Vistazole

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VISTAZOLE (VISTAZOLE)

Composición:

Principio activo: ácido zoledrónico;

1 ml de solución contiene 0,8528 mg de ácido zoledrónico monohidrato, equivalente a 0,8000 mg de ácido zoledrónico;

Excipientes: manitol (E 421), citrato sódico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente incolora, prácticamente libre de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que afectan la estructura y mineralización ósea. Bifosfonatos. Código ATC M05B A08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bifosfonatos que actúan específicamente sobre el tejido óseo. Es uno de los inhibidores más potentes conocidos hasta la fecha de la reabsorción ósea osteoclástica.

La acción selectiva de los bifosfonatos sobre el hueso se basa en su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado, aunque el mecanismo molecular que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no se ha aclarado completamente. Estudios en animales han demostrado que el ácido zoledrónico inhibe la reabsorción ósea sin afectar negativamente la formación, mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

Además de inhibir la reabsorción ósea osteoclástica, el ácido zoledrónico ejerce un efecto antitumoral directo sobre células cultivadas de mieloma múltiple y cáncer de mama humano, mediante la inhibición de la proliferación celular y la inducción de apoptosis. Esto sugiere que el ácido zoledrónico podría tener propiedades antimetastásicas. En estudios preclínicos se han demostrado las siguientes propiedades:

In vivo – inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica que actúa sobre la estructura de la matriz microcristalina del hueso, reduciendo el crecimiento tumoral; efecto antiangiogénico (acción sobre los vasos sanguíneos que conduce a la reducción del suministro sanguíneo al tumor) y efecto analgésico.

In vitro – inhibición de la proliferación de osteoblastos, efecto citostático, efecto proapoptótico sobre células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros medicamentos antitumorales, efecto antiadhesivo y antiinvasivo.

Farmacocinética.

Los datos farmacocinéticos en pacientes con metástasis óseas se obtuvieron tras infusiones únicas y repetidas de 5 y 15 minutos de duración de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico administrados a 64 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos no dependen de la dosis del fármaco.

Tras el inicio de la infusión de ácido zoledrónico, la concentración plasmática del fármaco aumenta rápidamente, alcanzando un pico al finalizar la infusión. Posteriormente, se produce una rápida disminución de la concentración: < 10 % del valor máximo a las 4 horas y < 1 % del valor máximo a las 24 horas, seguida de un período prolongado de concentraciones bajas que no superan el 0,1 % del pico, hasta la segunda infusión en el día 28. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por los riñones en tres fases: una eliminación bifásica rápida del fármaco de la circulación sistémica con un período de semivida t½α = 0,24 horas y t½β = 1,87 horas, y una fase prolongada con un período de semivida terminal t½γ = 146 horas. No se observa acumulación del fármaco en el plasma con administraciones repetidas cada 28 días. El ácido zoledrónico no sufre metabolismo y se excreta sin cambios por la orina. Durante las primeras 24 horas se detecta en la orina el 39 ± 16 % de la dosis administrada. El resto del fármaco se une principalmente al tejido óseo. Posteriormente, se produce lentamente la liberación inversa del ácido zoledrónico desde el hueso hacia la circulación sistémica y su eliminación renal. La depuración total del fármaco en el organismo es de 5,04 ± 2,5 l/h y no depende de la dosis, sexo, edad, raza ni peso corporal del paciente. El aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos provoca una reducción del 30 % en la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no afecta al área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma (AUC).

La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos del ácido zoledrónico, como ocurre con otros bifosfonatos, fue elevada entre diferentes pacientes.

No existen datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni insuficiencia hepática. Según datos obtenidos in vitro, el ácido zoledrónico no inhibe la enzima P450 humana ni sufre biotransformación; según estudios experimentales en animales, menos del 3 % de la dosis administrada se excreta por heces, lo que sugiere que el estado de la función hepática no influye en la farmacocinética del ácido zoledrónico.

