Vistazol

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU VISTAZOL (VISTAZOLE)

Skład:

substancja czynna: kwas zoledronowy;

1 ml roztworu zawiera 0,8528 mg kwasu zoledronowego monohydratu, co odpowiada 0,8000 mg kwasu zoledronowego;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), cytrynian sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Stężony roztwór do sporządzania roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór, praktycznie wolny od widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na strukturę i mineralizację kości. Bisfosforany. Kod ATC M05B A08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kwas zoledronowy należy do nowej klasy bisfosfonianów, które działają specyficznie na tkankę kostną. Jest jednym z najpotężniejszych znanych obecnie inhibitorów resorpcji kostnej przez osteoklasty.

Selektywne działanie bisfosfonianów na kości opiera się na ich wysokiej powinności do zmineralizowanej tkanki kostnej, jednak molekularny mechanizm prowadzący do hamowania aktywności osteoklastów nie został dotąd wyjaśniony. Badania na zwierzętach wykazały, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kostną bez negatywnego wpływu na formowanie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne kości.

Oprócz hamowania resorpcji kostnej przez osteoklasty, kwas zoledronowy wykazuje bezpośrednią działanie przeciwnowotworowe na hodowane komórki szpiczaka oraz raka piersi człowieka dzięki hamowaniu proliferacji komórek i indukcji apoptozy. Wskazuje to, że kwas zoledronowy może posiadać właściwości antymetastatyczne. W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości:

In vivo – hamowanie resorpcji kostnej przez osteoklasty działające na strukturę mikrokryształowego macierzy kości, co zmniejsza wzrost guza; działanie antyangiogenne (działanie na naczynia prowadzące do zmniejszenia ukrwienia guza) oraz działanie przeciwbólowe.

In vitro – hamowanie proliferacji osteoblastów, działanie cytotoksyczne, działanie proapoptotyczne na komórki nowotworowe, synergiczny efekt cytotoksyczny z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie antyadhezyjne i działanie antyinwazyjne.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne dotyczące przerzutów do kości uzyskano po pojedynczych i powtarzanych 5- i 15-minutowych infuzjach 2, 4, 8 i 16 mg kwasu zoledronowego u 64 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne nie zależą od dawki leku.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenie leku we krwi szybko wzrasta, osiągając szczyt na końcu infuzji. Następnie stężenie szybko spada – poniżej 10% wartości szczytowej po 4 godzinach i poniżej 1% wartości szczytowej po 24 godzinach, z kolejnym długotrwałym okresem niskich stężeń, które nie przekraczają 0,1% wartości szczytowej do następnej infuzji w 28. dniu. Kwas zoledronowy podany dożylnie wydalany jest przez nerki w 3 fazach: szybkie dwufazowe wydalanie leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t½α = 0,24 godziny i t½β = 1,87 godziny oraz długotrwała faza z końcowym okresem półwyprowadzenia t½γ = 146 godzin. Nie zaobserwowano kumulacji leku w osoczu krwi przy powtarzanych podawaniach co 28 dni. Kwas zoledronowy nie ulega metabolizmowi i wydalanego jest przez nerki w niezmienionej postaci. W ciągu pierwszych 24 godzin w moczu wykryto 39 ± 16% podanej dawki. Reszta leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Następnie powoli następuje odwracalne uwolnienie kwasu zoledronowego z tkanki kostnej do krążenia ogólnego i jego wydalanie przez nerki. Całkowity klirens leku w organizmie wynosi 5,04 ± 2,5 l/h i nie zależy od dawki leku, płci, wieku, pochodzenia rasowego ani masy ciała pacjenta. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu zoledronowego o 30% na końcu infuzji, ale nie wpływa na krzywą zależności stężenia od czasu we krwi (AUC).

Zmienność parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego, jak i innych bisfosfonianów, u różnych pacjentów była wysoka.

