Vistazolo

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale VISTAZOLO (VISTAZOLE)

Composizione:

sostanza attiva: acido zoledronico;

1 ml di soluzione contiene 0,8528 mg di acido zoledronico monoidrato, equivalente a 0,8000 mg di acido zoledronico;

sostanze ausiliarie: mannite (E 421), sodio citrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore, praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sulla struttura e sulla mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Codice ATC M05BA08.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L'acido zoledronico appartiene a una nuova classe di bisfosfonati che agiscono in modo specifico sul tessuto osseo. È uno dei più potenti inibitori della risorzione ossea mediata dagli osteoclasti oggi conosciuti.

L'azione selettiva dei bisfosfonati sull'osso si basa sulla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato; tuttavia, il meccanismo molecolare che porta all'inibizione dell'attività osteoclastica non è ancora completamente chiaro. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'acido zoledronico inibisce la risorzione ossea senza effetti negativi sulla formazione, mineralizzazione e proprietà meccaniche dell'osso.

Oltre all'inibizione della risorzione ossea mediata dagli osteoclasti, l'acido zoledronico esercita un effetto antitumorale diretto su cellule coltivate di mieloma e carcinoma mammario umano, grazie all'inibizione della proliferazione cellulare e all'induzione dell'apoptosi. Questo suggerisce che l'acido zoledronico possa avere proprietà antimetastiche. Negli studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:

In vivo – inibizione della risorzione ossea mediata dagli osteoclasti, con effetto sulla struttura della matrice microcristallina dell'osso, riduzione della crescita tumorale; attività antiangiogenica (azione sui vasi sanguigni che porta a una riduzione dell'irrorazione tumorale) ed effetto analgesico.

In vitro – inibizione della proliferazione osteoblastica, effetto citostatico, effetto pro-apoptotico sulle cellule tumorali, effetto citostatico sinergico con altri farmaci antitumorali, effetto antiadesivo e anti-invasivo.

Farmacocinetica.

I dati farmacocinetici relativi alle metastasi ossee sono stati ottenuti dopo somministrazione singola e ripetuta di infusioni di 5 e 15 minuti di acido zoledronico alle dosi di 2, 4, 8 e 16 mg in 64 pazienti. I parametri farmacocinetici non dipendono dalla dose del farmaco.

Dopo l'inizio dell'infusione di acido zoledronico, la concentrazione plasmatica del farmaco aumenta rapidamente, raggiungendo il picco alla fine dell'infusione. Successivamente si verifica una rapida riduzione della concentrazione: < 10% del valore massimo dopo 4 ore e < 1% dopo 24 ore, seguita da un prolungato periodo di basse concentrazioni, che non superano lo 0,1% del picco, fino alla seconda infusione al giorno 28. L'acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, viene eliminato dai reni in tre fasi: un rapido doppio processo di eliminazione dalla circolazione sistemica con emivita t½α = 0,24 ore e t½β = 1,87 ore, e una fase prolungata con emivita terminale t½γ = 146 ore. Non si osserva cumulo del farmaco nel plasma con somministrazioni ripetute ogni 28 giorni. L'acido zoledronico non subisce metabolismo ed è escreto immodificato dai reni. Entro le prime 24 ore, viene recuperato nell'urina il 39 ± 16% della dose somministrata. La restante parte del farmaco si lega principalmente al tessuto osseo. Successivamente, l'acido zoledronico viene lentamente rilasciato dal tessuto osseo nella circolazione sistemica ed eliminato attraverso i reni. La clearance totale del farmaco nell'organismo è di 5,04 ± 2,5 l/ora e non dipende dalla dose, sesso, età, razza o peso corporeo del paziente. L'aumento della durata dell'infusione da 5 a 15 minuti determina una riduzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell'infusione, ma non influenza l'area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma (AUC).

La variabilità dei parametri farmacocinetici dell'acido zoledronico, come per altri bisfosfonati, è stata elevata tra i diversi pazienti.

Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'acido zoledronico nei pazienti con ipercalcemia o insufficienza epatica. Dati ottenuti in vitro indicano che l'acido zoledronico non inibisce il sistema enzimatico CYP450 umano e non subisce biotrasformazione; inoltre, studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che meno del 3% della dose somministrata viene eliminato con le feci, suggerendo che lo stato della funzionalità epatica non influisce sulla farmacocinetica dell'acido zoledronico.

