12 ore	400 mg ogni 12 ore	200 mg ogni 12 ore
Dosi di mantenimento (dopo 24 ore dall'inizio del trattamento)	4 mg/kg 2 volte al giorno	200 mg 2 volte al giorno	100 mg 2 volte al giorno

* Compresi i pazienti di età pari o superiore a 15 anni.

Durata del trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile, in base alla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso in cui fosse necessario utilizzare voriconazolo per oltre 180 giorni (6 mesi), si raccomanda una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Proprietà particolari»). Adattamento del dosaggio negli adulti. Se i pazienti non tollerano la somministrazione endovenosa di voriconazolo alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose deve essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.

Se non si ottiene una risposta terapeutica adeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg, la dose di voriconazolo può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno per via orale.

Nei pazienti che non tollerano dosi elevate di voriconazolo, la dose deve essere ridotta gradualmente di 50 mg fino al raggiungimento della dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno per via orale (oppure 100 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg).

In caso di comparsa di reazioni avverse correlate al trattamento, si deve considerare la possibilità di interrompere il voriconazolo e iniziare un trattamento alternativo con agenti antifungini (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»). Adattamento del dosaggio in caso di co-somministrazione con altri medicinali. Il rifabutino o la fenitoina possono essere somministrati contemporaneamente al voriconazolo, purché la dose di mantenimento di voriconazolo sia aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa (vedi sezioni «Proprietà particolari» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’efavirenz può essere somministrato contemporaneamente al voriconazolo, purché la dose di mantenimento di voriconazolo sia aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz sia ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Dopo l’interruzione del voriconazolo, si deve riprendere la dose iniziale di efavirenz (vedi sezioni «Proprietà particolari» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) si verifica un accumulo di sodio β-ciclodestrina solfobutilato. A tali pazienti si raccomanda di somministrare voriconazolo per via orale, salvo nei casi in cui il beneficio derivante dalla somministrazione endovenosa superi i rischi. In questi pazienti è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei livelli sierici di creatinina. In caso di aumento dei livelli di creatinina, si deve considerare l’opportunità di passare alla somministrazione orale di voriconazolo (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Il clearance di voriconazolo durante l’emodialisi è di 121 ml/min. La quantità di voriconazolo eliminata durante una sessione di emodialisi della durata di 4 ore è insufficiente per richiedere un aggiustamento della dose.

Il clearance dello ione sodio β-ciclodestrina solfobutilato durante l’emodialisi è di 55 ml/min.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) si raccomandano i normali regimi posologici per le dosi di carico, mentre la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Non sono stati condotti studi sull’uso di voriconazolo nei pazienti con cirrosi epatica cronica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Le informazioni sulla sicurezza di voriconazolo nei pazienti con alterazioni dei test epatici (AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina totale superiori a 5 volte il limite superiore della norma) sono limitate. L’uso di voriconazolo è stato associato ad aumento dei parametri epatici e a segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica si raccomanda un monitoraggio accurato per la comparsa di effetti tossici del farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione.

Prima della somministrazione come infusione endovenosa, il medicinale deve essere ricostituito e diluito. Il medicinale Vorikocid non è indicato per somministrazione in bolo. Per ottenere 20 ml di concentrato limpido contenente 10 mg/ml di voriconazolo, il contenuto della polvere deve essere disciolto in 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili oppure in 19 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %). Non utilizzare il flaconcino di Vorikocid se il solvente non viene aspirato nel flaconcino dalla forza del vuoto. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard (non automatica) da 20 ml per garantire l’aggiunta di un volume esatto (19 ml) di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %).

Il medicinale è destinato all’uso singolo; può essere somministrato solo un soluzione limpida, priva di particelle estranee.

Per ottenere una soluzione adatta all’infusione, il volume necessario del concentrato ottenuto dopo ricostituzione deve essere aggiunto a un solvente per infusione raccomandato e compatibile con il medicinale (informazioni dettagliate riportate di seguito), al fine di ottenere una soluzione di voriconazolo con concentrazione compresa tra 0,5 e 5 mg/ml.

