Vazopros

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Vazopros® (VASOPRO®)

Skład:

substancja czynna: mildronat;

1 kapsuła zawiera metonat (mildronat) w przeliczeniu na substancję o stężeniu 100% w ilości 250 mg lub 500 mg;

substancje pomocnicze: skrobia ziemniaczana, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian wapnia;

skład powłoki kapsuły: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), czerwień azowa, karmin (E 122).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: kapsułki 250 mg – twarde żelatynowe kapsułki nr 1, korpus białego koloru, pokrywka różowego koloru. Zawartość kapsułek – krystaliczny proszek biały lub prawie biały o słabym zapachu. Proszek higroskopijny;

kapsułki 500 mg – twarde żelatynowe kapsułki nr 00, korpus białego koloru, pokrywka różowego koloru. Zawartość kapsułek – krystaliczny proszek biały lub prawie biały o słabym zapachu. Proszek higroskopijny.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w której jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium odwracalnie hamuje γ-butyrobetainę hydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i tym samym przeciwdziała transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając w ten sposób gromadzeniu się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźniona zostaje beta-oksydacja kwasów tłuszczowych oraz optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy i przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W istocie komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntaza tlenku azotu (NO), co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia oporu obwodowego naczyń.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila i w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przenoszenia sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zastępując „mediator” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardioochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca oraz zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba wieńcowa serca (stabilna dławica wysiłkowa).

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i intensywność napadów dławicy oraz ilość stosowanego nitrogliceryny. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą leku jest zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antydziałoćnej w CNS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca.

W licznych badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CNS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku oceniano skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I-III o średnim stopniu ciężkości. Pod wpływem terapii meldonium 59-78% pacjentów, u których na początku stwierdzono niewydolność serca klasy II, zakwalifikowano do grupy klasy I. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych. Jednak zaznaczono, że meldonium może powodować nieznaczną hipotensję. Inne możliwe działania niepożądane meldonium – reakcje alergiczne skóry, bóle głowy, uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na OUN.

W doświadczeniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz działanie sprzyjające przepływowi krwi do mózgu. Lek optymalizuje przepływ krwi mózgowej na korzyść ognisk niedokrwieniowych, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Preparat charakteryzuje się działaniem pobudzającym na OUN – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulacja reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulacja układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochrona narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowej terapii ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi do mózgu (udar niedokrwienny, przewlekła niedostateczność przepływu krwi do mózgu). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i tętniczek mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki badania aktywności terapeutycznej meldonium świadczą o jego zależnym od dawki pozytywnym wpływie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian poszczególnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznych organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego – zmniejszenie zaburzeń u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów, mózgu i patologii odruchów, regresja paraliżów, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po pojedynczej dawce doustnej maksymalne stężenie we krwi (Cmax) wynosi 2,23-2,43 μg/ml, a po wielokrotnym podawaniu – 2,77 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi (tmax) wynosi 1-3 godziny. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 78%. Jedzenie nieco opóźnia wchłanianie.

Rozkład.

Meldonium szybko rozkłada się w tkankach z krwiobiegu. Objętość rozkładu wynosi 88,07±8,56 l, wiązanie z białkami osocza wynosi 78%. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową.

Biotransformacja.

Badania metabolizmu na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie.

W wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu istotną rolę odgrywa wydalanie nerkowe. Po jednorazowym podaniu doustnym okres półtrwania wczesnego wydalania meldonium (t1/2) wynosi około 3,5-4 godziny. Przy wielokrotnym podawaniu okres półtrwania wydalania się różni. Te wyniki wskazują na możliwą akumulację meldonium we krwi.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku której zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renyna-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Badania toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg wykazały zabarwienie wątroby na żółto i denaturację tłuszczów. Badania histopatologiczne u zwierząt po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) wykazały gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Nie zaobserwowano zmian wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek 400-800 mg. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

W terapii skojarzonej w następujących przypadkach:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I-IIІ), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu naczyniowego;
• ostre i przewlekłe zaburzenia przepływu krwi mózgowej o charakterze niedokrwiennym;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i encefalitach.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonium i/lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach wewnątrzczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwdławicowymi (stabilna dławica wysiłkowa), glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca). Można je również łączyć z lekami przeciwkrzepliwymi, lekami przeciwpłytkowymi, lekami przeciwwybuchowymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, beta-adrenoblokery i inne leki obniżające ciśnienie tętnicze oraz naczyniorozkurczowe działające obwodowo.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza, poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/rewaskularyzacją, obserwowano dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) i pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie nabytego zespołu niedoboru odporności (AIDS).
W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem, meldonium skracał czas snu. W drgawkach wywołanych pentylotetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei przy stosowaniu przed terapią meldonium alfa2-adrenoblokera yohimbiny w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg, działanie przeciwdrgawkowe meldonium było całkowicie zablokowane.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny powstający przy stosowaniu meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem i neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować kapsułek meldonium razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek o lekkim lub średnim nasileniu w wywiadzie należy stosować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek).

Długotrwałe doświadczenie leczenia ostrym zawałem mięśnia sercowego i niestabilną dławicą piersiową w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym syndromie wieńcowym.

Z uwagi na możliwość wystąpienia efektu pobudzającego, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje badań na zwierzętach oceniających wpływ meldonium na rozwój embrionu/płodu, poród i okres poporodowy. Ryzyko dla człowieka jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/maluchów, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania wewnętrznego. Ze względu na możliwy efekt pobudzający, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli.
Choroby serca i układu krążenia, zaburzenia krążenia mózgowego.

Dawka wynosi 500 ‒ 1000 mg na dobę. Dawkę dobową można podać jednorazowo lub podzielić na 2 dawki. Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.

Obniżona wydolność, przeciążenie oraz okres rekonwalescencji.

Dawka wynosi 500 mg na dobę. Dawkę dobową można podać jednorazowo lub podzielić na dwie dawki. Maksymalna dawka dobowa wynosi 500 mg.

Czas trwania leczenia wynosi 4-6 tygodni. Leczenie można powtórzyć 2-3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może istnieć konieczność zmniejszenia dawki meldonium.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Ze względu na to, że lek jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od lekkiego do średniego należy stosować mniejszą dawkę meldonium.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu od lekkiego do średniego należy stosować mniejszą dawkę meldonium.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, w związku z czym stosowanie meldonium u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldonium. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje zagrożliwych działań niepożądanych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldonium ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania według MedDRA: często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/10000 do <1/100), bardzo rzadko (<1/10000).

Niepożądane działania obserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie pozarejestracyjnym:

* Efekty uboczne obserwowane w wcześniejszych, niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Okres ważności.

2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w suchym miejscu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki 250 mg: po 10 kapsułek w blistrze. Po 4 blistery w opakowaniu.

Kapsułki 500 mg: po 10 kapsułek w blistrze. Po 6 blisterów w opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

AT „Farmak”.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Cyrylowska 74.