La clearance renale dell'acido zoledronico è correlata alla clearance della creatinina; la clearance renale dell'acido zoledronico corrisponde al 75 ± 33% della clearance della creatinina, che ha raggiunto in media 84 ± 29 ml/min (intervallo 22 – 143 ml/min) nei 64 pazienti oncologici inclusi nello studio. L'analisi di un gruppo di pazienti ha mostrato che nei pazienti con clearance della creatinina di 20 ml/min (insufficienza renale acuta) e 50 ml/min (insufficienza renale moderata), la clearance relativa dell'acido zoledronico è rispettivamente del 37% e del 72%. Tuttavia, i dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale acuta (clearance della creatinina < 30 ml/min) sono limitati.

È stata riscontrata una bassa affinità dell'acido zoledronico per i componenti cellulari del sangue.

Il legame con le proteine plasmatiche è scarso; la frazione non legata varia dal 60% a 2 ng/ml fino al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.

Popolazioni particolari

Bambini

Dati farmacocinetici limitati nei bambini con grave forma di disturbo dell'osteogenesi suggeriscono che la farmacocinetica dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 3 e 17 anni è analoga a quella negli adulti quando somministrato a dosi equivalenti (mg/kg). L'età, il peso, il sesso del paziente e la clearance della creatinina non sembrano influenzare l'esposizione sistemica all'acido zoledronico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Prevenzione dei sintomi associati al coinvolgimento osseo (fratture patologiche, compressione del midollo spinale, complicanze dopo interventi chirurgici o radioterapia oppure ipercalcemia indotta da tumore maligno) nei pazienti affetti da neoplasie maligne in stadio avanzato.
• Trattamento dell'ipercalcemia indotta da tumore maligno.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo (acido zoledronico), ad altri bisfosfonati o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Gravidanza o allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Durante gli studi clinici, l'acido zoledronico è stato spesso somministrato contemporaneamente ad altri farmaci: agenti antineoplastici, diuretici, antibiotici, analgesici. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Secondo dati ottenuti da studi in vitro, l'acido zoledronico non si lega in modo significativo alle proteine plasmatiche e non inibisce i citocromi P450. Tuttavia, studi clinici specifici sulle interazioni farmacologiche non sono stati condotti.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di bisfosfonati e aminoglicosidi, poiché possono esercitare un effetto additivo con conseguente ipocalcemia prolungata. Si raccomanda cautela anche nell'associazione di bisfosfonati e diuretici dell'ansa, poiché anch'essi possono esercitare un effetto additivo con possibile sviluppo di ipocalcemia. È necessario prestare attenzione quando si somministra acido zoledronico insieme ad altri farmaci potenzialmente nefrotossici. Si deve considerare la possibilità di sviluppare ipomagnesemia durante il trattamento. Nei pazienti con mieloma multiplo, non sono state osservate interazioni clinicamente significative con la somministrazione endovenosa di bisfosfonati in combinazione con talidomide.

Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati contemporaneamente con acido zoledronico e farmaci antiangiogenici (che riducono l'irrorazione sanguigna del tumore).

Caratteristiche particolari di impiego.

Generali

Prima dell’infusione di acido zoledronico, si deve verificare un’adeguata idratazione di tutti i pazienti, compresi quelli con compromissione renale lieve o moderata.

Si deve evitare l’iperidratazione nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

I parametri metabolici standard associati all’ipercalcemia, come i livelli di calcio, fosfati e magnesio, devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio della terapia con acido zoledronico. In caso di ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, potrebbe essere necessaria una terapia correttiva a breve termine.

I pazienti non trattati con ipercalcemia presentano spesso alterazioni della funzionalità renale, pertanto è necessario un accurato monitoraggio dei parametri renali.

Il medicinale Vistazolo contiene il principio attivo acido zoledronico. I pazienti in trattamento con Vistazolo non devono assumere contemporaneamente altri medicinali contenenti acido zoledronico.

I pazienti in trattamento con Vistazolo non devono assumere altri bifosfonati.

Compromissione della funzionalità renale

Nella decisione di utilizzare Vistazolo in pazienti con ipercalcemia indotta da neoplasia e compromissione renale, si deve valutare lo stato del paziente e stabilire se il beneficio potenziale supera il rischio possibile.