Tabella 8

Volumi necessari del concentrato Vorikocid (10 mg/ml)

Massa corporea (kg)	Volume del concentrato di voriconazolo (10 mg/ml) necessario per ottenere:
	dose da 3 mg/kg (numero di flaconi)	dose da 4 mg/kg (numero di flaconi)	dose da 6 mg/kg (numero di flaconi)	dose da 8 mg/kg (numero di flaconi)	dose da 9 mg/kg (numero di flaconi)
10		4,0 ml (1)		8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15		6,0 ml (1)		12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20		8,0 ml (1)		16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25		10,0 ml (1)		20,0 ml (1)	22,5 ml (1)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)

La soluzione ricostituita può essere diluita con:

• soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per iniezione;
• soluzione per infusione endovenosa di lattato di sodio complesso;
• soluzione di glucosio 5 % e soluzione di lattato di Ringer per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % e soluzione di sodio cloruro 0,45 % per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % con 20 mEq di cloruro di potassio per infusione endovenosa;
• soluzione di sodio cloruro 0,45 % per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % e soluzione di sodio cloruro 0,9 % per infusione endovenosa.

La compatibilità del voriconazolo con altri solventi non è nota.

Eventuali residui di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Informazioni sull'uso del medicinale per la profilassi sono riportate di seguito. Profilassi negli adulti e nei bambini.

La profilassi deve essere iniziata nel giorno del trapianto; la sua durata può arrivare fino a 100 giorni. La profilassi deve essere mantenuta per il periodo più breve possibile in base al rischio di infezioni fungine invasive, determinato dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Il prolungamento della profilassi fino a 180 giorni dopo il trapianto è possibile solo in caso di immunosoppressione persistente o di reazione di "rigetto da trapianto contro l'ospite". Posologia. Il regime posologico raccomandato a scopo profilattico è lo stesso previsto per il trattamento nelle corrispondenti fasce d'età (vedere tabelle 4 e 5).

Durata della profilassi. La sicurezza e l'efficacia dell'uso del voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente valutate negli studi clinici. L'uso del voriconazolo a scopo profilattico per un periodo superiore a 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio.

Le informazioni riportate di seguito si applicano sia al trattamento che alla profilassi.

Adattamento della dose. Non è raccomandato alcun adattamento della dose in caso di insufficiente efficacia o comparsa di reazioni avverse correlate al trattamento quando il voriconazolo viene utilizzato a scopo profilattico.

Bambini.

Il voriconazolo è indicato nei bambini a partire dai 2 anni di età. La sicurezza e l'efficacia del voriconazolo nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite.

Le informazioni sull'uso del voriconazolo a scopo profilattico nei bambini sono riportate sopra. Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo < 50 kg

Si raccomanda il seguente schema terapeutico:

Tabella 9

Schema di somministrazione	Per via endovenosa	Per via orale
Dose di carico (entro le prime 24 ore)	9 mg/kg ogni 12 ore	Non raccomandato
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	8 mg/kg 2 volte al giorno	9 mg/kg 2 volte al giorno (dose massima di 350 mg 2 volte al giorno)

Si raccomanda di iniziare la terapia con somministrazione endovenosa, considerando la somministrazione orale solo dopo aver raggiunto un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose endovenosa di 8 mg/kg determina un'esposizione a voriconazolo approssimativamente doppia rispetto all'esposizione ottenuta con una dose orale di 9 mg/kg.

Per i bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con un peso corporeo ≥ 50 kg e per quelli di età compresa tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo, si devono utilizzare le stesse dosi di voriconazolo previste per gli adulti.

Adattamento del dosaggio per i bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e per quelli di età compresa tra 12 e 14 anni con un peso corporeo < 50 kg: se la risposta del paziente al trattamento non è adeguata, la dose endovenosa di voriconazolo può essere aumentata di 1 mg/kg alla volta. Se il paziente non tollera il trattamento, la dose endovenosa di voriconazolo deve essere ridotta di 1 mg/kg alla volta.

L'uso di voriconazolo nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni con insufficienza renale o epatica non è stato studiato (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»).

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti i casi si sono verificati in bambini ai quali il medicinale era stato somministrato per via endovenosa a dosi fino a 5 volte superiori a quelle raccomandate. L'unico effetto indesiderato riportato è stata fotofobia di durata pari a 10 minuti. Non è noto alcun antidoto per voriconazolo. Il clearance di voriconazolo durante emodialisi è di 121 ml/min. Il clearance di sodio β-ciclodestrina solfobutil etere durante emodialisi è di 55 ml/min. Trattamento. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi può favorire l'eliminazione di voriconazolo e sodio β-ciclodestrina solfobutil etere dall'organismo.