La depuración renal del ácido zoledrónico se correlaciona con la depuración de creatinina, siendo la depuración renal del fármaco del 75 ± 33 % de la depuración de creatinina, que alcanzó un promedio de 84 ± 29 ml/min (rango 22 – 143 ml/min) en 64 pacientes oncológicos incluidos en el estudio. El análisis del grupo de pacientes mostró que en aquellos con depuración de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal aguda) y 50 ml/min (insuficiencia renal moderada), la depuración relativa del ácido zoledrónico fue del 37 % y 72 %, respectivamente. Sin embargo, los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal aguda (depuración de creatinina < 30 ml/min) son limitados.

Se ha observado una baja afinidad del ácido zoledrónico por los componentes celulares de la sangre.

La unión a proteínas plasmáticas es baja; la fracción no unida varía del 60 % a 2 ng/ml hasta el 77 % a 2000 ng/ml de ácido zoledrónico.

Poblaciones especiales

Niños

Datos farmacocinéticos limitados en niños con formas graves de displasia de la osteogénesis permiten suponer que la farmacocinética del ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es análoga a la de los adultos cuando se administran dosis equivalentes (mg/kg). La edad, el peso, el sexo del paciente y la depuración de creatinina no parecen influir en la exposición sistémica al ácido zoledrónico.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Prevención de síntomas relacionados con la afectación del tejido óseo (fracturas patológicas, compresión de la médula espinal, complicaciones tras procedimientos quirúrgicos o radioterapia o hipercalcemia debida a tumores malignos) en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados.
• Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo (ácido zoledrónico), a otros bifosfonatos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Embarazo o período de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Durante los estudios clínicos, con frecuencia se administraron simultáneamente otros medicamentos junto con el ácido zoledrónico: agentes antineoplásicos, diuréticos, antibióticos, analgésicos. No se observaron interacciones clínicamente significativas.

Según datos obtenidos en estudios in vitro, el ácido zoledrónico no se une significativamente a las proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del sistema del citocromo P450. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos específicos sobre interacciones medicamentosas.

Se recomienda tener precaución al administrar bifosfonatos junto con aminoglucósidos, ya que podrían tener un efecto aditivo, lo que podría provocar una disminución prolongada de los niveles séricos de calcio. Asimismo, se recomienda precaución al combinar bifosfonatos con diuréticos de asa, ya que su efecto conjunto podría favorecer el desarrollo de hipocalcemia. Debe tenerse cuidado al administrar ácido zoledrónico junto con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos. Debe considerarse la posibilidad de desarrollar hipomagnesemia durante el tratamiento. En pacientes con mieloma múltiple, no se han observado interacciones clínicamente significativas con la administración intravenosa de bifosfonatos en combinación con talidomida.

Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que recibieron tratamiento combinado con ácido zoledrónico y medicamentos antiangiogénicos (que reducen el aporte sanguíneo al tumor).

Características de uso.

Generales

Antes de la administración de ácido zoledrónico se debe asegurar una hidratación adecuada en todos los pacientes, incluyendo aquellos con alteraciones leves o moderadas de la función renal.

Se debe evitar la hipervolemia en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.

Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, tales como los niveles de calcio, fosfatos y magnesio, deben monitorizarse cuidadosamente tras el inicio del tratamiento con ácido zoledrónico. Si se produce hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesaria una terapia correctora de corta duración.

Los pacientes no tratados con hipercalcemia suelen presentar cierto grado de alteración de la función renal, por lo que es necesario un seguimiento cuidadoso de los parámetros renales.

El medicamento Vistazol contiene como principio activo el ácido zoledrónico. Los pacientes que reciben tratamiento con Vistazol no deben tomar simultáneamente otros medicamentos que contengan ácido zoledrónico.

Los pacientes que reciben tratamiento con Vistazol tampoco deben usar otros bifosfonatos.

Alteraciones de la función renal

Al considerar el uso de Vistazol en pacientes con hipercalcemia maligna asociada a alteraciones renales, se debe evaluar el estado del paciente y determinar si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo posible.

Al tomar la decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, debe tenerse en cuenta que el efecto del medicamento comienza a manifestarse tras 2-3 meses.