Nella decisione di trattare pazienti con metastasi ossee al fine di prevenire sintomi legati alla malattia ossea, si deve considerare che l’effetto del farmaco si manifesta dopo 2-3 mesi.

Sono stati riportati casi di disfunzione renale associati all’uso di bifosfonati. I fattori che aumentano il rischio di compromissione renale includono disidratazione, preesistente compromissione renale, cicli ripetuti di acido zoledronico o di altri bifosfonati, l’uso di agenti nefrotossici o l’infusione in un tempo inferiore a quello raccomandato. Anche se il rischio si riduce con l’infusione di acido zoledronico in dose di 4 mg per almeno 15 minuti, la compromissione renale rimane possibile. Sono stati osservati casi di alterazione della funzionalità renale, con progressione a insufficienza renale e necessità di dialisi, anche dopo la prima dose o una singola dose di acido zoledronico 4 mg.

Un aumento dei livelli di creatinina nel siero si verifica anche in alcuni pazienti che assumono regolarmente il farmaco alle dosi raccomandate per prevenire sintomi legati alla malattia ossea, sebbene ciò accada raramente.

Prima di ogni dose di acido zoledronico, si deve valutare il livello di creatinina nel siero. Nei pazienti con metastasi ossee e nelle donne con carcinoma mammario precoce in postmenopausa in trattamento con inibitori dell’aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e fratture ossee, in caso di compromissione renale lieve o moderata, si raccomandano dosi inferiori di acido zoledronico (vedere la tabella nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti che sviluppano alterazioni della funzionalità renale durante il trattamento, il farmaco può essere ripreso solo quando il livello di creatinina ritorna entro il 10% del valore iniziale. Al ripristino della terapia, Vistazolo deve essere somministrato alla stessa dose utilizzata prima dell’interruzione temporanea.

A causa del possibile effetto dei bifosfonati, incluso Vistazolo, sulla funzionalità renale, e in assenza di dati completi sulla sicurezza clinica nei pazienti con grave insufficienza renale (creatinina sierica ≥ 400 µmol/l o ≥ 4,5 mg/dl nei pazienti con ipercalcemia indotta da tumore, e creatinina sierica ≥ 265 µmol/l o ≥ 3 mg/dl nei pazienti con metastasi ossee e nelle donne con carcinoma mammario precoce in postmenopausa in trattamento con inibitori dell’aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e fratture ossee) e in considerazione della disponibilità di soli dati farmacocinetici limitati nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l’uso di Vistazolo non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Compromissione della funzionalità epatica

Non esistono raccomandazioni specifiche per pazienti con grave insufficienza epatica, poiché i dati clinici disponibili sono limitati.

Necrosi osteonecrotica della mandibola

È stata riportata necrosi osteonecrotica della mandibola, soprattutto in pazienti oncologici in trattamento con schemi che includono bifosfonati, compreso l’acido zoledronico.

Molti di questi pazienti ricevevano anche chemioterapia e corticosteroidi. La maggior parte dei casi riportati era associata a procedure odontoiatriche, come estrazioni dentarie. Molti pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite.

Il trattamento iniziale o un nuovo ciclo di trattamento devono essere rimandati se il paziente presenta lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale, salvo in caso di emergenze mediche. Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati, si raccomanda un esame odontoiatrico in pazienti con fattori di rischio concomitanti, con trattamento odontoiatrico preventivo adeguato e una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

Si devono considerare i seguenti fattori di rischio per la valutazione del rischio individuale di sviluppare necrosi osteonecrotica della mandibola:

• Potenza del bifosfonato (rischio maggiore con composti più potenti), via di somministrazione (rischio maggiore con somministrazione parenterale) e dose cumulativa.
• Neoplasia, malattie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni), fumo.
• Anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattie parodontali, procedure dentali invasive e protesi dentale non adatta.

Prima dell’inizio del trattamento con bifosfonati, si deve effettuare un esame della cavità orale con adeguata profilassi odontoiatrica.