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących kwasu zoledronowego u pacjentów z hiperkalcemią i niewydolnością wątroby. Według danych uzyskanych in vitro, kwas zoledronowy nie hamuje enzymu CYP450 człowieka i nie ulega biotransformacji; wyniki badań eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że mniej niż 3% podanej dawki wydala się kałem, co pozwala przypuszczać, że stan funkcji wątroby nie wpływa na farmakokinetykę kwasu zoledronowego.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego koreluje z klirensam kreatyniny, klirens nerkowy wynosi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, który osiągnął średnio 84 ± 29 ml/min (zakres 22–143 ml/min) u 64 pacjentów onkologicznych włączonych do badania. Analiza grupy pacjentów wykazała, że u pacjentów z klirensam kreatyniny 20 ml/min (ostra niewydolność nerek) oraz 50 ml/min (umiarkowana niewydolność nerek) względny klirens kwasu zoledronowego wynosi odpowiednio 37% i 72%. Dane farmakokinetyczne u chorych z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) są jednak ograniczone.

Stwierdzono niską powinność kwasu zoledronowego do komórkowych składników krwi.

Łączenie z białkami osocza jest niskie, frakcja niezwiązana wynosi od 60% przy 2 ng/ml do 77% przy 2000 ng/ml kwasu zoledronowego.

Osobliwe populacje

Dzieci

Ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci z ciężką formą zaburzeń osteogenezy pozwalają przypuszczać, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest analogiczna do tej u dorosłych przy zastosowaniu dawek równoważnych (mg/kg). Wiek, masa ciała, płeć pacjenta oraz klirens kreatyniny nie wpływają na ekspozycję systemową na kwas zoledronowy.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej (złamania patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego, powikłania po zabiegach chirurgicznych i radioterapii lub hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym) u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi.
• Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną (kwas zoledronowy), inne bisfosfoniany lub dowolny składnik pomocniczy leku.
• Ciąża lub okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

W trakcie badań klinicznych kwas zoledronowy był często stosowany równolegle z innymi lekami: lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami, lekami przeciwbólowymi. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji.

Dane uzyskane w badaniach in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie wiąże się istotnie z białkami osocza krwi i nie hamuje enzymów układu cytochromu P450. Jednak nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych interakcji lekowych.

Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i aminoglikozydów, ponieważ mogą one wykazywać efekt addytywny, wskutek czego poziom wapnia we krwi może pozostawać obniżony dłużej niż to konieczne. Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i diuretyków pętlowych, ponieważ mogą one wykazywać efekt addytywny, co może prowadzić do rozwoju hipokalcemii. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwasu zoledronowego i innych potencjalnie nefrotoksycznych leków. Należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju hipomagnezemii w trakcie leczenia. U pacjentów z szylakiem plazmocytowym nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji przy dożylnej aplikacji bisfosfonianów w połączeniu z talidomidem.

Zgłaszano przypadki martwicy kości żuchwy u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie kwasem zoledronowym i lekami antyangiogennymi (zmniejszającymi ukrwienie guza).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ogólne

Przed podaniem kwasu zoledronowego należy upewnić się o odpowiednim nawodnieniu wszystkich pacjentów, w tym pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Należy unikać nadmiernego nawodnienia u pacjentów z ryzykiem niewydolności serca.

Standardowe parametry metaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak poziom wapnia, fosforanów i magnezu, należy dokładnie monitorować po rozpoczęciu terapii kwasem zoledronowym. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii może być konieczna krótkoterminowa terapia korygująca.

Nieleczonych pacjentów z hiperkalcemią charakteryzuje zwykle pewne zaburzenie czynności nerek, dlatego konieczny jest dokładny monitoring parametrów czynności nerek.

Lek Vistazol zawiera substancję czynną – kwas zoledronowy. Pacjenci otrzymujący lek Vistazol nie powinni jednocześnie przyjmować innych leków zawierających kwas zoledronowy.

Pacjenci otrzymujący lek Vistazol nie powinni również stosować żadnych innych bisfosfonianów.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku decydowania o stosowaniu leku Vistazol u pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym na tle zaburzeń czynności nerek, należy ocenić stan pacjenta i wywnioskować, czy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem.