Se han notificado disfunciones renales asociadas al uso de bifosfonatos. Los factores que aumentan el riesgo de alteración de la función renal incluyen deshidratación, alteración previa de la función renal, ciclos múltiples de tratamiento con ácido zoledrónico u otros bifosfonatos, el uso de agentes nefrotóxicos o la administración de la infusión en un tiempo inferior al recomendado. Aunque el riesgo se reduce al administrar ácido zoledrónico en una dosis de 4 mg durante al menos 15 minutos, la alteración de la función renal sigue siendo posible. Se han observado casos de alteración de la función renal, progresión a insuficiencia renal y necesidad de diálisis en pacientes tras la administración de la dosis inicial o una dosis única de ácido zoledrónico de 4 mg.

El aumento del nivel de creatinina en suero también se observa en algunos pacientes que reciben el medicamento en las dosis recomendadas para prevenir síntomas relacionados con enfermedades de la columna vertebral, aunque esto ocurre con poca frecuencia.

Antes de cada dosis de ácido zoledrónico se debe evaluar el nivel de creatinina en suero en los pacientes. Tras el inicio del tratamiento, en pacientes con metástasis óseas y en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano tratadas con inhibidores de la aromatasa (AIs) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, se recomiendan dosis más bajas de ácido zoledrónico en caso de alteraciones leves o moderadas de la función renal (ver tabla en la sección "Posología y forma de administración"). En pacientes que desarrollen alteraciones de la función renal durante el tratamiento, la administración del medicamento puede reanudarse solo cuando el nivel de creatinina regrese a valores iniciales dentro del 10 % del valor basal. Al reanudar el tratamiento, el medicamento Vistazol debe administrarse en la misma dosis que antes de la interrupción temporal.

Debido al posible efecto de los bifosfonatos, incluido Vistazol, sobre la función renal y a la falta de datos amplios de seguridad clínica en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica ≥ 400 µmol/l o ≥ 4,5 mg/dl en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor, y creatinina sérica ≥ 265 µmol/l o ≥ 3 mg/dl en pacientes con metástasis óseas y mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano tratadas con inhibidores de la aromatasa (AIs) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, respectivamente), y debido a la disponibilidad únicamente de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min), no se recomienda el uso de Vistazol en pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteraciones de la función hepática

No existen recomendaciones específicas para pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que solo hay datos clínicos limitados disponibles.

Necrosis ósea de la mandíbula

Se han notificado casos de necrosis ósea de la mandíbula, principalmente en pacientes oncológicos que reciben regímenes de tratamiento que incluyen bifosfonatos, incluyendo el ácido zoledrónico.

Muchos de estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos notificados estuvieron asociados a procedimientos dentales, como extracciones dentales. Muchos pacientes presentaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis.

El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento deben posponerse si el paciente presenta lesiones abiertas no cicatrizadas de los tejidos blandos en la cavidad oral, salvo en casos de emergencia médica. Antes del inicio del tratamiento con bifosfonatos, se recomienda realizar un examen odontológico en pacientes con factores de riesgo concomitantes, junto con tratamiento odontológico preventivo adecuado y una evaluación individual del beneficio y riesgo.

Se deben considerar los siguientes factores de riesgo para evaluar el riesgo individual de desarrollar necrosis ósea de la mandíbula:

• Potencia del bifosfonato (mayor riesgo con compuestos más potentes), vía de administración (mayor riesgo con la vía parenteral) y dosis acumulada.
• Cáncer, enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, coagulopatía, infección), tabaquismo.
• Antecedentes de enfermedades dentales, higiene bucal deficiente, enfermedades periodontales, procedimientos dentales invasivos y prótesis dentales mal ajustadas.

Antes del inicio del tratamiento con bifosfonatos, debe realizarse un examen de la cavidad oral con profilaxis odontológica adecuada.