Durante la terapia, si deve evitare, se possibile, ogni procedura odontoiatrica invasiva. Un intervento odontoiatrico può aggravare la condizione in pazienti nei quali si sia sviluppata necrosi osteonecrotica della mandibola durante il trattamento con bifosfonati. Non esistono dati sui pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche che permettano di stabilire se l’interruzione del trattamento con bifosfonati riduca il rischio di necrosi osteonecrotica della mandibola. Il regime terapeutico per i pazienti che sviluppano necrosi osteonecrotica della mandibola deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un odontoiatra o chirurgo odontostomatologo esperto nella gestione di tali pazienti. Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l’acido zoledronico fino alla normalizzazione dello stato clinico e alla riduzione al minimo dei fattori di rischio.

Necrosi dell’orecchio medio

La necrosi dell’orecchio medio è stata osservata con l’uso di bifosfonati, principalmente durante terapie prolungate. I possibili fattori di rischio per la necrosi dell’orecchio medio includono l’uso di steroidi e chemioterapia e/o fattori locali di rischio come infezioni o traumi. La possibilità di necrosi dell’orecchio medio deve essere considerata in pazienti in trattamento con bifosfonati che lamentano sintomi a carico dell’orecchio, inclusi infezioni croniche dell’orecchio.

Dolore muscoloscheletrico

Durante gli studi post-marketing sono stati riportati casi di dolore intenso, talvolta invalidante, alle ossa, articolazioni e/o muscoli in pazienti in trattamento con bifosfonati. Tuttavia, tali segnalazioni sono state isolate. Questa categoria di farmaci include anche l’acido zoledronico. Il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi dall’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, l’intensità dei sintomi diminuiva dopo l’interruzione del trattamento. In questa categoria di pazienti si è osservato un ricorso dei sintomi se il trattamento veniva ripreso con lo stesso farmaco o con un altro bifosfonato.

Fratture atipiche del femore

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore sono state riportate durante il trattamento con bifosfonati, soprattutto in pazienti sottoposti a terapia prolungata per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi punto del femore, appena sotto il piccolo trocantere fino appena sopra i condili. Tali fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma. Alcuni pazienti riferiscono dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a segni radiologici di frattura da stress, alcune settimane o mesi prima della frattura completa del femore. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, si deve esaminare l’altro femore nei pazienti in trattamento con bifosfonati che hanno subito una frattura femorale. È stata inoltre riportata una scarsa guarigione di tali fratture. Sulla base di una valutazione individuale del rischio e del beneficio, si deve decidere se interrompere la terapia bifosfonatica in pazienti con sospetta frattura atipica del femore.

Durante il trattamento con bifosfonati, i pazienti devono informare il medico di qualsiasi dolore al bacino, alla coscia o all’inguine, e ogni paziente con tali sintomi deve essere sottoposto a esame per escludere una frattura incompleta del femore.

Icalcemia

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati osservati casi di aritmie cardiache e reazioni neurologiche (inclusi crisi epilettici, rigidità e tetania) secondarie a grave ipocalcemia. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che richiedevano ospedalizzazione. In alcuni casi, l’ipocalcemia può essere potenzialmente letale.

Informazioni importanti sugli eccipienti

Sodio

Il medicinale Vistazolo contiene 24 mg/dose di sodio. Si deve prestare cautela nell’uso del medicinale in pazienti sottoposti a dieta controllata in sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il farmaco è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti sull’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

Allattamento

Non è noto se l’acido zoledronico passi nel latte materno.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Gli effetti indesiderati del farmaco, come vertigini e sonnolenza, possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; pertanto, si richiede cautela durante la guida o l’uso di macchinari complessi durante il trattamento con acido zoledronico.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Vistazolo deve essere somministrato esclusivamente da medici esperti nella somministrazione endovenosa di bisfosfonati.

Prima della somministrazione, i 5 ml di concentrato di Vistazolo contenenti 4 mg di acido zoledronico devono essere diluiti in 100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o in soluzione al 5% di glucosio. La soluzione ottenuta per infusione di Vistazolo deve essere somministrata come infusione endovenosa singola, della durata di almeno 15 minuti.

Il concentrato di Vistazolo non deve essere mescolato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato; la soluzione deve essere somministrata come infusione endovenosa singola, utilizzando un sistema di infusione separato.

Prevenzione dei sintomi correlati al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie in stadio avanzato

Adulti, inclusi pazienti anziani

La dose raccomandata di acido zoledronico è di 4 mg per infusione ogni 3-4 settimane.