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa, należy wziąć pod uwagę, że efekt działania leku zaczyna się pojawiać po 2–3 miesiącach.

Zgłaszano zaburzenia czynności nerek związane ze stosowaniem bisfosfonianów. Czynniki zwiększające ryzyko zaburzeń czynności nerek obejmują odwodnienie, istniejące wcześniej zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle stosowania kwasu zoledronowego lub innych bisfosfonianów, stosowanie leków nefrotoksycznych lub przeprowadzanie infuzji w czasie krótszym niż zalecany. Choć ryzyko to zmniejsza się przy podawaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg przez co najmniej 15 minut, zaburzenia czynności nerek są możliwe. Obserwowano przypadki zaburzeń czynności nerek, postępujące do niewydolności nerek i konieczności dializy, u pacjentów po podaniu dawki początkowej lub pojedynczej dawki kwasu zoledronowego 4 mg.

Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwuje się również u niektórych pacjentów, którzy regularnie przyjmują lek w zalecanych dawkach w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa, choć zdarza się to rzadko.

Przed podaniem każdej dawki kwasu zoledronowego należy ocenić poziom kreatyniny w surowicy u pacjentów. U pacjentów z przerzutami do kości oraz u kobiet z wczesnym stadium raka piersi w okresie postmenopauzalnym leczonych inhibitorami aromatazy (AIs) w celu zapobiegania utracie masy tkanki kostnej i złamaniom kości, w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek zaleca się niższe dawki kwasu zoledronowego (patrz tabela w sekcji „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpiły zaburzenia czynności nerek, leczenie można wznowić dopiero po powrocie stężenia kreatyniny do wartości wyjściowej w granicach 10% wartości początkowej. Po wznowieniu terapii lek Vistazol stosuje się w tej samej dawce, co przed tymczasowym przerwaniem.

Ze względu na możliwy wpływ bisfosfonianów, w tym leku Vistazol, na czynność nerek oraz brak rozwiniętych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (kreatynina surowicy ≥ 400 µmol/l lub ≥ 4,5 mg/dl u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną nowotworem oraz kreatynina surowicy ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3 mg/dl u pacjentów z przerzutami do kości oraz u kobiet z wczesnym stadium raka piersi w okresie postmenopauzalnym leczonych inhibitorami aromatazy (AIs) w celu zapobiegania utracie masy tkanki kostnej i złamaniom kości, odpowiednio) oraz ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), stosowanie leku Vistazol u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak pewnych zaleceń dla pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne.

Nekroza kości żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości żuchwy, głównie u pacjentów onkologicznych otrzymujących schematy leczenia zawierające bisfosfoniany, w tym kwas zoledronowy.

Wiele z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Większość opisanych przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Wielu pacjentów wykazywało objawy lokalnego zakażenia, w tym osteomielit.

Rozpoczęcie leczenia lub nowy cykl leczenia należy odroczyć, jeśli pacjenci mają niezagojone otwarte zmiany miękkich tkanek w jamie ustnej, z wyjątkiem sytuacji medycznych nagłych. Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami pacjentom z towarzyszącymi czynnikami ryzyka zaleca się wykonanie badania stomatologicznego, odpowiedniego leczenia profilaktycznego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

Należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka przy ocenie indywidualnego ryzyka rozwoju martwicy kości żuchwy:

• Aktywność bisfosfonianów (wyższe ryzyko dla bardziej aktywnych związków), sposób podania (wyższe ryzyko przy podaniu dożylnej) oraz dawka kumulacyjna.
• Rak, choroby współistniejące (np. anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcja), palenie tytoniu.
• Choroby stomatologiczne w wywiadzie, niedostateczna higiena jamy ustnej, choroby periodontalne, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz nieodpowiednio dopasowane protezy zębowe.

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami należy przeprowadzić badanie jamy ustnej oraz odpowiednią profilaktykę stomatologiczną.