Durante el tratamiento, se debe evitar, en la medida de lo posible, procedimientos odontológicos invasivos en estos pacientes. Una intervención odontológica puede agravar el estado de pacientes que desarrollan necrosis ósea de la mandíbula durante el tratamiento con bifosfonatos. No existen datos sobre pacientes que requieren procedimientos dentales que permitan determinar si la suspensión del tratamiento con bifosfonatos reduce el riesgo de necrosis ósea de la mandíbula. El régimen de tratamiento para pacientes que desarrollen necrosis ósea de la mandíbula debe establecerse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un dentista o cirujano maxilofacial con experiencia en el manejo de estos pacientes. Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el ácido zoledrónico hasta la normalización del estado y la reducción máxima de los factores de riesgo.

Necrosis ósea del conducto auditivo externo

Se ha observado necrosis ósea del conducto auditivo externo con el uso de bifosfonatos, principalmente durante terapias prolongadas. Los posibles factores de riesgo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores locales de riesgo, tales como infecciones o traumatismos. Debe considerarse la posibilidad de necrosis ósea del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos y presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones crónicas del oído.

Dolor osteomuscular

Durante estudios poscomercialización se han notificado casos de dolor intenso, a veces incapacitante, en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes que usan bifosfonatos. Sin embargo, estos informes han sido aislados. Esta categoría de medicamentos incluye al ácido zoledrónico. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. En la mayoría de los pacientes, los síntomas disminuyeron tras la interrupción del tratamiento. En esta categoría de pacientes se observó recurrencia de los síntomas si el tratamiento se reanudaba con el mismo medicamento o con otro bifosfonato.

Fractura atípica del fémur

Se han registrado fracturas atípicas subtrocanteras y diafisarias del fémur durante el tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes que recibieron tratamiento prolongado para osteoporosis. Estas fracturas transversales o cortas oblicuas pueden ocurrir en cualquier punto del fémur, desde justo por debajo del trocánter menor hasta justo por encima de los cóndilos. Estas fracturas ocurren tras un trauma mínimo o sin trauma. Algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o en la ingle, frecuentemente asociado a signos radiológicos de fractura por estrés, semanas o meses antes de la fractura completa del fémur. Las fracturas son a menudo bilaterales, por lo que debe evaluarse el fémur contralateral en pacientes que reciben tratamiento con bifosfonatos y que han sufrido una fractura femoral. También se han notificado casos de mala cicatrización de estas fracturas. Sobre la base de una evaluación individual del riesgo y beneficio, debe considerarse la suspensión del tratamiento con bifosfonatos en pacientes con sospecha de fractura atípica del fémur.

Durante el tratamiento con bifosfonatos, los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier dolor en la pelvis, muslo o ingle, y todo paciente con estos síntomas debe ser evaluado para descartar una fractura incompleta del fémur.

Hipocalcemia

Se han notificado casos de hipocalcemia en pacientes que reciben ácido zoledrónico. Se han registrado casos de arritmias cardíacas y reacciones neurológicas (incluyendo convulsiones epilépticas, entumecimiento y tetania) secundarias a hipocalcemia grave. Se han notificado casos de hipocalcemia grave que requirieron hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede poner en peligro la vida.

Información importante sobre excipientes

Sodio

El medicamento Vistazol contiene 24 mg/dosis de sodio. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios de toxicidad reproductiva en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Lactancia

No se sabe si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

Las reacciones adversas al medicamento, tales como mareo y somnolencia, pueden afectar la capacidad para conducir o usar maquinaria, por lo que se requiere precaución durante el tratamiento con ácido zoledrónico.

Vía de administración y dosis

El medicamento Vistazol debe ser administrado únicamente por médicos con experiencia en la administración intravenosa de bifosfonatos.

Antes de la administración, los 5 ml de concentrado de Vistazol, que contienen 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. La solución preparada de Vistazol para perfusión debe administrarse como una perfusión intravenosa única durante al menos 15 minutos.

El concentrado de Vistazol no debe mezclarse con soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer con lactato. La solución debe administrarse como una perfusión intravenosa única utilizando un sistema de perfusión independiente.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada de ácido zoledrónico es de 4 mg en forma de perfusión cada 3-4 semanas.