Ai pazienti deve essere inoltre prescritta una supplementazione giornaliera orale di calcio (500 mg) e di vitamina D (400 UI) al giorno.

Nel decidere il trattamento di pazienti con metastasi ossee al fine di prevenire i sintomi correlati al coinvolgimento osseo, si deve considerare che l'effetto terapeutico inizia dopo 2-3 mesi.

Trattamento dell'ipercalemiia indotta da neoplasia maligna

Adulti, inclusi pazienti anziani

Nel caso di somministrazione del medicinale per ipercalcemia (calcio sierico corretto per albumina ≥ 12,0 mg/dl oppure ≥ 3,0 mmol/l), è raccomandata una singola somministrazione di 4 mg di acido zoledronico.

Alterazioni della funzionalità renale

Ipocalcemia indotta da neoplasia maligna

Il trattamento dell'ipercalcemia indotta da neoplasia maligna in pazienti con grave compromissione renale può essere effettuato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Non esiste esperienza clinica sull'uso del medicinale in pazienti con livelli sierici di creatinina > 400 µmol/l oppure > 4,5 mg/dl. Nei pazienti con ipercalcemia indotta da neoplasia maligna e livelli sierici di creatinina < 400 µmol/l oppure < 4,5 mg/dl non è necessaria alcuna correzione della dose.

Prevenzione dei sintomi correlati al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie in stadio avanzato

All'inizio del trattamento con acido zoledronico, nei pazienti affetti da mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumore solido, devono essere determinati i livelli sierici di creatinina e la clearance della creatinina. La clearance della creatinina deve essere calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault a partire dal livello sierico di creatinina. Il medicinale Vistazolo non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione renale prima dell'inizio della terapia (clearance della creatinina < 30 ml/min). Studi clinici sull'uso del medicinale in pazienti con livelli sierici di creatinina > 265 µmol/l oppure ≥ 3 mg/dl non sono stati condotti.

Nei pazienti con metastasi ossee e compromissione renale di grado lieve o moderato prima dell'inizio della terapia (clearance della creatinina 30-60 ml/min), si raccomandano le seguenti dosi del medicinale:

Livello iniziale di clearance della creatinina, ml/min	Dosaggio raccomandato di acido zoledronico, mg *
> 60	4
50‑60	3,5
40‑49	3,3
30‑39	3

* Le dosi sono state calcolate assumendo un'area sotto la curva (AUC) di 0,66 mg•h/l (clearance della creatinina di 75 ml/min). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si prevede una riduzione della dose al fine di raggiungere lo stesso valore di AUC osservato nei pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.

Dopo l'inizio della terapia, il livello di creatinina nel siero deve essere misurato prima di ogni somministrazione di acido zoledronico. In caso di compromissione della funzionalità renale, il trattamento deve essere interrotto. Durante gli studi clinici, la compromissione della funzionalità renale è stata definita in base ai seguenti criteri:

• nei pazienti con livello basale normale di creatinina nel siero (< 1,4 mg/dl, oppure < 124 µmol/l) – aumento di 0,5 mg/dl, oppure di 44 µmol/l;
• nei pazienti con livello basale alterato di creatinina nel siero (> 1,4 mg/dl, oppure > 124 µmol/l) – aumento di 1 mg/dl, oppure di 88 µmol/l.

Durante gli studi clinici, la terapia con acido zoledronico è stata ripresa dopo il ritorno del livello di creatinina entro il 10% del valore basale iniziale. La terapia con acido zoledronico deve essere ripresa alla stessa dose utilizzata prima dell'interruzione del trattamento.

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili raccomandazioni riguardo alla modalità di somministrazione nei bambini.

Istruzioni per la preparazione delle dosi di acido zoledronico

Per somministrazione endovenosa.

I 5 ml di concentrato del medicinale contenenti 4 mg di acido zoledronico devono essere diluiti in 100 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5% per infusione endovenosa.

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata sono raccomandate dosi ridotte del medicinale Vistazolo.

Istruzioni per la preparazione di dosi ridotte del medicinale

Aspirare il volume appropriato di concentrato, come indicato di seguito:

• 4,4 ml corrispondono a 3,5 mg;
• 4,1 ml corrispondono a 3,3 mg;
• 3,8 ml corrispondono a 3 mg.

