Vasopro®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento VASOPRO® (VASOPRO®)

Composición:

Principio activo: mildronato;

1 cápsula contiene 250 mg o 500 mg de mildronato (metonato) calculado como sustancia al 100 %;

Excipientes: almidón de patata, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de calcio;

Composición de la cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), rojo de amaranto, carmoisina (E 122).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas de 250 mg – cápsulas duras de gelatina número 1, cuerpo de color blanco, tapón de color rosa. Contenido de la cápsula: polvo cristalino blanco o casi blanco con olor débil. El polvo es higroscópico;

cápsulas de 500 mg – cápsulas duras de gelatina número 00, cuerpo de color blanco, tapón de color rosa. Contenido de la cápsula: polvo cristalino blanco o casi blanco con olor débil. El polvo es higroscópico.

Grupo farmacoterapéutico.
Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La mildronata es un precursor de la carnitina y un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en la cual un átomo de carbono se sustituye por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina.

La mildronata inhibe reversiblemente la gamma-butirobetainahidroxilasa, reduciendo así la biosíntesis de carnitina y, por consiguiente, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de detergentes potentes, como son las formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al disminuir la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retarda la beta-oxidación de los ácidos grasos, se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de su consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben un suministro adecuado de nutrientes y oxígeno, así como una optimización en el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa (NO-sintetasa), mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y disminuyendo la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y aumenta gradualmente la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la eficacia de la mildronata se basa fundamentalmente en el aumento de la tolerancia celular a la carga (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función de mediador en un sistema hipotético GBB-érgico.

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. La forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que aumenta la concentración del éter de GBB.

La mildronata, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» la mildronata, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. Así, al sustituir al «mediador» y al mismo tiempo favorecer el incremento de la concentración de GBB, la mildronata induce la correspondiente respuesta del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular.

En estudios en animales se ha demostrado que la mildronata tiene un efecto positivo sobre la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardio-protectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), es capaz de prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo).

El análisis de datos clínicos sobre la administración cíclica de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el medicamento reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco muestra un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del fármaco para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

La mildronata influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica.

En varios estudios clínicos se ha analizado el papel de la mildronata en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica debido a la EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia a la carga física y al volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio específico realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia de la mildronata en casos de insuficiencia cardíaca de clase funcional NYHA I-III de grado medio de gravedad. Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, entre el 59 % y el 78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que la aplicación de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves. Sin embargo, se ha señalado que la mildronata puede provocar una ligera hipotensión. Otros posibles efectos adversos de la mildronata son reacciones alérgicas cutáneas, cefalea y sensación de malestar en la epigastria.

En caso de insuficiencia cardíaca grave, la mildronata debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC.

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípoxica de la mildronata y su efecto favorable sobre la circulación cerebral. El fármaco optimiza la redistribución del flujo sanguíneo cerebral a favor de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El medicamento posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como una acción antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas.

Se ha demostrado que la mildronata es un agente eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). La mildronata normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restablece su reactividad.

Se ha estudiado el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, intervenciones quirúrgicas en el cerebro, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados sobre la actividad terapéutica de la mildronata indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y globales tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que la mildronata mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo) y además elimina los trastornos psicológicos.

La mildronata tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso: reduce los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño nervioso, del cerebro y de la patología de los reflejos, regresión de las parésis, mejoría en la coordinación motora y en las funciones vegetativas).

Farmacocinética.

Absorción.

Tras una dosis oral única, la concentración máxima en plasma (Cmáx) es de 2,23-2,43 µg/ml, y tras dosis repetidas, de 2,77 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (tmáx) es de 1-3 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral es del 78 %. La comida retrasa ligeramente la absorción.

Distribución.

La mildronata se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia los tejidos. El volumen de distribución es de 88,07±8,56 l, y el grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 78 %. La mildronata y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria.

Biotransformación.

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que la mildronata se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación.

La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación de la mildronata y sus metabolitos del organismo. Tras la administración oral de una dosis única, la semivida de eliminación temprana (t1/2) de la mildronata es de aproximadamente 3,5-4 horas. Tras la administración de dosis repetidas, la semivida de eliminación varía. Estos resultados indican la posible acumulación de mildronata en el plasma sanguíneo.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática o renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronata.

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronata. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronata o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que aumenta el aclaramiento renal de carnitina. No existe un efecto directo de la mildronata, la GBB ni de la combinación mildronata/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronata. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronata (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400-800 mg. No puede descartarse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronata en niños menores de 18 años; por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia combinada en los siguientes casos:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable por esfuerzo, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I-III), cardiomiopatía, trastornos funcionales de la actividad del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobrecarga física y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneoencefálicos y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al meldonio y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El meldonio puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable por esfuerzo), glucósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

El meldonio puede potenciar el efecto de los fármacos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado del uso simultáneo de preparaciones de hierro y meldonio en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar meldonio en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El meldonio ayuda a eliminar las alteraciones cardíacas provocadas por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las respuestas al estrés oxidativo inducidas por AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. La administración de meldonio en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio inducida por etanol, el meldonio redujo la duración del sueño. Durante las convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se observó un marcado efecto anticonvulsivante del meldonio. A su vez, cuando se administra previamente al tratamiento con meldonio el alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del meldonio.

La sobredosis de meldonio puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de meldonio puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por ifosfamida.

El meldonio tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No administrar cápsulas de meldonio junto con otros medicamentos que contengan meldonio, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática y/o renal en la historia clínica, se debe tener precaución durante la administración del medicamento (se debe realizar control de la función hepática y/o renal).

La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades de cardiología demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento durante la primera mitad del día.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No hay estudios suficientes en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto y el desarrollo posnatal. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia. Los datos disponibles en animales indican que el mildronato pasa a la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Por vía oral. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos.
Enfermedades del corazón y del sistema vascular, trastornos de la circulación cerebral.

La dosis es de 500 ‒ 1000 mg por día. La dosis diaria puede administrarse de una sola vez o dividirse en dos tomas. La dosis máxima diaria es de 1000 mg.

Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo y período de recuperación.

La dosis es de 500 mg por día. La dosis diaria puede administrarse de una sola vez o dividirse en dos dosis individuales. La dosis máxima diaria es de 500 mg.

La duración del tratamiento es de 4 a 6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2-3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

Dado que el medicamento se elimina del organismo a través de los riñones, los pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada deben recibir una dosis menor de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

A los pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada se les debe administrar una dosis menor de mildronato.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años; por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, pueden presentarse dolores de cabeza, mareos, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento con las proteínas sanguíneas.

Efectos adversos.

Los efectos adversos se han clasificado por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥1/100 a <1/10), raros (≥1/10000 a <1/100), muy raros (<1/10000).

Efectos adversos observados en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:

* Efectos adversos observados en ensayos clínicos no controlados previamente realizados.

Plazo de validez.

2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar seco a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Cápsulas de 250 mg: 10 cápsulas por blíster. 4 blísteres por caja.

Cápsulas de 500 mg: 10 cápsulas por blíster. 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

AT «Farmak».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.