También se debe administrar a los pacientes diariamente suplementos orales de calcio en una dosis de 500 mg y 400 UI de vitamina D al día.

Al tomar la decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir los síntomas relacionados con la afectación ósea, debe tenerse en cuenta que el inicio del efecto terapéutico se produce tras 2-3 meses.

Tratamiento de la hipercalcemia provocada por tumores malignos

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada

En el tratamiento de la hipercalcemia (nivel de calcio en suero corregido por albúmina ≥ 12,0 mg/dl o ≥ 3,0 mmol/l), se recomienda una administración única de 4 mg de ácido zoledrónico.

Alteración de la función renal

Hipercalcemia provocada por tumores malignos

El tratamiento de la hipercalcemia provocada por tumores malignos en pacientes con alteraciones graves de la función renal solo debe considerarse tras una evaluación cuidadosa del riesgo del tratamiento frente al beneficio esperado. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con niveles de creatinina en suero > 400 µmol/l o > 4,5 mg/dl. En pacientes con hipercalcemia provocada por tumores malignos y niveles de creatinina en suero < 400 µmol/l o < 4,5 mg/dl, no se requiere ajuste de la dosis.

Prevención de los síntomas relacionados con la afectación ósea en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados

Antes de iniciar el tratamiento con ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas debidas a tumores sólidos, debe determinarse el nivel de creatinina en suero y el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft-Gault a partir del nivel de creatinina en suero. No se recomienda el uso del medicamento Vistazol en pacientes con alteraciones graves de la función renal antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). No se han realizado estudios clínicos sobre el uso del medicamento en pacientes con niveles de creatinina en suero > 265 µmol/l o ≥ 3 mg/dl.

En pacientes con metástasis óseas y alteración de la función renal de grado leve o moderado antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min), se recomiendan las siguientes dosis del medicamento:

* Las dosis se calcularon suponiendo un AUC objetivo de 0,66 mg•h/l (aclaramiento de creatinina de 75 ml/min). En pacientes con alteración de la función renal se recomienda reducir la dosis hasta alcanzar un AUC similar al observado en pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.

Tras el inicio del tratamiento, se debe medir el nivel de creatinina en suero antes de cada administración de ácido zoledrónico. Si aparece alteración de la función renal, el tratamiento debe suspenderse. En los estudios clínicos, la alteración de la función renal se definió según los siguientes criterios:

• en pacientes con niveles basales normales de creatinina en suero (< 1,4 mg/dl, o < 124 µmol/l): aumento de 0,5 mg/dl, o 44 µmol/l;
• en pacientes con niveles basales elevados de creatinina en suero (> 1,4 mg/dl, o > 124 µmol/l): aumento de 1 mg/dl, o 88 µmol/l.

Durante los estudios clínicos, el tratamiento con ácido zoledrónico se reanudó tras la normalización del nivel de creatinina hasta dentro del 10 % del valor basal inicial. El tratamiento con ácido zoledrónico debe reanudarse con la misma dosis utilizada antes de la interrupción.

Niños

La seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños de 1 a 17 años no han sido establecidas. No existen recomendaciones sobre la forma de administración en niños.

Instrucciones para la preparación de las dosis de ácido zoledrónico

Para administración intravenosa.

5 ml del concentrado del medicamento, que contiene 4 mg de ácido zoledrónico, deben diluirse en 100 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % o de glucosa al 5 % para infusión intravenosa.

En pacientes con alteración de la función renal leve o moderada se recomiendan dosis reducidas del medicamento Vistazol.

Instrucciones para la preparación de dosis reducidas del medicamento

Extraer el volumen adecuado del concentrado, según se indica a continuación:

• 4,4 ml equivalen a 3,5 mg;
• 4,1 ml equivalen a 3,3 mg;
• 3,8 ml equivalen a 3 mg.

Antes y después de la administración del medicamento Vistazol, debe asegurarse una adecuada hidratación del paciente.

Niños.

La seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños no han sido establecidas.

Sobredosis.