Podczas terapii pacjentom tym należy, jeśli to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Operacja stomatologiczna może pogorszyć stan pacjentów, u których podczas terapii bisfosfonianami rozwinęła się martwica kości żuchwy. Brak danych dotyczących pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych, aby stwierdzić, czy przerwanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko rozwoju martwicy kości żuchwy. Tryb leczenia dla pacjentów, u których rozwinęła się martwica kości żuchwy, powinien być opracowany we współpracy lekarza leczącego oraz stomatologa lub chirurga stomatologicznego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z martwicą kości żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia kwasu zoledronowego do czasu normalizacji stanu i maksymalnego zmniejszenia czynników ryzyka.

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego obserwowano podczas stosowania bisfosfonianów, głównie podczas długotrwałej terapii. Możliwe czynniki ryzyka nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapię oraz/lub lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcje lub urazy. Należy rozważyć możliwość nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany i skarżących się na objawy ze strony narządu słuchu, w tym na przewlekłe infekcje ucha.

Ból mięśniowo-szkieletowy

Podczas badań po wprowadzeniu na rynek zgłaszano silny, czasem inwalidzujący ból kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów stosujących bisfosfoniany. Jednak takie doniesienia były pojedyncze. Do tej kategorii leków należy również kwas zoledronowy. Czas od rozpoczęcia leczenia do pojawienia się objawów wahał się od jednego dnia do kilku miesięcy. U większości pacjentów po odstawieniu leku zmniejszała się nasilenie objawów. U tej grupy pacjentów obserwowano nawrót objawów po wznowieniu leczenia tym samym lekiem lub innym bisfosfonianem.

Atypowe złamania kości udowej

Zarejestrowano atypowe podtrochanteryczne i dystalne złamania kości udowej podczas terapii bisfosfonianami, głównie u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu osteoporozy. Te złamania poprzeczne lub krótkie ukośne mogą występować w dowolnym miejscu wzdłuż kości udowej, od nieco poniżej małego trzonu do nieco powyżej nadwątrożków. Złamania te pojawiają się po minimalnym urazie lub bez niego. Niektórzy pacjenci odczuwają ból w udzie lub w pachwinie, często skojarzony z objawami radiologicznymi złamania stresowego, kilka tygodni lub miesięcy przed wystąpieniem pełnego złamania kości udowej. Złamania są często dwustronne, dlatego drugą kość udową należy przebadać u pacjentów otrzymujących terapię bisfosfonianami, którzy doznali złamania kości udowej. Zgłaszano również przypadki złego gojenia się takich złamań. Na podstawie indywidualnej oceny ryzyka i korzyści należy rozważyć przerwanie terapii bisfosfonianami u pacjentów z podejrzeniem atypowych złamań kości udowej.

Podczas leczenia bisfosfonianami pacjenci powinni informować lekarza o każdym bólu w miednicy, udzie lub pachwinie, a każdego pacjenta z takimi objawami należy przebadać pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Hipokalcemia

Zgłaszano przypadki hipokalcemii u pacjentów stosujących kwas zoledronowy. Zanotowano przypadki zaburzeń rytmu serca oraz reakcji neurologicznych (w tym napadów padaczkowych, odrętwienia i tetanii), wtórnych do ciężkiej hipokalcemii. Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagającej hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Sód

Lek Vistazol zawiera 24 mg/ dawkę sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów przestrzegających diety o ograniczonej zawartości sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży i karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania funkcji rozrodczych u zwierząt wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Efekty uboczne leku, takie jak zawroty głowy i senność, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi urządzeniami w okresie stosowania kwasu zoledronowego.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Vistazol powinien podawać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w podawaniu dożylnym bisfosfonianów.

Przed podaniem 5 ml koncentratu Vistazol zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, należy go rozcieńczyć w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu lub 5 % roztworu glukozy. Przygotowany roztwór leku Vistazol do infuzji podaje się w postaci jednorazowej infuzji dożylnej trwającej co najmniej 15 minut.

Nie wolno mieszać koncentratu Vistazol z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne dwuwartościowe kationy, takimi jak roztwór Ringera laktyczny. Roztwór należy podawać w postaci jednorazowej infuzji dożylnej, stosując oddzielny system infuzyjny.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium

Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka kwasu zoledronowego wynosi 4 mg w postaci infuzji co 3–4 tygodnie.