Reazioni avverse.

Il profilo di sicurezza del voriconazolo negli adulti si basa sui dati provenienti da una base integrata di sicurezza che comprende oltre 2000 persone (inclusi 1603 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici) e altri 270 pazienti adulti provenienti da studi di prevenzione. Questo gruppo di pazienti è sufficientemente eterogeneo e comprende pazienti con neoplasie ematologiche maligne, pazienti con infezione da HIV e candidosi esofagea o infezioni fungine resistenti, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate comprendono alterazioni visive, piressia, eruzioni cutanee, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edemi periferici, alterazioni degli esami di funzionalità epatica, disturbi respiratori e dolore addominale. In generale, le reazioni avverse erano di grado da lieve a moderato. L'analisi dei dati di sicurezza non ha evidenziato differenze clinicamente significative in base all'età, alla razza o al sesso del paziente.

Poiché la maggior parte degli studi era in aperto, di seguito sono riportate tutte le reazioni avverse che potrebbero avere una relazione causale con l'uso del voriconazolo. Le reazioni avverse sono state definite in base ai dati combinati di 1873 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici (1603) e studi di prevenzione (270). Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e classi organiche e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (non stimabile sulla base delle informazioni disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni.

Comune: sinusite.

Non comune: colite pseudomembranosa.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi)
Frequenza non nota: carcinoma a cellule squamose*.

Sistema emolinfopoietico.

Comune: agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia.

Non comune: insufficienza midollare, linfadenopatia, eosinofilia.

Raro: sindrome da coagulazione intravasale disseminata.

Sistema immunitario.

Non comune: ipersensibilità.

Raro: reazioni anafilattoidi.

Sistema endocrino.

Non comune: insufficienza surrenalica, ipotiroidismo.

Raro: ipertiroidismo, edemi periferici.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Molto comune: ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia.

Patologie del sistema nervoso.

Molto comune: cefalea.

Comune: convulsioni, sincope, tremore, ipertensione arteriosa3, parestesia, sonnolenza, capogiri.

Non comune: edema cerebrale, encefalopatia4, disturbi extrapiramidali5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia.

Raro: encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barré, nistagmo.

Patologie dell'occhio.

Molto comune: alterazioni visive6.

Comune: emorragie retiniche.

Non comune: disturbi del nervo ottico7, edema del disco ottico8, crisi oculargie, diplopia, sclerite, blefarite.

Raro: atrofia del nervo ottico, opacizzazione della cornea.

Patologie dell'orecchio e del labirinto.

Non comune: perdita dell'udito, vertigini, acufene.

Patologie cardiache.

Comune: aritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia.

Non comune: fibrillazione ventricolare, extrasistolia ventricolare, tachicardia ventricolare, allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma, tachicardia sopraventricolare.

Raro: tachicardia ventricolare a torsione di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco del ramo del fascio di His, ritmo giunzionale.

Patologie vascolari.

Comune: ipotensione arteriosa, flebite.

Non comune: tromboflebite, linfangite.

Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico.

Molto comune: dispnea9.

Comune: sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare.

Patologie gastrointestinali.

Molto comune: diarrea, vomito, dolore addominale, nausea.

Comune: cheiliti, dispepsia, stipsi, gengivite.

Non comune: peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite.

Sistema epatobiliare.

Molto comune: alterazioni degli esami di funzionalità epatica.

Comune: ittero, ittero colestatico, epatite10.

Non comune: insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, calcolosi biliare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto comune: eruzioni cutanee.

Comune: dermatite esfoliativa, alopecia, eruzioni maculopapulari, prurito, eritema.

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson8, fototossicità, porpora, orticaria, dermatite allergica, eruzioni papulari, eruzioni maculari, eczema.

Raro: necrolisi epidermica tossica8, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)8, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, tossidermia.

Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentigo*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Comune: dolore alla schiena.

Non comune: artrite.

Frequenza non nota: periostite*.

Patologie renali e urinarie.

Comune: insufficienza renale acuta, ematuria.

Non comune: necrosi dei tubuli renali, proteinuria, nefrite.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Molto comune: piressia.

Comune: dolore toracico, edema del viso11, astenia, brividi.

Non comune: reazione in sede di somministrazione, malattie simil-influenzali.