La experiencia clínica con sobredosis aguda de ácido zoledrónico es limitada. Se han notificado casos de administración accidental de hasta 48 mg de ácido zoledrónico. Los pacientes que hayan recibido una dosis superior a la recomendada deben permanecer bajo vigilancia médica continua, ya que podrían presentarse alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y alteraciones en la composición electrolítica del suero (incluyendo calcio, fosfatos y magnesio). En caso de hipocalcemia, está indicada la administración de gluconato de calcio por infusión según las indicaciones clínicas. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Durante los tres días posteriores a la administración de ácido zoledrónico, se han notificado generalmente reacciones de fase aguda cuyos síntomas incluyen dolor óseo, fiebre, debilidad, artralgia, mialgia, escalofríos y artritis con hinchazón articular. Estos síntomas suelen desaparecer en cuestión de días.

Tras el uso de ácido zoledrónico se han identificado las siguientes reacciones adversas importantes: alteraciones de la función renal, necrosis de la mandíbula, reacciones de fase aguda, hipocalcemia, alteraciones visuales, fibrilación auricular, anafilaxia y enfermedad pulmonar intersticial.

La información sobre la frecuencia de reacciones adversas con ácido zoledrónico en dosis de 4 mg se basa principalmente en datos obtenidos durante tratamientos prolongados. Las reacciones adversas asociadas al uso de ácido zoledrónico son similares a las notificadas con otros bifosfonatos y pueden presentarse aproximadamente en un tercio de todos los pacientes.

La información sobre las reacciones adversas que se indican a continuación se recopiló durante estudios clínicos, principalmente tras el tratamiento prolongado con ácido zoledrónico.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

frecuentes – anemia;

poco frecuentes – trombocitopenia, leucopenia;

raras – pancitopenia.

Trastornos del sistema nervioso:

frecuentes – cefalea;

poco frecuentes – parestesia, vértigo, alteraciones del gusto, hipostesia, hiperestesia, temblor, somnolencia;

muy raras – crisis epilépticas, entumecimiento y tetania (secundarias a hipocalcemia).

Trastornos psiquiátricos:

poco frecuentes – ansiedad, alteraciones del sueño;

raras – confusión mental.

Trastornos de la vista:

frecuentes – conjuntivitis;

poco frecuentes – visión borrosa, escleritis y inflamación de la órbita;

raras – uveítis;

muy raras – episcleritis.

Trastornos gastrointestinales:

frecuentes – náuseas, vómitos, anorexia;

poco frecuentes – diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, sequedad bucal.

Trastornos del sistema respiratorio:

poco frecuentes – disnea, tos, broncoconstricción;

raras – enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos:

poco frecuentes – prurito, erupción cutánea (incluyendo erupciones eritematosas y maculares), sudoración excesiva.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo:

frecuentes – dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado;

poco frecuentes – calambres musculares, osteonecrosis de la mandíbula;

muy raras – osteonecrosis del conducto auditivo externo (reacciones adversas típicas de los bifosfonatos).

Trastornos del sistema cardiovascular:

poco frecuentes – hipertensión arterial, hipotensión arterial, fibrilación auricular, hipotensión arterial que provoca síncope y colapso circulatorio;

raras – bradicardia;

muy raras – arritmia cardíaca (secundaria a hipocalcemia).

Trastornos renales y del sistema urinario:

frecuentes – alteraciones renales;

poco frecuentes – insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria;

raras – síndrome de Fanconi adquirido;

frecuencia desconocida – nefritis tubulointersticial.

Trastornos del sistema inmunitario:

poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad;

raras – angioedema.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración:

frecuentes – fiebre, estado similar a la gripe (incluyendo fatiga, escalofríos, malestar general y sofocos); poco frecuentes – reacciones en el lugar de inyección (incluyendo dolor, irritación, hinchazón, endurecimiento), astenia, edema periférico, dolor torácico, aumento de peso corporal, reacciones anafilácticas/anafilaxia, urticaria;

raras – artritis e hinchazón articular como síntomas de reacción de fase aguda.