Pacjenci powinni również otrzymywać codziennie doustnie preparaty wapnia w dawce 500 mg oraz witaminę D w dawce 400 MI na dobę.

W momencie podejmowania decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej, należy wziąć pod uwagę, że efekt terapeutyczny pojawia się po 2–3 miesiącach.

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym

Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku stosowania leku z powodu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy po skorygowaniu o poziom albuminy ≥ 12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) zalecane jest jednorazowe podanie 4 mg kwasu zoledronowego.

Upośledzenie funkcji nerek

Hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek może być rozważane po dokładnej ocenie ryzyka stosowania leku i oczekiwanej korzyści. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy > 400 µmol/l lub > 4,5 mg/dl. U pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym i poziomem kreatyniny w surowicy < 400 µmol/l lub < 4,5 mg/dl nie jest wymagana korekta dawki.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium

Przed rozpoczęciem leczenia kwasem zoledronowym u pacjentów z szylakiem wielopowstawym lub przerzutami do kości spowodowanymi nowotworem litym należy określić stężenie kreatyniny w surowicy i klirens kreatyniny. Klirens kreatyniny oblicza się według wzoru Cockcroft-Gaulta na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy. Leku Vistazol nie zaleca się pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy > 265 µmol/l lub ≥ 3 mg/dl.

Pacjentom z przerzutami do kości i zaburzeniami funkcji nerek o lekkim lub umiarkowanym nasileniu przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się następujące dawki leku:

* Dawkowanie obliczone przy założeniu docelowej AUC = 0,66 mg•godz/l (klirens kreatyniny 75 ml/min). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek przewiduje się zmniejszenie dawki do takiego poziomu, przy którym osiągana jest taka sama AUC, jak u pacjentów z klirenssem kreatyniny 75 ml/min.

Po rozpoczęciu leczenia stężenie kreatyniny w surowicy należy oznaczać przed podaniem każdej dawki kwasu zoledronowego. W przypadku zaburzeń funkcji nerek leczenie należy przerwać. W trakcie badań klinicznych zaburzenia funkcji nerek definiowano jako:

• u pacjentów z normalnym początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy (< 1,4 mg/dl, lub < 124 µmol/l) – wzrost o 0,5 mg/dl, lub 44 µmol/l;
• u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej normy (> 1,4 mg/dl, lub > 124 µmol/l) – wzrost o 1 mg/dl, lub 88 µmol/l.

W trakcie badań klinicznych leczenie kwasem zoledronowym wznawiano po powrocie stężenia kreatyniny do wartości wyjściowej w granicach 10% wartości wyjściowej. Leczenie kwasem zoledronowym należy wznawiać w tej samej dawce, w jakiej było prowadzone przed przerwaniem terapii.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 do 17 lat. Brak rekomendacji dotyczących sposobu stosowania u dzieci.

Instrukcje dotyczące przygotowania dawek kwasu zoledronowego

Do wewnątrznaczyniowego wlewu.

5 ml koncentratu leku zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do wlewu wewnątrznaczyniowego.

Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek zaleca się zmniejszone dawki leku Vistazol.

Instrukcja dotycząca przygotowania zmniejszonych dawek leku

Należy nabrać odpowiednią objętość koncentratu, jak podano poniżej:

• 4,4 ml odpowiada 3,5 mg;
• 4,1 ml odpowiada 3,3 mg;
• 3,8 ml odpowiada 3 mg.

Przed podaniem leku Vistazol i po jego podaniu należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwasu zoledronowego u dzieci.

Przedawkowanie.

Doświadczenie kliniczne w zakresie leczenia ostrego przedawkowania kwasem zoledronowym jest ograniczone. Opisano przypadki przypadkowego stosowania kwasu zoledronowego w dawce do 48 mg. Pacjenci, u których podano dawkę leku przekraczającą zalecaną, powinni być poddawani stałej opiece medycznej, ponieważ możliwe są zaburzenia funkcji nerek (w tym niewydolność nerek) oraz zmiany elektrolitów w surowicy (w tym stężenia wapnia, fosforanów i magnezu). W przypadku wystąpienia hipokalcemii wskazane jest przetaczanie glukonianu wapnia zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Leczenie jest objawowe.