Esami di laboratorio.

Comune: aumento della creatinina ematica.

Non comune: aumento dell'urea ematica, aumento del colesterolo ematico.

* Reazioni avverse identificate dopo l'immissione in commercio del voriconazolo.

1 Include neutropenia febbrile e neutropenia.

2 Include porpora trombocitopenica immune.

3 Include rigidità dei muscoli nucaleari e tetania.

4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

5 Include acatisia e parkinsonismo.

6 Vedi paragrafo «Alterazioni visive» nella sezione «Reazioni avverse».

7 Dopo l'immissione in commercio del voriconazolo sono stati riportati casi di neuropatia ottica prolungata (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»).

8 Vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza».

9 Include dispnea, inclusa dispnea da sforzo.

10 Include epatotossicità da farmaco, epatite tossica, danno epatocellulare ed epatotossicità.

11 Include edema perioculare, edema delle labbra ed edema dei tessuti orali.

Alterazioni visive.
Durante studi clinici e terapeutici, alterazioni visive (in particolare visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, disturbi visivi, visione di aloni colorati, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma lampeggiante, riduzione dell'acuità visiva, luminosità visiva, perdita del campo visivo, corpi mobili nel vitreo e xantopsia) si sono verificate molto comunemente in seguito all'uso di voriconazolo. Tali alterazioni visive erano transitorie e completamente reversibili e nella maggior parte dei casi scomparivano spontaneamente entro 60 minuti; non sono state osservate reazioni visive a lungo termine clinicamente significative. Con l'uso ripetuto di voriconazolo, i sintomi tendevano a ridursi. I casi di alterazioni visive erano generalmente lievi, raramente portavano all'interruzione del voriconazolo e non erano associati a conseguenze a lungo termine. Le alterazioni visive possono essere correlate a concentrazioni plasmatiche elevate e/o alla dose di voriconazolo.

Il meccanismo alla base dei disturbi visivi non è noto, anche se è probabile che il farmaco agisca sulla retina. L'uso di voriconazolo ha determinato una riduzione dell'ampiezza delle onde nell'elettroretinogramma durante uno studio clinico sull'effetto del voriconazolo sulla funzione retinica condotto su volontari sani. L'elettroretinografia misura i potenziali elettrici della retina. Le modifiche all'elettroretinogramma non sono progredite durante 29 giorni di terapia e sono scomparse completamente dopo l'interruzione del voriconazolo.

Dopo l'immissione in commercio del voriconazolo sono stati riportati effetti collaterali prolungati a carico dell'occhio (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»).

Reazioni cutanee.
Nei pazienti trattati con voriconazolo durante studi clinici, si sono verificate molto comunemente reazioni cutanee, ma tali pazienti assumevano contemporaneamente molti altri farmaci per il trattamento della malattia di base grave. La maggior parte dei casi di eruzioni cutanee era di gravità lieve o moderata. Con l'uso di voriconazolo si sono verificate reazioni cutanee gravi, comprese la sindrome di Stevens-Johnson (non comune), la necrolisi epidermica tossica (raro), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (raro) e l'eritema multiforme (raro) (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»).

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente deve essere attentamente monitorato e, in caso di peggioramento delle lesioni, il voriconazolo deve essere interrotto. Sono stati riportati casi di sviluppo di reazioni gravi di fotosensibilità, come efelidi, lentigo e cheratosi attinica, specialmente durante un uso prolungato di voriconazolo (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»).

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della cute in pazienti che hanno assunto voriconazolo per un lungo periodo; il meccanismo di questo fenomeno non è ancora stato chiarito (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»).

Test di funzionalità epatica.
Nel corso del programma clinico, con l'uso di voriconazolo, la frequenza generale di aumenti degli enzimi epatici superiore a 3 volte il limite superiore della norma (non necessariamente considerata una reazione avversa) è stata del 18,0 % (319/1768) negli adulti e del 25,8 % (73/283) nei bambini che assumevano voriconazolo a scopo terapeutico e profilattico. Le alterazioni degli esami di funzionalità epatica possono essere correlate a concentrazioni plasmatiche elevate e/o alla dose di voriconazolo. La maggior parte delle alterazioni degli esami di funzionalità epatica si è risolta durante il proseguimento del trattamento con voriconazolo senza aggiustamento della dose o dopo aggiustamento della dose, inclusa l'interruzione del farmaco. Nei pazienti con altre gravi malattie di base, l'uso di voriconazolo è stato associato a casi di gravi reazioni epatotossiche. Tali reazioni hanno incluso ittero, epatite e insufficienza epatica con esito fatale (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»).