Prima e dopo la somministrazione del medicinale Vistazolo deve essere garantita un'adeguata idratazione del paziente.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia dell'acido zoledronico nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

L'esperienza clinica relativa al sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. Sono stati riportati casi di somministrazione accidentale di acido zoledronico fino a 48 mg. I pazienti ai quali è stata somministrata una dose superiore a quella raccomandata devono essere sottoposti a stretto monitoraggio medico, poiché potrebbe verificarsi una compromissione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale) e alterazioni dell'equilibrio elettrolitico nel siero (inclusi calcio, fosfati e magnesio). In caso di ipocalcemia, è indicata l'infusione di gluconato di calcio in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Nei tre giorni successivi all’applicazione dell’acido zoledronico sono stati generalmente riportati reazioni da fase acuta, i cui sintomi comprendevano dolore osseo, febbre, debolezza, artralgia, mialgia, brividi e artrite con gonfiore articolare. Tali sintomi di solito scompaiono entro pochi giorni.

Nel corso dell’uso dell’acido zoledronico sono state osservate le seguenti reazioni avverse importanti: alterazioni della funzionalità renale, necrosi della mandibola, reazioni da fase acuta, ipocalcemia, disturbi visivi, fibrillazione atriale, anafilassi, malattia polmonare interstiziale.

Le informazioni sulla frequenza degli effetti indesiderati con l’acido zoledronico alla dose di 4 mg si basano principalmente sui dati ottenuti durante terapie prolungate. Gli effetti indesiderati associati all’acido zoledronico sono simili a quelli riportati con altri bisfosfonati e possono manifestarsi in circa un terzo dei pazienti.

Le informazioni sugli effetti indesiderati elencati di seguito sono state raccolte durante studi clinici, prevalentemente dopo un trattamento prolungato con acido zoledronico.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema emolinfopoietico:

comune – anemia;

non comune – trombocitopenia, leucopenia;

rado – pancitopenia.

Disturbi del sistema nervoso:

comune – cefalea;

non comune – parestesia, capogiri, disturbi del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza;

molto raro – crisi epilettiche, intorpidimento e tetania (secondarie all’ipocalcemia).

Disturbi psichiatrici:

non comune – ansia, disturbi del sonno;

rado – confusione mentale.

Disturbi della vista:

comune – congiuntivite;

non comune – offuscamento della vista, sclerite e infiammazione dell’orbita;

rado – uveite;

molto raro – episclerite.

Disturbi del sistema gastrointestinale:

comune – nausea, vomito, anoressia;

non comune – diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia, stomatite, bocca secca.

Disturbi del sistema respiratorio:

non comune – dispnea, tosse, broncocostrizione;

rado – malattia polmonare interstiziale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo:

non comune – prurito, eruzioni cutanee (incluse eruzioni eritematose e maculari), sudorazione aumentata.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

comune – dolore osseo, mialgia, artralgia, dolore generalizzato;

non comune – crampi muscolari, osteonecrosi della mandibola;

molto raro – osteonecrosi del condotto uditivo esterno (reazioni avverse tipiche dei bisfosfonati).

Disturbi del sistema cardiocircolatorio:

non comune – ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, fibrillazione atriale, ipotensione arteriosa che causa sincope e collasso circolatorio;

rado – bradicardia;

molto raro – aritmia cardiaca (secondaria all’ipocalcemia).

Disturbi renali e del sistema urinario:

comune – alterazioni renali;

non comune – insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria;

rado – sindrome di Fanconi acquisita;

frequenza non nota – nefrite tubulointerstiziale.

Disturbi del sistema immunitario:

non comune – reazioni di ipersensibilità;

rado – angioedema.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

comune – febbre, stato simil-influenzale (inclusi affaticamento, brividi, malessere e vampate); non comune – reazioni nel sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), astenia, edema periferico, dolore toracico, aumento di peso, reazioni anafilattiche/shock, orticaria;

rado – artrite e gonfiore articolare come sintomi di reazione da fase acuta.

Alterazioni degli esami di laboratorio:

molto comune – ipofosfatemia;

comune – aumento dei livelli ematici di creatinina e urea, ipocalcemia;

non comune – ipomagnesemia, ipokaliemia;

rado – iperkaliemia, ipernatriemia.