Działania niepożądane.

W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego donoszono o reakcjach faz ostrej, których objawy obejmowały ból kości, gorączkę, osłabienie, artralgię, mięsaki, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękami stawów. Objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni.

W przypadku stosowania kwasu zoledronowego zaobserwowano następujące istotne działania niepożądane: zaburzenia funkcji nerek, martwicę żuchwy, reakcje faz ostrej, hipokalcemię, zaburzenia wzroku, migotanie przedsionków, anafilaksję, chorobę interpaczkową płuc.

Informacje dotyczące częstości działań niepożądanych po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg oparte są głównie na danych uzyskanych w trakcie długotrwałej terapii. Działania niepożądane związane ze stosowaniem kwasu zoledronowego są podobne do tych, o których donoszono przy stosowaniu innych bisfosfonianów, i mogą występować u około jednej trzeciej wszystkich pacjentów.

Informacje dotyczące poniższych działań niepożądanych zebrano podczas badań klinicznych, głównie po długotrwałym leczeniu kwasem zoledronowym.

Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z boku układu krwiotwórczego i limfatycznego:

często – anemia;

rzadko – trombocytopenia, leukopenia;

bardzo rzadko – pancytopenia.

Z boku układu nerwowego:

często – ból głowy;

rzadko – parestezja, zawroty głowy, zaburzenia smaku, hipostezja, hiperestezja, drżenie, senność;

bardzo rzadko – napady padaczkowe, odrętwienie i tetania (wtórne do hipokalcemii).

Z boku psychiki:

rzadko – niepokój, zaburzenia snu;

bardzo rzadko – dezorientacja.

Z boku narządów wzroku:

często – zapalenie spojówek;

rzadko – zamglenie widzenia, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu;

bardzo rzadko – zapalenie błony naczyniowej oka.

Z boku przewodu pokarmowego:

często – nudności, wymioty, anoreksja;

rzadko – biegunka, zaparcia, ból brzucha, dyspepsja, stomatyt, suchość w ustach.

Z boku układu oddechowego:

rzadko – duszność, kaszel, zwężenie oskrzeli;

bardzo rzadko – choroba interpaczkowa płuc.

Z boku skóry i tkanek podskórnych:

rzadko – świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamista), nadmierne pocenie.

Z boku układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często – ból kości, mięsaki, artralgia, ból ogólny;

rzadko – skurcze mięśni, martwica kości żuchwy;

bardzo rzadko – martwica zewnętrznego kanału słuchowego (niepożądane reakcje typowe dla bisfosfonianów).

Z boku układu sercowo-naczyniowego:

rzadko – nadciśnienie tętnicze, niskie ciśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, niskie ciśnienie tętnicze powodujące omdlenia i kolaps cyrkulacyjny;

bardzo rzadko – bradykardia;

nieznana częstość – zaburzenia rytmu serca (wtórne do hipokalcemii).

Z boku nerek i układu moczowego:

często – zaburzenia nerek;

rzadko – ostre niewydolność nerek, hematuria, białkomocz;

bardzo rzadko – nabytego zespołu Fanconi;

nieznana częstość – zapalenie kanalików i tkanki międzywypustkowej nerek.

Z boku układu odpornościowego:

rzadko – reakcje nadwrażliwości;

bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania leku:

często – gorączka, stan podobny do grypy (w tym zmęczenie, dreszcze, niedobór samopoczucia i napady gorąca); rzadko – reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, podrażnienie, obrzęk, zgrubienie), osłabienie, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej, przyrost masy ciała, reakcje anafilaktyczne/szok, pokrzywka;

bardzo rzadko – zapalenie stawów i obrzęki stawów jako objawy reakcji faz ostrej.

Odstępstwa od wyników badań laboratoryjnych:

bardzo często – hipofosfatemia;

często – podwyższenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia;

rzadko – hipomagnezemia, hipokaliemia;

bardzo rzadko – hiperkaliemia, hiperwatriemia.