Reazioni legate all'infusione del farmaco.
Sono state riportate reazioni di tipo anafilattoide, compresi vampate di calore, febbre, sudorazione eccessiva, tachicardia, sensazione di oppressione toracica, dispnea, perdita di coscienza, nausea, prurito ed eruzioni cutanee. I sintomi si manifestavano immediatamente dopo l'inizio dell'infusione (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»).

Prevenzione.
In uno studio multicentrico, aperto e comparativo sull'uso di voriconazolo e itraconazolo per la profilassi primaria in adulti e adolescenti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, senza infezione fungina invasiva preesistente o sospetta, l'interruzione completa del voriconazolo per reazioni avverse è stata osservata nel 39,3 % dei pazienti, rispetto al 39,6 % nel gruppo itraconazolo. Le reazioni avverse epatiche correlate al trattamento hanno portato all'interruzione completa del farmaco sperimentale in 50 pazienti (21,4 %) che assumevano voriconazolo e in 18 pazienti (7,1 %) che assumevano itraconazolo.

Bambini.

La sicurezza d'uso del voriconazolo è stata studiata in 288 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (169) e tra 12 e 18 anni (119), che hanno assunto voriconazolo per profilassi (183) e terapia (105) durante studi clinici. La sicurezza d'uso del voriconazolo è stata inoltre studiata in 158 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni nell'ambito di programmi di ricerca assistita. Nel complesso, il profilo di sicurezza del voriconazolo nei bambini era simile a quello negli adulti. Tuttavia, si è osservata una tendenza a un aumento più frequente degli enzimi epatici nei bambini rispetto agli adulti (frequenza di aumento delle transaminasi nei bambini del 14,2 % rispetto al 5,3 % negli adulti), registrata negli studi clinici come reazione avversa. L'esperienza post-marketing indica che nei bambini la frequenza di reazioni avverse cutanee (in particolare eritema) può essere leggermente superiore rispetto agli adulti. In 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo nell'ambito di un programma di ricerca assistita, sono state riportate reazioni avverse la cui relazione causale con voriconazolo non può essere esclusa: reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento della bilirubina ematica (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e edema del disco ottico (1). È stata inoltre riportata pancreatite nei bambini durante il periodo post-marketing con l'uso di voriconazolo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, farmaceutici, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita e diluita è stata dimostrata per 72 ore a temperatura ambiente e a 2–8 °C. Dal punto di vista microbiologico (dopo diluizione e ricostituzione), la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, il tempo di conservazione non deve generalmente superare le 24 ore a 2–8 °C (in frigorifero), a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e validate.

Incompatibilità.

L'infusione del medicinale non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali per uso endovenoso utilizzando lo stesso set o ago. Dopo il completamento dell'infusione del medicinale, il set può essere utilizzato per la somministrazione endovenosa di altri medicinali.

Trasfusioni di sangue e infusione breve di soluzioni concentrate di elettroliti: gli squilibri elettrolitici, come ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, devono essere corretti prima dell'inizio della terapia con voriconazolo. Il voriconazolo non deve essere somministrato contemporaneamente a qualsiasi prodotto ematico o a qualsiasi infusione breve di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se l'infusione dei due liquidi avviene attraverso set separati.

Nutrizione parenterale totale (NPT): La NPT non deve essere interrotta durante l'uso del medicinale, ma deve essere somministrata attraverso un set separato. Quando si utilizza un catetere multicanale, la NPT deve essere somministrata attraverso un porto separato, non attraverso il porto utilizzato per l'infusione del medicinale Vorikocid. Il medicinale non deve essere ricostituito con soluzione di sodio bicarbonato 4,2 % per infusione. La compatibilità con questa soluzione ad altre concentrazioni non è nota.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia».

Confezione. 200 mg di polvere in flacone. 1 flacone in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Soggetta a prescrizione medica.

Produttori.

FARMATEN SA

ANFARM HELLAS S.A.

Sede dei produttori e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Derwenakion 6, Pallini Attica, 15351, Grecia.

61° km della strada statale Atene-Lamia, Schimatari Viotia 32009, Grecia.