Alterazioni della funzionalità renale

Durante l’uso dell’acido zoledronico sono state riportate alterazioni della funzionalità renale. Sulla base dell’analisi dei dati di sicurezza ottenuti negli studi di registrazione dell’acido zoledronico per la prevenzione delle reazioni avverse legate al coinvolgimento del tessuto osseo, nei pazienti con neoplasie maligne diffuse, la frequenza delle alterazioni renali considerate correlate all’acido zoledronico è stata la seguente: mieloma multiplo – 3,2 %, cancro alla prostata – 3,1 %, cancro al seno – 4,3 %, cancro ai polmoni e altre neoplasie solide – 3,2 %. I fattori che possono aumentare il rischio di alterazioni renali includono disidratazione, alterazioni preesistenti della funzionalità renale, cicli ripetuti di trattamento con acido zoledronico o altri bisfosfonati, l’uso concomitante di altri agenti nefrotossici e la riduzione del tempo raccomandato per l’infusione. Sono stati riportati casi di alterazioni della funzionalità renale, peggioramento dell’insufficienza renale e necessità di emodialisi dopo la prima o una singola somministrazione di acido zoledronico alla dose di 4 mg.

Osteonecrosi della mandibola

Sono stati riportati casi di osteonecrosi (principalmente della mandibola), soprattutto in pazienti con patologie oncologiche in trattamento con acido zoledronico. Molti di questi pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite. La maggior parte dei casi è stata associata a procedure odontoiatriche, come l’estrazione dentale. L’osteonecrosi della mandibola è legata a diversi fattori di rischio noti, tra cui diagnosi di cancro, terapie concomitanti (ad esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e patologie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni, malattie della cavità orale). Sebbene non sia stato dimostrato un rapporto causale, si raccomanda a questi pazienti di evitare procedure odontoiatriche invasive.

Fibrillazione atriale

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico in pazienti con osteoporosi post-menopausale, la frequenza complessiva di sviluppo di fibrillazione atriale è stata del 2,5 % nel gruppo che riceveva acido zoledronico alla dose di 5 mg e dell’1,9 % nel gruppo placebo. La causa dell’aumento della frequenza di fibrillazione atriale non è nota.

Reazioni da fase acuta

Queste reazioni avverse includono febbre, mialgia, cefalea, dolore agli arti, nausea, vomito, diarrea e artralgia, nonché artrite associata a gonfiore articolare, che possono manifestarsi entro i primi 3 giorni successivi all’infusione del medicinale. Tali reazioni sono definite sindrome “simil-influenzale” o sindrome “da post-somministrazione”.

Fratture atipiche del femore

Durante l’uso post-commercializzazione, sono stati raramente riportati eventi come fratture sottotrocanteriche e diafisarie acute del femore (reazioni avverse associate ai bisfosfonati).

Effetti indesiderati dovuti all’ipocalcemia

L’ipocalcemia è un rischio identificato importante nell’uso del medicinale Vistazolo secondo le indicazioni registrate. I dati degli studi clinici e post-marketing indicano un legame tra la terapia con acido zoledronico, le segnalazioni di ipocalcemia e lo sviluppo di aritmia cardiaca secondaria. Inoltre, esistono dati che indicano un legame tra ipocalcemia e segnalazioni di reazioni neurologiche secondarie, inclusi crisi epilettiche, intorpidimento e tetania.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Per il medicinale non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il concentrato del medicinale Vistazolo deve essere diluito in soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 % o in soluzione glucosata al 5 %. Il concentrato del medicinale non deve essere mescolato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato; deve essere somministrato come infusione singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Studi condotti con fiale in vetro, nonché con diversi tipi di sacche per infusione e sistemi di infusione realizzati in cloruro di polivinile, polietilene e polipropilene (pre-riempiti con soluzione di sodio cloruro 0,9 % o soluzione glucosata al 5 %) hanno dimostrato l’assenza di incompatibilità con i materiali di imballaggio sopra indicati.

Confezionamento. 5 ml (4 mg) in flacone; 1 flacone per confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. RAFFARMA S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Tesi Psixi Chatzi Agiou Louka, Paeania, 190 02, Grecia.