Zaburzenia funkcji nerek

Podczas stosowania kwasu zoledronowego donoszono o zaburzeniach funkcji nerek. Na podstawie analizy danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach rejestracyjnych kwasu zoledronowego w celu zapobiegania powikłaniom związanym z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z rozsianymi chorobami nowotworowymi, częstość zaburzeń funkcji nerek uznanych za związane z kwasem zoledronowym była następująca: szpiczak mnogi – 3,2%, rak prostaty – 3,1%, rak piersi – 4,3%, rak płuc i inne nowotwory stałe – 3,2%. Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko zaburzeń funkcji nerek, obejmują odwodnienie, wcześniejsze zaburzenia funkcji nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonianami, a także jednoczesne stosowanie innych leków nefrotoksycznych lub skrócenie zalecanego czasu infuzji. Donoszono o przypadkach zaburzeń funkcji nerek, postępującej niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia hemodializy po pierwszym lub jednorazowym podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg.

Martwica żuchwy

O przypadkach martwicy (głównie żuchwy) donoszono głównie u pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy otrzymywali kwas zoledronowy. Wielu z tych pacjentów miało objawy lokalnej infekcji, w tym osteomyelit. Większość przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Martwica żuchwy ma wiele ustalonych czynników ryzyka, w tym rozpoznaną nowotwór, terapię towarzyszącą (np. chemioterapię, radioterapię, kortykosteroidy) i choroby współistniejące (np. anemię, zaburzenia krzepnięcia, infekcje, choroby jamy ustnej). Chociaż związek przyczynowo-skutkowy nie został udowodniony, pacjentom tym zaleca się unikanie inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

Migotanie przedsionków

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania klinicznego, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną, ogólna częstość wystąpienia migotania przedsionków wynosiła 2,5% w grupie kobiet otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 5 mg i 1,9% w grupie placebo. Przyczyna zwiększonej częstości występowania migotania przedsionków jest nieznana.

Reakcje faz ostrej

Te działania niepożądane obejmują gorączkę, mięsaki, ból głowy, ból kończyn, nudności, wymioty, biegunkę i artralgię, a także zapalenie stawów związane z obrzękami stawów, które mogą wystąpić w ciągu pierwszych 3 dni po infuzji leku. Wymienione reakcje określane są jako „grypopodobny” zespół lub zespół „po podaniu leku”.

Atypowe złamania kości udowej

W okresie po rejestracji rzadko donoszono o takich reakcjach, jak ostre podłokietkowe i diafizowe złamania kości udowej (niepożądane reakcje na bisfosfoniany).

Działania niepożądane spowodowane hipokalcemią

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem podczas stosowania leku Vistazol w zarejestrowanych wskazaniach. Dane badań klinicznych i po marketingowych wskazują na związek między terapią kwasem zoledronowym, doniesieniami o hipokalcemii i rozwojem wtórnych zaburzeń rytmu serca. Ponadto istnieją dane wskazujące na związek między hipokalcemią a doniesieniami o wtórnych reakcjach neurologicznych, w tym napadach padaczkowych, odrętwieniu i tetanii.

Donoszenie o podejrzanych działaniach niepożądanych

Donoszenie o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Dla leku nie są wymagane specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Stężony roztwór leku Vistazol należy rozcieńczyć w sterylnym 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy. Stężonego roztworu leku nie można mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne dwudonorowe kationy, takie jak roztwór Ringera z laktem; należy podawać w postaci jednorazowej infuzji z użyciem oddzielnej systemu infuzyjnego.

Badania z udziałem szklanych fiolki, a także kilku typów worków do infuzji i systemów infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu (wstępnie wypełnionych 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy) wykazały brak niezgodności z powyższymi materiałami opakowaniowymi.

Opakowanie. 5 ml (4 mg) w fiolce; 1 fiolka w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. RAFARM S.A.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Tesi Pusi Xatsi Agio Lukas, Payania, 190 02, Grecja.