Alteraciones en pruebas de laboratorio:

muy frecuentes – hipofosfatemia;

frecuentes – aumento de creatinina y urea en sangre, hipocalcemia;

poco frecuentes – hipomagnesemia, hipokalemia;

raras – hiperkalemia, hipernatremia.

Alteraciones de la función renal

Se han notificado alteraciones de la función renal con el uso de ácido zoledrónico. Según el análisis de datos de seguridad obtenidos en ensayos clínicos de registro del ácido zoledrónico para prevenir reacciones adversas relacionadas con lesiones óseas en pacientes con enfermedades malignas diseminadas, la frecuencia de alteraciones renales consideradas relacionadas con el ácido zoledrónico fue: mieloma múltiple – 3,2 %, cáncer de próstata – 3,1 %, cáncer de mama – 4,3 %, cáncer de pulmón y otros tumores sólidos – 3,2 %. Los factores que pueden aumentar el riesgo de alteración de la función renal incluyen deshidratación, alteración previa de la función renal, múltiples ciclos de tratamiento con ácido zoledrónico u otros bifosfonatos, la administración concomitante de otros agentes nefrotóxicos o la reducción del tiempo recomendado de infusión. Se han notificado casos de alteración de la función renal, progresión de insuficiencia renal y necesidad de hemodiálisis tras la primera o única administración de ácido zoledrónico en dosis de 4 mg.

Osteonecrosis de la mandíbula

Se han notificado casos de osteonecrosis (principalmente de la mandíbula), principalmente en pacientes con enfermedades oncológicas que recibieron ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis. La mayoría de los casos estuvieron asociados con procedimientos dentales, como extracciones dentales. La osteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo establecidos, incluyendo cáncer diagnosticado, terapia concomitante (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, trastornos de la coagulación, infecciones, enfermedades bucales). Aunque no se ha demostrado un vínculo causal, se recomienda a estos pacientes evitar procedimientos dentales invasivos.

Fibrilación auricular

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que evaluó la eficacia y seguridad del ácido zoledrónico en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, la frecuencia total de aparición de fibrilación auricular fue del 2,5 % en el grupo que recibió ácido zoledrónico 5 mg y del 1,9 % en el grupo placebo. La causa del aumento en la frecuencia de fibrilación auricular es desconocida.

Reacciones de fase aguda

Estas reacciones adversas incluyen fiebre, mialgia, cefalea, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea y artralgia, así como artritis asociada con hinchazón articular, que pueden presentarse durante los primeros 3 días tras la infusión del medicamento. Estas reacciones se denominan síndrome «similar a la gripe» o síndrome «post-dosis».

Fracturas atípicas del fémur

Durante el uso poscomercialización, rara vez se han notificado reacciones como fracturas subtrocanteras y diafisarias agudas del fémur (reacción adversa relacionada con bifosfonatos).

Reacciones adversas debidas a hipocalcemia

La hipocalcemia es un riesgo identificado importante con el uso del medicamento Vistazol según las indicaciones registradas. Los datos de estudios clínicos y poscomercialización indican una relación entre la terapia con ácido zoledrónico, los informes de hipocalcemia y el desarrollo de arritmia cardíaca secundaria. Además, existen datos que indican una relación entre la hipocalcemia y los informes de reacciones neurológicas secundarias, incluyendo crisis epilépticas, entumecimiento y tetania.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

No se requieren condiciones especiales de conservación para este medicamento. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El concentrado del medicamento Vistazol debe diluirse en solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. El concentrado del medicamento no debe mezclarse con soluciones para infusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, tales como la solución de Ringer con lactato; debe administrarse mediante infusión única utilizando un sistema de infusión independiente.

Estudios con viales de vidrio, así como con varios tipos de bolsas y sistemas de infusión fabricados con cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (previamente llenados con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %), mostraron ausencia de incompatibilidad con los materiales de envasado mencionados.

Envase. 5 ml (4 mg) en un vial; 1 vial por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. RAFARM S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Tesi Pusi Xatsi Agio Louka, Payania, 190 02, Grecia.